HUT72075A - Improved process for the preparation of substituted indolone derivatives - Google Patents
Improved process for the preparation of substituted indolone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT72075A HUT72075A HU9502085A HU9502085A HUT72075A HU T72075 A HUT72075 A HU T72075A HU 9502085 A HU9502085 A HU 9502085A HU 9502085 A HU9502085 A HU 9502085A HU T72075 A HUT72075 A HU T72075A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- dihydro
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány helyettesített indolonszármazékok javított előállítási eljárására vonatkozik. Az EP-113964-B. számú európai szabadalmi leírásban mint a szív- és érrendszeri gyógyászatban, illetve az EP-299602-A. számú európai szabadalmi bejelentésben mint a Parkinson-kór kezelésében felhasználható szereket ismertének ilyen típusú vegyületeket.
Helyettesített indolonszármazékok előállítási eljárásait például a következő szabadalmi dokumentumokban írták le a korábbiakban: EP-113964-B. számú európai szabadalmi leírás, EP-300614-A1. számú európai szabadalmi bejelentés és WO 91/16306. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentés.
Az utóbbi időben azt találtuk, hogy nagy kitermeléssel és tisztasággal állíthatunk elő helyettesített indolonszármazékokat a megfelelő izatin prekurzor vegyületek redukciójával. A több lépésnből álló eljárásokban az egyes lépések magas hozama és a nagyfokú tisztaság általában a végtermék előállításának lényegesen hatékonyabb és költségkímélőbb lehetőségét biztosítja.
A jelen találmány egyik tárgya eljárás egy (I) általános képletű vegyület
(I) — amelynek képletében n értéke 1, 2 vagy 3;
R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport — vagy az (I) általános képletű vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának előállítására, amelynek során egy (II) általános képletű vegyületet
— amelynek képletében n értéke, valamint R és R1 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott — redukálunk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet egy további (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, és kívánt esetben sót képezünk.
A redukciót alkalmasan Raney-nikkel alkalmazásával, alkalmas oldószerben, például egy 1-4 szénatomos alkoholban, így izopropanolban, a környezeti hőmérséklet és az alkalmazott oldószer refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Előnyösen a Raney-nikkelt — a (II) általános képletű vegyülethez képest — feleslegben alkalmazzuk, és a keveréket izo propanolban mint oldószerben visszafolyatás mellett forraljuk.
Alkalmasan az R csoportok egyikének jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; előnyösen mindkét R csoport jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyösen n-propil-csoport.
Alkalmasan n értéke 1, 2 vagy 3; előnyösen n értéke 2.
Alkalmasan R1 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport, például metoxiesoport; előnyösen R1 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletü vegyületek előnyösen sói közé tartoznak azok a sók, amelyek az EP-113694-B. számú európai szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre; különösen előnyösek a savaddíciós sók, amilyen például a hidrokloridsó.
A fenti eljárás különösen alkalmas a 4-{2-[di(n-propil)-amino]-etil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on—hidroklorid (INN: ropinirole) előállítására; ez a vegyület különösen alkalmas a Parkinson-kór kezelésére (EP-299-602-A. számú európai szabadalmi bejelentés).
Bizonyos (I) általános képletü vegyületeket átalakíthatunk további (I) általános képletú vegyületekké. így például az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében mindkét R csoport jelentése hidrogénatom, vagy az egyik R csoport jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a szakterületen ismert, hagyományos módszerek segítségével, így aldehidekkel végzett reduktív alkilezéssel, redukálószerként például nátrium-ciano-bór-hidridet vagy hidrogéngázt alkalmazva olyan (I) általános képletú vegyületekké konvertálhatjuk, amelyek képletében mindkét R csoport jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Amint azt az alábbi példákban részletesen is bemutatjuk, az ilyen eljárás különösen alkalmas a 4- {2- [di (η-propil) -amino] -etil} -1, 3-dihidro-2fF-indol-2-on— —hidroklorid előállítására.
