NO170852B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO170852B
NO170852B NO883776A NO883776A NO170852B NO 170852 B NO170852 B NO 170852B NO 883776 A NO883776 A NO 883776A NO 883776 A NO883776 A NO 883776A NO 170852 B NO170852 B NO 170852B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
dihydro
thienyl
acid
diaminophenyl
Prior art date
Application number
NO883776A
Other languages
English (en)
Other versions
NO170852C (no
NO883776D0 (no
NO883776L (no
Inventor
Klaus Schoellkopf
Helmut Wachtel
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO883776D0 publication Critical patent/NO883776D0/no
Publication of NO883776L publication Critical patent/NO883776L/no
Publication of NO170852B publication Critical patent/NO170852B/no
Publication of NO170852C publication Critical patent/NO170852C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av nye benzimidazolderivater for anvendelse som legemiddel .
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har den generelle formel I
hvor
R<1> og R2 er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet, mettet C1_6 alkylrest som eventuelt er substituert med fenyl eller thienyl, og X er oxygen eller svovel, samt syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene med den generelle formel I omfatter også de mulige tautomere former.
Som rettkjedet eller forgrenet, mettet C1_ 6 alkylrest R<1> og R2 kommer det i betraktning eksempelvis de følgende mulige rester: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, tert. butyl, sek. butyl, pentyl, hexyl, 2-methylbutyl og 2,2-dimethylpropyl.
Alkylresten kan være substituert på et hvilket som helst sted med fenyl eller thienyl. Dersom substituenten er fenyl, så er fenyl-C^-alkylresten, det vil si benzyl- og fenethylresten, å anse som foretrukket.
Syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen er avledet fra de vanligvis an-vendte uorganiske og organiske syrer, som f.eks. saltsyre, bromsyre, svovelsyre, sitronsyre, maleinsyre eller fumarsyre.
Benzimidazoler kan virke inn på dopaminerge og adre-nerge prosesser, idet virkninger både på sentralnervesystemet og perifere effekter kan opptre (PCT/DE85/00275).
Overraskende viste det seg at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i svært lave doser har en høyere dopa-minerg virkning enn levodopa eller bromcriptin med samtidig forminsking av uønskede bivirkninger.
På grunn av aktivitetsprofilene er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen egnet til behandling av sykdommer i sentralnervesystemet som påvirkes av dopaminerge aktive stoffer, som f.eks. Morbus Parkinson, akromegali og hyper-prolactinemi, samt til behandling av hjerte/blodomløps-sykdommer som f.eks. hypertoni, hjerteinsuffisiens, angina pectoris og gjennomblødningsforstyrrelser, særlig til for-økning av den renale blodstrøm.
Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel I skjer etter en i og for seg kjent fremgangsmåte, idet man ringslutter forbindelsene med den generelle formel
II
hvor R<1> og R2 har de ovenfor angitte betydninger, med carbonyldiimidazol eller thiocarbonyldiimidazol og, om ønsket, deretter danner et syreaddisjonssalt.
Ringslutningen foretas ved forhøyet temperatur og opp til kokepunktet for oppløsningsmidlet, og er vanligvis avsluttet etter ca. 3 timer.
Som oppløsningsmiddel er inerte oppløsningsmidler som hydrocarboner, cykliske og acykliske ethere eller alifatiske lavere alkoholer egnet, slik son f.eks.toluen, benzen, xylen, tetrahydrofuran, dioxan, methanol, ethanol og propanol.
For dannelse av salter oppløses forbindelsene med den generelle formel I f.eks. i alkohol eller methylenklorid,
og tilsettes en konsentrert oppløsning av den ønskede syre i alkohol ved værelsetemperatur.
Fremstillingen av legemiddelpreparater skjer på vanlig måte (avhengig av den påtenkte applikasjonsmåte: oral, paren-teral, intravenøs, etc.) idet den aktive forbindelse over-føres i de ønskede applikasjonsformer, som tabletter, dragéer, kapsler, oppløsninger, injeksjonsoppløsninger, osv., med egnede tilsetningsstoffer, bærerstoffer og smaksstoffer.
Fremstillingen av utgangsforbindelsene er kjent eller skjer etter kjente fremgangsmåter.
Eksemplene nedenunder illustrerer fremstillingen ifølge oppfinnelsen.
