KR20010023746A - 벤족사진 및 벤조티아진 유도체 및 그의 제약 제제로서의용도 - Google Patents

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에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져, 마거, 하르트만
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 제조 방법 및 제약 제제로서 그의 용도에 관한 것이다.

Description

벤족사진 및 벤조티아진 유도체 및 그의 제약 제제로서의 용도{Benzoxazine and Benzothiazine Derivatives and Their Use in Pharmaceuticals}
본 발명은 벤족사진 및 벤조티아진 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들의 제약 제제에서의 용도에 관한 것이다.
아르기닌을 일산화질소와 시트룰린으로 전환하는 일산화질소 신타제 (NO synthase)는 3 가지 특이 형태로 사람 세포 내에 존재한다. 이 중 2가지는 구성적 (constitutive) NO-신타제 (NOS)이며 Ca++/칼모듈린-의존성 효소로서 하나는 뇌 (ncNOS 또는 NOS 1)에, 다른 하나는 내피 (ecNOS 또는 NOS 3)에 존재한다. 나머지 이소형태는 유도적 (inducible) NOS (iNOS 또는 NOS 2)이며, 이는 Ca++-비의존성 효소로서 엔도톡신에 의해 여러 세포들이 활성화된 후 유도되어 발현된다.
따라서, NOS-억제제 및 특히 NOS 1, NOS 2 및 NOS 3에 대한 특이적 억제제는 세포내의 NO의 병리적 농도에 의해 유도되거나 악화된 여러 다른 질병을 치료하는 데 적합하다(Clin. Neuropharmac. 18, 1995, p.482).
NOS-억제제로서 여러 화합물이 공지되어 있다. 예를 들면 WO96/14844에는 시클릭 아미딘 유도체가 기재되어 있다. 그러나 벤족사진 또는 벤조티아진이 일산화질소 신타제를 억제한다는 것은 어떠한 문헌에도 공지된 바가 없었다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 호변체 또는 이성체 또는 염에 관한 것이다.
식 중, X는 0, SOm또는 Se이고,
R1은 N02, 시아노, CF3, -OCF3, -SO2NR7R8, -CONR7R8, NR9-, -C(=NR10)-R11, -NH-CS-NR7R8, -NH-CO-NR7R8, NR12R13, -CO-R14, C6-10아릴(이는 임의로 할로겐, 시아노 C1-4알킬, -S-R9, -0-R9, -NR7R8또는 CONR7R8로 치환됨),
산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자 1 내지 4 개를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴(이는 -OR9, -SR9, 할로겐, C1-4알킬, NR7R8또는 CONR7R8로 치환됨),
C1-6알킬(이는 할로겐, -OR9, -SR9, -NR7R8, -NR7'R8', =NR7, =NOC1-6알킬, =N-NH아릴, 페닐, C3-7시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환됨),
C2-6알케닐(이는 할로겐, CONH2, C≡N 또는 페닐로 치환됨),
C2-6알키닐(이는 할로겐, CONH2, C≡N 또는 페닐로 치환됨) 또는
C3-7시클로알킬이고,
R2는 수소이거나,
R1및 R2는 2 개의 인접한 탄소 원자와 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리를 형성하고, 이들은 1 또는 2 개의 CH2기가 산소 또는 카르보닐 또는 그의 유도체로 대체될 수 있으며, -NR7R8, -NR7'R8'또는 C1-4알킬로 치환된 포화 또는 불포화의 모노시클릭 또는 비시클릭기일 수 있으며, 벤젠을 포함할 수 있고,
R3은 수소, 할로겐, -S-R9또는 -0-R9이거나, R1과 동일하거나 상이하며,
R4는 수소 또는 아실이고,
R5는 수소이며,
R6은 C3-7시클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐기이며, 이들은 각각 할로겐, OH, O-C1-6알킬, SH, S-C1-6알킬, NR15R16, 1 내지 3 개의 N, 0 또는 S 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐 또는 C3-7시클로알킬로 치환될 수 있으며,
R7및 R8은 수소, C1-6알킬, 임의로 할로겐 또는 C1-4알킬로 치환된 페닐, 임의로 할로겐 또는 C1-4알킬로 치환된 벤질, 또는 C3-7시클로알킬이고,
R7'는 수소, 임의로 OH, 페닐, 시아노, COO1-4알킬 또는 카르보닐로 치환된 C1-6알킬이고,
R8'는 C3-7시클로알킬, 인다닐, C6-10아릴 또는 1 내지 3 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴(상기 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, N02, NH2, N(C1-4알킬)2, S02CH3, -0-CH2-0, S02NH2, OH 또는 COOC1-4알킬로 치환될 수 있음)로 치환된 C1-6알킬, 또는 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이거나,
R7'및 R8'은 질소 원자와 함께 또다른 산소, 질소 또는 황 원자를 포함할 수 있고, C1-4알킬, 페닐, 벤질 또는 벤조일로 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클을 형성하거나, 또는 1 내지 3 개의 N 원자를 포함할 수 있으며, 페닐, C1-4알킬, 할로겐 또는 CH2-OH로 치환될 수 있는 불포화 5-원 헤테로시클을 형성할 수 있고,
R9, R10, R15및 R16은 수소 또는 C1-6알킬이며,
R11은 C1-6알킬, -NH2, -NH-CH3, -NH-CN, C6-10아릴(이는 임의로 할로겐, C1-4알킬 또는 CF3으로 치환됨), 또는 1 내지 4 개의 질소, 황 또는 산소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴(이는 임의로 할로겐, C1-4알킬 또는 CF3으로 치환됨)이고,
m은 0, 1 또는 2이며,
R12및 R13은 질소 원자와 함께 포화 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고, 이는 또다른 질소, 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있고, C1-4알킬, 페닐, 벤질 또는 벤조일로 치환될 수 있으며,
R14는 수소, 페닐, C1-6알킬(이는 임의로 C02H, C02C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, NR7R8, NR12R13, CONR7R8또는 페닐로 치환됨), 또는 C2-6알케닐(이는 임의로 페닐, 시아노, CONR7R8또는 C02C1-4알킬로 치환됨)이다.
상기 화학식 I의 화합물은 호변체, 입체 이성체 또는 기하 이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 하기 화학식 Ia 및 Ib의 호변체 화합물을 비롯하여, E-이성체 및 Z-이성체, S-거울상 이성체 및 R-거울상 이성체, 부분입체 이성체, 라세미체 및 이들의 혼합물 등 모든 가능한 이성체를 포괄한다.
생리적으로 상용성 있는 염은 무기산 및 옥살산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 아세트산, 말레산, 타르타르산, 인산, HCl, HBr, 황산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 유기산을 써서 생성할 수 있다.
산 기의 염 형성을 위해서는 생리적으로 상용성 염을 형성하는 것으로 알려진 무기 염기 또는 유기 염기도 적절하며, 그 예로는 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 수산화칼슘 등의 알칼리토금속 수산화물, 암모니아, 에탄올아민 등의 아민류, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리스-(히드록시메틸)-메틸아민 등이 있다.
각 경우에 있어서, 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, sec-헥실, 헵틸, 옥틸 등이 있으며, 그 중에서도 C1-4알킬기를 의미한다.
알케닐 및 알키닐 치환체는 각 경우에 직쇄 또는 분지쇄이다. 그 예로는 비닐, 2-프로페닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 1-부테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-메틸-2-프로페닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐을 들 수 있다.
시클로알킬은 각 경우에 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸로서 정의된다.
할로겐은 각기 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
아릴은 한 곳 이상이 치환될 수 있는 나프틸 또는 페닐인 것으로 정의된다. 페닐 및 벤질기인 R7, R8및 R8'은 또한 어떤 위치에서고 한 곳 이상에서 동일하거나 상이한 성분으로 치환될 수 있다.
헤트아릴기는 각 경우에 융합된 벤젠 고리를 포함할 수 있으며, 1 내지 3 곳에서 동일하거나 상이한 성분으로 치환될 수 있고, 헤테로 원자 또는 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 각각의 경우에 예를 들면, 이미다졸, 인돌, 이소옥사졸, 이소티아졸, 퓨란, 옥사디아졸, 옥사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피리딘, 피라졸, 피롤, 테트라졸, 티아졸, 트리아졸, 티오펜, 티아디아졸, 벤즈이미다졸, 벤조퓨란, 벤족사졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린 등의 5원 또는 6원 헤테로방향족 화합물이 적합하다. 바람직한 것으로는 피리딘, 피롤, 티오펜, 티아졸 및 이미다졸을 들 수 있다.
헤테로아릴인 경우 R11의 바람직한 양태는 티에닐을 생각할 수 있다.
포화 헤테로사이클 NR12R13및 NR7'R8'로서는 예를 들면 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티아모르폴린, 헥사히드로아제핀 및 피페라진을 들 수 있다. 헤테로사이클은 1 내지 3 곳에서 C1-4알킬로 치환될 수 있으며, 경우에 따라 할로겐으로 치환되는 페닐, 벤질 또는 벤조일기일 수 있다. 예를 들면 N-메틸-피페라진, 2,6-디메틸모르폴린, 페닐피페라진 또는 4-(4-플루오로벤조일)-피페리딘을 들 수 있다.
NR7'R8'이 질소 원자와 함께 불포화 헤테로사이클을 형성한다면, 그 예로는 이미다졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 벤즈이미다졸 및 인다졸을 들 수 있고, 이들은 페닐, C1-4알킬, 할로겐, 특히 염소, 또는 CH2-OH로 1 내지 2 곳에서 치환될 수 있다.
알킬기 R8'은 한 곳 또는 두 곳에서 동일하거나 상이한 성분에 의해 치환될 수 있다. 알킬기 R8'의 치환체가 헤테로아릴기라면 R11에 대해 적합한 것으로 헤테로아릴기를 들 수 있으나 질소 원자를 통해서 연결될 수는 없다.
R8'이 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이면, 이 기는 각 경우에 1번 위치 또는 2번 위치에서 연결될 수 있다.
치환체 R6은 치환될 수 있는 알킬, 그 중에서도 C1-6알킬인 것이 바람직하다.
R1와 R2가 이웃한 탄소 원자 2개와 함께 5원, 6원, 7원 또는 8원 고리를 형성하는 경우에는 두 탄소 원자는 벤족사진 또는 벤조티아진의 5,6- 위치 또는 6,7-위치 또는 7,8-위치에 있으며, 화학식의 구조를 갖는다.
위 화학식에서 A는 포화 또는 불포화 C3-8알킬렌기 (이 기는 -NR7R8, -NR7'R8'또는 C1-4알킬기에 의해 1 내지 4 곳에서 동일하거나 상이한 성분으로 치환될 수 있으며, 여기서 CH2기 1 또는 2개가 산소나 카르보닐 또는 이의 유도체에 의해 치환될 수 있으므로, 상기 알킬렌기는 인단 등과 같은 일부 (slightly) 축합 벤젠기를 포함하거나 또는 비시클로헵탄 등의 비시클릭 화합물로서 존재할 수 있다.
A의 구조로서는 다음을 예로 들 수 있다.
카르보닐 유도체로는 예를 들면 =NOH, =N-OC1-6알킬, =NH-NH2, =N-NH-페닐이 적합하다. 바람직하게는 방향족 화합물의 이웃한 탄소 원자 2개는 C1-6알킬렌을 통해, 어느 위치에서고 치환될 수 있는 3 내지 8원 불포화 고리로 연결될 수 있다.
아실기 R4는 특히 직쇄 또는 분지쇄 C1-6지방족 카르복실산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부틸산, 트리메틸아세트산 또는 카프르산으로부터 유도된 것이거나 또는 할로겐 또는 C1-4알킬로 치환될 수 있는 벤젠술폰산 및 적절한 C1-4알칸술폰산, 예를 들어 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산으로부터 유도된 것이다.
X에 대해 바람직한 양태는 S 및 O이며, R3에 대한 바람직한 양태는 수소이다.
R4는 수소인 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 일산화질소의 병리적 농도에 의한 작용에 의해 유발되는 질병을 치료하기 위한 제약 제제의 제조에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 이런 질병으로는 신경퇴행성 질환, 염증성 질환, 자기면역 질환 및 심혈관계 질환 등이 있다.
예를 들자면 염증과 접촉하여 유발되는, 뇌 허혈, 저산소증 및 그외의 신경퇴행성 질환 등으로, 예를 들면 다발성 경화증, 근위축성측삭 경화증, 및 이와 유사한 경화성 질병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 코크사코프병, 간질, 구토, 스트레스, 취침 장애, 정신분열증, 우울증, 편두통, 저혈당증, 치매 (예를 들면 알츠하이머병, HIV 치매 및 초로 치매) 등이 있다.
이들은 또한 심혈관계 질환의 치료 및 자기면역 질환 및(또는) 염증 질환, 예를 들어 저혈압, ARDS (성인성 호흡곤란 증후군), 패혈증 또는 폐혈성 쇼크, 류마티스성 관절염, 골관절염, 인슐린 의존성 진성 당뇨병 (IDDM), 골반/장의 염증 질환 (장 질환), 뇌막염, 사구체신염, 급성 및 만성 간 질환, 거부 (예를 들면 동종이형 심장, 신장 또는 간 이식편에 대한 거부)에 의한 질병 또는 건선 등의 염증성 피부 질환 등의 치료에도 적합하다. 이러한 작용 프로필에 근거할 때 본 발명에 따른 화합물은 신경세포 NOS의 억제에 매우 적합하다.
본 발명의 화합물을 제약 제제로 사용하기 위해서는 활성 성분 이외에도 장 또는 비경구 투여에 적합한 비히클, 보조제 및(또는) 첨가제를 더 함유하는 제약 제제의 형태로 제조된다. 캡슐 또는 정제 형태의 고체 또는 용액제, 현탁제, 엘릭서, 에어로졸 또는 에멀젼제 형태의 액체는 경구 또는 설하 투여하며, 좌제 또는 주사액의 형태로는 직장 투여가 가능하며 주사액의 형태는 또한 피하, 근육내 또는 정맥내에 투여하거나, 국소 또는 초내 투여할 수도 있다.
