PL176152B1

PL176152B1 - Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu

Info

Publication number: PL176152B1
Application number: PL93309645A
Authority: PL
Inventors: Andrew S. Wells; Norman J. Lewis; Timothy Ch. Walsgrove; Paul Oxley; Joseph M. Fortunak
Original assignee: Smithkline Beecham Corp; Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1993-01-08
Filing date: 1993-12-27
Publication date: 1999-04-30
Also published as: WO1994015918A1; FI953361A0; HUT72075A; GB9300309D0; NO305363B1; MA23081A1; NO952713L; NO952713D0; FI953361A; FI114094B; PL309645A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu o wzorze (I): (I) w którym n oznacza 1 do 3; kazda grupa R oznacza niezaleznie wodór lub grupe C1-4-al- kilowa; a R 1 oznacza wodór, grupe hydroksylowa lub C 1 -4 -alkoksylowa, albo jego farmace- utycznie dopuszczalnej soli, znam ienny tym , ze poddaje sie redukcji zwiazek o wzorze (II) (II ) w którym n, R i R 1 m aja znaczenia podane dla wzoru (I), przy czym redukcja jest prowa- dzona na niklu Raney’a w rozpuszczalniku bedacym alkoholem C 1 _ 4 , w temperaturze miedzy pokojowa a temperatura wrzenia rozpuszczalnika, a wytworzony zwiazek o wzorze (I) ewen- tualnie przeksztalca sie w inny zwiazek o wzorze (I) albo w sól. P L 1 7 6 1 5 2 B1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu. Takie związki są opisane w europejskim opisie patentowym EP- 113964-B jako użyte176 152 czne w terapii chorób sercowo-naczyniowych, a w europejskim opisie patentowym EP-299602-A jako czynniki użyteczne w leczeniu choroby Parkinsona.

Sposoby wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu zostały opisane np. w opisach patentowych EP-113964-B, EP-300614-A1 i WO 91/16306, sposoby te nie ujawniają etapu redukcji pochodnych izatynowych.

Odkryliśmy, że podstawione pochodne indolonów mogą być wytwarzane z wysoką wydajnością i o wysokiej czystości za pomocą redukcji odpowiednich izatynowych związków prekursorowych. Wysokąwydajność i czystość w procesie składającym się z wielu etapów reakcji osiąga się generalnie o wiele bardziej efektywnąi ekonomicznądrogąprowadzącądo produktu końcowego.

Znane ze stanu techniki sposoby zapewniają wytworzenie produktu z dużo niższą wydajnością, i tak sposób ujawniony przez Molby’a (patent US 3882236) zapewnia wydajność około 54%, a sposób ujawniony przez DeMarinis (J. Med. Chem. 1986,29, str. 939-947) zapewnia wydajność około 46%.

Jak można obliczyć z danych z przykładu I, redukcja sposobem według wynalazku zachodzi z wydajnością około 88%.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu o wzorze (I):

(CH ) NR I ż n ż

() w którym n oznacza 1 do 3; każda grupa R oznacza niezależnie wodór lub grupę C ^alkilową; a R¹ oznacza wodór, grupę hydroksylową lub C_M-alkoksylową, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, charakteryzujący się tym, że poddaje się redukcji związek o wzorze (II)

(II) w którym n, R i R¹ mają znaczenia podane dla wzoru (I), przy czym redukcja jest prowadzona na niklu Raney’a w rozpuszczalniku będącym alkoholem C_M, takim jak izopropanol, w temperaturze między pokojową a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika, a wytworzony związek o wzorze (I) ewentualnie przekształca się w inny związek o wzorze (I) albo w sól.

Korzystnie sposobem według wynalazku poddaje się redukcji związek, w którym obie grupy R oznaczają grupę C| ^-alkilową, n oznacza 2, a R¹ ma znaczenie wyżej podane.

W innym korzystnym sposobie poddaje się redukcji związek, w którym jedna z grup R oznacza grupę C1 -j-alkilową, a druga grupa oznacza wodór, n i R1 mająznaczcnie podane w zastrz. 1

Korzystnie wytworzoną pochodną indolonu o wzorze (I) poddaje się redukcyjnej alkilacji z utworzeniem pochodnej indolonu o wzorze (I), w której obie grupy R oznaczaj ą grupę C1 - -alkilową.