Fremstilling av utgangsforbindelser
N-[ 2-( 2, 3- diaminofenyl)- ethyl]- N, N- dipropylamin
a) 5,5 g 2,3-dinitrotoluen ble oppvarmet til 60°C sammen med 13,0 g bis-dipropylamino-tert.-butoxy-methan i 2 timer.
Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen befridd for flyktige bestanddeler under høyvakuum. Det ble erholdt 7,6 g [3-dipropylamino-2 , 3-dinitrostyren som en olje.
b) 7,6 g av den under a) erholdte forbindelse ble opp-løst i en blanding av 80 ml methanol, 55 ml tetrahydrofuran
og 11 ml iseddik, og avkjølt til -20°C. Til denne oppløsning ble 2,1 g natriumcyanborhydrid tilsatt porsjonsvis. Deretter ble det omrørt i 2 timer ved 20°C. Til oppløsningen ble så 45 ml 2-normal saltsyre tilsatt og det ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet og opptatt i natriumhydrogencarbonatoppløsning. Vannfasen ble ekstrahert flere ganger med diethylether. Etherfasen ble fraskilt, tørket med natriumsulfat og tilsatt oxalsyre. Bunnfallet ble frafiltrert og ettervasket med diethylether. Deretter ble basen frigjort med natriumhydrogencarbonatoppløsning og ekstrahert med diethylether. Etter fjerning av oppløsnings-midlet ble det erholdt 1,5 g N-[2-(2,3-dinitrofenyl)-ethyl]-N,N-dipropylamin som en olje.
c) 0,35 g av den under b) erholdte forbindelse ble opp-løst i 40 ml methanol og hydrogenert etter tilsetning av
0,05 g palladium-på-carbon. Etter avsluttet hydrogenopptak ble katalysatoren frafiltrert og filtratet inndampet. Det ble erholdt 0,3 g N-[2-(2,3-diaminofenyl)-ethyl]-N,N-dipropylamin som en olje.
N-[ 2-( 2, 3- diaminofenyl)- ethyl]- N-( 2- fenylethyl)- N- propylamin
a) 9,1 g 2,3-dinitrotoluen ble oppvarmet med 15,0 g bis-dinethylamino-tert.-butoxy-methan [Chem. Ber. 101, 41 (1968) ]
i 4 timer ved 70°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen befridd for flyktige bestanddeler under høyvakuum. Det ble erholdt 10,1 g |3-dimethylamino-2,3-dinitrostyren som en olje.
b) 10,1 g av den under a) erholdte forbindelse ble oppløst i en blanding av 25 0 ml vann og 100 ml methanol. Til denne
oppløsning ble det tilsatt 14,0 g hydroxylamin-O-sulfonsyre under omrøring. Etter 12 timer ble reaksjonsblandingen inndampet og ekstrahert med diklormethan flere ganger. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og frafiltrert. Etter inndamping ble resten omkrystallisert fra ethanol.
Det ble erholdt 5,4 g 2,3-dinitrofenylacetonitril med smeltepunkt 88 - 90°C. c) 5,4 g av den under b) erholdte forbindelse ble oppvarmet i 30 ml 60-prosentig svovelsyre i 4 timer ved 100°C. Etter avkjøling og frafiltrering ble det erholdt 4,9 g 2,3-dinitrofehyleddiksyre med smeltepunkt 209 - 215°C. d) Til en oppløsning av 2,8 g av den under c) erholdte forbindelse og 2,0 g N-propyl-fenethylamin [J. Am. Chem. Soc.
75, 4664 (1953)] i 50 ml diklormethan, ble det tilsatt 2,6 g N,N'-dicyclohexylcarbodiimid oppløst i 30 ml diklormethan ved 0°C. Etter 5 timer med omrøring ved 20°C, ble det fra-tiltrert. Oppløsningen ble vasket med 2-normal saltsyre, 2-normal natronlut og vann. Etter tørking over natriumsulfat ble det frafiltrert og inndampet. Det ble erholdt 3,5 g N-fenylethyl-N-propyl-(2,3-dinitrofenyl)-acetamid som en ol je.
e) 3,4 g av den under d) erholdte forbindelse ble opp-løst i 40 ml tetrahydrofuran. Ved 0°C ble det under omrøring
tildryppet 13 ml av en en-molar boranoppløsning i tetrahydrofuran. Ved 20°C ble det omrørt i 12 timer. Deretter ble det hydrolysert med vann og så med konsentrert saltsyre.
