CN1201738C - 用于改善男性勃起机能障碍的含有阿扑吗啡的剂型 - Google Patents

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Abstract

通过给予阿扑吗啡和足以显著减轻伴随着阿扑吗啡使用的恶心症状的量的一种止吐剂能改善心因性阳痿而基本上没有不良副作用。

Description

用于改善男性勃起机能障碍的含有阿扑吗啡的剂型
相互参照有关的申请
本申请是我们共同未决的申请，1995年10月20日递交的美国申请序号08/546,498，即现在的美国专利号5,770,606的部分继续申请，后者依次为1994年4月22日递交的美国申请序号08/231,250的部分继续申请。
发明领域
一方面，本发明涉及用于改善心因性男性患者的勃起机能障碍的剂型和方法。另一方面，本发明还涉及勃起机能障碍的诊断。具体地说，本发明涉及利用含有阿扑吗啡的组合物来改善心因性男性患者的勃起机能障碍以及用于诊断目的。
发明背景
正常勃起的发生是阴茎中协调的血管舒缩活动的结果。勃起通常由神经触发并包括阴茎中血管舒张和平滑肌松弛以及其供血动脉血管。动脉血流入使阴茎海绵体膨大。该膨大限制了静脉血流出，允许阴茎内有持续高的血压足以使阴茎坚硬。会阴部肌肉也有助于引起并维持阴茎坚硬。勃起可通过性想象或性幻想由中枢神经系统诱发，并常常由局部反射机制增强。勃起的机制实质上与女性阴蒂相似。
阳痿或男性勃起机能障碍定义为不能达到并持续勃起使足以性交。无论何种阳痿均是由心理障碍(心因性)、大多数的生理异常(器质性)、神经紊乱(神经原性)、激素缺乏(内分泌性)或前述的综合因素引起。
然而，这些描述并不确切。目前尚没有诊断或治疗的标准化方法。如此处所使用的，心因性阳痿定义为没有明显器质性基础缺陷的功能性阳痿。其特征在于具有勃起的能力，该勃起对某些刺激(如手淫、夜间自主性、清晨自主性、色情影视等)有反应，而对其它(如情侣或配偶的吸引)则无反应。
已提出各种治疗阳痿的方法，包括外部装置，如止血带(参见美国专利号2,818,855)。另外，某些时候也使用阴茎植入物，如带铰链的或固体的棒以及可膨胀的、弹簧驱动或水压模型。在美国专利号4,127,118中LaTorre讲授了引起并增强勃起的药物的使用。该专利讲授了一种方法，通过将合适的血管扩张剂特别是肾上腺素能阻断剂或平滑肌松弛剂注射入阴茎引起并增强勃起来治疗男性阳痿。近来，美国专利号4,801,587中Voss等讲授了使用软膏减轻阳痿。所述软膏包含血管扩张剂罂粟碱、肼苯哒嗪、硝普钠、苯氧苄胺或酚妥拉明以及有助于主要药剂通过皮肤吸收的载体。美国专利号5,256,652 El-Rashidy讲授了血管扩张剂的水性局部用组合物如罂粟碱与羟丙基-β-环糊精在一起的使用。
近来已研究了阿扑吗啡对患有心因性阳痿的男性患者的阴茎膨大的作用。这些研究显示虽然阿扑吗啡确实能引起心因性男性患者的勃起，但需要达到显著勃起反应的所述阿扑吗啡剂量通常伴有恶心或其它严重的不良副作用如高血压、潮红和出汗。然而，阿扑吗啡在人类患者中产生勃起反应的特殊作用机理尚未完全明了。
此外，已显示阿扑吗啡具有非常不良的口服生物利用率。参见，例如，Gessa等编辑的，Baldessarini等， 阿扑吗啡和其它多巴胺类物 质，基础药理学第一卷，纽约Raven出版社(1981)，第219-228页。
因此，有效治疗男性心因性阳痿患者及鉴别该类患者的诊断方法的研究正在继续进行。目前已发现某种阿扑吗啡的传递系统能提供实用性的治疗和/或诊断“窗口”，同时减少不良副作用的可能性。也已发现通过提前给予或联合使用止吐剂能显著减轻伴随着使用阿扑吗啡的恶心的副作用。
发明概述
目前已发现，对于最佳的勃起反应，需在相对接近的定义范围内维持稳定状态的循环血清和中脑组织的阿扑吗啡水平。
已发现舌下含服阿扑吗啡剂型(通常含有约2.5-10毫克的阿扑吗啡)对患有心因性勃起机能障碍的男性患者可有效诱发并维持足以性交的勃起(即插入阴道)而又无恶心或其它不良副作用。舌下给予所述阿扑吗啡，优选在性活动前约15-20分钟，以便在性活动期间维持预定的阿扑吗啡的循环血清水平和中脑组织水平，该水平足以诱发能插入阴道的勃起而又低于引起恶心的量。阿扑吗啡的血浆浓度应维持在不超过约每毫升5.5纳克，优选约每毫升0.3-4纳克，更优选约每毫升1-2纳克。
前述舌下含服阿扑吗啡剂型也适用于筛选主诉有勃起机能障碍的患者，以便鉴定心因性病因的患者。
通过给予止吐剂能基本减轻伴随阿扑吗啡使用时的恶心副作用。具体地说，适用于治疗男性患者勃起机能障碍的方法包括在性活动前给予患者足以基本减轻与阿扑吗啡使用有关的恶心的量的止吐剂，并且阿扑吗啡的量足以诱发并维持能插入阴道的勃起。
优选所述止吐剂以单一舌下剂量单位与所述阿扑吗啡联合给予。然而，具有不同传递途径的分开的剂量单位也适用于本发明。例如，通过首先给予含有止吐剂的组合物然后再给予含有阿扑吗啡的组合物，可依次将所述止吐剂和阿扑吗啡给予患者。
给予所述止吐剂-阿扑吗啡合剂的剂量单位包括作为相对较快释放成份的止吐剂和作为在所述止吐剂开始释放以后而释放的成份的阿扑吗啡。优选该错开(staggered)释放剂量单位为具有含所述阿扑吗啡的核心部分和含所述止吐剂的外层部分的层制(layered table)片剂。
给予所述止吐剂-阿扑吗啡合剂的舌下含服片剂包含阿扑吗啡、止吐剂、渗透剂和可吸水膨大的载体。优选渗透剂为甘露醇，而优选可吸水膨大的载体为微晶纤维素。
本发明使用阿扑吗啡和止吐剂的实践也可用于治疗帕金森氏病严重的运动震颤。
制图的简要描述
在图中，
图1为平均勃起功能的图示，以作为阿扑吗啡药剂功能的RIGISCANTM监测器的值表示；
图2为在色情和中性条件下使用安慰剂、3-毫克阿扑吗啡剂量和4-毫克阿扑吗啡药剂时表示成功勃起功能的百分率的条形图；
图3为表示另一勃起功能对比的条形图，在色情和中性条件下，在4号导引研究中按照RIGISCANTM监测器分值记录该勃起功能与使用安慰剂、3-毫克阿扑吗啡和4-毫克阿扑吗啡比较；
图4为在以1mg剂量静脉给药(空心圆，n＝7)、以4mg剂量舌下给药(空心方块，n＝4)和以8mg剂量舌下给药(半填充方块，n＝4)后，阿扑吗啡的血浆浓度时间分布图对比的图示；
图5为实施例1片剂的阿扑吗啡和所述止吐剂尼古丁的溶解模式图；
图6为实施例2片剂的阿扑吗啡和所述止吐剂尼古丁的溶解模式图；
图7为实施例3的层制片剂的阿扑吗啡和所述止吐剂尼古丁的溶解模式图；
图8为实施例4片剂的阿扑吗啡和所述止吐剂甲哌氯丙嗪的溶解模式图；
图9为实施例5的层制片剂的阿扑吗啡和所述止吐剂甲哌氯丙嗪的溶解模式图；
图10为实施例6的层制片剂的阿扑吗啡和所述止吐剂甲哌氯丙嗪的溶解模式图；
图11为实施例7的层制片剂的阿扑吗啡和所述止吐剂甲哌氯丙嗪的溶解模式图；
图12为实施例8中所讨论的舌下用阿扑吗啡片剂的阿扑吗啡的溶解图；以及
图13为实施例7的层制片剂的溶解模式与商业获得的可溶性阿扑吗啡片剂的阿扑吗啡溶解的对比图。
优选实施例详述
阿扑吗啡是一种多巴胺受体激动剂，当以约5毫克剂量皮下给药时，其被用作催吐剂。对于本发明的目的，阿扑吗啡或类似作用的多巴胺受体激动剂是以足以兴奋患者中脑区域细胞而又具最小副作用的量给予。该细胞兴奋作用被认为是可能包括5-羟色胺和催产素神经传递的刺激的级联部分。
通过舌下给予阿扑吗啡以维持阿扑吗啡的血浆浓度不超过约每毫升5.5纳克(5.5ng/ml)可刺激患者中脑区域的多巴胺受体至足以引起勃起的程度。舌下给药通常有超过约2-10分钟或更长范围的时间段。优选超过该时间段的舌下给予阿扑吗啡的量为约每公斤体重约25微克(μg/kg)至约60μg/kg体重范围。
优选在性活动前约15-20分钟给予所述阿扑吗啡。
阿扑吗啡可由下列式表示：
并以自由碱形式或作为酸加成盐存在。对于本发明目的则优选阿扑吗啡盐酸盐；然而，它的其它药学上可接受的部分也可使用。此处使用的术语“阿扑吗啡”包括该化合物的自由碱形式以及其药学上可接受的酸加成盐。除盐酸盐以外，其它可接受的酸加成盐是氢溴酸盐、氢碘酸盐、酸式硫酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐等。
以下表I给出了举例说明的优选的舌下用剂型。
                     表I
        150-毫克阿扑吗啡盐酸盐舌下含片
3-mg片剂
阿扑吗啡盐酸盐       2.00％(重量)
甘露醇               66.67％(重量)
抗坏血酸             3.33％(重量)
柠檬酸               2.00％(重量)
微晶纤维素PH102      15.00％(重量)
甲基纤维素E4M        10.00％(重量)
天冬甜素             0.67％(重量)
硬脂酸镁             0.33％(重量)
4-mg片剂
阿扑吗啡盐酸盐       2.67％(重量)
甘露醇               66.00％(重量)
抗坏血酸             3.33％(重量)
柠檬酸               2.00％(重量)
微晶纤维素PH102      15.00％(重量)
甲基纤维素E4M        10.00％(重量)
        天冬甜素           0.67％(重量)
        硬脂酸镁           0.33％(重量)
        5-mg片剂
        阿扑吗啡盐酸盐     3.33％(重量)
        甘露醇             65.34％(重量)
        抗坏血酸           3.33％(重量)
        柠檬酸             2.00％(重量)
        微晶纤维素PH102    15.00％(重量)
        甲基纤维素E4M      10.00％(重量)
        天冬甜素           0.67％(重量)
        硬脂酸镁           0.33％(重量)
如果需要的话，为了促进吸收并因此增加生物可利用率，目前酝酿的剂型除含有压片赋形剂外，也含有β-环糊精或β-环糊精衍生物如羟丙基-β-环糊精(HPBCD)。以下表II和III给出了含有HPBCD的举例说明的剂型。
                     表II
含有羟丙基-β-环糊精的阿扑吗啡盐酸盐舌下含片
                                         mg/片
        阿扑吗啡盐酸盐                   4.0
        HPBCD                            5.0
        抗坏血酸                         10.0
        PEG8000                          39.5
        甘露醇                           39.5
        天冬甜素                         2.0
                                  总计  100.0
                  表III
含有β-环糊精的阿扑吗啡盐酸盐舌下含片
                                mg/片
     阿扑吗啡盐酸盐             5.0
     β-环糊精                  20.0
     抗坏血酸                   5.0
     甘露醇                     68.9
     硬脂酸镁                   1.0
     D&C黄色10铝色淀            0.1
                          总计  100.0
以一控制的溶解率来释放阿扑吗啡，以便提供足以引起勃起而又不诱发恶心的阿扑吗啡的循环血清水平和中脑组织水平，通过这种控制可去除或延迟恶心的发生。当以或以接近前述剂量范围的相对较高的量给予阿扑吗啡时，可通过同时给予神经节药剂(神经节反应抑制剂)如尼古丁或硫酸山梗菜碱来减少恶心发生的可能性。为了这一目的，阿扑吗啡与神经节药剂的重量比率应为大约300∶1至约5∶1的范围。
然而，优选的重量比率需根据所使用的药剂的效能而改变。当使用尼古丁时，阿扑吗啡对尼古丁的优选的重量比率为大约10到大约1的范围。关于特殊的药物装载，联合给予尼古丁和阿扑吗啡的舌下用剂量单位优选含有大约1到约8毫克(mg)范围的阿扑吗啡和大约0.25到约3mg范围的尼古丁。特别优选的舌下用联合剂量单位含有大约4mg到约8mg范围的阿扑吗啡和大约0.75mg到约1.25mg范围的尼古丁。
尼古丁和硫酸山梗菜碱已被归类为神经节刺激性生物碱。参见，例如，Goodman、Louis S.和Alfred Gilman编辑的，治疗学的药理学基础，第5版，MacMillan出版公司，纽约，N.Y.(1975)，第567-569页。为了本发明的目的，将神经节刺激性生物碱如尼古丁和硫酸山梗菜碱用作止吐剂。
止吐剂是防止或基本减轻恶心及呕吐的药物。如此处使用的，术语“止吐剂”和“止呕剂”可以互换，并且意指基本减轻恶心症状的药学上可接受的化合物。如以下描述的，止吐剂可根据它们的结构或它们的作用机理分类。
