FI114094B

FI114094B - Menetelmä substituoitujen indolonijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI114094B
Application number: FI953361A
Authority: FI
Inventors: Timothy Charles Walsgrove; Joseph Marian Fortunak; Norman John Lewis; Paul Oxley; Andrew S Wells
Original assignee: Smithkline Beecham Plc; Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1993-01-08
Filing date: 1995-07-07
Publication date: 2004-08-13
Also published as: NO952713L; GB9300309D0; PL176152B1; FI953361A; NO305363B1; HUT72075A; PL309645A1; WO1994015918A1; NO952713D0; FI953361A0; MA23081A1

Description

114094

Menetelmä substituoitujen indolonijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on parannettu menetelmä 5 substituoitujen indolonijohdannaisten valmistamiseksi. Tällaisia yhdisteitä on kuvattu julkaisussa EP-113 964-B hyödyllisinä sydän-verisuonihoidossa, ja julkaisussa EP 299 602-A aineina, jotka ovat hyödyllisiä Parkinsonin taudin hoidossa.

10 Menetelmiä substituoitujen indolonijohdannaisten valmistamiseksi on kuvattu alalla esim. julkaisuissa EP-113 964-B, EP-300 614-A1 ja WO 91/16 306.

Nyt on havaittu, että substituoituja indolonijoh-dannaisia voidaan valmistaa korkeilla saannoilla ja puhta-15 uksilla pelkistämällä vastaavat isatiini prekursoriyhdis-teet. Korkeiden saantojen ja puhtauksien prosessissa, jossa on lukuisia reaktiovaiheita, tuloksena on tavallisesti tehokkaampi ja edullisempi reitti lopputuotteeksi.

Tämän keksinnön kohteena on ensisijaisesti menetel-20 mä rakenteen (I) yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi: i » :.i : (<™,NR2 ! ·' 111 ·::/ I, h

: R

*:· 2 5 jossa :" ‘: n on l - 3 ; . *, kukin ryhmä R on riippumattomasti vety tai Ci-4-alkyyli; ja I i i ·;;/ R1 on vety, hydroksi tai Ci-4-alkoksi, h..1 jossa menetelmässä pelkistetään Raney-nikkelin läsnäollessa 30 yhdiste, jolla on rakenne (II) : » 114094 2 (CH^NR, fr~f° ν^Λο (II)

I, H

R

jossa n, R ja R1 ovat kuten rakenteelle (I) on määritetty, ja valinnaisesti tämän jälkeen 5 - muutetaan rakenteen (I) yhdiste toiseksi rakenteen (I) yhdisteeksi - muodostetaan suola.

Pelkistys toteutetaan sopivasti käyttäen Raney-nik-keliä sopivassa liuottimessa, esimerkiksi Ci-4-alkoholissa, 10 kuten isopropanolissa lämpötilassa väliltä ympäristön lämpötila - käytetyn liuottimen palautusjäähdytyslämpötila.

Edullisesti Raney-nikkeliä käytetään ylimäärin suhteessa kaavan (II) yhdisteeseen ja seosta kuumennetaan palautus j äähdyttäen isopropanolissa liuottimena.

15 Sopivasti toinen ryhmistä R on vety ja toinen on vety tai Ci-4-alkyyli; edullisesti molemmat ryhmät R ovat Ci-4-alkyyli, erityisesti n-propyyli.

Sopivasti n on 1 - 3; edullisesti n on 2.

Sopivasti R1 on vety, hydroksi tai Ci-4-alkoksi, ku-), ; 20 ten metoksi; Edullisesti R1 on vety.

i * » j ·' Edullisia kaavan (I) yhdisteiden suoloja ovat ne, ’* · joita on kuvattu julkaisussa EP-113 694-B, erityisen edul- V * lisiä ovat happoadditiosuolat, kuten hydrokloridisuola.

Edeltävä menetelmä on erityisen hyödyllinen yhdisti· 25 teen 4- [2-(di-n-propyyliamino)etyyli]-1,3-dihydro-2H-indol- 2-onihydrokloridisuolan (INN:ropiiniroli) valmistamiseksi, . *. yhdisteen, joka on hyödyllinen Parkinsonin taudin hoidossa (EP-299 602 -A) .