A (II) általános képletű vegyületeket az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő. Például a következő reakcióvázlaton bemutatott lépéseken keresztül szintetizálhatjuk a (II) általános képletű vegyületeket:
(R)2NH
1. NCS
2. MeSCH2CO2Me,
---------------->
Et3N
A fenti reakcióvázlatban R és R1 jelentése, valamint n értéke az (I) általános képletű vegyületek esetén meghatározott, és X jelentése távozócsoport vagy egy olyan N(R)2 általános képletű csoport, amelyben R jelentése az (I) általános képlet
esetén meghatározott. Az X távozócsoport előnyös példái közé tartoznak a következők: halogénatomok, különösen előnyösen brómatom, valamint oxigént tartalmazó távozócsoportok, amilyen például a p-toluolszulfonil-oxi-csoport. Megjegyzendő, hogy amennyiben X jelentése N(R)2 általános képletű csoport, akkor az így nyert (III) általános képletű vegyületek azonosak a (II) általános képletű vegyületekkel.
Az olyan, (III) általános képletű izatin-vegyületeket, amelyek képletében X jelentése távozócsoport, a fentiekben ismertetett eljárás útján (VI) általános képletű indolonokká redukálhatjuk:
(VI) ahol a képletben n értéke, valamint R1 jelentése a (III) általános képletű vegyületek esetén meghatározott, és X jelentése távozócsoport. Az így nyert (VI) általános képletű vegyületeket ezt követően egy (R)2NH általános képletű aminnal reagáltatva az (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő. Amenynyiben egy olyan, RNH2 általános képletű primer amint alkalmazunk, amelynek képletében R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy olyan, (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében az R csoportok egyikének jelentése hidro7
génatom, míg a másik jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Kívánt esetben egy második 1-4 szénatomos alkilcsoport bevezetése érdekében ezeket a vegyületeket — a fentiekben ismertetett módon — reduktív alkilezésneek vethetjük alá. Az utóbbi eljárást különösen az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása során alkalmazhatjuk, amelyek képletében az R csoportok jelentése egymástól eltérő 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A (II), a (III) és a (IV) általános képletű vegyületek önmagukban újak, és a találmány további tárgyát képezik.
Az olyan, (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése halogénatom, nátrium-aziddal reagáltathatjuk, majd az így nyert azido-indolont redukálva olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében mindkét R csoport jelentése hidrogénatom.
Az (V) általános képletű vegyületeket standard módszerek segítségével állíthatjuk elő. Például az olyan (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése p-toluolszulfonil-oxi-csoport, úgy szintetizálhatjuk, hogy a megfelelő alkoholt p-toluolszulfonil-kloriddal és trietil-aminnal reagáltat juk.
Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak. Valamennyi hőmérsékleti értéket Celsius-fok (°C) egységben adjuk meg.
1. Példa
4-[2-(Dipropil-amino)-etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on— —hidroklorid
4-[2-Di(n-propil)-amino]-etil-izatin (2,74 g, 10,0 mmol) izopropanollal (70 ml) készült szuszpenzióját Raney-nikkel aktív katalizátorral [16 g (nedves tömeg), 50 %-os vizes szuszpenzió, hozzávetőleg W-2 fokozatú aktivitás] reagáltattuk. Az így nyert szuszpenziót kevertetés közben 18 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Környezeti hőmérsékletre történő lehűlés után a reakciókeveréket szívatás közben celite-rétegen szűrtük keresztül; a szűrőpogácsa mosására további izopropanolt (100 ml) használtunk. Az izopropanol lepárlásával a szűrlet térfogatát körülbelül 30 ml-re csökkentettük, majd hidrogén-klorid-gázzal telítésig végzett kezeléssel megsavanyítottuk a maradékot, amelynek eredményeként zavaros oldatot kaptunk. A keveréket 0 °C hőmérsékleten több órán keresztül kevertettük, majd a terméket kiszűrtük. A terméket tömegállandóságig vákuum alatt 40 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet 2,40 g mennyiségben nyertük. Olvadáspont: 228-229,5 °C.