除了以上讨论的神经节刺激性生物碱以外，其它能与阿扑吗啡联合使用的止吐剂为诸如胃复安和吩噻嗪的抗多巴胺能药物，例如，氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、哔哌马嗪、硫乙拉嗪、氮羟哌丙嗪盐酸盐、普马嗪、三氟普马嗪、丙酰马嗪、乙酰丙嗪、乙酰奋乃静、布他哌嗪、丙酰奋乃静、氟奋乃静、奋乃静、奋乃静醋酸酯、三氟吡啦嗪、美索哒嗪、哌乙酰嗪、甲硫哒嗪、哌泊塞嗪、哌泊塞嗪棕榈酸盐、氯丙硫蒽(chlorprothixine)、甲哌硫丙硫蒽、多塞平、洛沙平、三氟普马嗪、甲地嗪、三甲泼拉嗪、左美丙嗪等。胃复安是一种苯甲酰胺。苯甲酰胺类是适用于本发明的认可的止吐剂，除胃复安外，其还包括三甲氧苯酰胺、苯喹胺及其它。同样适用于本发明的是血清素(5-羟色胺或5-HT)拮抗剂如多潘立酮、odansetron(在Zofran商业名下的盐酸盐由市售获得)等、组胺拮抗剂如盐酸布克利嗪、盐酸赛克利嗪、晕海宁(氯茶碱苯海拉明)等、副交感神经抑制剂如东莨菪碱等以及其它止吐剂如美托哌丙嗪、三甲氧苯酰胺、盐酸苯喹胺、盐酸地芬尼多等。另一适用的止吐剂是美克洛嗪类，其包括如美其敏、氯环嗪、赛克利嗪和安其敏。
因此，本发明的组合物方面提供了阿扑吗啡和止吐剂的联合用药，该止吐剂选自吩噻嗪类、苯甲酰胺类、美克洛嗪类、5-羟色胺拮抗剂、羟嗪、硫酸山梗菜碱、晕海宁、东莨菪碱、美托哌丙嗪、盐酸地芬尼多、尼古丁及它们的酸加成盐。
可使用所述止吐剂的任何药学上可接受的形式，即，其自由碱或其药学上可接受的盐(例如赛克利嗪盐酸盐、赛克利嗪醋酸盐、苯海拉明盐酸盐、美克洛嗪盐酸盐等)。
通过给予止吐剂可显著减轻伴随阿扑吗啡使用时的恶心副作用。具体地说，适用于治疗男性患者勃起机能障碍的方法包括(在性活动前)给予患者足以显著减轻与阿扑吗啡使用有关的恶心的量的止吐剂，并且阿扑吗啡的量足以诱发并维持能插入阴道的勃起。
按照本发明的治疗，止吐剂可与阿扑吗啡联合给予或者与阿扑吗啡同时或依次给予，以显著减轻伴随阿扑吗啡使用时的恶心症状。术语“联合给予”意指阿扑吗啡和止吐剂两者以单一单位剂型，例如，以层制片剂给予患者。“同时”给予表示两种药物以分开的单位剂型实际上同时给予，而“依次”给予则是两种药物的分开的剂型在给予一种以后间隔某段时间再给予另一种药物。优选阿扑吗啡和止吐剂的联合给予并允许具有普遍改善反应和功能的阿扑吗啡的较高剂量。
当使用止吐剂盐酸甲哌氯丙嗪时，盐酸阿扑吗啡对盐酸甲哌氯丙嗪的优选的重量比率为大约5到约0.25的范围。优选舌下给予的盐酸甲哌氯丙嗪的量为每公斤体重大约5μg-200μg的范围。
以下表IV说明了含有止吐剂的阿扑吗啡的剂型包括含有尼古丁的剂型和含有多潘立酮的剂型。
                       表IV
       含有止吐剂的盐酸阿扑吗啡舌下含片
                                     mg/片
     阿扑吗啡盐酸盐                  5.0
     抗坏血酸                        5.0
     甘露醇                          67.9
     硬脂酸镁                        1.0
尼古丁                        1.0
β-环糊精                     20.0
D&C黄色10铝色淀               0.1
                        总计  100.0
                              mg/片
阿扑吗啡盐酸盐                5.0
抗坏血酸                      5.0
甘露醇                        58.9
硬脂酸镁                      1.0
多潘立酮                      10.0
β-环糊精                     20.0
D&C黄色10铝色淀               0.1
                        总计  100.0
                              mg/片
阿扑吗啡盐酸盐                4.0
尼古丁碱                      1.0
乙酰舒泛-K                    4.0
微晶纤维素                    37.5
薄荷调味剂                    2.5
巧克力调味剂                  2.0
柠檬酸                        3.0
羟丙基甲基纤维素              13.0
甘露醇                        80.0
硬脂酸镁                      3.0
                        总计  150.0
                             mg/片
片芯：
阿扑吗啡盐酸盐               4.0
乙酰舒泛-K                   1.6
微晶纤维素                   21.6
薄荷调味剂                   1.0
巧克力调味剂                 0.8
柠檬酸                       1.2
羟丙基甲基纤维素             4.0
甘露醇                       24.6
硬脂酸镁                     1.2
片剂外层：
尼古丁碱                     1.0
乙酰舒泛-K                   0.4
微晶纤维素                   36.6
甘露醇                       47.0
羟丙基甲基纤维素             4.0
硬脂酸镁                     1.0
                       总计  150.0
                             mg/片
阿扑吗啡盐酸盐               4.0
盐酸甲哌氯丙嗪               5.0
乙酰舒泛-K                   4.0
微晶纤维素                   37.5
薄荷调味剂                   2.5
巧克力调味剂                 2.0
柠檬酸                       3.0
羟丙基甲基纤维素             10.0
甘露醇                       68.0
藻酸钠                       10.0
硬脂酸镁                     3.0
                       总计  150.0
                             mg/片
片芯：
阿扑吗啡盐酸盐               4.0
乙酰舒泛-K                   1.6
微晶纤维素                   20.0
薄荷调味剂                   1.0
巧克力调味剂                 0.8
柠檬酸                       1.2
羟丙基甲基纤维素             5.0
甘露醇                       20.2
藻酸钠                       5.0
硬脂酸镁                     1.2
片剂外层：
甲哌氯丙嗪                   5.0
乙酰舒泛-K                   0.4
微晶纤维素                   35.6
甘露醇                       46.0
羟丙基甲基纤维素             2.0
硬脂酸镁                     1.0
                       总计  100.0
为了改善生物利用率、控制释放及可靠的剂量控制，本发明的含阿扑吗啡组合物优选舌下给予。优选的舌下用剂型在至少约2分钟但不超过约10分钟的时间段内溶解。然而，所述溶解时间可被延长，如果需要的话可以维持与阿扑吗啡的所需血浆浓度的时间一样长。更优选，目前设计的剂型在水中的溶解时间为大约3分钟至大约5分钟。
然而，本发明的方法和组合物并不限于舌下药物传递。可使用其它常规的药物传递方法如口服、静脉注射、皮下注射、栓剂或贴片(如口腔贴片)将本发明的止吐剂传递给患者。此外，患者还可经由不同的传递机制接受所述止吐剂和阿扑吗啡。例如，阿扑吗啡可经舌下含片传递，而所述止吐剂则口服给予。
当使用止吐剂时，所述止吐剂优选在阿扑吗啡之前起效。这不仅可通过在阿扑吗啡之前给予止吐剂来完成，而且也可通过以下所描述的使用错开释放剂型来完成。本发明也不限于所述止吐剂和阿扑吗啡的特定的给药顺序或剂型。如果需要的话，所述止吐剂可基本上同时(即在相同的时间)给予甚或在阿扑吗啡之后给予。例如，在给予阿扑吗啡之后如果发生恶心症状可将止吐剂的分开的剂型给患者使用。
优选所述止吐剂与阿扑吗啡一起经由单一剂量单位传递给患者。达到该目的的条件是，舌下用片剂由阿扑吗啡、止吐剂、渗透剂和可吸水膨大的载体组成。优选的可吸水膨大的载体是微晶纤维素。对于本目的的其它适用的可吸水膨大的载体是乙基纤维素、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、磷酸二钙、碳酸钙和二氧化硅。
适用的渗透剂包括单糖和双糖，如葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇、乳糖和蔗糖。也可使用甘油或尿素。有机和无机盐，如氯化钠、氯化钾和水溶性高分子电解质，也适合用作渗透剂。优选的渗透剂是甘露醇。按照本发明的舌下含片的优选实例也含有润滑剂如硬脂酸镁。
本发明提供了配制成一个剂量单位的阿扑吗啡/止吐剂组合物，该剂量单位提供止吐剂和阿扑吗啡的错开释放。具体地说，剂量单位包括作为相对较快释放成份的止吐剂和作为在所述止吐剂开始释放后释放的成份的阿扑吗啡。按照释放率定义，一个优选的阿扑吗啡/止吐剂剂量单位在获得50％的阿扑吗啡释放以前至少5分钟获得50％的止吐剂释放。
对于该错开释放目的，本发明进一步提供了层制片剂，该片剂包括含有阿扑吗啡的芯层和含有止吐剂的外层。上表IV及以下实施例均包含层制片剂的举例说明的组合物。在实施例1-7中给出了阿扑吗啡/止吐剂组合物的举例说明的优选的舌下用剂型。
通过下列集中于两个特别目的的研究进一步说明本发明。第一个是确定，相对于安慰剂反应，表现有“心因性”阳痿的患者(即仍然能够达到勃起的患者)是否证明在舌下含服阿扑吗啡(APO)后会改善勃起功能和/或增强性欲。第二个目的是确定各种形式舌下用APO的多少剂量对在该类患者中诱发足以插入阴道的勃起是有效的。
参加的患者选自那些主诉开始出现阳痿的患者。这些患者经过了全面的泌尿科医生的泌尿学评价以及精神病医生的评价。勃起困难的诊断性试验是多方面的并包括下列试验：生物化学模式、夜间阴茎膨大(NPT)监测、多普勒血流试验、biothesiometry、用阴茎体内(intracorporal)三联注射治疗测定阴茎体(corporal)直径试验以及dynamic cavernosometry。采用这些试验来排除任何动脉、静脉或外周神经性因素引起的阳痿。这三个部分的任何异常的患者均被排除于所述试验之外。以下表V给出了所有四项预研究的进入/排除标准。符合所有标准的患者诊断为患有主要为心因性起因的阳痿。如果对多巴胺能药剂的使用没有已知的医学禁忌症，他们就获准进入APO试验。
由该项研究的临床医生给予有关方案的指导，并获得告知的允诺。告知患者他们可在任何时间不受处罚或歧视地自由退出所述试验。他们在至少三个分开的日子以三个分开的药剂(安慰剂和两组活性药物剂量)接受试验，分开的日子之间的间隔不少于三天。以下描述的试验方案用于所有四项预研究。
患者坐于舒适的椅子中，并将一RIGISCANTM可随身移动的膨大监视器(Dacomed Corp.，Minneapolis，Minnesota)安置于该患者身上，将该计算机置于实时监控模式。在服用APO或安慰剂以前及在试验期间结束时记录血压和心率。由患者服药前以及服药后(在试验期间结束时)完成视觉类同表(VSA)。这些表反映了所述患者的健康感觉、镇静、宁静、焦虑、兴奋水平及在呵欠行为中的任何改变。在单-盲试验形式中，将阿扑吗啡或安慰剂舌下给予患者。给予根据阿扑吗啡制剂(液体或片剂)而变化的活性药剂的剂量。由于给药以前恶心的可能性和对该效应的耐受性，所述患者在每一试验时均给予强化剂量。然而，所述患者并不知道他所接受的剂量(单-盲)。患者被告知不许吞下所述药剂，而应将其保持在他们的舌下并使药剂在那里被吸收。
由该项研究的临床医生记录下他们志愿提供的症状。如果该患者以任何方式抱怨恶心或感觉不良，就问他是否想中止该试验。如果该试验被中止，那时即给予该患者50mg Gravo1口服。由研究的临床医生监测该患者直到这些副作用平息。他被要求在下一周返回以同样的剂量重新试验，并告知其在接下来的试验期的前一天及当天早晨开始用多潘立酮10mg每日三次口服治疗。
服用APO或安慰剂以后15分钟内没有经历恶心或任何其它明显副作用的患者观看标准的色情影视片段以提供性刺激。观看下列顺序的影视：10分钟的色情影视、期间持续5-10分钟的中性影视以及最后另一个10分钟的色情影视。所述试验期间的每个剂量水平持续在45-60分钟之间。在确定对所述患者最有效的阿扑吗啡剂量以后，以该剂量提供给其APO用于家庭试验。