Reaksjonsblandingen ble inndampet og nøytralisert med natriumcarbonoppløsning. Det ble ekstrahert med ethylacetat. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, frafiltrert og inndampet. Det ble erholdt 2,3 g N-[2-(2,3-di-nitrofenyl)-ethyl]-N-(2-fenylethyl)-N-propylamin som en olje.
f) 1,5 g av den under e) erholdte forbindelse ble opp-løst i 100 ml methanol og hydrogenert etter tilsetning av
0,2 g palladium-på-carbon. Etter avsluttet hydrogenopptak ble katalysatoren frafiltrert og filtratet inndampet. Det ble erholdt 1,1 g N-[2-(2,3-diaminofenyl)-ethyl]-N-(2-fenyl-ethyl) -N-propylamin som en olje.
N-[ 2-( 2, 3- diaminofenyl)- ethyl]- N- methyl- N- butylamin
a) 9,0 g 2,1,3-benzothiadiazol-4-eddiksyre (Zhurnal Obshchei Khimii J34, 1272 (1964)) ble oppløst i 100 ml diklormethan og tilsatt 13,8 ml thionylklorid. Blandingen ble oppvarmet i 5 timer under tilbakeløpskjøling, og etter av-kjøling ble de flyktige bestanddeler fjernet under vakuum. Resten ble tatt opp i 50 ml diklormethan og dryppet under isavkjøling til en oppløsning av 10,5 ml N-methyl-butylamin i 50 ml diklormethan. Etter 1 tine ble reaksjonsblandingen tilsatt vann og den organiske fase ble vasket med 1-normal saltsyre og 1-normal natronlut. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og etter inndamping ble resten destillert ved 0,025 mbar og 170°C. Det ble erholdt 11,2 g N-butyl-N-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-acetamid som en olje. b) 11,2 g av den under a) erholdte forbindelse ble opp-løst i 100 ml tetrahydrofuran. Denne oppløsning ble dryppet
til 170 ml av en en-molar boranoppløsning i tetrahydrofuran under isavkjøling og under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt 20 timer ved 20°C. Deretter ble det for-siktig tilsatt 100 ml 63-prosentig bromsyre. Blandingen ble
omrørt i 4 timer og vidtgående inndampet under vakuum. Resten ble tatt opp i vann og ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble fraskilt og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra aceton. Det ble erholdt 6,3 g 4-[2-(N-butyl-N-methyl-
amino) -ethyl ]-2,1, 3-benzothiadiazol-hydrobroniid med smeltepunkt 130°C. c) 2,0 g av den under b) erholdte forbindelse ble opp-slemmet i 30 ml tetrahydrofuran. Under avkjøling ble det
tilsatt 0,7 g lithiumaluminiumhydrid. Etter 2 timer ble til-setningen av natriumhydrogencarbonatoppløsningen gjort og det ble ekstrahert med diethylether. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Det ble erholdt 1,3 g N-[2-(2,3-diaminofenyl)-ethyl]-N-methyl-N-butylamin.
Analogt ble det fremstilt: N-[ 2-( 2, 3- diaminofenyl)- ethyl]- N-[ 2-( 2- thienyl)- ethyl]- N-propylamin
N-[ 2-( 2, 3- diaminofenyl)- ethyl]- N-[ 2-( 3- thienyl- ethyl]- N-propylamih
Eksempel 1
4-[ 2- ( N- butyl- N- methylamino)- ethyl] - 2 , 3- dihydro- 2- benzimida-zolthion,hydrobromid
650 mg N-[2-(2,3-diaminofenyl)-ethyl]-N-methyl-N-butylamin og 600 mg N,N'-thiocarbonyldiimidazol ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble det vidtgående inndampet. Resten ble
tatt opp i vann og ekstrahert med ethylacetat. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble tatt i ethanol og tilsatt 33-prosentig bromsyre. Etter fornyet inndamping ble resten omkrystallisert fra isopropanol. Det ble erholdt 370 mg 4-[2~( N-butyl-N-methylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimidazolthion, hydrobromid med smeltepunkt 264 - 266°C.