원하는 제약 제제를 위한 보조제로는 불활성 유기 및 무기 담체가 적합하며, 예를 들면 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜 등이 있다. 또한 경우에 따라 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제 또는 삼투압 변화를 위한 염 또는 완충제가 함유될 수 있다.
비경구 투여를 위해서는 특히 주사용 용액제 또는 현탁제, 특히 활성 화합물을 폴리히드록시에틸화 피마자유에 용해시킨 수성 용액이 적합하다.
비히클계로서는 담즙산염 또는 동물 또는 식물 인지질 및 이들의 혼합물 등의 계면활성 보조제 및 리포솜 또는 이들의 성분이 사용될 수 있다.
경구 투여를 위해서는 특히 활석 및(또는) 탄산수소 비히클 또는 결합제 (예를 들어, 락토오스, 옥수수 또는 감자 전분 등)를 이용한 정제, 피복 정제 또는 캡슐이 적합하다. 투여는 또한 액체 형태로도 가능하며, 그 예로는 쥬스가 있으며, 여기에는 경우에 따라 감미제가 첨가될 수 있다.
활성 성분의 용량은 투여 방법, 환자의 나이와 체중, 치료할 질병의 종류와 증세 및 이와 유사한 요인에 따라서 달라질 수 있다. 하루 용량은 1 내지 2000 mg이며, 바람직하게는 20 - 500 mg이며, 이 때 용량은 한번에 투여할 개별 용량으로 제공하거나 또는 2 회 이상의 일일 용량으로 나누어 제공할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 상용성 염의 NOS 억제 활성은 문헌 (Bredt and Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1989) 86, 9030-9033)에 기재된 방법에 따라 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조는 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물 또는 그의 염을 암모니아, 1차 아민, 2차 아민 중 어느 하나와 반응시켜서 기존의 1차 및 2차 아미노기를 경우에 따라서는 중간체로서 보호한 후 경우에 따라 아실화하고, 이성체를 분리하거나 염을 형성함으로써 수행한다.
상기 식에서 R1, R2, R3, R5, R6및 X는 상기 언급한 의미를 가지며, Z는 산소 또는 황이고, R은 C1-6알킬이다.
위에서 암모니아와의 반응은 저온 (-78 ℃)에서 과량의 암모니아를 사용하여 오토클레이브 내에서 가압하에 수행하거나 또는 실온에서 암모니아로 포화시킨 메탄올 중에 교반시키면서 수행한다. 바람직하게는 티올락탐이 반응한다. 이 반응이 아민과 이루어진다면, 우선 락탐 또는 티올락탐으로부터 중간체 화합물로서 이미노에테르 또는 이미노티오에테르가 (예를 들면 요오드화 메틸 또는 황산메틸과 함께) 생성되며, 이 중 후자인 이미노티오에테르는 이들 중간체 화합물을 단리하거나 단리하지 않고도 상응하는 아민 또는 이들의 염과 반응한다.
아미노 보호기로는 카르바메이트, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 아세틸 등이 적합하다.
전구 단계에서는 경우에 따라 황화물이 산화되고, 에스테르가 감화되며, 산이 에스테르화되고, 히드록시기가 에테르화 또는 아실화되고, 아민이 아실화, 알킬화, 디아조화, 할로겐화되며, NO2가 공급 또는 감소되며 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응하며, 이성체를 분리하거나 염이 형성된다.
에스테르기의 감화는 실온에서 또는 반응 혼합물의 비점 이하의 승온에서, 에탄올 또는 다른 알코올 중의 알칼리 수산화물의 존재하에 또는 염산 등의 산을 사용하여 가수분해를 수행함으로써 염기성 또는 산성 조건으로 수행될 수 있으며, 경우에 따라서는 아미노벤족사진 또는 아미노벤조티아진의 염을 추가로 처리한다.
카르복실산의 에스테르화는 산 중의 디아조메탄 또는 상응하는 알코올을 사용하거나 또는 활성화된 산 유도체의 존재하에 종래에 공지된 방법으로 수행한다. 활성화된 산 유도체로서는 예를 들면 산 클로라이드, 산 이미다졸리드 또는 산 무수물이 적합하다.
에스테르기를 알코올로 환원시키는 것은 저온에서 적절한 용매 중의 DiBAH를 사용하여 종래에 공지된 방법으로 수행한다. 수소화 붕소를 첨가하면서 아민을 사용하여 벤즈알데히드를 환원적 아민화하면 벤질릭 아민이 얻어진다.
또한 니트로기 또는 할로겐, 특히 브롬은 전자친화성 방향족 치환에 의해 도입될 수 있다. 이 경우에 제조되는 혼합물은 통상적인 방법이나 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다. 니트릴이 존재하는 경우에는 후자를 공지된 방법에 따라 감화시킬 수 있거나 또는 상응하는 아민, 테트라졸 또는 아미독심으로 전환할 수 있거나 또는 치환된 아닐린 또는 아민을 공격함으로써 치환된 아미딘으로 전환된다.
프리델-크래프트 (Friedel-Crafts) 아실화는 IIa 형태의 락탐에서 성공적으로 사용되며, 그 다음 락탐이 선택적으로 티올락탐으로 전환될 수 있다.
니트로기 또는 경우에 따라서는 시아노기의 아미노기로의 환원은 실온 또는 승온에서 수소압 하의 극성 용매 중에서 촉매를 써서 수행한다. 촉매로는 경우에 따라서는 황산바륨이 존재하는 상태 또는 비히클 상의 라니 니켈 또는 귀금속 촉매 (예를 들어, 팔라듐 또는 백금) 등의 금속이 적합하다. 수소 대신 푸마르산 암모늄 또는 푸마르산을 공지된 방법으로 사용할 수 있다. 염화주석 (II) 또는 염화 티타늄 (III) 등의 환원제도 사용할 수 있으며, 경우에 따라 중금속염이 존재하는 상태에서 수소화금속 착물을 사용할 수도 있다. 에스테르기는 환원 전에 도입하는 것이 유리할 수 있다. 니트로기의 경우에는 아세트산 중의 아연 또는 철로 환원시키면 그의 가치가 드러났다.
아미노기 또는 CH-산 탄소 위치를 한번 이상 알킬화시킬 필요가 있는 경우에 알킬화는 흔히 사용되는 방법에 따라서 예를 들면 알킬 할로겐화물을 써서 수행할 수 있다. 제2의 등가 염기를 통해 또는 적절한 보호기를 통해 음이온으로서 락탐기의 보호가 필요하다.
아미노기의 아실화는 산 할로겐화물 또는 산 무수물의 사용하여 경우에 따라 염기가 존재하는 상태에서 통상적 방식으로 수행된다.
아미노기를 통한 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐의 도입은 예를 들면 샌드마이어 (Sandmeyer)에 따라 중간체로 생성된 디아조늄염에 의해 수행될 수도 있으며, 이때 아질산염은 염화구리 (I) 또는 브롬화구리 (I)와, 염산 또는 브롬산 등의 상응하는 산의 존재하에 반응하거나 또는 요오드화칼륨과 반응한다.
벤질 알코올은 통상적으로 염화메탄술포닐을 사용하여 상응하는 벤질 할로겐화물로 전환시킬 수 있다.
NO2기의 도입은 공지된 많은 니트로화 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면 니트로화는 할로겐화 탄화수소 등의 불활성 용매 또는 술폴란 또는 빙초산 중에서 질산염 또는 테트라플루오로붕산 니트로늄을 써서 수행할 수 있다. 용매인 물 또는 진한 황산 중의 니트로화 산을 사용하여 -10 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 도입하는 것도 가능하다.
이성체 혼합물은 예를 들어, 결정화, 크로마토그래피 또는 염 형성과 같은 통상 사용되는 방법에 따라 거울상이성체 또는 E/Z 이성체로 분리할 수 있다. 거울상이성체는 입체선택적 합성 뿐만 아니라 키랄상에서의 크로마토그래피에 의해서도 얻을 수 있다.
염의 제조는, 일반적인 방식으로 화학식 I의 화합물의 용액을 균등량의 산 또는 과잉의 산 (임의로는 용액 상태임)과 혼합하고 침전물을 분리하거나 또는 용액을 일반적인 방식으로 처리함으로써 수행한다.
출발 화합물의 제조가 기술되어 있지 않은 경우, 출발 화합물은 공지되어 있거나, 상업적으로 이용가능하거나, 또는 공지된 화합물과 유사하게 제조하거나 또는 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
벤질 할라이드를 2급 아민으로 친핵 치환시키면 상응하는 벤질아민이 생성된다.
화학식 IIa의 티오락탐 (Z=S)은 예를 들어, 적합한 용매중의 로베쓴 (Lawesson) 시약 (2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아포스페탄-2,4-디설파이드) 또는 오황화인 (P4S10)과 락탐으로부터 수득하고, 화학식 IIb의 화합물은 예를 들어, 미어바인 (Meerwein) 시약 (트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트)과의 반응을 통해 수득할 수 있다.
화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고 임의로는 환원에 의해 고리화시켜 제조하거나, 또는 하기 화학식 V의 화합물을 환원에 의해 고리화시켜 제조한다.
상기 식에서,
R1내지 R3, R5및 R6은 상술한 의미를 가지며, Y는 반응성 카르복실기, 예를 들어 산 할라이드, 니트릴, 카르복실산 에스테르이다.
유형 III의 방향족 티올은 예를 들어, 문헌 [Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2888]에 기재된 바와 같이, 상응하는 디메틸아미노티오카르바메이트의 재배열에 의해 수득하였다.
치환기 R1내지 R3은 화학식 III 또는 II의 화합물의 상태에서 도입시킬 수 있다.
화학식 II의 화합물을 제조하는 경우, R1은 NR7'R8'로 치환된 알킬기를 의미하고, 또는 R1및 R2모두가 NR7'R8'로 치환된 고리를 의미하는 경우, 상응하는 1,4-벤족사진-3-티온 또는 1,4-벤조티아진-3-티온의 알데히드 또는 케톤은 환원에 의해 아민화될 수 있다. 헤테로아릴기 NR7'R8'을 도입하기 원하는 경우, 상응하는 할로겐 유도체를 친핵 치환할 수 있다. 1급 또는 2급 아미노기가 존재하는 경우, 예를 들어 일반적으로 아미딘 형성에 따라 쪼개지는 tert-부톡시카르보닐기를 도입시킴으로써 2급 아미노기가 중간에 개재되는 것을 막는 것이 유리할 수 있다.
신규한 화합물은 융점, 질량 분광법, 적외선 분광법, 핵자기 공명 분광법 (NMR) 중 하나 이상을 이용하여 식별할 수 있었다. NMR 스펙트럼은 브루커 (Bruker) 300 MHz 장치를 사용하여 측정하였으며, (중수소화) 용매는 각각 CDCl3(클로로포름), DMSO (디메틸 술폭시드)로 약칭하여 표시하였다. 변화를 델타 및 ppm으로 표시한다. br은 폭이 넓은 신호를 의미하고, m은 여러개의 다중신호를 의미하고, s는 단일신호를 의미하고, d는 이중신호를 의미하고, dd는 쌍을 이룬 이중신호를 의미하고, tr은 삼중신호를 의미하고, q는 사중 신호를 의미하고, H는 수소 양성자를 의미하고, J는 결합상수를 의미한다. 또한, THF는 테트라히드로푸란을 의미하고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, MeOH는 메탄올을 의미하고, EE는 에틸 아세테이트를 의미하고, ㎖는 밀리리터를 의미하고, RT는 실온을 의미한다. 모든 용매는 달리 언급하지 않는 한, p.A. 등급이다. 모든 반응은 이들이 수성 용액이지 않는 한, 보호 기체하에 수행하였다. 융점은 섭씨온도로 나타내고 보정되지 않았다.
본 발명은 또한 화학식 IIa의 화합물에 관한 것이며, 식 중 R3, R5, R6, X 및 Z는 상술한 의미를 가지며, R1및 R2는 2개의 인접한 탄소 원자와 함께 5원, 6원, 7원 또는 8원 고리를 형성하고, A는 포화 또는 불포화 C3-8알킬렌기를 의미하고, 1개 또는 2개의 CH2기는 카르보닐 또는 그의 유도체로 대체될 수 있다. 이들은 약리학적으로 활성인 화합물의 제조에 중요한 중간체 화합물이다. 중간체 생성물을 활성 물질로 전환하는 것은 상술한 방법에 따라 수행한다.
여러가지 전구체, 중간체 생성물 및 생성물의 제조를 하기에 예시적으로 기술한다.
출발 화합물 (1)
A) 6-클로로-7-니트로-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
2-아미노-4-클로로-5-니트로페놀 7.52 g을 DMF 60 ㎖중의 수소화나트륨 1.6 g의 혼합물에 첨가하고, 5 ℃에서 THF 20 ㎖중의 D,L-2-브로모프로피온산 에틸 에스테르 1.1 당량과 혼합하였다. 이것을 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 쏟아부어 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 조생성물 1.7 g을 생성하였다. 수율은 72%이었다.
[1H]-NMR (CDCl3): 10.85 br 1H, 7.55 s 1H, 7.03 s 1H, 4.60 q 1H, 1.51 d 3H.
본 명세서 및 하기 B)에 언급되는 방법에 따라, 추가의 반응에서 사용될 수 있는 거울상이성체-순수 화합물을 제조할 수 있었다.
8-클로로-6-니트로-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온을 동일한 방식으로 제조하였다:
수율은 51%이었다.
[1H]-NMR (DMSO): 11.1 br 1H, 7.98 d 1H, 7.72 d 1H, 5.05 q 1H, 1.53 d 3H.
B) 6-페닐-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
3-아미노-4-히드록시비페닐 4.5 g을 DMF 34 ㎖중에서 D,L-2-브로모프로피온산 에틸 에스테르 3.5 ㎖ (1.1 당량) 및 탄산칼륨 4.48 g과 혼합하고, 이를 70 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 쏟아부어 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 이소프로판올로부터 재결정화하여 조생성물 1.7 g을 생성하였다.