预研究1-4的结果
用每个剂量的阿扑吗啡或安慰剂来论证勃起反应的频率和大小值。下载由RIGISCANTM监视器获得的数据并扫描每个试验期。然后对阴茎头部和根部两处的硬度(％)及膨大(cm.)的勃起反应进行评分，并且对应于观看色情和中性影视片段期间的这些参数给出总的评分(参见以下表VI)。低于16的分值表示勃起机能障碍和对这一剂量的阿扑吗啡反应不良。
比较服药前和服药后的视觉类同表(参见表IX)，并测定健康感觉、兴奋、焦虑、镇静/宁静水平及呵欠行为的改变。也比较服药前后的血压和心率。
将报导的及由该项研究的临床医生观察到的阿扑吗啡的作用分为两类：副作用(即潮红、出汗、恶心、呕吐、血压或心率的改变)或主要作用(即呵欠和勃起)。
每个预研究在以上提及的分类下进行综合。
1号预研究
最初评估的制剂是经舌下途径给予的液体阿扑吗啡。APO由临床药剂师制备并溶于偏酸式亚硫酸钠和乙二胺四乙酸(EDTA)溶液中。最终浓度为100mg/ml。患者在三个分开的时期以三个分开的剂量(安慰剂、10mg、20mg)进行试验。
12例患者进入该试验。期间所有患者均主诉勃起机能障碍超过1年。该组的年龄范围为38-60岁。1例患者在给予安慰剂后退出，另一例患者在20mg剂量时发生副作用后退出。剩下总共10例可评估对象。所有10例患者以前均接受过育亨宾HCl治疗勃起机能障碍。8例在育亨宾HCl的试验中失败。该组8例中有6例用阿扑吗啡成功。
7例(70％)成功(中性和色情影视片段的评分均不低于16；表VI)，3例(30％)归类为使用阿扑吗啡失败。7例成功患者中有6例继续用阿扑吗啡以在试验期间带给他们最佳反应的剂量进行家庭试验。3例需要在阿扑吗啡使用前一天及当天早晨用多潘立酮治疗。家庭使用的范围为2-7个月不等。
服用阿扑吗啡前后视觉类同表的分析说明如下。在试验期结束时患者放松但没有镇静。没有兴奋或焦虑的证据。在这些表中证明有呵欠行为改变，在服药后15-50分钟之间并随着每次给药的增加，呵欠的发生率增加。每位患者每个试验期经历了2-5次呵欠。使用安慰剂则这些改变不明显。
呵欠的主要效应是由患者主诉并在10mg和20mg剂量时观察。使用安慰剂没有主诉呵欠。在两个剂量水平时均主诉有不良作用。2例没有经历恶心或出汗的患者对他们的忍耐性方面的类似点进行研究，但是没有任何发现。无论何处服药后10-15分钟，其它8例患者均发生了突然出现的不同程度的恶心(1例呕吐)、出汗、头晕、复视或视物模糊、血压和心率下降以及面色苍白或灰白。副作用短暂至持续30-40分钟不等。1例患者在服药后约30分钟开始述有鼻塞并持续约10分钟。服用安慰剂后未述有不良作用。
前述预研究得出以下结论：
1.在“心因性”阳痿男性中阿扑吗啡对诱导勃起发生而不增加性冲动是有效的。
2.10mg和20mg剂量均产生勃起反应。
3.两个剂量均产生患者及他们的伴侣难以接受的不良作用(恶心、呕吐、出汗等)，然而，这些作用可使用多潘立酮抵消。
2号预研究
首先评估的舌下含片制剂是2.5mg和5mg。患者在三个分开的时期以三个分开的剂量(安慰剂、2.5mg、5mg)进行试验。
总共8例患者进入该试验。所有患者均主诉勃起困难超过2年。年龄范围为38-62岁。所有患者均在育亨宾HCl的试验中失败。1例患者在5mg剂量时发生不良作用后退出。剩下总共7例可评估患者。
2例(29％)成功(评分不低于16；表VI)，5例(71％)在试验期间失败。2例成功患者以2.5mg剂量继续进行阿扑吗啡的家庭试验，该剂量是最有效的并且不产生副作用。两例患者在家使用阿扑吗啡持续不少于2个月获得满意结果。
服用阿扑吗啡前后视觉类同表的分析表明了与液体阿扑吗啡制剂相同的趋势。患者放松但没有镇静。没有记录到兴奋或焦虑的证据。
呵欠的主要效应是由患者主诉并在2.5mg和5mg剂量时观察。在服药后15-40分钟之间呵欠的发生率增加。在2.5mg剂量时所有在试验中失败的患者每个试验期仅有1或2次呵欠。5mg剂量不仅产生不良作用(恶心、出汗、头晕、视物模糊、面色潮红、心率及血压下降)而且增加了呵欠反应至每个试验期3-5次。该2例成功的患者在2.5mg和5mg剂量时均经历了3-5次呵欠。使用安慰剂则这些变化不明显。
2号预研究结束时得出以下结论：
1.在剂量的有效性与呵欠反应之间似乎有相关性(不良反应者经历了较少的呵欠)。
2.在某些患者中2.5mg和5mg剂量均产生勃起反应。表面上28％成功率是由于仅在实验室使用(失败者没有给予药物带回家)并缺乏可使用的中间剂量。
3.在某些病例中5mg剂量可产生患者及他们的伴侣难以接受的不良作用(即恶心、出汗等)。这些作用可通过给予多潘立酮或尼古丁(如通过吸烟)而抵消。
4.该舌下含片易于使用并在5分钟内溶解。
3号预研究
阿扑吗啡作为水性鼻内喷雾剂(每次喷出1.25mg)进行评估。第一个患者为53岁的焦虑的男性，其已经历了2年的勃起机能障碍。该患者以前在育亨宾的试验中失败。
他在三个分开的时期以三个分开的剂量(安慰剂、2.5mg、3.75mg)进行试验并被归类为失败，其在色情影视和中性片段中的评分均低于16。他在使用2.5mg和3.75mg时均经历了呵欠，并且成功进行了该试验2个月直到他无意中增加了剂量。不良作用发生在服药后5分钟内(恶心并呕吐、头晕、复视及视物模糊、出汗以及面色灰白)。在这次事件后他拒绝重试药物治疗。他说他不喜欢这种制剂。
第2号患者是21岁男性，患有勃起障碍3年。他在以前的育亨宾HCl试验中失败。在服用阿扑吗啡2.5mg后10分钟他经历了总共5次呵欠，然后立即经历了严重的血液动力学副作用。这些包括面色灰白、出汗、恶心及呕吐、视物模糊、70/50的低血压。副作用发生后20分钟，生命体征稳定。该患者感觉好转，面色良好。然后将该患者从下一步试验中排除。
尽管鼻内给药对诱发勃起是有效的，由于可能超剂量以及增加副作用，因此中止了阿扑吗啡这种鼻内制剂的进一步试验。上面的经历说明需要可靠的并相对安全的剂型。
4号引导试验
新的舌下含片制剂以3、4和5mg剂量(上述表I)进行评估。患者在至少三个分开的时期以至少三个分开的剂量(安慰剂、3mg和4mg)进行试验。5mg舌下用药剂也在相同的患者中进行试验。以下表VII和VⅢA-C总结了该项研究的结果。
迄今为止，已有12例患者对该制剂进行了全面评估。所有患者均主诉勃起机能障碍超过2年。所述患者的年龄范围为39-66岁。3例患者以往使用育亨宾HCl已获成功，2例以前没有试用过这种化合物。本组12例中有7例患者在以前的育亨宾HCl试验中失败。这后7例组中有4例用阿扑吗啡治疗成功。
迄今已有8例(67％)使用阿扑吗啡成功。4例(33％)使用阿扑吗啡失败。3mg和4mg剂量均产生勃起反应。几例患者继续进行5mg舌下用药的试验，根据勃起反应来看似乎并不比相对较少的剂量更有效。所有8例成功的患者继续在家庭使用1到4个月的时间。所有患者均诉有良好的勃起活动并且没有副作用。
服用阿扑吗啡前后视觉类同表的分析再次说明所述患者放松但没有镇静，并且没有服药后的兴奋或焦虑感觉。所述新的制剂试验(3mg、4mg和5mg)没有不良作用。所述患者感觉测验后效果良好，并且没有主诉或证明有任何不良作用，该不良作用在用以前的阿扑吗啡液体及鼻内制剂给药时是常见的(1号和3号预研究)。在所有剂量仍诉有和观察到主要的呵欠效应，但呵欠的数量和频率均少(1或2次)。
上述预研究显示3-mg、4-mg和5-mg阿扑吗啡剂量对诱导阴茎勃起是有效的，并且使用这些制剂也没有严重的副作用。家庭使用这些制剂易于被患者及其伴侣接受。他们满意于在性活动前约15分钟方便地服用。所有患者均诉这种方式比在常规基础上安排服用更可接受。
                          表V
                       进入/排除标准
进入标准：
1.年龄18-66岁。
2.在一夜间NPT周径增加1.5cm或更多，并且硬度＞70％。
3.ICI周径增加1.5cm或更多，并且硬度＞70％。
排除标准：
1.当前严重的或威胁到生命的全身性疾病。
2.临床上显著的ECG异常。
3.癫痫的个人病史或一级家族史。
4.异常：    肝/肾功能
          血液学
5.低：    预试验的睾丸酮
低或高：  LH
高：      催乳素
6.需要治疗的高血压。
7.有需要用抗抑郁药、ECT或住院治疗的抑郁症病史。
8.最近三个月内的症状性缺血性心脏病/或MI。
9.糖尿病。
10.不能获得告知许可。
11.法律事件。
12.不能或不愿意遵照协议。
13.每周饮用超过(平均)45单位的酒精/或使用违禁药物。
14.晕厥病史。
15.禁用药物：交感神经或副交感神经类药物、β受体阻断剂、血管扩张剂、治疗精神病的药物、镇定剂、thiazides、卡托普利、异搏定、速尿、安体舒通、胃复安、西咪替丁或其它可能影响勃起功能的药物。
                            表VI
                      对色情录相的反应
1.阴茎周径最大增加
周径(cms.)                           评分
0-＜0.5cm.                             0
0.5-＜1.0cm.                           1
1.0-＜1.5cm.                           2
1.5-＜2.0cm.                           3
2.0-＜2.5cm.持续＜1分钟                4
2.5或以上  持续＜1分钟                 5
2.0-＜2.5cm.持续至少1分钟              6
2.5或以上  持续至少1分钟               7
3.0或以上  持续至少5分钟               8
3.0或以上  持续至少10分钟              9
                                       评分
A.阴茎头部周径最大增加                 ＿＿
B.阴茎根部周径最大增加                 ＿＿
2.最大阴茎硬度
硬度(％)                       评分
0-＜10                           0
10-＜20                          1
20-＜30                          2
30-＜40                          3
40-＜50                          4
50-＜60                          5
60-＜70                          6
70-＜80                          7
80-＜90                          8
90-100                           9
                                 评分
C.最大阴茎头部硬度               ＿＿
D.最大阴茎根部硬度               ＿＿
3.总分(A、B、C和D)
低于16分表示勃起机能障碍
                                                 表VII
                                心因性患者的4号预研究的结果总结
  安慰剂                               阿扑吗啡·HCl舌下含片
          3Mg剂量(μg/Kg)           4Mg剂量(μg/Kg)      5Mg剂量(μg/Kg)
患者编号(体重，Kg)   1号色情   1号中性   2号色情   2号中性   3号色情   3号中性   4号色情   4号中性
401(68.5)     31   28   29(44)   27(44)   33(58)   27(58)
402(70.3)     12   4   12(43)   4(43)   17(57)   6(57)
403(118)     16   4   22*(25)   5(25)   22*(34)   25(34)
404(83.5)     24   10   26*(36)   17(36)   25*(48)   17(48)
405(78)     11   1   18*(38)   6(38)   12(51)   8(51)   10(64) 5(64)
406(80)     14   5   18*(38)   17(38)   17*(50)   2(50)
407(100)     8   0   18*(30)   4(30)   10(40)   3(40)
408(86.2)     28   18   32(35)   21(35)   34(46)   22(46)
409(93)     2   0   4(32)   1(32)   8(43)   6(43)   5(54) 4(54)
410(80)     3   0   13(38)   16(38)   8(50)   7(50)
411(98)     13   5   26*(31)   23*(31)   24*(42)   20(42)
412(73)     7   3   7(41)   1(41)   28*(55)   19*(55)
*评分高于16(参见评分表)的患者为阳性反应者。