2. Példa
4-[2-(Dipropil-amino)-etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on— —hidroklorid
4-[2-(Propil-amino)-etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (30, 0 g, 0,118 mól), 10 %-os platina/csontszén (3,0 g) , propionalde hid (65,8 g, 1,18 mól), desztillált víz (300 ml) és metanol ke• *
verékét Buchi-reaktorba töltöttük, majd a keveréket 414 kPa (60 psi) nyomás alatt 75 percen keresztül hidrogéneztük. A folyadékot celite-en szűrtük keresztül, majd a metanolt és a propionaldehid feleslegét vákuum alatt eltávolitottuk. A maradékként nyert vizes fázist metilén-kloriddal (150 ml és 75 ml) mostuk. A vizes fázist nátrium-hidroxid (6,0 g, 0,15 ml) vízzel (40 ml) készült oldatával meglúgositottuk, és a terméket metilén-kloriddal (100 ml és kétszer 50 ml) kiextraháltuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékként nyert olajat 80 °C hőmérsékleten izopropanolban (315 ml) vettük fel, és az oldathoz vizes hidrogén-klorid-oldatot (sűrűség: 1,18 kg/m3, 12 ml, 0,14 mól) adtunk. A keveréket hagytuk 40 °C hőmérsékletre hűlni, majd 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten hűtöttük. Az így nyert szilárd anyagot kiszűrtük, kevés izopropanollal mostuk, ezt követően pedig 80 °C hőmérsékleten 24 órán keresztül szárítottuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet halványsárga szilárd anyag formájában és 31,3 g mennyiségben (90 %-os kitermeléssel) állítottuk elő.
3. Példa
4-[2-(Dipropil-amino)-etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
4-(2-Bróm-etil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ont (0,12 mól) adtunk propil-aminhoz (7 rész), majd az így nyert keveréket nitrogénatmoszféra alatt 1 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A propil-amin feleslegét ezt követően desztilláció útján eltávolitottuk, a maradékhoz izopropanolt adtunk, majd az
izopropanolt vákuum alatt végzett desztillációval távolitottuk el. A kapott terméket propionaldehiddel (2 ekvivalens), majd nátrium-ciano-bór-hidrid (1,3 ekvivalens) metanolos (15 rész) oldatával reagáltattuk. A reakció teljessé tétele érdekében egy óra elteltével további propionaldehidet (1 ekvivalens) és nátrium-ciano-bór-hidridet (0,3 ekvivalens) adtunk a keverékhez. A keveréket ezt követően koncentrált sósavval megsavanyítottuk, és a metanolt, valamint a propionaldehid feleslegét vákuum alatt eltávolítottuk. A nyersterméket feloldottuk víz és metanol 4:1 térfogatarányú elegyében (15 rész), majd etil-acetáttal extraháltuk. A vizes réteget kálium-hidroxiddal pH 9 értékig meglúgosítottuk, és a terméket etil-acetáttal kiextraháltuk. Az oldószert izopropanollal helyettesítettük, 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd etil-acetáttal eldörzsöltük. Ennek eredményeképpen a 4-(2-amino-etil)-1,3-dihidro-2JT-indol-2-on—hidrokloridot nyertük.
4. Példa
4- [2- (Dipropil-amino) -etil ] -1,3-dihidro-2JT-2-on-hidroklorid
A. 4-(2-Azido-etil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
4-(2'-Bróm-etil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (12,02 g, 50 mmol), nitrogén-gázmentesített víz (100 ml), nátrium-azid (16,26 g, 250 mmol) és vákuum-gázmentesített etilénglikol (50 ml) keverékét nitrogénatmoszféra alatt kevertetés közben 95-98 °C hőmérsékletre melegítettük. A kiindulási anyag oldódásának elősegítése érdekében 80 °C-os hőmérsékletnél abszolút etanolt (8-10 ml) adtunk a keverékhez. Ezt követően a keveréket 4 órán *
- 11 át melegítettük, majd lehűtöttük és egy éjszakán keresztül kevertettük. A kapott szilárd anyagot kiszűrtük, majd előbb a visszaforgatott anyalúggal, és ezt követően két alkalommal vízzel (40 ml) mostuk. A terméket 40 °C hőmérsékleten szárítottuk, és így cserszínű, szilárd anyag formájában és 9,2 g mennyiségben (91 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet. Olvadáspont: 114-116 °C.