17(5152

Szczególnie korzystnie sposobem według wynalazku wytwarza się chlorowodorek

4-[2-(di-n-propyloamino)etylo]-l,3-dihydro-2H-indolo-2-onu w wyniku poddawania redukcji 4-(2-di-n-propyloamino)etyloetyloizatyny.

Korzystnie stosuje się nadmiar niklu Raney’a w stosunku do związku o wzorze (II) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia, w izopropanolu jako rozpuszczalniku.

Odpowiednio, jedna z grup Rjest atomem wodoru, a druga atomem wodoru lub grupąC„-alkilową korzystnie obie grupy R są grupami C, „alkilowymi, w szczególności n-propylowymi.

Odpowiednio, n oznacza liczbę 1-3, korzystnie n oznacza 2. Odpowiednio, R^{1 2} oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę C „-alkoksylową, takąjak metoksylową; korzystnie R¹ oznacza atom wodoru.

Korzystnymi solami związków o wzorze (I) są sole opisane w europejskim opisie patentowym EP- 113694-B, a szczególnie korzystne sąaddycyjne sole kwasowe, takie jak chlorowodorek.

Powyższy sposób jest szczególnie użyteczny do wytwarzania chlorowodorku 4-[2-(di-npropyloamino)etylo]-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu (INN: ropinirole), związku użytecznego w leczeniu choroby Parkinsona (EP-299-602-A).

Niektóre związki o wzorze (I) można przekształcać w inne związki o wzorze (I). W szczególności, związki o wzorze (I), w którym obie grupy R są atomem wodoru lub jedna grupa R jest atomem wodoru, a druga grupą C, „alkilową można przekształcać w związki o wzorze (I), w którym obie grupy R są grupami C„-alkilowymi, stosując znane sposoby, takie jak redukcyjne alkilowanie za pomocą aldehydów, np. z zastosowaniem cyjanoborowodorku sodowego albo wodoru jako środków redukujących. Ta metoda jest szczególnie przydatna do wytwarzania chlorowodorku 4-[2-(di-n-propyloamino)etylo]-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, jak to opisano w podanych przykładach.

Związki o wzorze (II) można wytwarzać znanymi specjalistom metodami. Np., związek o wzorze (II) można syntetyzować według następującego schematu:

(CH) X z n

(V)

NCS

2. MeSCH CO Me ^Et3^N

1. NBS

2. H O.MeOH

V

(II)

(III)

W powyższym schemacie, R, R*i n mająznaczenie podane dla związków o wzorze (I) a X oznacza grupę odchodzącą lub grupę o wzorze N(R)2, gdzie R ma znaczenie podane dla wzoru (I),NBS oznacza N-bromosukcynimid, aNCS oznacza N-chlorosukcymmid. Do korzystnych grup odchodzących X należy atom chlorowca, w szczególności bromu, oraz grupy zawierające atom tlenu, takie jak p-toluenosulfonylooksylowa. Należy zwrócić uwagę, że gdy X oznacza grupę N(R)2, wówczas otrzymane związki o wzorze (II) są związkami o wzorze (II).

Związki izatynowe o wzorze (III), w którym X oznacza grupę odchodzącą, można, stosując opisane uprzednio metody, redukować do indolonów o wzorze (VI):

(VI) w którym n i R^l mająznaczenie podane dla związków o wzorze (III) a X oznacza grupę odchodzącą. Otrzymane związki o wzorze (VI) można następnie podawać reakcji z aminąo wzorze (R)2NH i otrzymywać związki o wzorze (I). Jeśli stosuje się aminę pierwszorzędową o wzorze RNH2, w którym R oznacza grupę C,^-alkilową, otrzymuje się związek o wzorze (I), w którym jeden podstawnik Rjest atomem wodoru a drugi grupą C_M-alkilową. W razie potrzeby, takie związki można poddawć redukcyjnemu alkilowaniu, jak to wspomniano uprzednio, w celu wprowadzenia drugiej grupy C^-alkilowej. Takie postępowanie może w szczególności być stosowane do wytwarzania związków o wzorze (I), w którym każda z grup Rjest inną grupą C, ^-alkilową.

Związki o wzorach (II), (III) i (IV) są nowymi związkami.