在该项研究治疗的12例患者中，5例在3mg和4mg剂量时显示有改善。2例(2)仅在一个剂量时显示有反应。
5mg剂量时未观察到临床反应的改善。
以两种方法分析4号预研究的数据。首先，在色情和中性两类刺激背景下相互比较安慰剂、3mg和4mg剂量的平均勃起功能。其次，将勃起功能评分分为二类，认为分值低于16反映了勃起机能不全。
A.平均勃起功能
表VIII A显示了在色情和中性两类背景下所有三个治疗组的均数和标准误。使用含有二个主要影响因素(治疗和刺激，以及由刺激相互作用的治疗)的限制性最大似然广义线型模式比较均数。建立一个合适的方差-协方差结构用于使用Akaike’s判断的基础统计学模式。表VIII B给出了治疗和刺激的主要作用、由刺激相互作用的治疗以及在色情和中性条件内的正交对比的统计结果。可以看出所述治疗主要作用(即不考虑刺激背景的交叉治疗条件的普遍差异)在统计学上是有显著性的；所述刺激的主要作用(即不考虑治疗的交叉刺激背景的普遍差异)在统计学上是有显著性的；而由刺激相互作用的治疗则无统计学意义。这些发现暗示活性(物质)治疗比安慰剂更有效，并且无论刺激背景如何这一发现都是确实的，尽管当使用色情刺激时较强(参见图1)。正交(统计学上独立的)对比进一步证实在色情及中性条件下活性物质治疗在统计学上有效水平占优势，而且也显示3mg和4mg剂量间的差异并没有超过由该项研究中采用的患者数量(12)的机会所预期的差异。
B.勃起功能的成功百分率
图2和表VIII C显示了当勃起功能评分分类为反映成功(至少16分)或失败(低于16分)时，活性物质高于安慰剂治疗的有统计学意义的优越性被维持(而不管刺激背景如何)。
                        表VIII A
               成功勃起功能的均数和百分比
刺激     治疗      N      均数(SE)       百分比(SE)
色情     安慰剂    12    14.08(2.69)    33.33(13.61)
         3mg       12    18.75(2.51)    66.67(13.61)
         4mg       12    19.83(2.67)    66.67(13.61)
中性     安慰剂    12    6.50(2.45)     16.67(10.76)
         3mg       12    11.83(2.68)    50.00(14.43)
         4mg       12    13.50(2.61)    50.00(14.43)
注：均数(SE)得自SAS PROC UNIVARIATE。百分比(SE)得自SAS PROC CATMOD。
                            表VIII B
                   平均勃起功能的方差分析
作用                        DF       F       P值
治疗                       2.66    11.56    0.0000
刺激                       1.66    37.14    0.0000
由刺激治疗                 2.66    0.10     0.9046
比较
色情：安慰剂对治疗         1.66    9.30     0.0033
色情：3mg对4mg             1.66    0.30     0.5849
中性：安慰剂对治疗         1.66    13.03    0.0006
中性：3mg对4mg             1.66    0.71     0.4014
注：采用SAS PROC MIXED进行限制性最大似然分析。
                          表VIII C
               勃起功能的成功百分率的逻辑回归分析
作用                      DF     X2      P值
治疗                       2     15.36    0.0005
刺激                       1     5.14     0.0233
由刺激治疗                 2     0.00     1.0000
比较
色情：安慰剂对治疗         1     9.60     0.0019
色情：3mg对4mg             1     0.00     1.0000
中性：安慰剂对治疗         1     9.60     0.0019
中性：3mg对4mg             1     0.00     1.0000
注：采用SAS PROC CATMOD进行分析。
                        表IX
                    视觉类同表(VAS)
                     (由患者完成)
请在表示你此刻感觉的点位处清楚地标记每个线。每个线代表每种感觉的全部范围。(没有对或错的答案)
                                              评分(mm)
1. 警觉       --------------    瞌睡           ＿＿
2. 平静       --------------    兴奋           ＿＿
3. 呵欠       --------------    无呵欠         ＿＿
4. 模糊       --------------    头脑清楚       ＿＿
5. 协调良好   --------------    笨拙           ＿＿
6. 疲乏       --------------    精力充沛       ＿＿
7. 满足       --------------    不连贯         ＿＿
8. 烦恼       --------------    安静           ＿＿
9. 心智迟缓   --------------    才智敏捷       ＿＿
10.紧张       --------------    放松           ＿＿
11.注意       --------------    幻想           ＿＿
12.胃部不适   --------------    感觉良好       ＿＿
13.焦虑       --------------    无忧虑         ＿＿
                                      (从左至右测定)
剂量评估研究
利用一组60例的非血管因素引起的阳痿患者来评估阿扑吗啡舌下给药的临床反应。每个患者均有至少3个月的勃起机能障碍病史、正常的biothesiometry反应和正常的cavemosometry结果。
将该患者分为7组。每组在性交前20分钟以盐酸阿扑吗啡片剂形式接受一预先确定的剂量的阿扑吗啡，持续20天。评估7个不同的剂量-3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg和10mg。所述片剂成份为上述表I中显示的那些。以所述患者对其经历的主诉为基础进行反应评估。当患者经历了勃起不够坚硬而影响插入时，认定反应为阳性。如果出现副作用如恶心和/或呕吐，也记录下来。
该项研究结果编制于下列表X。
                                                表X
                                         剂量评估研究结果
  患者数量    剂量，mg             阳性反应           恶心           呕吐
数量     ％  数量     ％  数量     ％
    551010101010     34567810     0257778     0405070707080     0122234     0202020203040     0112234     0201020203040
从前表可以看出在4mg剂量时40％的患者具有阳性反应，在5mg剂量时50％的患者具有阳性反应，在6mg、7mg和8mg剂量时70％的患者具有阳性反应，而在10mg剂量时80％的患者具有阳性反应。然而，随着剂量的增加副作用的发生率也增加。
前述阿扑吗啡剂型也良好适用于诊断患有男性勃起机能障碍的男性病人。对于诊断目的，至少将大约3mg的阿扑吗啡舌下给予患者并且将该患者暴露于视觉色情刺激，如色情录相，同时监测该患者的反应。如果认为是诊断目的所需要的，可将高达约10mg的阿扑吗啡给予患者。
具体地说，测定所述患者阴茎周径最大增加值(优选阴茎头部及根部)，以及测定所述患者最大阴茎硬度(优选阴茎头部及根部)。然后将所测定的周径增加值及硬度值与测定前的基础值相比较。也可使用测定膨大和硬度的等同方法。
5号预研究
一种临床研究，“在舌下和静脉途径给药后的阿扑吗啡的吸收及药代动力学评估”在间隔4天的3个时期中比较静脉以1mg剂量缓慢给予阿扑吗啡和以4mg(表I)及8mg剂量给予的阿扑吗啡舌下含片的吸收及药代动力学分布，该交叉研究设计超过12天时间。测定对每一途径及每一剂量给予阿扑吗啡的耐受性。
该研究以开放标号、单中心、3因素交叉设计(open-label，singlecenter，3-way crossover design)进行。所述研究人群为7例健康、高加索男性志愿者，年龄在18-35岁之间。15天的研究前评估期后接着12天的活性物质治疗期。以随机的4天间隔次序向每个受试者给予三个剂量(一组静脉，2组舌下)。在以下时间从各个受试者总共获得36份血清样本：给药后0、2、3、5、10、20、30和45分钟，以及1、2、3、4和6小时。
在研究开始前15天内以及在最后的剂量给药后1周内评估安全性。进行常规体检。记录生命体征、高度/重量测量、ECG、直立性动脉压、心率、血清化学概况、血液学概况和尿液分析从基线的变化。在每次访视记录下不良经历并制成表格。
数据分析
1.药代动力学分析
通过以下描述的房室和非房室方法进行药代动力学分析。使用计算机程序PPHARM(Simed Co.Philadelphia，PA)进行非线性的、迭代的、最小平方回归分析。
A.房室分析
将每个受试者静脉给药后的阿扑吗啡血浆浓度数据填入具有一级输入功能的两房室开放模型中，如下列方程式中所描述。
方程式(1)描述了静脉给药时的血浆阿扑吗啡浓度：
ct＝Ae-αt+Be-βt                                (1)
方程式(2)和(3)描述给予舌下含片剂的血浆阿扑吗啡浓度：
C t = FD k a V d ( k a - k e ) ( e - K e ( t - t lag ) - e - K a ( t - t lag ) ) - - - ( 2 )
C t = A e - α ( t - t lag ) + B e - β ( t - t lag ) + C e - K a ( t - t lag ) - - - ( 3 )
在上述方程式中，Ct是在时间t的阿扑吗啡血浆浓度；F是相对生物利用率，其假设为静脉给药；Ka是舌下吸收的一级率常数；Ke是排除的一级率常数；Vd是分配容量；D是阿扑吗啡剂量；t是时间；tlag是舌下吸收开始前的滞后时间；A、B、C分别是分配、排除和吸收期间的截距；α是分配率常数；β是排除率常数；以及Ka是吸收率常数。
用计算机程序PPHARM(Simed Co.，Philadelphia，PA)获得静脉及舌下药代动力学参数的最初估计。通过非线性迭代最小平方回归分析，使用这些最初估计将所述数据代入到方程式(1)、(2)和(3)。结果被图形显示于图4中。从以下描述的非房室分析获得舌下给药的F(相对生物利用率)的估计值。
将合适曲线的视觉检查、剩余图面(plots)的分析、Akaike信息标准和观察及计算值之间的相关系数用于选择合适的每一批血浆浓度对时间数据的药代动力学模型。将重量因素用于调整(fit)所述数据。
所述回归分析提供了药代动力学参数的最终估计值：方程式(2)中的Vd、Ke、Ka和tlag以及方程式(3)中的A、B、C、α、β、Ka和tlag。使用标准房室药代动力学方程式(Gibaldi，M.和Perrier，D.，药代动力学，第2版，Marcel Dekker，Inc.New York，1982)计算最大血浆浓度(Cmax)、最大血浆浓度时间(Tmax)和Vd(分配容量)。
已报导将通过血浆浓度对时间曲线的视觉检查获得的Cmax和Tmax值用于比较目的。使用对所述数据最拟合的方程式(3)为每例患者计算模型依赖及独立的药代动力学参数(存在于表XI-X IV中)。
B.非房室分析：
通过将AUC0-last加到AUCt-last来测定曲线下的面积，AUC0-inf，其中AUCt-last＝Ct/Re，Ct是时间t时的血浆浓度，而Re是Ke，即的一级清除率常数。
如果受试者的血浆浓度对时间数据不足以代入方程式(1)、(2)或(3)中，则通过吸收期后的对数血浆浓度对时间的线性回归分析来确定Ke。从血浆浓度时间曲线的目测中获得非房室参数Cmax和Tmax的估计值。
通过下列方程式计算舌下给药的相对生物利用度(F)：
F = AU C SL * D IV AUC IV * D SL - - - ( 4 )
2.统计学分析：