·;·’ Tietyt rakenteen (I) yhdisteet voidaan muuttaa toi- | 30 siksi rakenteen (I) yhdisteiksi. Erityisesti rakenteen (I)

·:*; yhdisteet, joissa molemmat R ryhmät ovat vety tai toinen R

ryhmistä on vety ja toinen on Ci-4-alkyyli, voidaan muuttaa 114094 3 rakenteen (I) yhdisteiksi, joissa molemmat R ryhmät ovat Ci-4-alkyyli, tavallisilla menetelmillä, jotka ovat tunnettuja alalla, kuten pelkistävällä alkyloinnilla aldehydeil-lä, esimerkiksi käyttäen natriumsyaaniboorihydridiä tai ve-5 tykaasua pelkistimenä. Tällaiset menetelmät ovat erityisen hyödyllisiä valmistettaessa 4 -[2 -(di-n-propyyliamino)etyyli] -1, 3-dihydro-2H-indol-2-onihydrokloridisuola, kuten seu-raavissa esimerkeissä on kuvattu.

Rakenteen (II) yhdisteet voidaan valmistaa käyttäen 10 standardimenetelmiä, jotka ovat hyvin tunnettuja alaan perehtyneille. Esimerkiksi kaavan (II) yhdisteet voidaan valmistaa kuten seuraavassa kaaviossa on esitetty: (CH,).X w·*

A 1NCS Ai—A

SfSm, El,N A°

Rl R

(V) 1. NBS

2 H20. McOH

• V

(CH3)nN(R)2 (CH2)bX

:*·;.· AA--A° (RfcNH A-

;;;·: i h 1' H

(ID (III) is

Edeltävässä kaaviossa R, R1 ja n ovat kuten kaavan • ·/: (I) yhdisteille on määritetty ja X on jättävä ryhmä tai ryhmä N(R)2, jossa ryhmät R ovat kuten kaavassa (I) on määritetty. Edullisia jättäviä ryhmiä X ovat halogeeni, eri-: 20 tyisesti bromi ja happea sisältävät jättävät ryhmät, kuten * * p-tolueenisulfonyylioksi. On huomattava, että kun X on 114094 4 N(R)2 / saadut kaavan (III) yhdisteet ovat kaavan (II) yhdisteitä .

Kaavan (III) isatiiniyhdisteet( joissa X on jättävä ryhmä, voidaan, käyttäen edellä kuvattuja menetelmiä, pel-5 kistää kaavan (VI) indoloneiksi:

(CHAX

VsAo (VI)

Il H R

jossa n ja R1 ovat kuten kaavan (III) yhdisteille on kuvat-10 tu ja X on jättävä ryhmä. Saadut kaavan (VI) yhdisteet voidaan sitten saattaa reagoimaan amiinin (R)2NH kanssa antamaan kaavan (I) yhdisteitä. Mikäli käytetään primaarista amiinia RNH2, jossa R on Ci-4-alkyyli, saadaan kaavan (I) yhdiste, jossa toinen ryhmä R on vety ja toinen on 15 Ci-4-alkyyli. Haluttaessa nämä yhdisteet voidaan sitten altistaa pelkistävälle alkyloinnille, kuten edellä on esitet-: ·; ty, lisäämällä toinen Ci-4-alkyyliryhmä. Erityisesti voidaan ; käyttää (I) yhdisteiden valmistamiseksi sellaista menetel- mää, jossa kukin ryhmä R on eri Ci-4-ai kyyli ryhmä .

20 Kaavan (VI) yhdisteitä, joissa X on halogeeni, voi- ! daan myös käsitellä natriumatsidilla, mitä seuraa saadun atsidoindolonin pelkistys antamaan kaavan (I) yhdisteitä, ·’ * joissa molemmat ryhmät R ovat vety.

Kaavan (V) yhdisteet voidaan valmistaa käyttäen 25 standardimenetelmiä. Esimerkiksi kaavan (V) yhdisteet, joissa X on p-tolueenisulfonyylioksi, voidaan valmistaa kä-: sittelemällä vastaavaa alkoholia p-tolueenisulfonyyliklori-

• < · I

,··, dilla ja trietyyliamiinilla.