[1H]-NMR (DMSO): 10.65 br 1H, 7.6-7.3 m 8H, 4.72 q 1H, 1.48 d 3H.
하기 화합물들을 동일한 방식으로 제조하였다:
3-아미노-2-히드록시플루오렌으로부터의,
6-벤질-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온,
5-니트로-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온, 6-니트로-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온,
7-니트로-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온, 6-니트로-2-에틸-1,4-벤족사진-3-온,
7-니트로-2-에틸-1,4-벤족사진-3-온, 6-시아노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온,
6-트리플루오로메틸-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온, 및
9-H-플루오레노-[2,3-b]-2-메틸-1,4-옥사진-3-온.
1-아미노나프트-2-올로부터의 1H-나프토[2,1-b]-3-메틸-1,4-옥사진-2-온 및 1H-나프트[2,1-b]-3-에틸-1,4-옥사진-2-온.
3-아미노나프트-2-올로부터의, 4H-나프토[2,3-b]-2-메틸-1,4-옥사진-3-온, 4H-나프트[2,3-b]-2-에틸-1,4-옥사진-3-온, 4H-나프트[2,3-b]-2H-1,4-옥사진-3-온 및 4H-나프토[2,3-b]-2-프로필-1,4-옥사진-3-온.
2-니트로-1-나프톨의 환원에 의해 수득되는 2-아미노-1-나프톨로부터의 4H-나프토[1,2-b]-2-메틸-1,4-옥사진-3-온 및 4H-나프트[1,2-b]-2-에틸-1,4-옥사진-3-온.
C) 6-(이미다졸-1-일)-7-니트로-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-클로로-7-니트로-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온 485 mg을 구리 분말을 첨가하면서 180 ℃에서 6 시간 동안 DMF 15 ㎖중의 탄산칼륨 332 mg 및 이미다졸 136 mg과 교반하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 추출하고, 유기상을 건조시켰다. 조생성물을 에탄올을 가한 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 88 mg을 생성하였다.
[1H]-NMR (DMSO): 11.2 br 1H, 7.83 s br 2H, 7.38 s br 1H, 7.1 s 1H, 6.98 s 1H, 4.93 q 1H, 1.55 d 3H.
D) 5,6,7,8-테트라히드로-3-니트로-2-나프톨 및 5,6,7,8-테트라히드로-1-니트로-2나프톨
5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톨 14.8 g을 빙초산 100 ㎖중의 발연 질산 4.35 ㎖를 사용하여 질산처리하였다. 내부 온도는 이 경우 10 ℃를 넘지 않아야 한다. 1 시간 후, 혼합물을 빙수에 쏟아붓고, 디클로로메탄에 이어서 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합쳐진 유기상을 수세시키고, 증발에 의해 건조 및 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해, 5,6,7,8-테트라히드로-1,3-디니트로-2-나프톨 뿐만 아니라 2종의 위치이성체를 각각 수율 25%로 생성하였다. 문헌 [Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2896]에 언급된 방법으로 유사한 결과를 얻었다.
다음의 화합물을 동일한 방식으로 제조하였다:
합해서 57% 수율인, 5-인다놀로부터의 6-니트로-5-인다놀 및 4-니트로-5-인다놀. 이 화합물들을 실시예 B)에 기재된 바와 같이 함께 알킬화시키고, 실시예 G)에 기재된 바와 같이 고리화시키고, 이 반응의 생성물만을 분리하였다.
5-히드록시-6-니트로-벤조-1,3-디옥솔은 문헌 [J. Org. Chem. 1959, 24, 327]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
문헌 [Eur. J. Med. Chem. Chim. Therap. 1974, 9, p. 26]에는 상기 나타낸 바와 같이 질산처리되는 6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노나프탈렌의 제조가 기재되어 있다. 니트로 화합물의 혼합물은 크로마토그래피에 의해 분리하여 5,6,7,8-테트라히드로-5,8-메타노-3-니트로나프트-2-올을 얻었다. 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프트-2-올로부터 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-3-니트로-나프트-2올을 얻었다.
E) 6-니트로-5-메톡시-인단-1-온
5-메톡시-인단-1-온 0.81 g을 실온에서 아세트산 무수물 7.5 ㎖중의 질산구리 (II) 1.33 g으로 질산처리하였다. 3 시간 후, 이것을 빙수에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 여러번 추출하고, 유기상을 탄산수소 용액에 이어서 염수로 세척하고, 증발에 의해 건조 및 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 2종의 위치이성체를 생성하였으며, 6-니트로-5-메톡시-인단-1온을 38% 수율로 수득하였다.
[1H]-NMR (CDCl3): 8.19 s 1H, 7.11 s 1H, 4.05 s 3H, 3.21 dd 2H, 2.75 dd 2H.
하기 화합물들을 동일한 방식으로 생성하였다.
5-니트로-6-메톡시-인단-1-온, 7-니트로-6-메톡시-2-테트랄론, 6-니트로-7-메톡시-2-테트랄론 및 7-니트로-6-메톡시-1-테트랄론.
메톡시 화합물을 DMF중의 HBr 또는 염화리튬을 사용한 통상의 방식으로, 치환된 히드록시방향족 화합물로 쪼개었다.
F) 2-(5,6,7,8-테트라히드로-3-니트로-2-나프톡시)-프로피온산 에틸 에스테르
5,6,7,8-테트라히드로-3-니트로-2-나프톨을 실시예 A)에 언급한 일반적인 지시에 따라 D,L-2-브로모프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 알킬화시켰다. 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 칼럼 크로마토그래피 후에 니트로 화합물을 43% 수율로 수득하였다.
[1H]-NMR (CDCl3): 7.60 s 1H, 6.65 s 1H, 4.77 q 1H, 4.2 q 2H, 각각 2.74 및 1.8 m의 4H, 1.59 d 3H, 1.25 tr 3H.
하기 화합물들을 동일한 방식으로 제조하였다:
2-(5,6,7,8-테트라히드로-1-니트로-2-나프톡시)-프로피온산 에틸 에스테르,
2-(5,6,7,8-테트라히드로-3-니트로-2-나프톡시)-부티르산 에틸 에스테르,
2-(5,6,7,8-테트라히드로-1-니트로-2-나프톡시)-부티르산 에틸 에스테르,
2-(5,6,7,8-테트라히드로-3-니트로-2-나프톡시)-아세트산 에틸 에스테르,
2-(5,6,7,8-테트라히드로-1-니트로-2-나프톡시)-아세트산 에틸 에스테르,
2-(2-니트로-4,5-메틸렌디옥시-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르,
2-(6-니트로-5-인단옥시)-프로피온산 에틸 에스테르 및 2-(4-니트로-5-인단옥시)-프로피온산 에틸 에스테르,
2-(6-니트로-5-인단옥시)-부티르산 에틸 에스테르 및 2-(4-니트로-5-인단옥시)-부티르산 에틸 에스테르,
2-(6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1-니트로-2-나프톡시)-프로피온산 에틸 에스테르,
2-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1-니트로-2-나프톡시)-프로피온산 에틸 에스테르,
2-(8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1-니트로-2-나프톡시)-프로피온산 에틸 에스테르,
2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,8-메타노-3-니트로-2-나프톡시)-프로피온산 에틸 에스테르,
2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-3-니트로-2-나프톡시)-프로피온산 에틸 에스테르, 및
2-(1-케토-6-니트로-5-인단옥시)-프로피온산 에틸 에스테르.
G) 2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온
빙초산 10 ㎖와 물 1.25 ㎖의 혼합물에 2-(5,6,7,8-테트라히드로-3-니트로-2-나프톡시)-프로피온산 에틸 에스테르를 용해시키고, 철 분말 960 mg을 나누어서 혼합시켰다. 이것을 가열 및 냉각하여 물에 쏟아부었다. 결정을 흡인제거하고, 수세시키고, 에틸 아세테이트에 다시 용해시키고, 소다 용액으로 세척하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 740 mg의 생성물이 81% 수율로 생성되었다.
[1H]-NMR (CDCl3): 9.61 br 1H, 6.69 s 1H, 6.51 s 1H, 4.61 q 1H, 2.68 m 4H 및 1.75 m 4H, 1.56 d 3H.
하기 화합물들을 동일한 방식으로 제조하였다:
2-에틸-6,7,8,9-테트라히드로-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온,
3-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-나프트[2,1-b]-1,4-옥사진-2(1H)-온,
3-에틸-6,7,8,9-테트라히드로-나프트[2,1-b]-1,4-옥사진-2(1H)-온,
6,7-시클로펜테노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온,
6,7-시클로펜테노-2-에틸-1,4-벤족사진-3-온,
5,6-시클로펜테노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온,
5,6-시클로펜테노-2-에틸-1,4-벤족사진-3-온,
6,7-(메틸렌디옥시)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온,
6,7-(메틸렌디옥시)-2-에틸-1,4-벤족사진-3-온,
6-시클로헥실-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온,
7-(1-모르폴리닐)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온,
6-케토-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-나프트-[2,3-b]-1,4-옥사진-3-(4H)-온,
7-케토-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-나프트-[2,3-b]-1,4-옥사진-3-(4H)-온,
8-케토-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-나프트-[2,3-b]-1,4-옥사진-3-(4H)-온,
2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-6,9-메타노-나프트-[2,3-b]-1,4-옥사진-3-(4H)-온,
6-케토-6,7-시클로펜테노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온, 및
6,6,9,9-테트라메틸-6,7,8,9-테트라히드로-나프트-[2,3-b]-1,4-옥사진-3-(4H)-온.
H) 5,6,7,8-테트라히드로-3-아미노-나프탈렌-2-티올
5,6,7,8-테트라히드로-[2-(N,N-디메틸아미노티오카르바모일)옥시]-3-니트로나프탈렌을 문헌 [Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2888]의 지시에 따라 5,6,7,8-테트라히드로-3-니트로나프트-2-올 및 N,N-디메틸아미노티오카르바모일 클로라이드로부터 합성하였다. [1H]-NMR (CDCl3): 7.87 s 1H, 6.92 s 1H, 3.48 s 3H 및 3.39 s 3H, 2.85 m 4H 및 1.85 m 4H.
180 ℃에서의 후속하는 재배열에 의해 5,6,7,8-테트라히드로-[2-(N,N-디메틸아미노카르바모일)티오]-3-니트로나프탈렌을 생성하였다. 수율은 80%이었다. 수소화알루미늄리튬을 사용하여 환원한 후에 조생성물로서 사용되는 5,6,7,8-테트라히드로-3-아미노-나프탈렌-2-티올을 상기 화합물로부터 얻었다.
6-아미노인단-5-티올을 동일한 방식으로 제조하였다:
지시 B)에 따르면, 6-아미노인단-5-티올로부터의 합성을 유사한 방식으로 행하였다:
2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-나프토[2,3-b]-1,4-티아진-3(4H)-온,
2-에틸-6,7,8,9-테트라히드로-나프토[2,3-b]-1,4-티아진-3(4H)-온,
6,7-시클로펜테노-2-메틸-1,4-벤조티아진-3-온, 및
6,7-시클로펜테노-2-에틸-1,4-벤조티아진-3-온.
또한, 이 방법을 사용하여 상응하는 시판중인 아미노티오페놀로부터 하기 화합물들을 얻었다:
6-트리플루오로메틸-2-메틸-1,4-벤조티아진-3-온,
6-트리플루오로메틸-2-에틸-1,4-벤조티아진-3-온, 및
6-트리플루오로메틸-2-프로필-1,4-벤조티아진-3-온.
I) 2-니트로-4,5-(펜타메틸렌)페놀
빙초산 40 ㎖중의 4,5-(펜타메틸렌)페놀 (V. Prelog, L. Ruzicka, O. Metzler, Helv. Chim. Acta 1947, 30, 1883) 3.2 g (20 mmol)의 용액을 100% 질산 1.3 g (20 mmol)과 혼합하고, 이를 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 합쳐진 에테르 추출물을 수세시키고 건조시키고 (Na2SO4), 진공 증발에 의해 농축시켰다. 실리카겔상에서 헥산-에테르를 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성물 1.83 g을 얻었다 (이론치의 48%).
융점 88 ℃.
유사하게 4,5-(헥사메틸렌)-2-니트로페놀을 제조하였다 (이론치의 41%):1H-NMR (CDCl3): 1.37 (m, 4H), 1.60-1.78 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
J1) 2-[2-니트로-4,5-(펜타메틸렌)페녹시]-프로피온산-에틸 에스테르
THF 15 ㎖중의 아조디카르복실산 디에틸 에스테르 1.3 ㎖ (8.25 mmol) 및 락트산-에틸 에스테르 1.46 ㎖ (12.4 mmol)의 용액을 THF 55 ㎖중의 2-니트로-4,5-(펜타메틸렌)페놀 1.71 g (8.25 mmol) 및 트리페닐포스핀 2.16 g (8.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3 시간 교반한 후에 트리페닐포스핀 1.08 g (4.13 mmol), 아조디카르복실산 디에틸 에스테르 0.65 ㎖ (4.13 mmol) 및 락트산 에틸 에스테르 0.73 ㎖ (6.19 mmol)을 추가로 상기 혼합용액에 첨가하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석하고, 물 (2 x 40 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 증발에 의해 농축시켰다. 실리카겔상에서 헥산-에테르를 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성물 2.27 g을 얻었다. (이론치의 90%).
1H-NMR (CDCl3): 1.25 (t, 3H), 1.63 (m, 4H), 1.67 (d, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 4.22 (q, 2H), 4.80 (q, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H).
2-[4,5-(헥사메틸렌)-2-니트로페녹시]프로피온산-에틸 에스테르를 유사하게 얻었다:
(이론치의 86%), 1H-NMR (CDCl3): 1.23 (t, 3H), 1.35 (m, 4H), 1.60-1.72 (m, 4H), 1.68 (d, 3H), 2.73 (m, 4H), 4.21 (qd, 2H), 4.82 (q, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H).