利用三因素交叉研究设计的方差分析(ANOVA)比较如上述以1mg剂量静脉给药而测定的药代动力学参数(AUC、Cmax和tlag)和以4mg及8mg剂量舌下给予阿扑吗啡而测定的那些参数。所述ANOVA测试所述数据中任何时期或剩余的延迟作用(carryover effects)的存在。将统计学意义设置在α水平等于0.05。测定所述ANOVA检测舌下及静脉药代动力学参数之间20％差异和观察到的差异的能力。除所述ANOVA外，从所述ANOVA模型的误差方差和自由度计算舌下及SC参数之间百分率差异的95％可信区间。
在以下表XI-X IV中所述数据概述为均数±标准误。
                                                                   表XI
                                                              非房室药理学参数
                                                              (均数±SD)和范围
                    静脉给药                       4mg剂量                          8mg剂量
    参数   均数   ±SD   低   高   均数   ±SD   低   高   均数   ±SD     低     高
  Ke(分钟-1)   0.0237   0.0140   0.0091   0.0432   0.0156   0.0138   0.0038   0.0336   0.0056   0.0036   0.00222   0.0102
  T1/2(分钟)   39.44   0.219   16.04   76.49   89.18   75.43   20.62   183.60   176.30   112.30   68.09   314.6
  Tmax(分钟)   2.286   1.254   1.000   5.000   17.50   18 48   5.000   45.00   52.50   85.10   5.000   15.00
  Cmax(分钟)   8.364   3.886   3.400   12.90   0.8375   0.6848   0.3000   0.8500   2.069   2.366   0.5750   1.150
  AUC(0-inf)(分钟*ng/ml)   206.9   45.47   140.8   260.1   31.64   18.62   10.13   55.55   339.9   459.2   15.00   316.6
  Cl(ml/分钟)   0.0051   0.0012   0.0038   0.0071   0.0456   0.0361   0.0180   0.0988   0.2056   0.2460   0.0253   0.5333
  Vd(β)(ml)   0.2344   0.1532   0.0056   0.4982   4.076   2.053   1.017   5.277   69.09   115.80   7.932   64.27
  Vd(SS)(ml)   0.1942   0.0817   0.1357   0.3401   1.836   0.7112   0.999   2.475   46.30   74.46   6.523   12.42
  MRT(分钟)   40.29   18.90   20.14   75.32   64.25   55.14   15.12   137.5   143.7   148.0   23.29   329.3
  F(％相对生物利用度)   0.04   (4.0％)   0.21   (21％)
  F*＝(AUC舌下 *剂量静脉)/(AUC静脉 *剂量舌下)
Cl＝清除率
Vd＝于β期分配的容量
Vd(SS)＝稳定状态分配的容量
MRT＝平均残余时间
                                                                                表XII
                                                             静脉给药(1mg)的非房室药代动力学参数(均数±SD)
                                                                            n＝7
                     受试者             受试者                   范围
  1号   2号   3号   4号   5号   6号   7号   均数   ±SD   低   高
 Ke(分钟-1)   0.0432   0.0129   0.0091   0.0419   0.0168   0.0150   0.0268   0.0237   0.0140   0.0091   0.0432
 T1/2(分钟)   16.04   53.79   76.49   16.56   41.22   46.18   25.84   39.44   21.92   16.04   76.49
 Tmax(分钟)   2.000   2.000   2.000   2.000   2.000   5.000   1.000   2.286   1.254   1.000   5.000
 Cmax(ng/ml)   8.400   11.200   4.150   12.250   12.900   3.400   6.250   8.364   3.886   3.400   12.900
 AUC(0-inf)(分钟*ng/ml)   140.8   255.4   221.5   177.1   224.6   169.0   260.1   206.9   45.47   140.8   260.1
 Cl(ml/分钟)   0.0071   0.0039   0.0045   0.0056   0.0045   0.0059   0.0038   0.0051   0.0012   0.0038   0.0071
 Vd(β)(ml)   0.1643   0.3039   0.4982   0.0056   0.2648   0.2574   0.1466   0.2344   0.1532   0.0056   0.4982
 Vd(SS)(ml)   0.1430   0.1512   0.3401   0.1147   0.2174   0.2574   0.1357   0.1942   0.0817   0.1357   0.3401
 MRT(分钟)   20.14   38.62   75.32   20.32   48.82   43.50   35.31   40.29   18.90   20.14   75.32
                                                              表XIII
                                         舌下给药(4mg剂量)的非房室药代动力学参数(均数±SD)
                                                               n＝4
                         受试者                           范围
  1号   3号   6号   7号   均数   ±SD   低   高
  Ke(分钟-1)   0.0188   0.0336   0.0060   0.0038   0.0156   0.0138   0.0038   0.0336
  T1/2(分钟)   36.78   20.62   115.7   183.6   89.18   75.43   20.62   183.6
  Tmax(分钟)   10.00   10.00   5.000   45.00   17.50   18.48   5.000   45.00
  Cmax(ng/ml)   0.8500   1.8000   0.3000   0.4000   0.8375   0.6848   0.3000   0.8500
  AUC(0-inf)(分钟*ng/ml)   10.13   29.25   31.64   55.55   31.64   18.62   10.13   55.55
  Cl(ml/分钟)   0.0988   0.0342   0.0316   0.0180   0.0456   0.0361   0.0180   0.0988
  Vd(β)(ml)   5.241   1.017   5.277   4.769   4.076   2.053   1.017   5.277
  Vd(SS)(ml)   1.494   0.999   2.377   2.475   1.836   0.7112   0.999   2.475
  MRT(分钟)   15.12   29.23   75.19   137.47   64.25   55.14   15.12   137.47
                                                                 表X IV
                                            舌下给药(8mg剂量)的非房室药代动力学参数(均数±SD)
                                                                  n＝4
                     受试者                       范围
  2号   3号   4号   6号   均数   ±SD   低   高
  Ke(分钟-1)   0.0067   0.0032   0.0120   0.0022   0.0056   0.0036   0.0022   0.0102
  T1/2(分钟)   104.0   218.4   68.09   314.6   176.3   112.3   68.09   314.6
  Tmax(分钟)   180.0   10.00   15.00   5.000   52.50   85.10   5.000   180.0
  Cmax(ng/ml)   5.600   1.150   0.9500   0.5750   2.069   2.366   0.5750   5.600
  AUC(0-inf)(分钟*ng/ml)   996.6   316.6   31.25   15.00   339.9   459.2   15.00   996.6
  Cl(ml/分钟)   0.008   0.0253   0.2560   0.5333   0.2056   0.2460   0.008   0.5333
  Vd(β)(ml)   1.204   7.932   25.15   242.1   69.09   115.8   1.204   242.1
  Vd(SS)(ml)   157.9   8.320   6.523   12.42   46.30   74.46   6.523   157.9
  MRT(分钟)   196.7   329/3   25.48   23.29   143.7   148.0   23.29   329.3
                                                                   表XV
                                                   阿扑吗啡HCl在人体中的药代动力学参数总结
               本研究                                          公开的数据
  Durif，F.等，Clin.Neurapharm.16：157-166(1933)   Gancher，S.T.，等MovementDisorders 6：212-216(1991)    Montastrue，J.L，等，Clin.Neuropharmacol.14：432-437(1991)
途径     静脉     舌下     舌下     舌下     舌下     舌下     皮下     静脉     舌下     皮下
受试者数     7     7     7     7     7     5     5     5     9     9
片数×量(mg)     n/d     1×4     1×8     7×3     14×3     3×6     n/a     n/a     10×3     n/a
剂量(mg/kg)     0.01     0.06     0.114     0.3     0.6     0.25     0.02     0.038     0.42     0.04
Cmax(ng/ml)     8.3     0.83     2.07     7.5     22.7     14.3     19.36     31.2     28     26