• »

Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä. Kaikki ! *·· 30 lämpötilat ovat Celsiusasteina.

s 114094

Esimerkki 1 4-(2-dipropyyliaminoetyyli)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onihydrokloridisuola

Suspensiota, jossa oli 2,74 g (10,0 mmol) 4-(2-di-5 n-propyyliamino)etyyli-isatiinia 70 ml:ssa isopropanolia, käsiteltiin 16,0 g :11a (märkä paino) Raney-nikkeli/aktiivi-katalyyttiä (50-%:inen vesipitoinen liete, aktiivisuusluok-kaa n. W-2). Saatua suspensiota palautusjäähdytettiin sekoittaen 18 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen ympäristön läm-10 potilaan reaktioseos pestiin piidioksidikerroksen läpi imulla käyttäen 100 ml lisää isopropanolia suodoskakun pesemiseksi. Isopropanoli haihdutettiin pois tilavuudeksi n.

30 ml, mitä seurasi happamointi kyllästetyllä kaasumaisella HCl:llä, jolloin muodostui samea liuos. Seosta sekoitettiin 15 jäähdyttäen 0 °C:ssa useita tunteja ennen tuotteen keräämistä suodattamalla. Tuote kuivattiin tyhjössä 40 °C:ssa vakiopainoon antamaan 2,40 g otsikkoyhdistettä, sp. 228 - 229,5 °C.

Esimerkki 2 20 4-(2-dipropyyliaminoetyyli)-1,3-dihydro-2H-indol-2- . onihydrokloridisuola

Seos, jossa oli 4-(2-propyyliaminoetyyli)-1,3-di-'·'· hydro-2H-indol-2-onia (30,0 g, 0,118 mol), 10-%:ista plati- ; na/hiiltä (3,0 g), propionialdehydiä (65,8 g, 1,18 mol), • ',· 25 tislattua vettä (300 ml) ja metanolia, panostettiin Buchi- ί : : reaktoriin ja hydrattiin 60psi:ssä 75 minuuttia. Liuokset suodatettiin piimään läpi ja metanoli ja ylimäärä propionialdehydiä poistettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt vesi-pitoinen faasi pestiin dikloorimetaanilla (150 ml ja ,···, 30 75 ml) . Vesipitoinen faasi tehtiin emäksiseksi natriumhyd- roksidilla (6,0 g, 0,15 mol) vedessä (40 ml) ja tuote uu-: tettiin dikloorimetaaniin (100 ml ja 2 x 50 ml) . Orgaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin öljyksi tyhjössä.

*.·. Öljy otettiin talteen isopropanoli in (315 ml) 80 °C-.ssa ja • · » <ii>; 35 vetykloridihappoa (SG 1,18, 12 ml, 0,14 mol) lisättiin.

Seoksen annettiin jäähtyä 40 °C:seen ja jäähdytettiin sit- 114094 6 ten O °C:ssa 15 minuuttia. Saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin pienellä määrällä isopropanolia ja kuivattiin sitten 80 °C:ssa 24 tuntia antamaan otsikkoyhdiste vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (31,3 g, 90 %).

5 Esimerkki 3 4-(2-dipropyyliaminoetyyli)-1,3-dihydro-2H-indol-2- oni 4-(2-bromietyyli)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onia (0,12 mol) lisättiin propyyliamiiniin (7 tilavuutta) ja 10 saatua seosta palautusjäähdytettiin typen paineessa yksi tunti. Ylimäärä propyyliamiinia poistettiin sitten tislaamalla, isopropanolia lisättiin ja isopropanoli poistettiin tislaamalla tyhjössä. Saatua tuotetta käsiteltiin pro-pionialdehydillä (2 ekv.), mitä seurasi natriumsyaaniboori-15 hydridi (1,3 ekv.) metanolissa (15 tilavuutta). Yhden tunnin kuluttua lisäannos propionialdehydiä (1 ekv.) ja natri-umsyaaniboorihydridiä (0,3 ekv.) lisättiin reaktion lop-puunviemiseksi. Seos tehtiin sitten happamaksi väkevällä HCl:llä ja metanoli ja ylimäärä propionialdehydiä poistet-20 tiin tyhjössä. Raaka tuote liuotettiin vesi : metanoliin (4:1 15 tilavuutta) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesipitoinen kerros tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 9 kaliumhyd-‘ h* roksidilla ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Liuotin ; korvattiin isopropanolilla, jäähdytettiin 0 °C:seen ja tri- • 2 5 turoitiin etyyliasetaatissa antamaan 4-(2-aminoetyyli)-1,3- : : : dihydro-2H-indol-2-onihydrokloridisuola.