본 명세서에 언급된 방법에 따라, 거울상이성체-순수 화합물, 예를 들어 (2S)-2-[2-니트로-4,5-(펜타메틸렌)페녹시]프로피온산-에틸 에스테르 또는 (2R)-2-[2-니트로-4,5-(펜타메틸렌)페녹시]프로피온산-에틸 에스테르를 98% 이하의 수율로 제조하고, 이를 추가의 반응에 사용할 수 있었다.
J2) 2-메틸-6,7-펜타메틸렌-1,4-디히드로벤족사진-3-온
THF-에탄올-물 (1:3:2) 400 ㎖중의 2-[2-니트로-4,5-(펜타메틸렌)페녹시]프로피온산-에틸 에스테르 2.20 g (7.2 mmol), 아연 5.94 g (90.9 mmol) 및 염화암모늄 1.8 g을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 배치내용물을 여과하고, 여액을 진공 증발에 의해 농축시켰다. 실리카겔상에서 헥산-에테르를 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성물 1.53 g을 얻었다 (이론치의 93%).
융점 215 ℃.
유사하게 6,7-헥사메틸렌-2-메틸-1,4-디히드로벤족사진-3-온을 얻었다 (이론치의 73%). 융점 194-195 ℃.
J3) 6-(프로피오닐)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온
염화알루미늄 (III) 13.3 g은, DMF 2.2 ㎖를 적가함으로써 혼합하였다. 2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온 1.63 g을 상기 혼합물에 나누어서 첨가한 후, 염화프로피오닐 1 당량을 조심스럽게 첨가하였다. 이 혼합물을 70 ℃에서 계속하여 교반하였다. 3 시간 후, 이것을 다량의 빙수에 쏟아붓고, 산성화시키고, 결정을 수세시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 생성된 상을 수세시켰다. 증발에 의한 건조 및 농축 후에 생성물을 89%의 수율로 얻었다.
[1H]-NMR (DMSO): 10.8 br 1H, 각각 7.65 dd, 7.54 d, 7.10 d의 1H, 4.82 q 1H, 3.0 q 2H, 1.51 d 3H, 1.12 tr 3H.
하기 화합물을 동일한 방법으로 제조하였다:
6-(스티릴카르복시)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온,
6-(3-카르복시-프로피오닐)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온,
6-(4-에톡시카르보닐-부티릴)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온,
6-(2-클로로아세틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온.
K) 6-(1-히드록시프로프-1-일)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온
6-(프로피오닐)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온 (1.1 g)을 1:1 에탄올/THF 30 ml 중의 붕수소화나트륨 반당량과 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발에 의해 농축하였다. 수율은 95%였다.
티온 및 아미딘으로의 반응을 위해, 카르비놀을 일반적인 방법으로 최종 생성물에서 분해되는 실릴 에테르에 의해 보호하였다.
L) 6-브로모-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온
빙초산 56 ml 중의 2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온 6 g을 0 ℃로 미리 냉각시키고, 빙초산 19 ml 중의 브롬 1.9 ml와 한방울씩 혼합하였다. 실온에 도달하도록 하고, 8 시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 냉수에 붓고, 결정을 흡인하여 물로 세척하였다. 조성 생성물 9.3 g을 얻고, 이를 에탄올/물로부터 재결정화하였다. 7-브로모-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온을 부산물로 얻었다. 별법으로, 4-브로모-2-아미노페놀을 또한 요망되는 공정에 따라 반응시킬 수 있다.
M) 6-(2-티에닐)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온
6-브로모-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온 315 mg을 DME 4 ml 중에서 (물 4 ml에 용해된) 2-티오펜보론산 0.2 g, 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 (O) 150 mg 및 중탄산나트륨 340 mg과 혼합하였다. 몇시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 증발에 의해 농축하였다. 조성 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순도 33%의 생성물을 얻었다.
하기 화합물을 동일한 방법으로 제조하였다:
6-(3-티에닐)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온,
3-피리딜디에틸보란으로부터 6-(3-피리딜)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온,
트랜스-스티렌보론산으로부터 6-(스티릴)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온
N) 3-[2-메틸-3-케토-1,4-벤족사진-6-일]-아크릴아미드
6-브로모-2-메틸-1,4-벤조사진-3-(4H)-온 726 mg을 트리에틸아민 1.5 ml 중에서 아크릴아미드 0.267 g 뿐만 아니라 팔라듐(II) 아세테이트 8 mg 및 트리-오르토-톨루일-포스핀 46 mg과 수시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 생성물을 메탄올에 용해시키고, 에탄올/에틸 아세테이트 혼합물로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 36%.
[1H]-NMR (DMSO): 10.7 br 1H, 7.4 내지 7 br NH, 7.32 d 1H, 7.15 m 2H, 7.1 d 1H, 6.95 d 1H, 6.5 d J=16Hz 1H, 4.7 q 1H, 1.47 d7.
하기 화합물을 동일한 방법으로 제조하였다:
3-[2-메틸-3-케토-1,4-벤족사진-7-일]-아크릴아미드,
3-[2-메틸-3-케토-1,4-벤족사진-6-일]-아크릴로니트릴,
P) 2-메틸-6-([1-메톡시아미노]-프로프-1-일)-1,4-벤족사진-3-온을 6-(프로피오닐)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온 및 O-메틸히드록시아민-히드로클로라이드로부터 얻었다.
Q) 카르비놀의 토실레이트를 6-(프로피오닐)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온과 피리딘 중의 톨루엔술포닐 클로라이드로부터 합성하고, DMSO 중의 나트륨 아지드와 반응시키고, 염화주석(II)로 환원시켜 2-메틸-6-(1-아미노프로프-1-일)-1,4-벤족사진-3-온을 얻었다.
R) tert-부틸-디메틸실릴 클로라이드로 에테르화된 2-메틸-6-(1-메틸-1-히드록시-프로프-1-일)-1,4-벤족사진-3-온을, 6-(프로피오닐)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온 및 메틸마그네슘 브로마이드로부터 좋은 수율로 생성할 수 있었다.
S) 6-페닐-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-페닐-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온 1.62 g을 피리딘 p.a. 6 ml 중의 오황화인 0.5 g과 함께 가열하였다. 생성물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 증발에 의해 농축하였다. 조성 생성물은 100%의 수율에 해당하였다. 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 칼럼 크로마토그래피하여 순수한 생성물을 얻었다.
하기 화합물을 동일한 방법으로 제조하였다:
6-클로로-7-니트로-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온,
8-클로로-6-니트로-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온,
6-벤질-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온,
5-니트로-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온,
6-니트로-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온,
7-니트로-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온,
6-니트로-2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온,
6-브로모-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-티온,
7-니트로-2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온,
6-시아노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온,
6-트리플루오로메틸-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온,
9-H-플루오레노-[2,3-b]-2-메틸-1,4-옥사진-3-티온,
1H-나프토[2,1-b]-3-메틸-1,4-벤족사진-2-티온,
1H-나프트[2,1-b]-3-에틸-1,4-벤족사진-2-티온,
4H-나프토[2,3-b]-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온,
4H-나프토[2,3-b]-2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온,
4H-나프토[2,3-b]-1,4-벤족사진-3-티온,
4H-나프토[2,3-b]-2-프로필-1,4-옥사진-3-티온,
4H-나프토[1,2-b]-2-메틸-1,4-옥사진-3-티온,
4H-나프토[1,2-b]-2-에틸-1,4-옥사진-3-티온,
6-(이미다졸-1-일)-7-니트로-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온,
6,7-시클로펜테노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온,
6,7-시클로펜테노-2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온,
5,6-시클로펜테노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온,
5,6-시클로펜테노-2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온,
6,7-(메틸렌디옥시)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온,
6,7-(메틸렌디옥시)-2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온,
6-시클로헥실-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온,
7-(1-모르폴리닐)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온,
2-에틸-6,7,8,9-테트라히드로-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-티온,
2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-티온,
3-메틸-6,7,8,9-테트라히드로나프트[2,1-b]-1,4-옥사진-2(1H)-티온,
3-에틸-6,7,8,9-테트라히드로나프트[2,1-b]-1,4-옥사진-2(1H)-티온,
2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-나프토[2,3-b]-1,4-티아진-3(4H)-티온,
2-에틸-6,7,8,9-테트라히드로-나프토[2,3-b]-1,4-티아진-3(4H)-티온,
6,7-시클로펜테노-2-메틸-1,4-벤조티아진-3-티온,
6,7-시클로펜테노-2-에틸-1,4-벤조티아진-3-티온,
6-트리플루오로메틸-2-메틸-1,4-벤조티아진-3-티온,
6-트리플루오로메틸-2-에틸-1,4-벤조티아진-3-티온,
6-트리플루오로메틸-2-프로필-1,4-벤조티아진-3-티온,
6-케토-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-나프트-1,4-옥사진-3-(4H)-티온,
7-케토-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-나프트-1,4-옥사진-3-(4H)-티온,
8-케토-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-나프트-1,4-옥사진-3-(4H)-티온,
2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-6,9-메타노-나프트-1,4-옥사진-3-(4H)-티온,
6-케토-6,7-시클로펜테노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온,
6,6,9,9-테트라메틸-6,7,8,9-테트라히드로-나프트-[2,3-b]-1,4-옥사진-3-(4H)-티온,
3-[2-메틸-3-티오-1,4-벤족사진-6-일]-아크릴아미드,
3-[2-메틸-3-티오-1,4-벤족사진-6-일]-아크릴로니트릴,
6-(2-티에닐)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-티온,
6-(3-티에닐)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-티온,
6-(3-피리딜)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-티온,
6-(스티릴)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-티온,
6-(프로피오닐)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-티온,
6-(스티릴카르복시)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-티온,
6-(3-카르복시-프로피오닐)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-티온,
6-(4-에톡시카르보닐-부티릴)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-티온,
6-(2-클로로아세틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-티온.
S1) 2-메틸-6,7-펜타메틸렌-1,4-디히드로벤족사진-3-티온
DME 40 ml 중의 2-메틸-6,7-펜타메틸렌-1,4-디히드로벤족사진-3-온 0.41 g (1.8 밀리몰)의 용액을 로손 (Lawesson) 시약 0.78 g (1.9 밀리몰)과 혼합하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 배치를 진공 증발하여 농축하였다. 실리카겔 상에서 헥산-에테르로 칼럼 크로마토그래피하여 생성물 0.27 g (이론치의 63%)을 얻었다.1H-NMR (CDCl3): 1.52-1.70 (m, 4H), 1.61 (d, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.71 (m, 4H), 4.98 (q, 1H), 6.61 (s, 1HH), 6.72 (s, 1H), 9.83 (br.s, 1H).
6,7-헥사메틸렌-2-메틸-1,4-디히드로벤족사진-3-티온을 유사하게 제조하였다. (이론치의 83%)1H-NMR (CDCl3): 1.37 (m, 4H), 1.55-1.73 (m, 4H), 1.63 (d, 3H), 2.69 (t, 4H), 4.98 (q, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 9.64 (br.s, 1H).
T) 6-아미노-2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-니트로-2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온 1 g을 빙초산 7.6 ml 및 물 1 ml에 용해하고, 이를 철 분말 950 mg과 혼합하였다. 실온에서 수 시간 후, 물에 부었다. 결정을 흡인하고 물로 세척하고, 다시 에틸 아세테이트로 용해하고, 염수로 중성화되도록 세척하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트로 칼럼 크로마토그래피한 후, 811 mg의 수율을 얻었다.
하기 화합물을 동일한 방법으로 제조하였다:
5-아미노-2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온,
5-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온,
6-아미노-2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온,
7-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온.
U) N-[(2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온-6-일]-페닐카르복스이미드아미드 히드로요오다이드
S-메틸티오-벤즈아미드 히드로요오다이드 201 mg을 이소프로판올 3 ml 중의 6-아미노-2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온 150 mg에 첨가하고, 4 시간 동안 환류하였다. 조성 생성물을 증발에 의해 농축하여 후속 반응에 사용할 수 있다.
하기 화합물을 (부분적으로 히드로요오다이드로서) 동일한 방법으로 제조하였다 :
N-[(2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온-7-일]-4-메틸-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온-7-일]-4-메틸-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온-6-일]-4-메틸-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온-6-일]-4-메틸-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온-7-일]-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온-7-일]-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온-6-일]-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온-7-일]-2,4-디클로로-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온-7-일]-2,4-디클로로-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온-6-일]-2,4-디클로로-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온-6-일]-2,4-디클로로-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온-7-일]-(2-티에닐)-카르복스이미드아미드,
N-[(2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온-7-일]-(2-티에닐)-카르복스이미드아미드,
N-[(2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온-6-일]-(2-티에닐)-카르복스이미드아미드,
N-[(2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온-6-일]-(2-티에닐)-카르복스이미드아미드.
V) 2-에틸-6-(1-피롤로)-1,4-벤족사진-3-티온
2,5-디메톡시테트라히드로푸란 1 당량을 아세트산 1 ml 중의 6-아미노-2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온 100 mg에 첨가하고, 환류시켰다. 혼합물을 나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 중성화되도록 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발에 의해 농축하였다. 추가로 사용하는 생성물 77 mg을 얻었다.
W) N-[(2-에틸-1,4-벤족사진-3-티오-6-일]-페닐우레아
약간 과량의 페닐이소시아네이트를 THF 2 ml 중의 6-아미노-2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온 150 mg에 첨가하고, 이를 냉조 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 조성 생성물을 증발시켜 농축하고, 후속 반응에 사용하였다.