Eksempel 2
4-[ 2-[ N-( 2- fenylethyl)- N- propylamino]- ethyl]- 2, 3- dihydro- 2-benzimidazolthion, hydrobromid
Fra 370 mg N-[2-(2,3-diaminofenyl)-ethyl]-N-(2-fenyl-ethyl) -N-propylamin og 230 mg N,N'-thiocarbonyldiimidazol ble det etter den i eksempel 1 beskrevne måte erholdt 17 0 mg 4-[2-[N-(2-fenylethyl)-N-propylamino]-ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimidazolthion, hydrobromid med smeltepunkt 19 8 - 201°C.
Eksempel 3
4-[ 2-[ N- propyl- N-[ 2- ( 2- thienyl) - ethylamino] ]- ethyl]- 2, 3.-.- dihydro- 2-benzimidazolon, fumarat
1,40 g N-[2-(2,3-diaminofenyl)-ethyl]-N-[2-(2-thienyl)-ethyl]-N-propylamin og 0,70 g N,N<1->carbonyldiimidazol ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran og oppvarmet under tilbake-løp i 3 timer. Etter avkjøling ble det vidtgående inndampet. Resten ble tatt opp i vann og ekstrahert med ethylacetat.
Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble tatt opp i ethanol og tilsatt fumarsyre. Etter fornyet inndamping ble resten omkrystallisert fra isopropanol. Det ble erholdt 0,55 g 4-[2-[N-propyl-N-[2-(2-thienyl)-ethylamino]]-ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimidazolon, fumarat med smeltepunkt 170 - 173°C.
Eksempel 4
4-[ 2- ( N, N- dipropylamino)- ethyl]- 2 , 3- dihydro- 2- benzimidazol-thion, hydrobromid
360 mg N-[2-(2,3-diaminofenyl)- ethyl]-N,N-dipropylamin ble oppvarmet med 30 ml tetrahydrofuran og 360 mg N,N'-thiocarbonyldiimidazol i 3 timer under tilbakeløp. Etter inndamping ble resten tilsatt vann og methanol. Bunnfallet ble oppløst i ethanol og overført til hydrobromidet med bromsyre. Det ble erholdt 120 mg 4-[2-(N,N-dipropylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimidazolon, hydrobromid med smeltepunkt 250 - 255°C.
Eksempel 5
4-[ 2-( N, N- dipropylamino)- ethyl]- 2, 3- dihydro- 2- benzimida-zolon, hydrobromid
360 mg N-[2-(2,3-diaminofenyl)-ethyl]-N,N-dipropylamin ble oppvarmet med 30 ml tetrahydrofuran og 300 mg N,N'-carbonyldiimidazol i 3 timer under tilbakeløp. Etter inndamping ble resten tatt opp i vandig alkohol og tilsatt bromsyre. Etter fornyet inndamping ble resten omkrystalli-
sert fra isopropanol/diethylether. Det ble erholdt 90 mg 4-[2-(N,N-dipropylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimida-zolon, hydrobromid med smeltepunkt 189 - 192°C.
Eksempel 6
4-[ 2-( N- butyl- N- methylamino)- ethyl]- 2, 3- dihydro- 2- benz-imidazolon, hydrobromid
Fra 400 mg N-[2-(2,3-diaminofenyl)-ethyl]-N-methyl-N-butylamin og 350 mg N,N'-carbonyldiimidazol ble det etter den i eksempel 1 beskrevne måte erholdt 185 mg 4-[2-(N-methylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimidazolon, hydrobromid med smeltepunkt 240 - 242°C.
Eksempel 7
4-[ 2-[ N-( 2- fenylethyl)- N- propylamino]- ethyl]- 2, 3- dihydro-3- benzimidazolon, fumarat
Fra 250 mg N-[2-(2,3-diaminofenyl)-ethyl]-N-(2-fenyl-ethyl)-N-propylamin og 250 mg N,N'-carbonyldiimidazol ble det etter den i eksempel 3 beskrevne måte erholdt 147 mg 4- [2-[ -N-(2-fenylethyl)-N-propylamino]-ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimidazolon, fumarat med smeltepunkt 17 6 - 177°C.