Tmax(分钟)     2.2     17.5     52.5     31.5     38.3     45     6.5     6.7     41     18
AUC(分钟*ng/ml)     207     31.6     340     929     2.277     1.057     592.7     881.1     1.882     837
Cl(l/hr/kg)     4.37     n/d     n/d     2.1     1.8     n/d     n/d     n/d     n/d     n/d
Vd(l/kg)     3.35     2.33     2.07     3.4     2.8     n/d     n/d     0.043*     n/d     n/d
MRT(分钟)     40.3     64.2     143.7     128     125     n/d     n/d     n/d     n/d     n/d
T1/2(分钟)     39.4     89.2     176.3     72     70     n/d     n/d     n/d     n/d     n/d
生物利用度(F)     n/a     4％     21％     10％     10％     17％     n/a     n/a     n/d     n/a
n/d＝未做
n/a＝不适用的
*计算的
Clin.Neuropharm.16：157-166(1993)
上述表XI-X IV总结的结果以及图4给出的图形表明当静脉给药时阿扑吗啡的血浆浓度迅速下降。相比而言，当舌下给药时阿扑吗啡的血浆浓度缓慢升至较低水平。
当比较文献中使用的阿扑吗啡给药信息(表X V)时即可看出这些发现的重要性。本发明的阿扑吗啡舌下给药比以前报导列出的给药及剂量方案产生更低的血浆浓度。
6号预研究
为了治疗心因性男性勃起机能障碍，进行了APO舌下含片逐渐增大剂量给药的患者耐受性的临床研究。所述预研究通过RIGISCANTM监测和对治疗结果的自诉满意度的测定比较了舌下给予安慰剂及4、6和8mg阿扑吗啡盐酸盐(APO)片剂对男性勃起机能障碍的作用。
所述研究包括50例患有心因性男性勃起机能障碍(MED)的男性。该研究分三期进行。在第一期中，评估受试者的阴茎勃起反应(使用RIGISCANTM可随身移动的膨大监测器测定)。所述受试者接受安慰片剂舌下给药，然后观看30分钟影视，其中2个10分钟色情片段由10分钟的中性片段分开。受试者完成有关他们的感觉和宁静度的视觉类同表问卷(VAS，表VI)。
在第二期，受试者返回临床接受4次访视，每次访视分隔一周。在每次访视受试者接受安慰剂或4、6和8mg APO的其中一种舌下给药。以上升次序给予APO剂量，在4次访视中的一次随机安排使用安慰剂。在给药前、后进行的步骤与第一期中进行的一样。在第4次访视完成后，调查者确定每个受试者最有效的和良好耐受的APO剂量，用于所述研究的第三期家庭使用。
第三期，家庭使用期，持续5周。在这期中，受试者至少每周一次在使用一片APO片剂后尝试性交。在每次尝试后该受试者及其伴侣完成一份性功能问卷(表X VI)。在家庭使用期第5周结束时，受试者接受最终评估。
50例患有心因性MED的男性参加了这三期试验。本项研究的第一个目标是确定APO治疗MED的安全性和耐受性。预期在人体有几个直接与APO给药有关的不良反应：呵欠、恶心、呕吐和心血管作用。确实，恶心是本项试验中报告的主要不良反应，所有给予药剂的受试者的全部发生率低于13％，仅有2例认为是严重的。所有给予药剂的呕吐的发生率低于3％。
作为一种不良反应，本试验的某些受试者报告有低血压，伴有心动过缓、头晕、晕厥及苍白。在本试验中仅有1例低血压和苍白的病例判定为严重。也有报告增加出汗和疲劳。1例增加出汗的病例认定为严重。其它严重不良反应(口唇水肿、吞咽困难、上呼吸道感染)判定与治疗无关。
血清化学值和生命体征的改变与不良反应报告相似。除了1例受试者判定具有不明原因的肝功能异常外，没有临床显著改变。在血液或尿液分析值中没有因药物引起的临床显著改变。
在本研究的前二期中评估了APO的效用，在此期间受试者配带有RIGISCANTM监视器。在第一期中最初用安慰剂治疗的受试者。在第二期，患者接受4、6和8mg APO片剂，并用安慰剂随机散布于该治疗中。
与安慰剂相比APO治疗具有非常显著的作用。这些观察表明在色情和中性环境中APO均对阴茎功能起作用(表X VII-X IX)。所有总分显示在所述三个剂量APO的一个或多个剂量时均有显著的治疗作用。与最初的安慰剂相比，4、6和8mg的治疗作用的全部RIGISCANTM分值结果均为显著至非常显著。此外，与第二期的安慰剂相比，绝大部分治疗作用为显著至非常显著。
在色情影视片段中的作用大于中性影视片段中的作用(表X VII-X IX)。在色情影视片段1中的作用大于色情影视片段2中的作用(表X VII)。在对中性影视片段的反应中可看到更为显著的治疗作用，但是这仅在这一数据的子集中反映了大多数受试者，因为一个中心不能显示色情影视片段。所有剂量的APO在引起勃起方面均是有效的(在色情刺激存在时RIGISCANTM读数≥15；表X VII)。
在第三期中，受试者已在VAS表中于基线处记录了他们的满意度、勃起、尝试次数和成功性交。参与评估的受试者在进行家庭治疗以后首先记录下成功率，然后完成勃起结果和对性交满意度的VAS。对mg以及μg/kg体重剂量(男性)计算成功率。进行所述数据的几项评估包括男性和女性对治疗的反应。用APO治疗的全部平均成功率为69％，其比平均基线率28％高出很多(表XX，X XI)。
所述成功率显示在4mg到6mg片剂规格时数值增加，但在8mg时降低(表XX)。在6mg片剂量时男性和女性中最高成功率为73％(表XX)。当作为体重函数测定剂量时，50-74μg/kg的剂量范围对于女性可得到的最高成功率为约82％，35-50μg/kg的剂量范围对于男性可得到的最高成功率为80％(表XXI)。
使用4或6mg APO舌下片剂可观察到最佳反应，其在大部分(72％)的患有男性勃起机能障碍(MED)的男性中引起勃起而几乎没有严重的副作用。
                       表X VI
               性功能研究家庭问卷-男性
       请在使用舌下含片的12-24小时内回答问题。
签名：＿＿受试者编号：＿＿    今天的日期：＿＿时间：＿＿
                         片剂取用的日期：＿＿时间：＿＿
以下划线代表感觉或反应的全部范围。请用垂直的(直上和直下)笔划在代表你反应的点处清楚地标记每条线。(没有对或错的回答，不要写在右侧方框内。)
1.在用了舌下含片后你的勃起结果如何？
无勃起_____________________________         适合插入的坚
                                            硬勃起[]
2.在用药后你是否与妻  []是  []否
子/伴侣性交？
如果否，请圈出所  0-无勃起。
有适用的原因：    1-勃起但不足以插入。
                  2-用药后感觉不适。(以下#4描述)
                  3-我决定不参与性交。
                  4-妻子/伴侣决定不参与。
                  5-无关的干扰(例如，来电话)。
                  6-妻子/伴侣来月经。
                  7-其它，解释：_____________________
  ______________________________________________
3.在性交时使用这一尝试你的满意度水平如何？
非常不满意____________________________        非常满意[]
4.请描述在使用舌下含片后你经历的任何不良反应。(指出什么时候该反应出现和停止以及采取的任何干预，如“94年1月5日鼻出血，使用冷敷”。)________________________________________________________________________________________________________________________________________________5.其它备注？_____________________________________________________________________________________
                                                   表X VII
                                          试验期的总RIGISCANTM分值
                                                  均数±SEM
                                                     II期
       I期                                                II期
影视   安慰剂1   安慰剂2  4mg 6mg 8mg
色情1N＝31-36   11.4±1.77   13.38±2.05  15.31±1.76* 17.09±1.64** 19.84±1.61**
色情2N＝29-36   11.39±1.70   13.31±1.88  15.26±1.72* 16.44±1.98* 17.79±1.96**
中性N＝41-48   7.98±1.24   7.49±1.26  11.11±1.30** 12.76±1.12** 11.98±1.37**
                                                    对应的p-值(安慰剂1/安慰剂2)
色情1     ----     0.3274--     0.01200.1405     0.00070.0166     0.00010.0005
色情2     ----     0.4013--     0.02760.1907     0.01960.1365     0.00070.0091
中性     ----     0.6243--     0.02300.0074     0.00090.0002     0.00600.0017
*比安慰剂1显著增高
**比安慰剂1和安慰剂2显著增高
                                           表X VIII
                   阴茎测量(由RIGISCANTM测定的最大增加值)、色情影视1号
                                     片段重复测量方差分析
                      描述统计学          判断的(LS)均值       ------方差分析------
位点治疗          N    平均      SEM     LS均值    SEM      来源                    p值
所有位点
    1号安慰剂    36    11.44    1.770    12.22    1.666    治疗                    0.0001*
    2号安慰剂    32    13.38    2.051    13.65    1.714    位点                    0.0264*
    4mg          35    15.31    1.761    15.80    1.674    位点治疗                0.0595
    6mg          34    17.09    1.841    17.20    1.695    4mg对1号安慰剂          0.0120*
    8mg          31    19.84    1.610    19.11    1.745    6mg对1号安慰剂          0.0007*
1号位点
    所有治疗     11    10.76    2.372    11.04    2.498    8mg对1号安慰剂          0.0001*
    1号安慰剂    11    9.73     2.854    9.73     2.931    4mg对2号安慰剂          0.1504
    2号安慰剂    10    9.00     3.300    9.21     2.996    6mg对2号安慰剂          0.0166*
    4mg          11    8.09     2.410    8.09     2.931    8mg对2号安慰剂          0.0005*
    6mg          11    10.82    3.065    10.82    2.931    1号安慰剂对2号安慰剂    0.3274
    8mg          9     17.89    2.988    17.36    3.070