이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 사용하고, 하기 화합물을 동일한 방법으로 제조하였다:
N-[6-(2-에틸-3-티오-1,4-벤족사지닐)-N-페닐티오우레아,
N-[6-(2-메틸-3-티오-1,4-벤족사지닐)-N-페닐우레아,
N-[6-(2-메틸-3-티오-1,4-벤족사지닐)-N-페닐티오우레아,
N-[6-(2-에틸-3-티오-1,4-벤족사지닐)-N-시클로헥실우레아,
N-[6-(2-에틸-3-티오-1,4-벤족사지닐)-N-2-메틸-4-클로로페닐우레아,
N-[6-(2-에틸-3-티오-1,4-벤족사지닐)-N-2-클로로페닐우레아,
N-[7-(2-에틸-3-티오-1,4-벤족사지닐)-N-페닐티오우레아,
N-[7-(2-메틸-3-티오-1,4-벤족사지닐)-N-페닐우레아,
N-[7-(2-에틸-3-티오-1,4-벤족사지닐)-N-페닐우레아,
N-[7-(2-메틸-3-티오-1,4-벤족사지닐)-N-페닐티오우레아,
N-[7-(2-에틸-3-티오-1,4-벤족사지닐)-N-시클로헥실우레아,
N-[7-(2-에틸-3-티오-1,4-벤족사지닐)-N-2-메틸-4-클로로페닐우레아,
N-[7-(2-에틸-3-티오-1,4-벤족사지닐)-N-2-클로로페닐우레아.
실시예 1
6-페닐-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진
6-페닐-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온 1.7 g을 (시판되는) 메탄올 중의 암모니아 포화 용액 10 ml 중에서 교반하였다. 실온에서 2 일후, 100% 조성 생성물을 증발에 의해 농축한 후 얻었다. 헥산/에틸 아세테이트에 의한 칼럼 크로마토그래피를 사용하여, 생성물을 정제하였다. 59%의 수율을 얻었다.
[1H]-NMR (DMSO): 7.58 m 2H, 7.42 dd 2H, 7.3 m 1H, 7.10 m 2H, 6.85 d 1H, 6.7 br NH, 4.71 q 1H, 1.32 d 3H.
하기 화합물을 동일한 방법으로 제조하였다:
6-클로로-7-니트로-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진
[1H]-NMR (DMSO): 7.53 s 1H, 7.01 s 1H, 4.82 q 1H, 1.33 d 3H.
6-메틸티오-7-니트로-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
6-메톡시-7-니트로-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
6-(이미다졸-1-일)-7-니트로-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
8-클로로-6-니트로-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
[1H]-NMR (DMSO): 7.4 br 2H, 7.55 d 1H, 7.81 d 1H, 5.02 q 1H, 1.38 d 3H.
6-벤질-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
5-니트로-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
6-니트로-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
7-니트로-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
6-니트로-2-에틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
7-니트로-2-에틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
6-시아노-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
6-트리플루오로메틸-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
9-H-플루오레노-[2,3-b]-3-아미노-2-메틸-1,4-옥사진,
1H-나프토[2,1-b]메틸-3-아미노-1,4-옥사진,
1H-나프트[2,1-b]에틸-3-아미노-1,4-옥사진,
4H-나프토[2,3-b]-2-메틸-3-아미노-1,4-옥사진,
4H-나프트[2,3-b]-2-에틸-3-아미노-1,4-옥사진,
4H-나프트[2,3-b]-3-아미노-1,4-옥사진,
4H-나프토[2,3-b]-2-n-프로필-3-아미노-1,4-옥사진,
4H-나프토[1,2-b]-2-메틸-3-아미노-1,4-옥사진,
4H-나프토[1,2-b]-2-에틸-3-아미노-1,4-옥사진,
6,7-시클로펜테노-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
[1H]-NMR (DMSO): 6.71 s 1H, 6.63 s 1H, 6.5 br NH, 4.59 q 1H, 2.75 m 4H, 1.95 5중선 2H, 1.7 m 2H, 1.25 d 3H.
6,7-시클로펜테노-2-에틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
[1H]-NMR (DMSO): 6.85 s 1H, 6.72 s 1H, 4.34 dd 1H, 2.8 m 4H, 2.05 5중선 2H, 1.7 m 2H, 1.05 삼중선 3H.
5,6-시클로펜테노-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
5,6-시클로펜테노-2-에틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
6,7-(메틸렌디옥시)-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
[1H]-NMR (DMSO): 6.5 br NH, 6.5 2 x s 2H, 5.87 s 2H, 4.55 q 1H, 1.25 d 3H.
6,7-(메틸렌디옥시)-2-에틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
6-시클로헥실-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
[1H]-NMR (DMSO): 6.6 br NH, 6.7 m 3H, 4.41 q 1H, 2.85 m 1H, 1.8 내지 1.1 m 12H, 0.92 삼중선 3H.
7-(1-모르폴리닐)-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
2-에틸-3-아미노-6,7,8,9-테트라히드로-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진,
2-메틸-3-아미노-6,7,8,9-테트라히드로-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진,
[1H]-NMR (CDCl3): 6.75 s 1H, 6.56 s 1H, 4.59 q 1H, 2.7 m 4H 및 1.8 m 4H, 1.50 d 3H.
3-메틸-2-아미노-6,7,8,9-테트라히드로나프트[2,1-b]-1,4-옥사진,
3-에틸-2-아미노-6,7,8,9-테트라히드로나프트[2,1-b]-1,4-옥사진,
6-케토-3-아미노-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로나프트-1,4-옥사진,
7-케토-3-아미노-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-나프트-1,4-옥사진,
8-케토-3-아미노-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-나프트-1,4-옥사진,
2-메틸-3-아미노-6,7,8,9-테트라히드로-6,9-메타노-나프트-1,4-옥사진,
3-아미노-6-케토-6,7-시클로펜테노-2-메틸-1,4-벤족사진,
6,6,9,9-테트라메틸-6,7,8,9-테트라히드로-3-아미노-2-메틸-[2,3-b]-나프트-1,4-옥사진,
2-메틸-3-아미노-6,7,8,9-테트라히드로-나프토[2,3-b]-1,4-티아진,
2-에틸-3-아미노-6,7,8,9-테트라히드로-나프토[2,3-b]-1,4-티아진.
3-아미노-2-메틸-6,7-(펜타메틸렌-1,4-(2H)벤족사진
(2R)-2-메틸-6,7-펜타메틸렌-1,4-디히드로벤족사진-3-티온 0.23 g (0.93 밀리몰)을 7N 메탄올산 암모니아 용액 20 ml에 용해시켰다. 5 시간 후, 배치를 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 0.20 g (이론치의 95%).
[1H]-NMR (CDCl3): 1.48 (d, 3H), 1.53-1.71 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 2.71 (m, 4H), 4.57 (q, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.78 (s, 1H).
유사하게,
3-아미노-6,7-헥사메틸렌-2-메틸-1,4-(2H)벤족사진
(이론치의 57%)1H-NMR(CDCl3): 1.35 (m, 4H), 1.47 (d, 3H), 1.63 (m, 4H), 2.66 (t, 4H), 4.58 (q, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.77 (s, 1H).
6,7-시클로펜테노-2-메틸-3-아미노-1,4-벤조티아진
[1H]-NMR (DMSO): 6.6 br NH, 7.01 s 1H, 6.79 s 1H, 3.45 q 1H, 2.8 m 4H, 2.0 m 2H, 1.13 d 3H.
6,7-시클로펜테노-2-에틸-3-아미노-1,4-벤조티아진,
6-트리플루오로메틸-2-메틸-3-아미노-1,4-벤조티아진,
6-트리플루오로메틸-2-에틸-3-아미노-1,4-벤조티아진,
6-트리플루오로메틸-2-프로필-3-아미노-1,4-벤조티아진,
N-[(2-메틸-1,4-벤족사진-3-아미노-7-일]-(2-티에닐)카르복스이미드아미드
[1H]-NMR (DMSO): 6.6 br NH, 7.72 m, 7.61 d, 7.10 dd, 6.8 d, 6.42 d, 6.32 m (각 1H에서), 4.63 q 1H, 1.31 d 3H.
N-[(2-에틸-1,4-벤족사진-3-아미노-7-일]-(2-티에닐)카르복스이미드아미드,
N-[(2-메틸-1,4-벤족사진-3-아미노-6-일]-(2-티에닐)카르복스이미드아미드,
N-[(2-에틸-1,4-벤족사진-3-아미노-6-일]-(2-티에닐)카르복스이미드아미드,
N-[(2-메틸-1,4-벤족사진-3-아미노-7-일]-4-메틸-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-에틸-1,4-벤족사진-3-아미노-7-일]-4-메틸-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-메틸-1,4-벤족사진-3-아미노-6-일]-4-메틸-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-에틸-1,4-벤족사진-3-아미노-6-일]-4-메틸-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-메틸-1,4-벤족사진-3-아미노-7-일]-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-에틸-1,4-벤족사진-3-아미노-7-일]-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-메틸-1,4-벤족사진-3-아미노-6-일]-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-에틸-1,4-벤족사진-3-아미노-6-일]-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-메틸-1,4-벤족사진-3-아미노-7-일]-2,4-디클로로-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-에틸-1,4-벤족사진-3-아미노-7-일]-2,4-디클로로-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-메틸-1,4-벤족사진-3-아미노-6-일]-2,4-디클로로-페닐카르복스이미드아미드,
N-[(2-에틸-1,4-벤족사진-3-아미노-6-일]-2,4-디클로로-페닐카르복스이미드아미드 히드로클로라이드,
[1H]-NMR (DMSO): 9.5 br, 7.97 m 2H, 7.74 dd 1H, 7.40 d 1H, 7.27 d 1H, 7.20 dd 1H, 5.23 q 1H, 1.8 m 2H, 1.05 삼중선 3H.
N-[6-(2-에틸-3-아미노-1,4-벤족사지닐)-N-페닐우레아,
N-[6-(2-에틸-3-아미노-1,4-벤족사지닐)-N-페닐티오우레아
[1H]-NMR (DMSO): 9.6 br NH, 7.5 m 2H, 7.3 m 2H, 7.1 dd 1H, 6.7 ∼ 6.9 m 약 5H, 4.45 dd 1H, 1.6 m 2H, 0.93 삼중선 3H.
N-[6-(2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사지닐)-N-페닐우레아,
N-[6-(2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사지닐)-N-페닐티오우레아,
N-[6-(2-에틸-3-아미노-1,4-벤족사지닐)-N-시클로헥실우레아,
N-[6-(2-에틸-3-아미노-1,4-벤족사지닐)-N-2-메틸-4-클로로페닐우레아,
N-[6-(2-에틸-3-아미노-1,4-벤족사지닐)-N-2-클로로페닐우레아,
N-[7-(2-에틸-3-아미노-1,4-벤족사지닐)-N-페닐우레아,
N-[7-(2-에틸-3-아미노-1,4-벤족사지닐)-N-페닐티오우레아,
N-[7-(2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사지닐)-N-페닐우레아,
N-[7-(2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사지닐)-N-페닐티오우레아,
N-[7-(2-에틸-3-아미노-1,4-벤족사지닐)-N-시클로헥실우레아,
N-[7-(2-에틸-3-아미노-1,4-벤족사지닐)-N-2-메틸-4-클로로페닐우레아,
N-[7-(2-에틸-3-아미노-1,4-벤족사지닐)-N-2-클로로페닐우레아,
2-메틸-3-아미노-6-(2-티에닐)-1,4-벤족사진
[1H]-NMR (CDCl3): 7.3 ∼ 7.0 m 6H, 4.55 q 1H, 1.52 d 3H.
2-메틸-3-아미노-6-(3-티에닐)-1,4-벤족사진,
3-[2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진-6-일]-아크릴아미드,
3-[2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진-6-일]-아크릴니트릴,
2-메틸-3-아미노-6-(3-피리도)-1,4-벤족사진,
2-메틸-3-아미노-6-(1-피롤로)-1,4-벤족사진,
6-(프로피오닐)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
[1H]-NMR (DMSO): 6.8 br NH, 7.5 d 1H, 7.46 d 1H, 6.88 d 1H, 4.77 q 1H, 2.95 삼중선 2H, 1.33 d 3H, 1.11 삼중선 3H.
6-(스티릴카르복시)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진,
6-(3-카르복시-프로피오닐)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진,
6-(4-에톡시카르보닐-부티릴)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진,
6-(2-클로로아세틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진,
2-메틸-3-아미노-6-(1-히드록시프로프-1-일)-1,4-벤족사진
[1H]-NMR (CDCl3): 7.0 d, 6.91 dd, 6.82 d (각 1H에서), 4.60 q 1H, 4.52 삼중선 1H, 1.8 m 2H, 1.49 d 3H, 0.9 삼중선 3H.
2-메틸-3-아미노-6-([1-메톡시이미노]-프로프-1-일)-1,4-벤족사진,
2-메틸-3-아미노-6-(1-아미노프로프-1-일)-1,4-벤족사진,
2-메틸-3-아미노-6-(1-메틸-1-히드록시-1-프로프-1-일)-1,4-벤족사진.
출발 화합물 (2)
4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드-에틸렌아세탈
4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드 25 g을 톨루엔 중에서 에틸렌 글리콜 1.1 당량 및 파라 톨루엔 술폰산 370 mg과 혼합하였다. 물 분리기에서 4 시간 동안 비등시켰다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 추가의 반응에 적합한 조성 생성물 23.6 g을 얻었다.
2-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-니트로페녹시)프로피온산 에틸 에스테르
4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드-에틸렌아세탈 23 g을 DMF 150 ml에 용해시키고, 여기에 TMF 20 ml 중의 D,L-2-브로모프로피온산 에틸 에스테르 1 당량과 탄산 칼륨 20.6 g을 5℃에서 첨가하였다. 이를 14 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 쏟아 붓고 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발 농축시켰다. 재결정화시켜 조 생성물 42 g을 얻었다. 수율은 정량적이었다.
다음을 유사한 방식으로 얻었다.
2-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-니트로페녹시)부티르산 에틸 에스테르
2-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-니트로페녹시)펜탄산 에틸 에스테르
6-포르밀-2-메틸-2H-1,4-벤족사진-3-온
분쇄된 철 28.8 g을 빙초산 360 ml와 물 80 ml 중의 2-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-니트로페녹시)프로피온산 에틸 에스테르 34 g에 일부분씩 얼음조에서 냉각시키면서 첨가하였다. 혼합물은 고온이었다. 2 시간 후, 이를 물 1 l에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기 상을 염수로 세정하였다. 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발 농축시켰다. 갈색 고체 생성물 20.3 g을 얻었다.