Związki o wzorze (VI), w którym X oznacza atom chlorowca, można także poddawać reakcji z azydkiem sodowym i następnie redukować powstały azydoindolon i otrzymywać związki o wzorze (I), w którym obie grupy R oznaczają atom wodoru.

Związki o wzorze (V) można wytwarzać stosując znane sposoby. Np., związek o wzorze (V), w którym X oznacza grupę p-toluenosulfonylooksyłowąmożna wytwarzać poddając odpowiedni alkohol reakcji z chlorkiem p-toluenosulfonylu i trietyloammą

Poniżej przedstawione przykłady llustrująwynalazek Wszystkie temperatury sąpodane w stopniach Celsjusza.

Przykład I (według wynalazku). Chlorowodorek 4-(2-di-n-propyloaminoetylo)-l ,3-dihydro-2H-indol-2-onu

Do zawiesiny 2,74 g (10,0 mmoli) 4-(2-di-n-propyloamino)etyloizatyny w 70 ml izopropanolu dodano 16,0 g (mokra masa) aktywnego niklu Raneya (50% zawiesina w wodzie, stopień aktywności około W-2). Otrzymaną zawiesinę ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze wrzenia, po czym ochłodzono do temperatury otoczenia i przemyto na warstwie ziemi okrzemkowej 100 ml izopropanolu. Po odparowaniu izopropanolu do objętości około 30 ml i zakwaszeniu za pomocą nasycenia gazowym chlorowodorem otrzymano mętny roztwór. Całość mieszano w temperaturze 0°C w ciągu kilku godzin, po czym wytrącony osad odsączono i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem do stałej wagi. Otrzymano 2,40 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 228-229,5°C.

Przykład II (u zupełniający) . Chlorowodorek 4-(2-dipropy loaminoetylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.

Mieszaninę 30,0 g (0,118 mola) 4-(2-propyloaminoetylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, 3,0 g 10% platyny na węglu aktywnym, 65,8 g (1,18 mola) aldehydu propionowego, 300 ml destylowanej wody i metanol załadowano do reaktora Buchi’ego i uwodorniano pod ciśnieniem 0,413 7 MPa w ciągu 75 minut. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową, po czym me6

176 152 tanol i nadmiar aldehydu propionowego odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą fazę wodną przemyto 150 ml i 75 ml chlorku metylenu a następnie zakwaszono 6,0 g (0,15 mola) wodorotlenku sodowego w 40 ml wody i ekstrahowano produkt 100 ml i 2 x 40 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej rozpuszczono w 315 ml izopropanolu w temperaturze 80°C i do roztworu dodano 12 ml (d=l, 18, 0,14 mola) kwasu solnego. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury 40°C a następnie ziębiono w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C. Wytrącony osad odsączono, przemyto małą ilością izopropanolu i suszono w temperaturze 80°C w ciągu 24 godzin. Otrzymano 31,3 g (90%) tytułowego związku w postaci bladożółtego, stałego produktu.

Przykład III (u zupełni aj ący). 4-(2-dipropyloaminoetylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.

Do 7 objętości propyloaminy dodano 0,12 mola 4-(2-bromoetylo)-l,3-dihydro-2H-mdol2-onu i mieszaninę ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze wrzenia. Nadmiar propyloaminy oddestylowano, dodano izopropanolu i następnie odparowano go pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 2 równoważniki aldehydu propionowego i 1,3 równoważnika cyjanoborowodorku sodowego w 15 objętościach metanolu. Po upływie 1 godziny dodano jeszcze dla zakończenia reakcji 1 równoważnik aldehydu propionowego i 0,3 równoważnika cyjanoborowodorku sodowego. Mieszaninę następnie zakwaszono stężonym kwasem solnym i metanol oraz nadmiar aldehydu propionowego odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w 15 objętościach mieszaniny 4:1 wody i metanolu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę wodnązalkalizowano do pH 9 wodorotlenkiem potasowym i produkt ekstrahowano octanem etylu. Rozpuszczalnik wymieniono na izopropanol, ochłodzono do temperatury 0°C i ucierano z octanem etylu. Otrzymano chlorowodorek 4-(2-aminoetylo)-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu.

Przykład IV (uzupełniający). Chlorowodorek 4-(2-dipropyloaminoetylo)-l,3-dihy.dro-2H-indol-2-onu.