B. 4- (2-Amino-etil) -1,3-dihidro-2íf-indol-2-on—hidroklorid
Egy 500 ml-es Parr-féle nyomásálló lombikba 50 % vízzel megnedvesített, 5 %-os Pd/C katalizátort (2,0 g) , 4-(2-azido-etil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ont (8,0 g, 39,6 mmol) és vízmentes metanolt (300 ml) mértünk be. A reakciókeveréket ezt követően 3 órán keresztül 414-448 kPa (60-65 psi) nyomás alatt hidrogéneztük. A katalizátor kiszűrését követően az oldatot hidrogén-klorid-gáz feleslegével megsavanyitottuk, majd az oldószer körülbelül 2/3-át vákuum alatt eltávolítottuk. Az így nyert szilárd anyagot kiszűrtük, a visszaforgatott szűrlettel mostuk, majd 40 °C hőmérsékleten szárítottuk, és így egy fehér, szilárd anyagot kaptunk. Az anyagot etanol és víz 2:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítottuk, amelynek eredményeként cserszínű, szilárd anyag formájában és 5,5 g mennyiségben (65 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet. Olvadáspont: 300 °C (bomlás közben).
C. 4- [2- (Dipropil-amino) -etil] -1,3-dihidro-2ff-indol-2-on—hid- roklorid « * · ·
Egy 250 ml-es Parr-féle nyomásálló lombikba 50 % vízzel megnedvesített, 5 %-os Pd/C katalizátort (300 mg), 4-(2-amino-etil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ont (1,4 g, 5 mmol), jégecetet (50 ml) és propionaldehidet (1,5 ml, 20 mmol) mértünk be. A keveréket 68 °C hőmérsékleten és 484 kPa (80 psi) nyomás alatt 5 órán keresztül hidrogéneztük. A katalizátort kiszűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt bepároltuk. Az így nyert narancssárga, olaj szerű maradékot refluxáló etanolban feloldottuk, majd az oldatot hidrogén-kloriddal telítettük. Hűtés közben egy szilárd anyag kristályosodott ki az oldatból, amelyet kiszűrtünk, dietil-éterrel mostunk, majd szárítottunk. A címvegyületet sárga szilárd anyag formájában és 1,07 g mennyiségben (68 %-os kitermeléssel) nyertük. Olvadáspont: 240-243 °C.
Claims (5)
1. Eljárás egy (I) általános képletű vegyület (I) — amelynek képletében n értéke 1, 2 vagy 3;
R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport — vagy az (I) általános képletű vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében n értéke, valamint R és R1 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott — redukálunk, és kívánt esetben az (I) általános képlett! vegyületet egy további (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, és kívánt esetben sót képezünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálószer Raney-nikkel.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mindkét R csoport jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint n értéke 2.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállított, (I) általános képletű vegyület a 4—{2—[di(η-propil)-amino]-etil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on—hidroklorid — INN: ropinirole —.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- ve, hogy az előállított, (I) általános képletű vegyület a 4-(2-[di(η-propil)-amino]-etil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-cm-hidro klorid — INN: ropinirole —.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939300309A GB9300309D0 (en) | 1993-01-08 | 1993-01-08 | Process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT72075A true HUT72075A (en) | 1996-03-28 |
Family
ID=10728465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502085A HUT72075A (en) | 1993-01-08 | 1993-12-27 | Improved process for the preparation of substituted indolone derivatives |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI114094B (hu) |
| GB (1) | GB9300309D0 (hu) |
| HU (1) | HUT72075A (hu) |
| MA (1) | MA23081A1 (hu) |
| NO (1) | NO305363B1 (hu) |
| PL (1) | PL176152B1 (hu) |
| WO (1) | WO1994015918A1 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2237307B1 (es) * | 2003-10-14 | 2006-11-01 | Urquima, S.A. | Procedimiento para la preparacion de ropinirol. |
| WO2005074387A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-08-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel crystal forms of 4-[2-di-n-propylamino)ethyl]-2 (3h)- indolone hydrochloride |
| WO2005105741A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-11-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Substantially pure 4-[2-(di-n-propylamino)ethyl]-2(3h)-indolone hydrochloride |
| WO2005080333A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Process for purification of ropinirole |
| WO2008075169A2 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | A process for the purification of ropinirole hydrochloride |