[1H]-NMR (CDCl3): 9.9 1H 알데히드, 9.36 br 1H, 7.75 dd 1H, 7.42 d 1H, 7.11 d 1H, 4.80 q 1H, 1.64 d 3H.
다음을 동일한 공정에 따라 얻었다.
6-포르밀-2-에틸-1,4-벤족사진-3-온
6-포르밀-2-프로필-1,4-벤족사진-3-온
2-메틸-3-옥소-6-(2-니트로-에테닐)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진
[2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]-카르보알데히드 10 g (52.31 mmol)을 빙초산 37 ml 중에서 니트로메탄 10 ml와 암모늄 아세테이트 3.71 g으로 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 침전 생성물을 흡입 제거하여 물로 중화 세정하고 추가의 정제없이 건조시켜 다음 단계에서 사용하였다. (수율 93%).
2-메틸-3-옥소-6-(2-아미노-에틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진
2-메틸-3-옥소-6-(2-니트로-에테닐)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 2 g (8.5 mmol)을 아세트산 80 ml와, 진한 황산 1.6 ml와 혼합하고, 이산화 백금 200 ml를 첨가한 후, 오토클레이브 내에서 환원시켰다. 촉매를 흡입 제거하고, 벳치를 건조 상태가 될 때까지 방사하였다. 나머지 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 분석하였다 (이동 용매: 이소프로판올/암모니아). 표제 화합물 923.5 mg (52.4%)를 얻었다.
6-((티엔-2-일)-메틸아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
메탄올과 THF의 혼합물 4 ml 중에 6-포르밀-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온 193 mg을 용해시키고 2-(아미노-메틸)-티오펜 113 mg과 혼합하였다. 이를 실온에서 30 분 동안 교반하고 칼륨 보로하이드라이드 0.6 당량을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 경과 후, 이를 물에 쏟아 붓고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 염수로 세정하였다. 황산 마그네슘으로 건조한 후 증발 농축시켰다. 보호기를 갖는 조 생성물 248 mg (86%)를 얻었다.
[1H]-NMR (CDCl3): 9.4 br 1H, 6.8 내지 7.3 6H, 4.64 q 1H, 4.0 s 2H, 3.73 s 2H, 1.59 d 3H.
다음을 동일한 방법으로 얻었다.
6-((티엔-3-일)-메틸아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-(벤질아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((4-메톡시벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((3-클로로벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((2-클로로-6-플루오로벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((4-클로로벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((3,4-디클로로벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((2-클로로벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((2,4-디클로로벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((2,3-디메틸벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((3-플루오로벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((인단-1-일)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((인단-2-일)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((시클로헥실메틸-2-일)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((1,2,3,4-테트라히드로나프-1-일)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-(디페닐메틸)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((3-메톡시벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((3-니트로벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((4-니트로벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((4-술파모일벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((4-메틸술포닐벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((4-플루오로벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((4-디메틸아미노벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((3,4-메틸렌디옥시벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((2-플루오로벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((4-메틸벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((4-피리딜)-메틸아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((3-피리딜)-메틸아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((2-푸릴)-메틸아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((나프트-1-일)-메틸아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((3-트리플루오로메틸벤질)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((티엔-2-일)-메틸아미노메틸)-2-에틸-1,4-벤족사진-3-온
6-(벤질아미노메틸)-2-에틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((티엔-2-일)-메틸아미노메틸)-2-프로필-1,4-벤족사진-3-온
6-(벤질아미노메틸)-2-프로필-1,4-벤족사진-3-온
유사하게 다음을 얻었다.
6-(프로피오닐)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온으로부터:
6-(1-(벤질아미노)-프로프-1-일)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-(1-((티엔-2-일)-메틸-아미노)-프로프-1-일)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-(2-케토프로프-1-일)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-(4H)-온으로부터:
6-(2-(벤질아미노)-프로프-1-일)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-옥소-6,7-시클로펜테노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온 (독일 출원 번호 제197 40 386.7)로부터
6-(벤질아미노)-6,7-시클로펜테노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온, 6-(3-클로로벤질아미노)-6,7-시클로펜테노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온을 얻었고,
유사하게 6-옥소-6,7-시클로헥세노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온으로부터: 6-(벤질아미노)-6,7-시클로헥세노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온,
6-(3-클로로벤질아미노)-6,7-시클로헥세노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온을 얻었고,
유사하게, 6-메톡시-2-테트랄론으로부터 제조된 6-옥소-6,7-시클로헥세노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온과 같이, 케톤 7-옥소-6,7-시클로헥세노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온으로부터 7-(3-클로로벤질아미노)-6,7-시클로헥세노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온을 얻었다.
2-메틸-3-옥소-6-[2-(3-클로로벤질아미노)-에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진
2-메틸-3-옥소-6-(2-아미노-에틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 915 mg (4.437 mmol)을 메탄올/테트라히드로퓨란 (4:1)의 혼합물 16 ml에 용해시켰다. 3-클로로벤즈알데히드 623.7 mg (4.437 mmol)을 첨가한 후, 뱃치를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 보로하이드라이드 91.1 mg (2.408 mmol)을 일부분씩 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 더 교반하였다. 뱃치에 물 50 ml를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 염수로 세정하고 용매를 방사 제거하였다. 나머지 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 분석하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/메탄올). 수율은 584.6 mg (39.8 %)이었다.
6-((티엔-2-일)-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
디클로로메탄 5 ml 중의 6-((티엔-2-일)-메틸아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온 (245 mg)에 트리에틸렌아민 0.177 ml와 디-tert-부틸디카르보네이트 233 mg을 첨가하고 반응시켜 생성물을 얻었다. 실온에서 12 시간 후 반응이 완결되었다. 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨과 염수로 세정한 후, 유기상을 건조시키고 증발 농축하였다. 헥센/에틸 아세테이트로 칼럼 크로마토그래피를 수행한 후 생성물 211 mg을 얻었다.
[1H]-NMR (CDCl3): 8 br 1H, 7.24 dd 1H, 6.95 m 2H, 6.88 br 2H, 6.7 br 1H, 4.62 q 1H, 4.44 s 2H, 4.32 s 2H, 1.55 m 9H + 3H.
다음을 동일한 방법으로 얻었다.
6-((티엔-3-일)-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-(벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((4-메톡시벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((3-클로로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((2-클로로-6-플루오로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((4-클로로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((3,4-디클로로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((2-클로로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((2,4-디클로로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((2,3-디메틸벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((3-플루오로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((인단-1-일)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((인단-2-일)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((시클로헥실메틸)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((디페닐메틸)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((3-메톡시벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((3-니트로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((4-니트로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((4-술파모일벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((4-메틸술포닐벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((4-플루오로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((4-디메틸아미노벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((3,4-메틸렌디옥시벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((2-플루오로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((4-메틸벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((4-피리딜)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((3-피리딜)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((2-푸릴)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((나프트-1-일)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((3-트리플루오로메틸벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-(벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로펜테노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-(벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로헥세노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((티엔-2-일)-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로펜테노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((티엔-2-일)-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로헥세노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-(3-클로로벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로펜테노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-(3-클로로벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로헥세노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
7-(3-클로로벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로헥세노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-(2-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-프로프-1-일)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-(1-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-프로프-1-일)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-(1-((티엔-2-일)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노)-프로프-1-일)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((티엔-2-일)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-2-에틸-1,4-벤족사진-3-온
6-((티엔-2-일)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-2-프로필-1,4-벤족사진-3-온
2-메틸-3-옥소-6-[2-(3-클로로벤질-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진
2-메틸-3-옥소-6-[2-(3-클로로벤질아미노)-에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 550 mg (1.623 mmol)을 순수한 디클로로메탄 10 ml 중에서 디-tert-부틸디카르보네이트 425.2 mg 및 트리에틸아민 243.3 mg과 혼합하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 뱃치를 디클로로메탄으로 희석시키고 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세정하였다. 유기상을 건조시키고, 용매를 방사 제거 한 후, 나머지 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 분석하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥산). 수율은 742.6 mg ( 〉 100%)이었다.
6-((티엔-2-일)-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
라웨슨 반응제 (Lawesson reagent) 243 mg을 실온에서 디메톡시에탄 15 ml 중의 6-((티엔-2-일)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-온 200 mg에 첨가하고 4 시간 동안 교반하였다. 증발 농축시킨 후 헥센/에틸 아세테이트로 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 생성물 151 mg을 얻었다.
[1H]-NMR (CDCl3): 9.4 br 1H, 6.7 내지 7.3 6H, 5.01 q 1H, 4.5 s br 2H, 4.35 s br 2H, 1.5 s 9H, 1.6 d 3H. MS: 404 m/e (M+).
다음을 동일한 방식으로 얻었다.
6-((티엔-3-일)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-(벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((4-메톡시벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((3-클로로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((2-클로로-6-플루오로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((4-클로로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((3,4-디클로로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((2-클로로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((2,4-디클로로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((2,3-디메틸벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((3-플루오로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((인단-1-일)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((인단-2-일)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((시클로헥실메틸)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((디페닐메틸)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((3-메톡시벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((3-니트로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((4-니트로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((4-술파모일벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((4-메틸술포닐벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((4-플루오로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((4-디메틸아미노벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((3,4-메틸렌디옥시벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((2-플루오로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((4-메틸벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((4-피리딜)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((3-피리딜)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((2-푸릴)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((나프트-1-일)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((3-트리플루오로메틸벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-(벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로펜테노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-(벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로헥세노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((티엔-2-일)-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로펜테노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((티엔-2-일)-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로헥세노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-(3-클로로벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로펜테노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-(3-클로로벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로헥세노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
7-(3-클로로벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로헥세노-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-(2-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-프로프-1-일)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-(1-벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-프로프-1-일)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((티엔-2-일)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-((티엔-2-일)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노)-2-에틸-1,4-벤족사진-3-티온
6-(1-((티엔-2-일)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)-아미노)-프로프-1-일)-2-프로필-1,4-벤족사진-3-티온
2-메틸-6-[2-(3-클로로벤질-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-티온
2-메틸-3-옥소-6-[2-(3-클로로벤질-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 730.6 mg (1.696 mmol)을 피리딘 8 ml 중에서 오황화인 201.1 mg (0.607 mmol)과 혼합한 후 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 방사 제거하고, 나머지 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 분석하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/헥센). 수율은 439.3 mg (58%)이었다.
실시예 2
6-((티엔-2-일)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노-메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((티엔-2-일)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노-메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온 148 mg을 교반시키면서 메탄올(시판됨) 중 포화 암모니아 용액 70 ㎖에 가하였다. 실온에서 1 일 후, 증발시켜 농축시킨 후 조 생성물을 얻었다. 에틸 아세테이트 완충액으로 칼럼 크로마토그래피를 하여 생성물을 정제하였다. 그 결과 수율은 88%이었다.
[1H]-NMR (DMSO): 7.42 dd 1H, 6.99 d 2H, 6.7 m 3H, 4.64 q 1H, 4.45 s br 2H, 4.23 s br 2H, 1.49 s 9H, 1.28 d 3H. MS: 387 m/e (M+).
동일한 방식으로 하기 화합물을 생성시켰다.
6-((티엔-3-일)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-(벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
[1H]-NMR (MeOH): 7.07 내지 7.23 m 5H, 6.75 1H, 6.64 2H, 4.61 q 1H, 4.3 s br 2H, 4.2 s br 2H, 1.41 s 9H, 1.26 d 3H.
6-((4-메톡시벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
[1H]-NMR (CDC13): 7.2 m 2H, 6.9 내지 6.75 m 4H, 4.62 q 1H, 4.2 내지 4.4 m br 4H, 3.80 s 3H, 1.50 s 9H, 1.49 d 3H. MS: 411 m/e(M+).
6-((3-클로로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((2-클로로-6-플루오로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((4-클로로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((4-메틸벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((4-피리딜)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((3-피리딜)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((2-푸릴)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((나프트-l-일)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((3-트리플루오로메틸벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((3,4-디클로로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((2-클로로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((2,4-디클로로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4 벤족사진
6-((2,3-디메틸벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((3-플루오로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((인단-1-일)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((인단-2-일)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((시클로헥실메틸)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((1,2.3,4-테트라히드로나프틸-l-일)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진-6-((디페닐메틸)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((3-메톡시벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((3-니트로벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((4-니트로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸- 1,4-벤족사진
6-((4-술파모일벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((4-메틸술포닐벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((4-플루오로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸 벤족사진
6-((4-디메틸아미노벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((3,4-메틸렌디옥시벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((2-플루오로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
환원시킨 후 6-((4-니트로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-2-메틸-1,4-벤족사진-3-티온으로부터
6-((4-아미노벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-(벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로펜테노-3-아미노-2-메틸- 4-벤족사진
[1H]-NMR (DMSO): 7.1 내지 7.33 m 4H, 6.4 내지 6.7 m 3H, 4.6 q 1H, 4.45 s br 2H, 4.0 s br 1H, 2.7 m 2H, 2.3 m 1H, 1.8 m 1H, 1.33 s 9H, 1.24 d 3H.
6-(벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로헥세노-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
[1H]-NMR (MeOH): 7.05 내지 7.21 m 5H, 6.6 s 1H, 6.42 d 1H, 4.55 q 1H, 4.5 s br 4H, 2.5 m 2H, 1.8 m 2H, 1.6 m 2H, 1.27 m 12H.
6-((티엔-2-일)-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로펜테노-3-아미노-2-1,4-벤족사진
6-((티엔-2-일)-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로헥세노-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-(3-클로로벤질)(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로펜테노-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-(3-클로로벤질)-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노-6,7-시클로헥세노-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
7-(3-클로로벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-6,7-시클로헥세노-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-(2-(벤질-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-프로프-1-일)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-(1-(벤질(tert-부틸옥시카르보닐)아미노-프로프-1-일)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
[1H]-NMR (DMSO): 6.6 내지 7.2 m 10H, 5.0 m 1H, 4.63q 1H, 4.05 내지 4.3 m br 2H, 1.8 dq br 2H, 1.39 s 9H, 1.25 d 3H, 0.81 tr 3H.