2号位点
    所有治疗     16    13.89    1.942    14.25    2.083
    1号安慰剂    16    8.94     2.233    8.94     2.430
    2号安慰剂    14    11.71    2.768    11.38    2.515
    4mg          15    15.27    2.379    15.10    2.476
    6mg          15    17.60    2.267    17.43    2.476
    8mg          15    18.60    2.265    18.43    2.476
4号位点
    所有治疗     9     21.21    3.437    21.49    2.776
    1号安慰剂    9     18.00    4.304    18.00    3.240
    2号安慰剂    8     21.75    4.242    20.36    3.337
    4mg          9     24.22    2.837    24.22    3.240
    6mg          8     24.75    3.740    23.36    3.337
    8mg          7     25.00    3.259    21.52    3.444
                                               表X IX
                     阴茎测量(由RIGISCANTM测定的最大增加值)、中性影视片段
                                          重复测量方差分析
                    描述统计学           判断的(LS)均值          ------方差分析------
位点治疗         N     平均     SEM      LS均值    SEM     来源                     p值
所有位点
    1号安慰剂    48    7.98     1.236    8.34     1.220    治疗                    0.0002*
    2号安慰剂    43    7.49     1.257    7.65     1.272    位点                    0.1092
    4mg          47    11.11    1.295    11.47    1.226    位点治疗                0.7176
    6mg          45    12.76    1.116    13.10    1.268    4mg对1号安慰剂          0.0230*
    8mg          41    11.98    1.366    12.40    1.331    6mg对1号安慰剂          0.0009*
1号位点
    所有治疗     11    10.56    1.987    10.70    1.789    8mg对1号安慰剂          0.0060*
    1号安慰剂    11    8.91     2.470    8.91     2.494    4mg对2号安慰剂          0.0074*
    2号安慰剂    10    5.60     2.574    5.68     2.587    6mg对2号安慰剂          0.0002*
    4mg          11    10.45    1.965    10.45    2.494    8mg对2号安慰剂          0.0017*
    6mg          11    12.73    2.832    12.73    2.494    1号安慰剂对2号安慰剂    0.6243
    8mg          9     16.22    3.099    15.73    2.692
2号位点
    所有治疗     16    7.02     1.192    7.22     1.495
    1号安慰剂    16    4.44     1.554    4.44     2.068
    2号安慰剂    14    5.86     2.099    5.71     2.182
    4mg          15    8.73     2.610    8.70     2.126
    6mg          15    9.60     1.514    9.56     2.126
    8mg          15    7.73     1.694    7.70     2.126
3号位点
  所有治疗       12    12.22    1.476    12.09    1.706
    1号安慰剂    12    11.33    2.244    11.33    2.388
    2号安慰剂    11    10.00    1.902    10.61    2.469
    4mg          12    11.83    2.564    11.83    2.388
    6mg          12    13.58    1.794    13.58    2.388
    8mg          11    12.45    2.458    13.07    2.469
4号位点
    所有治疗     9     11.63    2.864    12.35    2.023
    1号安慰剂    9     8.67     4.052    8.67     2.758
    2号安慰剂    8     9.25     3.990    8.58     2.891
    4mg          9     14.89    3.071    14.89    2.758
    6mg          7     18.14    2.747    16.51    3.046
    8mg          6     15.33    4.462    13.11    3.236
                                              表XX
                                       片剂量的成功报告
试验组 4mg   6mg   8mg   总计
  女性 5/7(71.4％)   11/15(73.3％)   4/7(57.1％)   20/29(69.0％)
  男性 5/7(71.4％)   11/15(73.3％)   4/7(57.1％)   20/29(69.0％)
                                                  表X XI
                                       阿扑吗啡剂量(μg/kg)的成功报告
试验组   35-50μg/kg   50-74μg/kg   ＞74μg/kg     总计
  女性   3/5(60.0％)   9/11(81.8％)   8/13(61.5％)   20/29(69.0％)
  男性   4/5(80.0％)   8/11(72.7％)   8/13(61.5％)   20/29(69.0％)
家庭试验部分的受试者评估规则
1.两次中有一次成功性交的受试者认定为成功[以受试者对家庭试验问卷的回答为基础]。
2.受试者在家中试用本研究的药剂至少2次。
3.如果最初家庭使用的剂量与止呕剂合用不能产生最佳结果，受试者尝试试用较低或较高剂量。
4.受试者[和伴侣]填写并返回家庭试验问卷。
以下实施例证明了本发明的实践。这些实施例用于说明本发明而不限制其范围。对所述阿扑吗啡或所述止吐剂的效用无不良影响的治疗组合物的变动对本领域技术人员来说是明了的，并且是在本
发明的范围内。
实施例1：由湿法制粒技术制成的阿扑吗啡/尼古丁合剂-组合物A
由列于下表X XII中的成分制备组合物A片剂。每一成分按指示称重并通过#35目筛(约0.51mm筛眼)以确保颗粒大小。通过将所述成分溶入纯净水和美国药典(USP)级的乙醇的等量混合液中制备含有阿扑吗啡HCl、柠檬酸、半量的乙酰舒泛-K、半量薄荷调味剂及半量巧克力调味剂的溶液。混合该溶液直至澄清，然后用所列出的量的微晶纤维素(微晶纤维素302)吸收。将所得潮湿的块状物(其标记为“A部分”)在室温(20℃)瓷皿中混合30分钟。然后部分干燥获得固体物质。下一步将所述物质通过从#50目(ASTM)(约0.297mm筛眼)不锈钢网筛过筛制粒。在大约60℃-70℃将该潮湿颗粒干燥约1-1.5小时。然后将所得干燥颗粒通过#35目网筛(约0.51mm筛眼)。
                      表X XII
               阿扑吗啡/尼古丁合剂片剂组合物
        成分                           mg/片
        阿扑吗啡HCl                     4.0
        尼古丁碱                        1.0
        乙酰舒泛-K                      4.0
        微晶纤维素                      37.5
        薄荷调味剂                      2.5
        巧克力天然调味剂                2.0
        柠檬酸                          3.0
        羟丙基甲基纤维素                13.0
        甘露醇                          80.0
        硬脂酸镁                        3.0
        总计                            150.0
另外，将尼古丁加入并与除硬脂酸镁以外的其余的成分混合。具体地说，将所述尼古丁加入到第二个半量的乙酰舒泛-K、半量薄荷调味剂、半量巧克力调味剂、羟丙基甲基纤维素(甲基纤维素E4M，premium)和甘露醇中。所得混合物标记为“B部分”。然后将A和B部分合并，并在V形混合器中混合5分钟。下一步，将硬脂酸镁加入该混合物中，并继续混合2分钟。
将最终混合物从混合器中取出并充填到装有双凸形5/16”直径制片工具的Stoke’s单冲压片机中。以各种压力制备片剂，获得不同硬度的片剂。通常，越硬的片剂其活性成分的释放越慢。
制备舌下用阿扑吗啡片剂方法的另外的讨论参见El-Rashidy等美国专利号5,624,677，对于不一致的地方其通过引用结合到本文中。
使用USP II型仪器(USP XXIII)以40rpm搅拌测定组合物A片剂的阿扑吗啡和尼古丁的溶解度。溶媒是约37℃的500ml 10毫摩尔的磷酸铵缓冲液，pH3.0±0.5。通过在二个不同波长(259nm和272nm)下测定吸光度来检测阿扑吗啡和尼古丁释放进入溶媒的量，并解析下列二个方程式：
AT259＝(ε259 apo)(Capo)(l)+(ε259 nic)(Cnic)(l)    (5)
AT272＝(ε272 apo)(Capo)(l)+(ε272 nic)(Cnic)(l)    (6)
在上述方程式中，AT259是在259纳米(nm)时的总吸光度；AT272是在272nm时的总吸光度；ε259 apo是阿扑吗啡在259nm的摩尔吸收率；ε259 nic是尼古丁在259nm的摩尔吸收率；ε272 apo是阿扑吗啡在272nm的摩尔吸收率；ε272 nic是尼古丁在272nm的摩尔吸收率；Capo是阿扑吗啡的摩尔浓度；Cnic是尼古丁的摩尔浓度；以及1是单元(cell)通路长度。
通过解析以下方程式(5)和(6)，从总的吸光度数据(AT259和AT272)可计算出阿扑吗啡(Capo)和尼古丁(Cnic)的摩尔浓度：
Capo＝(ε272 nicAT259-ε259 nicAT272)/(ε259 apoε272 nic-ε272 apoε259 nic)    (7)
Cnic＝(ε272 apoAT259-ε259 apoAT272)/(ε272 apoε259 nic-ε259 apoε272 nic)    (8)
假设为零级释放动力时计算阿扑吗啡和尼古丁的溶解动力常数(Kdiss)。
制备的所述片剂与市售可溶性盐酸阿扑吗啡片剂比较溶解特性。结果显示于以下表X XVI和图5中。具体地说，将阿扑吗啡和尼古丁两者的50％药物释放时间(T50)和90％药物释放时间(T90)与溶解常数一起报导。
此外，使用计算片剂硬度的测试器测定片剂硬度。这些结果也在表X XVI中报告。
与止吐剂尼古丁的释放相比，组合物A片剂释放阿扑吗啡相对较慢。
实施例2：由湿法制粒技术制成的阿扑吗啡/尼古丁合剂-组合物B