| WO2011030330A2 (en) * | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the purification of ropinirole hydrochloride |
| EP3640240B1 (en) | 2017-06-16 | 2020-12-09 | Zhejiang Huahai Licheng Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for purifying ropinirole hydrochloride |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3882236A (en) * | 1973-12-26 | 1975-05-06 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compositions containing substituted 2-oxo-indolines and the use thereof to treat anxiety and tension |
| US4314944A (en) * | 1980-08-22 | 1982-02-09 | Smithkline Corporation | 4-Aminoalkyl-7-hydroxy-2(3H)-indolones |
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| US4593106A (en) * | 1984-06-04 | 1986-06-03 | Smithkline Beckman Corporation | 4-[2-(dialkylamino)ethyl]-7-hydroxyisatins |
| GB8712073D0 (en) * | 1987-05-21 | 1987-06-24 | Smith Kline French Lab | Medicament |
| GB8714371D0 (en) * | 1987-06-19 | 1987-07-22 | Smith Kline French Lab | Process |
| GB9008605D0 (en) * | 1990-04-17 | 1990-06-13 | Smith Kline French Lab | Process |
-
1993
- 1993-01-08 GB GB939300309A patent/GB9300309D0/en active Pending
- 1993-12-27 HU HU9502085A patent/HUT72075A/hu not_active Application Discontinuation
- 1993-12-27 PL PL93309645A patent/PL176152B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-27 WO PCT/EP1993/003706 patent/WO1994015918A1/en active IP Right Grant
-
1994
- 1994-01-06 MA MA23386A patent/MA23081A1/fr unknown
-
1995
- 1995-07-07 NO NO952713A patent/NO305363B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-07 FI FI953361A patent/FI114094B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI114094B (fi) | 2004-08-13 |
| FI953361A0 (fi) | 1995-07-07 |
| WO1994015918A1 (en) | 1994-07-21 |
| NO305363B1 (no) | 1999-05-18 |
| MA23081A1 (fr) | 1994-10-01 |
| NO952713D0 (no) | 1995-07-07 |
| GB9300309D0 (en) | 1993-03-03 |
| PL309645A1 (en) | 1995-10-30 |
| NO952713L (no) | 1995-07-07 |
| PL176152B1 (pl) | 1999-04-30 |
| FI953361A (fi) | 1995-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0434561B1 (fr) | Dérivés de la napht-1-yl pipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2046495A1 (fr) | Derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2007518793A (ja) | 塩酸４−（２−ジプロピルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オンを製造する方法 | |
| KR20080040695A (ko) | 7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 유도체의 제법 | |
| TWI291959B (en) | Process for preparing granisetron | |
| JP3723448B2 (ja) | チアゾリジンジオン誘導体の製造方法 | |
| EP0553016B1 (fr) | Nouveaux amides et sulfonamides naphtaleniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HUT72075A (en) | Improved process for the preparation of substituted indolone derivatives | |
| SK285221B6 (sk) | Spôsob výroby sertindolu a medziproduktov | |
| US7141667B2 (en) | 3-(4-piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-one | |
| SK108699A3 (en) | Process for preparing eprosartan | |
| FR2766824A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR20010031297A (ko) | 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도 | |
| EP1144408B1 (fr) | N-(piperidin-4-yl)-4h-3,1-benzo(thia/oxa)zines-2-amines substituees, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP1585744B1 (en) | Process for making ondansetron and intermediates thereof | |
| FR2643373A1 (fr) | Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1799675A1 (en) | Process for preparing optically pure zolmitriptan | |
| JP4457496B2 (ja) | ４−［（２’，５’−ジアミノ−６’−ハロゲンピリミジン−４’−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの製造方法 | |
| US20050245585A1 (en) | Process for preparing optically pure zolmitriptan | |
| US7547791B2 (en) | One-pot process for the preparation of antiemetic agent, 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3[(2-methyl)-1H-imidazole-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-O | |
| CA2306428C (fr) | Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4 - triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a | |
| US4292323A (en) | Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof | |
| US3311641A (en) | Hydrohalides of novel cyclohepta[b]-pyrrole derivatives and a process for preparing the same as well as intermediates and process for their preparations | |
| JPH09194463A (ja) | 光学純度が高い１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸及びその誘導体の製造方法 | |
| FR2639944A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC4A | Lapse of provisional application due to refusal |