6-(1-((티엔-2-일)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노)프로프-1-일)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진
6-((티엔-2-일)-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-에틸-1,4-벤족사진
6-((티엔-2-일)-메틸-(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-프로필-1,4-벤족사진
2-메틸-3-아미노-6-[2-(3-클로로벤질-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-에틸]-2H-1,4-벤족사진
2-메틸-6-[2-(3-클로로벤질-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3-티온 430 mg (0.962 mmol)을 메탄올(7N) 중 암모니아 용액 10 ㎖과 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 탈수시키고, 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(이동 용매:디클로로메탄/이소프로판올)하였다. 수율은 218.6 mg(52.9%)이었다.
실시예 3
6-((티엔-2-일)-메틸아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((티엔-2-일)-메틸(tert-부틸옥시카르보닐)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 28 mg을 4N 염산 0.6 ㎖과 함께 디옥산 2 ㎖에서 교반하였다. 12 시간 후, 이를 약간의 에틸 아세테이트로 희석하고, 결정을 흡입시켜 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 건조시켰다.
[1H]-NMR (DMSO): 9.8 broad, 7.63 dd 1H, 7.45 d 1H, 7.37 d 1H, 7.32 dd 1H, 7.11 m 2H, 5.37 q 1H, 4.4 br 2H, 4.13 br 2H, 1.51 d 3H.
동일한 빙식으로 하기 화합물을 얻었다.
6-((티엔-3-일)-메틸아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-(벤질아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((4-메톡시벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
[1H]-NMR (DMSO): 9.65 broad, 7.51 m 2H, 7.49 d 1H, 7.34 dd 1H, 7.11 d 1H, 7.0 M 2H, 5.35 q 1H, 4.1 br 4H, 3.8 s 3H, 1.51 d 3H.
6-((3-클로로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((2-클로로-6-플루오로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((4-클로로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((4-메틸벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((4-피리딜)-메틸아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
[1H]-NMR (DMSO): 9.6 broad, 8.83 br 2H, 8.05 br 2H, 7.1 내지 7.55 m 3H, 5.40 q 1H, 4.39 s br 2H, 4.2 s br 2H, 1.51 d 3H.
6-((3-피리딜)-메틸아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((2-푸릴)-메틸아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((나프틸-1-일)-메틸아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((3-트리플루오로메틸벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((3,4-디클로로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((2-클로로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((2,4-디클로로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((2,3-디메틸벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((3-플루오로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((인단-1-일)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((인단-2-일)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((시클로헥실메틸)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤지옥사진 디히드로클로라이드
6-((1,2,3,4-테트라히드로나프틸-1-일)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((디페닐메틸)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((3-메톡시벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((3-니트로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((4-니트로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((4-술파모닐벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((4-메틸술포닐벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((4-플루오로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((4-디메틸아미노벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 트리히드로클로라이드
6-((3,4-메틸렌디옥시벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((2-플루오로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((4-아미노벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 트리히드로클로라이드
6-(벤질아미노)-6,7-시클로펜테노-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
[1H]-NMR (MeOH): 7.4 m 6H, 7.00 s 1H, 5.12 q 1H, 4.2 s br 2H, 4.9 1H, 3.2, 3.0, 2.65 m 1H 1.47 d 3H 및 2.4 m 1H 1.47 d 3H.
6-(벤질아미노)-6,7-시클로헥세노-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
[1H]-NMR (DMSO): 9.5 broad, 7.67 m 2H, 7.45 m 4H, 6.92s 1H, 5.31 q 1H, 4.44 br 1H, 4.21 br 2H, 2.77 ABq 2H, 1.7 to 2.3 m 4H, 1.49 d 3H.
6-((티엔-2-일)-메틸아미노)-6,7-시클로펜테노-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
[1H]-NMR (DMSO): 9.6 broad, 7.67 m 2H, 7.43 dd 1H, 7.13 dd 1H, 7.97 s 1H, 5.32 q 1H, 4.75 br 1H, 4.4 br 1H, 3.2 m 1H, 2.9m 1H, 2.32 to 2.5 m 2H, 1.5 d 3H.
6-((티엔-2-일)-메틸아미노)-6,7-시클로헥세노-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
[1H]-NMR (DMSO): 9.5 broad, 7.65 d 1H, 7.45 d 1H, 7.41 s 1H, 7.13 dd 1H, 6.91 s 1H, 5.30 q 1H, 4.47 br 2H, 4.43 br 1H, 2.75 m 2H, 2.2 m 2H, 1.8 m 2H, 1.49 d 3H.
6-(3-클로로벤질아미노)-6,7-시클로펜테노-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-(3-클로로벤질아미노)-6,7-시클로헥세노-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-(2-(벤질아미노)-프로프-1-일)-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
7-(3-벤질벤질아미노)-6,7-시클로헥세노-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-(1-(벤질아미노)-프로프-1-일)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-(l-((티엔-2-일)-메틸아미노)-프로프-l-일)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((티엔-2-일)-메틸-아미노메틸)-3-아미노-2-에틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
6-((티엔-2-일)-메틸-아미노메틸)-3-아미노-2-프로필-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
2-메틸-3-아미노-6-[2-(3-클로로벤질아미노)-에틸]-2H-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드
2-메틸-3-아미노-6-(2-(3-클로로벤질-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-에틸]-2H-1,4-벤족사진 203.9 mg (0.474 mmol)을 디옥산 용액(4M)에서 염산 7 ㎖과 함께 혼합하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡입시켜 제거하고, 톨루엔 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 오일 펌프에서 건조시킨 후, 히드로클로라이드로서 목적 생성물 13.3 mg을 얻었다.
실시예 4
a) 4-히드록시-3-아미노-벤조산 메틸 에스테르
3-니트로-4-히드록시벤조산 메틸 에스테르 25 g(126.8 mmol)을 에탄올 1120 ㎖ 및 THF 460 ㎖의 혼합물에 용해시켰다. 물 215 ㎖에 용해된 분진상 아연 104.7 g(1.6 mol) 및 염화암모늄 31.7 g(592.5 mmol)을 가한 후, 배치를 실온에서 1.25 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 섬유 필터를 통해 흡입시켜 제거하고, 충분량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 건조 상태로 탈수시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트 1500 ㎖에 용해시키고, 유기상을 각각 염수 1500 ㎖로 2 회 세척하였다. 용매를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 탈수시킨 후, 조 생성물 28.1 g을 얻었다. 동일한 크기의 두 번째 배치로부터 26.5 g을 얻었다.
두 배치로부터 얻은 조 생성물 모두를 실리카 겔 상 칼럼(용출제로서 헥산/에틸 아세테이트)에 부었다.
4-히드록시-3-아미노-벤조산 메틸 에스테르의 수율은 31.3 g(73.9%)이며 융점은 141-149 ℃이었다.
b) (±)-2-메틸-3-옥소-6-(메톡시카르보닐)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진
수소화나트륨(60% 현탁액의 형태) 3.71 g(154.6 mmol)을 디메틸포름아미드 340 ㎖에 현탁시켰다. 0 ℃에서, 디메틸포름아미드 170 ㎖에 용해된 4-히드록시-3-아미노-벤조산-메틸 에스테르 15.5 g(92.7 mmol)을 25 분 내에 이 현탁액에 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 135 ㎖을 가하고, 0 ℃에서 디메틸포름아미드 340 ㎖에 용해된 (±)-2-브로모프로피온산 에틸 에스테르 16.78 g(92.6 mmol)을 10 분 내에 적가하였다. 이어서, 실온에서 15 시간 동안, 40 내지 45 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 출발 물질이 존재하였지만, 마무리 처리를 하였다. 반응 혼합물을 물 25 ㎖과 함께 조심스럽게 혼합하고, 계속해서 짧게 교반시키고, 이어서 혼합물을 증발 건조시켰다. 사용된 것과 동일한 양으로 두 번째 배치에 충전시켰다. 두 배치에서의 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 경우, 생성된 침전물의 일부를 흡입시켜 제거하였다. 여액을 탈수시키고, 소량의 에틸 아세테이트로 처리하였다. 계속 생성물을 침전시켰다. 이어서, 여액을 실리카 겔상 크로마토그래피(이동상으로서 헥산/에틸 아세테이트)하였다.
(±)-2-메틸-3-옥소-6-(메톡시카르보닐)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산 메틸 에스테르의 총 수율은 19.33 g(50.8%)이고, 융점은 164-167 ℃이었다.
c) (±)-2-메틸-3-옥소-6-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진
(±)-2-메틸-3-옥소-6-(메톡시카르보닐)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 10.3 g(46.6 mmol)을 테트라히드로푸란 164 ㎖에 용해시켰다. 톨루엔 330 ㎖을 가한 후, 용액을 -15 ℃까지 냉각시켰다. 이 온도에서, 톨루엔 중 20% DIBAH 용액 144.2 ㎖을 30 분 내에 적가하였다. 황색에서 오렌지색으로의 색 변화가 일어났다. -15 ℃에서 45 분 동안 교반시킨 후, 이 온도에서 이소프로판올 31 ㎖을 적가한 후, 0 ℃에서 물 68 ㎖을 적가하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 세게 교반한 후, 생성된 침전물을 흡입시켜 제거하고, 테트라히드로푸란으로 세척하고, 여액을 탈수시키고, 잔사를 실리카겔상 크로마토그래피(이동 용매: 메틸렌 클로라이드/에탄올)하였다.
전반적으로, 융점이 149 내지 154 ℃인 목적 알콜 5.09 g(56.6%)을 얻었다.
d) (±)-2-메틸-3-옥소-6-클로로메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진
(±)-2-메틸-3-옥소-6-히드록시메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 4.59 g(23.8 mmol)을 메틸렌 클로라이드 900 ㎖에 용해된 트리에틸렌아민 5.53 g(54.6 mmol)과 혼합하였다. 0 ℃에서, 메탄술폰산 클로라이드 4.08 g(35.6 mmol)을 적가한 후, 이어서 배치를 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 추가로, 트리에틸아민 3.8 ㎖ 및 메탄술폰산 클로라이드 1.4 ㎖을 더 가하고, 실온에서 20 시간 동안 다시 교반하였다. 메틸렌 클로라이드의 일부(600 ㎖)을 탈수시켰다. 디에틸 에테르 1 ℓ로 희석한 후, 유기상을 각각 물 50 ㎖로 각각 2 회 세척한 후, 포화 중탄산나트륨 50 ㎖로, 물 50 ㎖로 다시 세척하였다. 유기상을 탈수하여 건조시킨 후, 잔사를 실리카겔 상 크로마토그래피(이동 용매: 메틸렌 클로라이드/에탄올)를 하였다. 목적 생성물 2.95 g(58.7%) 외에 상응하는 메틸레이트 1.1 g(16.6%)을 얻었다(융점 162 내지 169 ℃).
e) (±)-2-메틸-3-옥소-6-[(1-이미다졸릴)-메틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진
(±)-2-메틸-3-옥소-6-클로로메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 1.25 g(5.9 mmol)을 디메틸 술폭시드 12.5 ㎖에 용해시키고, 이미다졸 0.804 g(11.8 mmol)과 혼합하고, 70 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 건조될 때까지 반응 혼합물을 오일 펌프에서 탈수시키고, 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(이동 용매: 메틸렌 클로라이드/에탄올) 하였다. 융점이 219 내지 222 ℃인 목적 이미다졸 화합물 940 mg(65.7%)을 얻었다.
f) (±)-2-메틸-3-티옥소-6-[(1-이미다졸릴)-메틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진
(±)-2-메틸-3-옥소-6-[(1-이미다졸릴)-메틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 390 mg(1.603 mmol)을 디메톡시에탄 42 ㎖에 용해시키고, 로센(Lawesson) 시약 1.297 g(3.206 mmol)과 혼합하고, 실온에서 46 시간 동안 교반하였다. 용매를 탈수시킨 후, 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(이동 용매: 메틸렌 클로라이드/에탄올)하였다. 크로마토그래피하여 얻은 분획을 포화 중탄산나트륨 용액으로 진탕하여 극성 오염물로부터 제거하였다. 융점이 206 내지 210 ℃인 목적 생성물 238.5 mg(57%)을 얻었다.