Eksempel 8
4-[ 2-[ N- propyl- N-[ 2-( 2- thienyl)- ethylamino]]- ethyl]- 2, 3-dihydro- 2- benzimidazolthionf hydrobromid
Fra 450 mg N-[2-(2,3-diaminofenyl)-ethyl]-N-[2-(2-thienyl)-ethyl]-N-propylamin og 400 mg N,N<1->thiocarbonyldiimidazol ble det etter den i eksempel 1 beskrevne måte erholdt 260 mg 4-[2-[N-propyl-N-[2-(2-thienyl)-ethylamino]]-ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimidazolthion, hydrobromid med smelteounkt 193 - 195°C.
Eksempel 9
4-[ 2-[ N- propyl- N-[ 2-( 3- thienyl)- ethylamino]]- ethyl]- 2, 3- dihydro- 2- benzimidazolon, fumarat
Fra 450 mg N-[2-(2,3-diaminofenyl)-ethyl]-N-[2-(3-thienyl)-ethyl]-N-propylamin og 230 mg N,N'-carbonyldiimidazol ble det etter den i eksempel 3 beskrevne måte erholdt 173 mg 4-[2-[N-propyl-N-[2-(3-thienyl)-ethylamino]]-ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimidazolon, fumarat med smeltepunkt 114 - 117°C.
Eksempel 10
4-[ 2-[ N- propyl- N-[ 2-( 3- thienyl)- ethylamino]]- ethyl]- 2, 3- dihydro- 2- benzimidazolthion, fumarat
Fra 900 mg N-[2-(2,3-diaminofenyl)-ethyl]-N-[2-(3-thienyl)-ethyl]-N-propylamin og 500 mg N,N'-thiocarbonyldiimidazol ble det det etter den i eksempel 3 beskrevne måte erholdt 455 mg 4-[2-[N-propyl-N-[2-(3-thienyl)-ethylamino]]-ethyl] -2,3-dihydro-2-benzimidazolthion, fumarat med smeltepunkt 207 - 209°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater med den generelle formel I
hvor R<1> og R2 er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet, mettet C1-6 alkylrest som eventuelt er substituert med fenyl eller thienyl, X er oxygen eller svovel, samt syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel II hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, ringsluttes med carbonyldiimidazol eller thiocarbonyldiimidazol og, om ønsket, dannes deretter et syreaddisjonssalt av den erholdte forbindelse.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-[2-(N,N-dipropylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimidazol-thion,karakterisert ved at det anvendes tilsvar-ende substituerte utgangsforbindelser.
NO883776A 1987-08-25 1988-08-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater NO170852C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873728695 DE3728695A1 (de) 1987-08-25 1987-08-25 Neue benzimidazol-derivate

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO883776D0 NO883776D0 (no) 1988-08-24
NO883776L NO883776L (no) 1989-02-27
NO170852B true NO170852B (no) 1992-09-07
NO170852C NO170852C (no) 1992-12-16

Family

ID=6334659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO883776A NO170852C (no) 1987-08-25 1988-08-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4925854A (no)
EP (1) EP0304789B1 (no)
JP (1) JP2818170B2 (no)
AT (1) ATE86982T1 (no)
AU (1) AU615939B2 (no)
CA (1) CA1330440C (no)
DD (1) DD274215A5 (no)
DE (2) DE3728695A1 (no)
DK (1) DK169701B1 (no)
ES (1) ES2054752T3 (no)
FI (1) FI99013C (no)
HU (1) HU201746B (no)
IE (1) IE63283B1 (no)
IL (1) IL87561A (no)
NO (1) NO170852C (no)
PT (1) PT88326B (no)
ZA (1) ZA886336B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE914003A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Astra Pharma Prod Biologically Active Amines
US5371102A (en) * 1992-03-11 1994-12-06 University Of Hawaii Compositions and methods of inhibiting thyroid activity
IL113472A0 (en) 1994-04-29 1995-07-31 Lilly Co Eli Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists
US5565454A (en) * 1995-05-31 1996-10-15 Ergo Science, Incorporated Method for preventing intervention-associated stenosis and other symptoms associated with stenosis of blood vessels following non-bypass, invasive interventions
TW356468B (en) * 1995-09-15 1999-04-21 Astra Pharma Prod Benzothiazolone compounds useful as beta2-adrenoreceptor and dopamine DA2 receptor agonists process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
GB9526511D0 (en) * 1995-12-23 1996-02-28 Astra Pharma Prod Pharmaceutically active compounds