Esimerkki 4 4-(2-dipropyyliaminoetyyli)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onihydrokloridisuola ,>··, 30 A. 4-(2-atsidoetyyli)-1# 3-dihydro-2H-indol-2-oni ‘1’ 4- (2 1 -bromietyyli) -1,3-dihydro-2H-indol- 2- onia ,‘.i : (12,02 g, 50 mmol) , vettä, josta kaasu oli poistettu typel- lä (100 ml), natriumatsidia (16,26 g, 250 mmol) ja ety-;·, leeniglykolia, josta kaasu oli poistettu tyhjössä (50 ml) , _ 35 kuumennettiin 95 - 98 °C:ssa typen paineessa sekoittaen.

* I

80 °C:ssa lisättiin absoluuttista etanolia (8 - 10 ml) läh- 114094 7 töaineen liuottamiseksi. Saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin kierrätetyllä emäliuoksella ja kahdesti vedellä (40 ml). Tuote kuivattiin 40 °C:ssa antamaan otsikkoyhdiste nahanruskeana kiinteänä aineena (9,2 g, 91 %) , sp. 114 -5 116 °C.

B. 4-(2-aminoetyyli)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onihyd-rokloridi 500 ml:n Parr-painepullo panostettiin 50-%risesti vedellä kostutetulla 5-%:isella Pd/C:llä (2,0 g), 4-(2- 10 atsidoetyyli)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onilla (8,0 g, 39,6 mmol) ja vedettömällä metanolilla (300 ml) . Reak-tioseosta hydrattiin sitten 60 - 65 psirssä kolme tuntia. Katalyytin suodattamisen jälkeen liuos tehtiin happamaksi ylimäärällä kaasumaista HCl ja n. 2/3 osaa liuottimesta 15 poistettiin tyhjössä. Saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin kierrätetyllä suodoksella ja kuivattiin sitten 40 °C:ssa antamaan valkoinen kiinteä aine. Toistokiteyttä-minen etanoli/vedestä 2 : 1 antoi otsikkoyhdisteen nahanruskeana kiinteänä aineena (5,5 g, 65 %) sp. 300 °C haj.

20 C. 4-(2-dipropyyliaminoetyyli)-1,3-dihydro-2H-in- dol-2-onihydrokloridisuola 250 ml:n Parr-painepullo panostettiin 50-%risesti . .* vedellä kostutetulla 5-%risella Pd/C:llä (300 mg), 4-(2- • aminoetyyli)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onihydrokloridilla 25 (1,4 g, 5 mmol), jääetikkahapolla (50 ml) ja propionialde- • hydillä (1,5 ml, 20 mmol) . Seosta hydrattiin 68 °Crssa ja • « » * 70 psirssä viisi tuntia. Katalyytti suodatettiin ja suodos poistettiin tyhjössä. Saatu oranssinvärinen öljykonsent-raatti liuotettiin palautusjäähdytetyssä etanolissa ja liu-30 os kyllästettiin HClrllä. Jäähdytettäessä liuoksesta kitey- *!’ tyi kiinteä aine, joka suodatettiin, pestiin eetterillä ja · kuivattiin sitten antamaan otsikkoyhdiste keltaisena kiin- teänä aineena (1,07 g, 68 %) , sp. 240 - 243 °C.

i * · t ' · · * » * *

Claims

114094

1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on rakenne (I) 5 (PUNK* Sv* R jossa n on 1 - 3 ; 10 kukin ryhmä R on riippumattomasti vety tai Ci_4-alkyyli; ja R1 on vety, hydroksi tai Ci-4-alkoksi, tunnettu siitä, että pelkistetään Raney-nikkelin läsnäollessa yhdiste, jolla on rakenne (II): (OUNRj T?° (II> . 15 rI • · 1. jossa n, R ja R1 ovat kuten rakenteelle (I) on määritetty, * * * ja tämän jälkeen valinnaisesti ·’ ’ - muutetaan rakenteen (I) yhdiste toiseksi rakenteen (I) 20 yhdisteeksi - muodostetaan suola.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- ; nettu siitä, että molemmat ryhmät R ovat Ci-4-alkyyli ja n on 2. • »

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- : ’·* nettu siitä, että valmistettu rakenteen (I) yhdiste on: 4- [2- (di-n-propyyliamino) etyyli] -1,3-dihydro-2H-indol-2-onihydrokloridi (INN:ropiniroli). 11409^