g) (±)-2-메틸-3-아미노-6-[(1-이미다졸릴)-메틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진
(±)-2-메틸-3-티옥소-6-[(1-이미다졸릴)-메틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 155 mg(0.597 mmol)을 메탄올 중 7N NH310 ㎖과 혼합하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 톨루엔 20 ㎖을 가한 후, 이어서 용매를 탈수시키고, 융점이 152 내지 156 ℃인 목적 화합물을 정량적으로 얻었다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물, 그의 호변체 또는 이성체 또는 염
    〈화학식 I〉
    식 중, X는 0, SOm또는 Se이고,
    R1은 N02, 시아노, CF3, -OCF3, -SO2NR7R8, -CONR7R8, NR9-, -C(=NR10)-R11, -NH-CS-NR7R8, -NH-CO-NR7R8, NR12R13, -CO-R14, C6-10아릴(이는 임의로 할로겐, 시아노 C1-4알킬, -S-R9, -0-R9, -NR7R8또는 CONR7R8로 치환됨),
    산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자 1 내지 4 개를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴(이는 -OR9, -SR9, 할로겐, C1-4알킬, NR7R8또는 CONR7R8로 치환됨),
    C1-6알킬(이는 할로겐, -OR9, -SR9, -NR7R8, -NR7'R8', =NR7, =NOC1-6알킬, =N-NH아릴, 페닐, C3-7시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환됨),
    C2-6알케닐(이는 할로겐, CONH2, C≡N 또는 페닐로 치환됨),
    C2-6알키닐(이는 할로겐, CONH2, C≡N 또는 페닐로 치환됨) 또는
    C3-7시클로알킬이고,
    R2는 수소이거나,
    R1및 R2는 2 개의 인접한 탄소 원자와 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리를 형성하고, 이들은 1 또는 2 개의 CH2기가 산소 또는 카르보닐 또는 그의 유도체로 대체될 수 있으며, -NR7R8, -NR7'R8'또는 C1-4알킬로 치환된 포화 또는 불포화의 모노시클릭 또는 비시클릭기일 수 있으며, 벤젠을 포함할 수 있고,
    R3은 수소, 할로겐, -S-R9또는 -0-R9이거나, R1과 동일하거나 상이하며,
    R4는 수소 또는 아실이고,
    R5는 수소이며,
    R6은 C3-7시클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐기이며, 이들은 각각 할로겐, OH, O-C1-6알킬, SH, S-C1-6알킬, NR15R16, 1 내지 3 개의 N, 0 또는 S 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐 또는 C3-7시클로알킬로 치환될 수 있으며,
    R7및 R8은 수소, C1-6알킬, 임의로 할로겐 또는 C1-4알킬로 치환된 페닐, 임의로 할로겐 또는 C1-4알킬로 치환된 벤질, 또는 C3-7시클로알킬이고,
    R7'는 수소, 임의로 OH, 페닐, 시아노, COO1-4알킬 또는 카르보닐로 치환된 C1-6알킬이고,
    R8'는 C3-7시클로알킬, 인다닐, C6-10아릴 또는 1 내지 3 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴(상기 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, N02, NH2, N(C1-4알킬)2, S02CH3, -0-CH2-0, S02NH2, OH 또는 COOC1-4알킬로 치환될 수 있음)로 치환된 C1-6알킬, 또는 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이거나,
    R7'및 R8'은 질소 원자와 함께 또다른 산소, 질소 또는 황 원자를 포함할 수 있고, C1-4알킬, 페닐, 벤질 또는 벤조일로 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클을 형성하거나, 또는 1 내지 3 개의 N 원자를 포함할 수 있으며, 페닐, C1-4알킬, 할로겐 또는 CH2-OH로 치환될 수 있는 불포화 5-원 헤테로시클을 형성할 수 있고,
    R9, R10, R15및 R16은 수소 또는 C1-6알킬이며,
    R11은 C1-6알킬, -NH2, -NH-CH3, -NH-CN, C6-10아릴(이는 임의로 할로겐, C1-4알킬 또는 CF3으로 치환됨), 또는 1 내지 4 개의 질소, 황 또는 산소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴(이는 임의로 할로겐, C1-4알킬 또는 CF3으로 치환됨)이고,
    m은 0, 1 또는 2이며,
    R12및 R13은 질소 원자와 함께 포화 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고, 이는 또다른 질소, 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있고, C1-4알킬, 페닐, 벤질 또는 벤조일로 치환될 수 있으며,
    R14는 수소, 페닐, C1-6알킬(이는 임의로 C02H, C02C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, NR7R8, NR12R13, CONR7R8또는 페닐로 치환됨), 또는 C2-6알케닐(이는 임의로 페닐, 시아노, CONR7R8또는 C02C1-4알킬로 치환됨)이다.
  2. 제1항에 있어서, R8'는 C3-7시클로알킬, 인다닐, C6-10아릴, 또는 1 내지 3 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴(상기 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, N02, -0-CH2-0, -S0NH2, OH 또는 COOC1-4알킬로 치환될 수 있음)로 치환된 C1-6알킬인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 그의 호변체 또는 이성체 또는 염.
    〈화학식 I〉
    식 중, X는 0, SOm또는 Se이고,
    R1은 N02, 시아노, CF3, -OCF3, -SO2NR7R8, -CONR7R8, -NR9-, -C(=NR10)-R11, -NH-CS-NR7R8, -NH-CO-NR7R8, NR12R13, -CO-R14, C6-10아릴(이는 임의로 할로겐, 시아노 C1-4알킬, -S-R9, -0-R9, -NR7R8또는 CONR7R8로 치환됨),
    산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자 1 내지 4 개를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴(이는 -OR9, -SR9, 할로겐, C1-4알킬, NR7R8또는 CONR7R8로 치환됨),
    C1-6알킬(이는 임의로 할로겐, -OR9, -SR9, -NR7R8, =NR7, =NOC1-6알킬, =N-NH아릴, 페닐, C3-7시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환됨),
    C2-6알케닐(이는 임의로 할로겐 또는 페닐로 치환됨) 또는
    C2-6알키닐(이는 임의로 할로겐 또는 페닐로 치환됨)이고,
    R2는 수소이거나,
    R1및 R2는 2 개의 인접한 탄소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고, 이들은 1 또는 2 개의 CH2기가 산소 또는 카르보닐 또는 그의 유도체로 대체될 수 있고, 1 내지 4 곳에서 -NR7R8또는 C1-4알킬로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화의 모노시클릭 또는 비시클릭기이며,
    R3은 수소, 할로겐, -S-R9또는 -0-R9이거나, R1과 동일하거나 상이하며,
    R4는 수소 또는 아실이고,
    R5는 수소이며,
    R6은 C3-7시클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐기이며, 이들은 각각 할로겐, OH, O-C1-6알킬, SH, S-C1-6알킬, NR15R16, 1 내지 3 개의 N, 0 또는 S 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐 또는 C3-7시클로알킬로 치환될 수 있고,
    R7및 R8은 수소, C1-6알킬, 임의로 할로겐 또는 C1-4알킬로 치환된 페닐, 임의로 할로겐 또는 C1-4알킬로 치환된 벤질, 또는 C3-7시클로알킬이고,
    R9, R10, R15및 R16은 수소 또는 C1-6알킬이며,
    R11은 C1-6알킬, -NH2, -NH-CH3, -NH-CN, C6-10아릴(이는 임의로 할로겐, C1-4알킬 또는 CF3으로 치환됨), 또는 1 내지 4 개의 질소, 황 또는 산소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴(이는 임의로 할로겐, C1-4알킬 또는 CF3으로 치환됨)이고,
    m은 0, 1 또는 2이며,
    R12및 R13은 질소 원자와 함께 포화 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고, 이는 또다른 질소, 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있으며, C1-4알킬, 페닐, 벤질 또는 벤조일로 치환될 수 있고,
    R14는 수소, 페닐, C1-6알킬(이는 임의로 C02H, C02C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, NR7R8, NR12R13, CONR7R8또는 페닐로 치환됨), 또는 C2-6알케닐(이는 임의로 페닐, 시아노, CONR7R8또는 C02C1-4알킬로 치환됨)이다.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 그의 호변체 또는 이성체 또는 염.
    〈화학식 I〉
    식 중, X는 0, SOm또는 Se이고,
    R1은 -NR7'R8'로 치환된 C1-6알킬이며,
    R2는 수소이거나,
    R1및 R2는 2 개의 인접한 탄소 원자와 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리를 형성하고, 이들은 1 또는 2 개의 CH2기가 산소 또는 카르보닐 또는 그의 유도체로 대체될 수 있고, -NR7'R8'로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화의 모노시클릭 또는 비시클릭기이고,
    R3은 수소, 할로겐, N02, 시아노, CF3, -OCF3, -SO2NR7R8, -CONR7R8, -NR9-, -C(=NR10)-R11, -NH-CS-NR7R8, -NH-CO-NR7R8, NR12R13, -CO-R14, C6-10아릴(이는 임의로 할로겐, 시아노, C1-4알킬, -S-R9, -0-R9, -NR7R8또는 CONR7R8로 치환됨),
    산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자 1 내지 4 개를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴(이는 임의로 -OR9, -SR9, 할로겐, C1-4알킬, NR7R8또는 CONR7R8로 치환됨),
    C1-6알킬(이는 할로겐, -OR9, -SR9, -NR7R8, =NR7, =NOC1-6알킬, =N-NH아릴, 페닐, C3-7시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환됨),
    C2-6알케닐(이는 임의로 할로겐 또는 페닐로 치환됨),
    C2-6알키닐(이는 임의로 할로겐 또는 페닐로 치환됨)이고,
    R4는 수소 또는 아실이고,
    R5는 수소이며,
    R6은 C3-7시클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐기이며, 이들은 각각 할로겐, OH, O-C1-6알킬, SH, S-C1-6알킬, NR15R16, 1 내지 3 개의 N, 0 또는 S 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 페닐 또는 C3-7시클로알킬로 치환될 수 있고,
    R7및 R8은 수소, C1-6알킬, 임의로 할로겐 또는 C1-4알킬로 치환된 페닐, 임의로 할로겐 또는 C1-4알킬로 치환된 벤질, 또는 C3-7시클로알킬이고,
    R7'는 수소, 임의로 OH, 페닐, 시아노, COO1-4알킬 또는 카르보닐로 치환된 C1-6알킬이고,
    R8'는 C3-7시클로알킬, 인다닐, C6-10아릴, 또는 1 내지 3 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴(상기 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, N02, -0-CH2-0, S02NH2, OH 또는 COOC1-4알킬로 치환될 수 있음)로 치환된 C1-6알킬이거나,
    R7'및 R8'은 질소 원자와 함께 또다른 산소, 질소 또는 황 원자를 포함할 수 있고, C1-4알킬, 페닐, 벤질 또는 벤조일로 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클을 형성하거나, 또는 1 내지 3 개의 N 원자를 포함할 수 있으며, 페닐, C1-4알킬, 할로겐 또는 CH2-OH로 치환될 수 있는 불포화 5-원 헤테로시클을 형성할 수 있고,
    R9, R10, R15및 R16은 수소 또는 C1-6알킬이며,
    R11은 C1-6알킬, -NH2, -NH-CH3, -NH-CN, C6-10아릴(이는 임의로 할로겐, C1-4알킬 또는 CF3으로 치환됨), 또는 1 내지 4 개의 질소, 황 또는 산소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴(이는 임의로 할로겐, C1-4알킬 또는 CF3으로 치환됨)이고,
    m은 0, 1 또는 2이며,
    R12및 R13은 질소 원자와 함께 포화 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고, 이는 또다른 질소, 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있고, C1-4알킬, 페닐, 벤질 또는 벤조일로 치환될 수 있으며,
    R14는 수소, 페닐, C1-6알킬(이는 임의로 C02H, C02C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, NR7R8, NR12R13, CONR7R8또는 페닐로 치환됨), 또는 C2-6알케닐(이는 임의로 페닐, 시아노, CONR7R8또는 C02C1-4알킬로 치환됨)이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2는 2 개의 인접한 탄소 원자와 함께 1 또는 2 개의 CH2기가 O 또는 CO로 대체될 수 있거나 알킬렌기가 약간 축합된 벤젠기를 포함할 수 있고 -NR7R8, -NR7'R8'또는 C1-4알킬로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 C3-8알킬렌인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 NR7R8또는 NR7'R8'로 치환된 C1-6알킬인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    6-페닐-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
    4H-나프토[2,3-b]-2-메틸-3-아미노-1,4-옥사진,
    4H-나프트[1,2-b]-2-에틸-3-아미노-1,4-옥사진,
    6,7-시클로펜테노-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
    6,7-시클로펜테노-2-에틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
    5,6-시클로펜테노-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
    5,6-시클로펜테노-2-에틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
    6,7-(메틸렌디옥시)-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
    6,7-(메틸렌디옥시)-2-에틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
    6-시클로헥실-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
    7-(1-모르폴리닐)-2-메틸-3-아미노-1,4-벤족사진,
    2-에틸-3-아미노-6,7,8,9-테트라히드로-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진,
    2-메틸-3-아미노-6,7,8,9-테트라히드로-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진,
    3-메틸-2-아미노-6,7,8,9-테트라히드로-나프트[2,1-b]-1,4-옥사진,
    3-에틸-2-아미노-6,7,8,9-테트라히드로-나프트[2,1-b]-1,4-옥사진,
    2-메틸-3-아미노-6,7,8,9-테트라히드로-나프토[2,3-b]-1,4-티아진,
    2-에틸-3-아미노-6,7,8,9-테트라히드로-나프토[2,3-b]-1,4-티아진,
    6,7-시클로펜테노-2-메틸-3-아미노-1,4-벤조티아진 또는
    N-[(2-메틸-1,4-벤족사진-3-아미노-7-일]-(2-티에닐)-카르복스이미다미드인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    6-((티엔-2-일)-메틸아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((4-메톡시벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((3-클로로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((4-클로로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((4-피리딜)-메틸아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-(벤질아미노)-6,7-시클로펜테노-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-(벤질아미노)-6,7-시클로헥세노-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((티엔-2-일)-메틸아미노)-6,7-시클로헥세노-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((티엔-2-일)-메틸아미노)-6,7-시클로펜테노-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-(3-클로로벤질아미노)-6,7-시클로펜테노-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-(3-클로로벤질아미노)-6,7-시클로헥세노-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-(2-(벤질아미노)-프로프-1-일)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    7-(3-클로로벤질아미노)-6,7-시클로헥세노-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((3,4-디클로로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((2-클로로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((2,4-디클로로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((2,3-디메틸벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((3-플루오로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((인단-1-일)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((인단-2-일)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((시클로헥실메틸)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((3-메톡시벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((3-니트로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((4-니트로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((4-술파모일벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((4-메틸술포닐벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((4-플루오로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드,
    6-((4-디메틸아미노벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 트리히드로클로라이드 또는
    6-((2-플루오로벤질)아미노메틸)-3-아미노-2-메틸-1,4-벤족사진 디히드로클로라이드인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 1 종 이상의 통상적으로 사용되는 비히클 또는 보조제를 포함하는 제약 제제.
  10. 제약 제제의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 암모니아 또는 1 급 또는 2 급 아민(상기 1 급 및 2 급 아미노기는 임의로 중간 보호되고, 임의로 아실화됨)과 반응시키고, 이성체를 분리하거나 염을 생성하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 IIa〉
    또는
    〈화학식 IIb〉
    식 중, R1, R2, R3, R5, R6및 X는 상기 언급한 의미를 가지며, Z는 산소 또는 황이고, R은 C1-6알킬이다.
  12. 화학식 IIa(식 중, R3, R5, R6, X 및 Z는 상기 의미를 가지고, R1및 R2는 2 개의 인접한 탄소 원자와 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리의 포화 또는 불포화 C3-8알킬렌기(여기서, 1 또는 2 개의 CH2기가 카르보닐 또는 그의 유도체로 대체될 수 있음)이다)의 화합물.
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