WO2004032861A2 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
SG11201402551YA (en) 2011-12-16 2014-08-28 Colgate Palmolive Co Color changing compositions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3813409A (en) * 1972-07-31 1974-05-28 Squibb & Sons Inc Benzimidazolinone compounds
DE3042481A1 (de) * 1980-11-11 1982-06-16 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln (omega)-(2-oxo-benzazolinyl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4367337A (en) * 1981-01-05 1983-01-04 The Sherwin-Williams Company Process for conversion of benzimidazolones to benzotriazoles
DE3586123D1 (de) * 1984-08-15 1992-07-02 Schering Ag Neue dopamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
US4554287A (en) * 1984-09-12 1985-11-19 Smithkline Beckman Corporation Antihypertensive 7-[2-(dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones

Also Published As

Publication number Publication date
FI883930A0 (fi) 1988-08-25
AU2149888A (en) 1989-03-02
JP2818170B2 (ja) 1998-10-30
ZA886336B (en) 1989-04-26
DK474288A (da) 1989-02-26
IE882552L (en) 1989-02-25
IL87561A0 (en) 1989-01-31
US4925854A (en) 1990-05-15
HUT49589A (en) 1989-10-30
PT88326B (pt) 1995-03-31
NO170852C (no) 1992-12-16
IE63283B1 (en) 1995-04-05
NO883776D0 (no) 1988-08-24
DD274215A5 (de) 1989-12-13
ATE86982T1 (de) 1993-04-15
DE3879322D1 (de) 1993-04-22
FI99013C (fi) 1997-09-25
EP0304789A3 (en) 1989-10-04
DK474288D0 (da) 1988-08-25
CA1330440C (en) 1994-06-28
FI883930A (fi) 1989-02-26
DK169701B1 (da) 1995-01-16
EP0304789A2 (de) 1989-03-01
HU201746B (en) 1990-12-28
JPS6468359A (en) 1989-03-14
AU615939B2 (en) 1991-10-17
NO883776L (no) 1989-02-27
FI99013B (fi) 1997-06-13
ES2054752T3 (es) 1994-08-16
PT88326A (pt) 1989-06-30
DE3728695A1 (de) 1989-03-09
IL87561A (en) 1993-02-21
EP0304789B1 (de) 1993-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100228813B1 (ko) 티아졸의 분지쇄 알킬아미노유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물
CA2415010C (en) Propane-1,3-dione derivatives useful as gnrh receptor antagonist
KR100485018B1 (ko) 디페닐우레아 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물
US6780864B1 (en) Piperazine and piperidine compounds
AU6793998A (en) Somatostatin agonists
HU207514B (en) Process for producing 4-piperidiyl-amine derivatives containing 5-membered heterocyclic group on the amine-nitrogen and pharmaceutical compositions containing them
SK279363B6 (sk) Derivát indolu, spôsob jeho prípravy, farmaceutick
JPS6154792B2 (no)
EP0478446B1 (fr) Nouvelles amines alkyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NO170852B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater
DK157861B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede fenylalkylimidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
JP4485743B2 (ja) 置換ベンゾフラン−２−カルボキサミド誘導体
JP2022547079A (ja) てんかんを治療する方法を使用しててんかんを治療する方法
DK157995B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater
HU198479B (en) Process for producing 1-substituted imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JP2007523846A (ja) キノキサリノン誘導体
CA2382322C (en) Aminocarbonyl-substituted benzimidazole derivatives, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
BG107375A (bg) Бициклени циклохексиламини и тяхното приложение като антагонисти на nmda-рецептор
WO2003024937A1 (en) Benzimidazolylalkoxyaryl alkanoic acid derivatives and their use as antihyperglycemics
NO325605B1 (no) 1-aryl-2-acylaminoetanforbindelser, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske sammensetninger omfattende forbindelsene.
WO1992010192A1 (en) Indan derivatives
US5196454A (en) Method of treating disorders of the dopaminergic systems using 2,5-diaminotetralines
JPH10139780A (ja) 新規な複素環式アミノメチル化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物
KR20010023746A (ko) 벤족사진 및 벤조티아진 유도체 및 그의 제약 제제로서의용도
EP1144408B1 (fr) N-(piperidin-4-yl)-4h-3,1-benzo(thia/oxa)zines-2-amines substituees, leur preparation et leur application en therapeutique