A. 4-(2-azydoetylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu

Mieszaninę 12,02 g (50 mmoli) 4-(2’-bromoetylo)-l,3-dihydro-2H-mdol-2-onu, 100 ml odgazowanej azotem wody, 16,26 g (250 mmoli) azydku sodowego 150 ml odgazowanego próżniąglikolu etylenowego ogrzewano w temperaturze 95-98°C i mieszano pod azotem. W temperaturze 80°C dodano 8-10 ml bezwodnego etanolu w celu rozpuszczenia wyjściowego materiału. Mieszaninę następnie ogrzewano w ciągu 4 godzin, po czym ochłodzono i mieszano w ciągu nocy. Wytrącony osad odsączono, przemyto zawróconym ługiem macierzystym i dwukrotnie 40 ml wody. Osad suszono w temperaturze 40°C i otrzymano 9,2 g (91%) tytułowego związku w postaci brunatnego produktu o temperaturze topnienia 114-116°C.

B. Chlorowodorek 4-(2-aminoetylo)-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu

Do kolby ciśnieniowej aparatu Parra o pojemności 500 ml załadowano 2,0 g zawierającego 50% wody 5% palladu na węglu aktywnym, 8,0 g (39,6 mmoli) 4-(2-azydoetylo)-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu i 300 ml bezwodnego metanolu. Mieszaninę reakcyjną uwodorniano w ciągu 3 godzin pod ciśnieniem 60-65 psi, po czym odsączono katalizator i roztwór zakwaszono nadmiarem gazowego chlorowodoru. Około 2/3 rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, wytrącony osad odsączono, przemyto zawróconym przesączem i suszono w temperaturze 40°C. Otrzymany biały osad rekrystalizowano z mieszaniny 2:1 etanolu i wody i otrzymano 5,5 g (65%) tytułowego związku w postaci brunatnego produktu o temperaturze topnienia 3 00°C (z rozkładem).

C. Chlorowodorek 4-(2-dipropyloaminoetylo)-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu

Do kolby ciśnieniowej aparatu Parra o pojemności 250 ml załadowano 300 mg zawierającego 50%, wody 5% palladu na węglu aktywnym, 1,4 g (5 mmoli) chlorowodorku 4-(2-aminoetylo)-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, 50 ml kwasu octowego lodowatego i 1,5 ml (20 mmoli) aldehydu propionowego. Mieszaninę uwodorniano w temperaturze 68°C, pod ciśnieniem 0,4827 MPa, w ciągu 5 godzin. Katalizator odsączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pomarańczową, oleistą pozostałość rozpuszczono we wrzącym etanolu i roztwór wysycono chlorowodorem. Roztwór ochłodzono, wytrącony osad odsączono, przemyto eterem etylowym i suszono. Otrzymano 1,07 g (68%) tytułowego związku w postaci żółtego produktu o temperaturze topnienia 240-243°C.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych indolonu o wzorze (I):

(I) w którym n oznacza 1 do 3; każda grupa R oznacza niezależnie wodór lub grupę C_M-alkilową; aR¹ oznacza wodór, grupę hydroksylowąlub C-j-alkoksylową, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że poddaje się redukcji związek o wzorze (II) w którym n, R i Ri mają znaczenia podane dla wzoru (I), przy czym redukcja jest prowadzona na niklu Raney’a w rozpuszczalniku będącym alkoholem C_M, w temperaturze między pokojowąa temperaturą wrzenia rozpuszczalnika, a wytworzony związek o wzorze (I) ewentualnie przekształca się w inny związek o wzorze (I) albo w sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się redukcji związek, w którym obie grupy R oznaczają grupę C j .-j-alkilową, n oznacza 2, a Rima znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się redukcji związek, w którym jedna z grup R oznacza grupę C1-j-alkilową, a druga grupa oznacza wodór, n i R1 mająznaczenie podane w zastrz. 1.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że wytworzoną pochodną indolonu o wzorze (I) poddaje się redukcyjnej alkilacji z utworzeniem pochodnej indolonu o wzorze (I), w której obie grupy R oznaczają grupę C_M-alkilową.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania chlorowodorku

4-[2-(di-n-propyloamino)etylo]-1,3-dihydro-2H-indolo-2-onu poddaje się redukcji 4-(2-din-propyloamino)etyloetyloizatynę.