由列于上述表X XII中的成分制备组合物B片剂。每一成分按指示称重并通过#35目筛(约0.51mm筛眼)以确保颗粒大小。使用25％的乙醇去离子水溶液将阿扑吗啡HCL、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸、乙酰舒泛-K、薄荷调味剂及巧克力调味剂与如在表XXII中的指示量的微晶纤维素的量一起混合。混合该溶液直至澄清，然后用一半所列出的量的微晶纤维素(微晶纤维素302)吸收。将所得潮湿的块状物(A部分)在室温(20℃)瓷研钵中混合30分钟，然后部分干燥获得一块物质。使用#35目手筛(约0.51mm筛眼)将所述块状物制粒。在大约60℃-70℃将该潮湿颗粒干燥约1-1.5小时，在干燥阶段中定时混合。然后将所得干燥颗粒通过#35目网筛(约0.51mm筛眼)。
另外，将尼古丁加入并与另一半的微晶纤维素和甘露醇(B部分)混合。然后将A和B部分合并，并在V形混合器中混合5分钟。下一步，将硬脂酸镁加入该混合物中，并继续混合2分钟。
将最终混合物从混合器中取出并用装有5/16”直径双凸形工具的Stoke’s单冲压片机压制成片剂。以各种压力制备片剂，获得不同硬度的片剂。
按照实施例1中所述测定并报告组合物B片剂的阿扑吗啡和尼古丁的溶解度。结果显示于以下表XXVI和图6中。与尼古丁的释放相比，组合物B片剂释放阿扑吗啡相对较慢。
实施例3：阿扑吗啡/尼古丁层制片剂组合物-组合物C
使用列于下表XXIII中的成分制备具有含阿扑吗啡HCL核心部分和含止吐剂尼古丁外层的层制片剂。所有成分首先经过#35目手筛(约0.51mm筛眼)。
                     表XXIII
            阿扑吗啡/尼古丁层制片剂组合物
        成分                      mg/片
        片芯：
        阿扑吗啡HCL               4.0
        乙酰舒泛-K                1.6
        微晶纤维素                21.6
        薄荷调味剂                1.0
        巧克力调味剂              0.8
        柠檬酸                    1.2
        羟丙基甲基纤维素          4.0
        甘露醇                    24.6
        硬脂酸镁                  1.2
        片剂外层：
        尼古丁                    1.0
        乙酰舒泛-K                0.4
        微晶纤维素                36.6
        甘露醇                    47.0
        硬脂酸镁            1.0
        羟丙基甲基纤维素    4.0
        总计                150.0
通过干燥混合阿扑吗啡HCL、柠檬酸、薄荷调味剂、巧克力调味剂及乙酰舒泛-K制备所述核心部分。所得混合物在V形混合器中混合5分钟。然后加入羟丙基甲基纤维素并继续混合5分钟。再将微晶纤维素加入该混合器中并再次继续混合5分钟。接下来将甘露醇加入该混合器中，再一次混合5分钟。最后，加入硬脂酸镁并混合约2分钟。
将所得混合物转移到装有7/32”直径双凸形工具的Stoke’s压片机中压制具有约3千帕(Kp)硬度的片芯。
通过将尼古丁与所列出量的微晶纤维素在瓷研钵中进行混合直至该混合物均匀来制备外包止吐剂层。然后将所述均匀的混合物转移到V形混合器中，将所列出的量的甘露醇、羟丙基甲基纤维素和乙酰舒泛-K在此混合约5分钟。然后加入硬脂酸镁，再混合2分钟。
然后将部分尼古丁混合物转移到装有5/16”双凸形工具的Stoke’s压片机冲模中。接下来将上述讨论的阿扑吗啡片芯放在冲模中，再用另一部分尼古丁混合物覆盖。最后将所述尼古丁混合物及片芯部分压制在一起形成层制片剂。
按照实施例1中所述测定并报告组合物C片剂的阿扑吗啡和尼古丁的溶解度。结果显示于以下表X XVI和图7中。正如所期望的，组合物C片剂从它们的外层释放尼古丁比从核心部分释放阿扑吗啡相对较早及较快。
实施例4：由湿法制粒技术制成的阿扑吗啡/甲哌氯丙嗪合剂-组合物D
由列于下表X XIV中的成分制备组合物D片剂。每一成分按指示称重并通过#35目筛(约0.51mm筛眼)以确保颗粒大小。通过将所述成分溶入蒸馏水和乙醇的等量混合液中制备含有阿扑吗啡HCl、乙酰舒泛-K、薄荷调味剂、巧克力调味剂及柠檬酸的溶液。混合该溶液直至澄清，然后用所列出的量的微晶纤维素(微晶纤维素302)吸收，进一步在室温(20℃)不锈钢盘上混合30分钟。在用#60目手筛(约0.25mm筛眼)制粒以前将所述混合物部分干燥。
                   表XXIV
        阿扑吗啡/甲哌氯丙嗪合剂片剂组合物
        成分               mg/片
        阿扑吗啡HCl         4.0
        甲哌氯丙嗪HCl       5.0
        乙酰舒泛-K          4.0
        微晶纤维素          37.5
        薄荷调味剂          2.5
        巧克力调味剂        2.0
        柠檬酸              3.0
        羟丙基甲基纤维素    10.0
        甘露醇              68.0
        藻酸钠              10.0
        硬脂酸镁            3.0
        总计                150.0
所得颗粒在大约60℃-70℃干燥约2小时。然后将所得干燥颗粒在瓷研钵中混合并通过#35目手筛(约0.51mm筛眼)。
除硬脂酸镁以外，所有列于表XXIV中的剩下的成分与该干燥颗粒用V形混合器混合约5分钟。混合5分钟后，将硬脂酸镁加入并再次混合5分钟。使用装有5/16”双凸形工具的Stoke’s压片机将所得混合物压制成片剂。
除了吸光度在254nm而不是259nm测定外，按照实施例1中所述评估组合物D片剂。结果显示于以下表X XVI和图8中。与甲哌氯丙嗪的释放相比，组合物D片剂释放阿扑吗啡相对较慢。
实施例5：由湿法制粒技术制成的阿扑吗啡/甲哌氯丙嗪合剂-组合物E
由列于上述表X XIV中的成分制备组合物E片剂。每一成分按指示称重并通过#35目筛(约0.51mm筛眼)以确保颗粒大小。使用25％乙醇去离子水溶液混合阿扑吗啡HCl、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、柠檬酸、乙酰舒泛-K、薄荷调味剂及巧克力调味剂。将所得潮湿的块状物(A部分)在室温(20℃)瓷研钵中混合约30分钟，然后部分干燥获得一块物质。使用#35目手筛(约0.51mm筛眼)将所述块状物制粒。在大约60℃-70℃将该潮湿颗粒干燥约1-1.5小时，在干燥阶段中定时混合。然后将所得干燥颗粒通过#35目手筛(约0.51mm筛眼)。
另外，将甲哌氯丙嗪加入并与甘露醇(B部分)混合。然后将A和B部分合并，并在V形混合器中混合约5分钟。下一步，将硬脂酸镁加入该混合器中，并继续混合约2分钟。
将最终混合物从混合器中取出并用装有5/16”直径双凸形工具的Stoke’s单冲压片机压制成片剂。以各种压力制备片剂，获得不同硬度的片剂。
按照实施例1中所述测定并报告组合物E片剂的阿扑吗啡和甲哌氯丙嗪的溶解度。结果显示于以下表X XVI和图9中。与甲哌氯丙嗪的释放相比，组合物E片剂释放阿扑吗啡相对较慢。
实施例6：阿扑吗啡/甲哌氯丙嗪层制片剂组合物-组合物F
除了使用下表X XV中的成分外，按照实施例3中的指导制备组合物F片剂。用甲哌氯丙嗪代替尼古丁并在加入羟丙基甲基纤维素的同一步骤中加入藻酸钠。
                    表XXV
        阿扑吗啡/甲哌氯丙嗪层制片剂组合物
        成分                 mg/片
        片芯：
        阿扑吗啡HCL          4.0
        乙酰舒泛-K           1.6
        微晶纤维素           20.0
        薄荷调味剂           1.0
        巧克力调味剂         0.8
        柠檬酸               1.2
        羟丙基甲基纤维素     5.0
        甘露醇               20.2
        藻酸钠               5.0
        硬脂酸镁             1.2
        片剂外层：
        甲哌氯丙嗪           5.0
        乙酰舒泛-K           0.4
        微晶纤维素           35.6
        甘露醇               46.0
        硬脂酸镁             1.0
        羟丙基甲基纤维素     2.0
        总计                 150.0
按照实施例1中所述评估组合物F片剂。结果显示于以下表XXVI和图10中。正如所期望的，与阿扑吗啡相比，组合物F片剂释放止吐剂甲哌氯丙嗪相对较快。
实施例7：阿扑吗啡/甲哌氯丙嗪层制片剂组合物-组合物G
使用列于上述表XXV中的成分制备具有含阿扑吗啡HCl核心部分和含止吐剂甲哌氯丙嗪外层的层制片剂。每一成分按指示称重并经过#35目网筛(约0.51mm筛眼)以确保颗粒大小。
通过将阿扑吗啡HCl、乙酰舒泛-K、薄荷调味剂、巧克力调味剂及柠檬酸溶入蒸馏水和乙醇的等量混合液中制备所述核心部分。混合该溶液直至澄清，然后用所列出的量的微晶纤维素(微晶纤维素302)吸收，进一步在室温(20℃)不锈钢盘上混合30分钟。在用#60目手筛制粒以前将所述混合物部分干燥。
所得颗粒在大约60℃-70℃干燥约2小时。然后将干燥颗粒在瓷研钵中混合并通过#35目手持网筛(约0.51mm筛眼)。
除硬脂酸镁以外，所有列于表XXV中的剩下的片芯成分与该干燥颗粒用V形混合器混合约5分钟。混合5分钟后，将硬脂酸镁加入并再次混合2分钟。使用装有7/32”双凸形工具的Stoke’s压片机将所得混合物压制成60mg片芯。
通过将甲哌氯丙嗪和乙酰舒泛-K溶入蒸馏水和乙醇的等量混合液中制备外包止吐剂层。混合该溶液直至澄清，然后通过在室温(20℃)不锈钢盘上混合30分钟用所列出的量的微晶纤维素吸收。在用#60目手筛制粒以前将所述混合物部分干燥。
所得颗粒在大约60℃-70℃干燥约2小时，在瓷研钵中混合，并通过#35目手持网筛(约0.51mm筛眼)。使用V形混合器将甘露醇及羟丙基甲基纤维素与外包层颗粒混合约5分钟。混合5分钟后，加入硬脂酸镁并再次混合2分钟。
按照实施例3所描述的，通过将压制包裹片芯的外包衣颗粒来制备层制片剂。
按照实施例1中所述测定并报告组合物G片剂的阿扑吗啡和甲哌氯丙嗪的溶解度。结果显示于以下表XXVI和图11中。正如所期望的，组合物G片剂从它们的外层释放甲哌氯丙嗪比从核心部分释放阿扑吗啡相对较早及较快。
实施例8：药物释放分布图比较
按照实施例1所描述的分析市售的可溶性阿扑吗啡HCl片剂(阿扑吗啡HCl，在60mg片剂中的6mg阿扑吗啡HCl)的溶解度分布图。该试验的结果图形显示于图12，并列于下表XXVI中。
表XXVI也报告了50％药物释放时间(T50)、90％药物释放时间(T90)和每一实施例组合物的阿扑吗啡及止吐剂(尼古丁或甲哌氯丙嗪)的计算的溶解常数。
                        表XXVI
            释放分布图和片剂硬度的比较
      阿扑吗啡HCl            止吐剂
组合物  T50  T90  Kdiss T50 T90  Kdiss  r2     硬度，Kp
  A     60    60    1.44  10   25    3.34   0.908    4.5
  B     12    40    3.92  5    12    6.51   0.912    4.7
  C     13    45    4.29  8    20    5.66   0.899    2.5/4.9
  D     ＞90  ＞90  0.54  90   ＞90  0.54   0.945    6.5
  E     22    40    2.76  16   27    3.16   0.944    4.2
  F     15    60    3.42  7    30    5.29   0.956    2.5/4.8
  G     80    ＞120 0.67  ＜10 40    2.68   0.932    3.5/5.5
可溶性  13    30    3.82   -    -     -     0.909    4.2
Apo片剂
这些数据证明本发明释放止吐剂比释放阿扑吗啡相对较早及较快的能力。图5至13是由表XXVI给出的数据绘制的图形。图形显著及很好地显示：与市售舌下含片相比，本发明的组合物也以有益的较慢速率释放阿扑吗啡。
图13是市售可溶性片剂及组合物G片剂(实施例7)的溶解分布图的复合图。该图很好证明了本发明的层制错开释放片剂的有益之处。
前述讨论的实施例及所报告的研究目的在于说明本发明而并不表示限制。在本发明的精神和范围内的其它变化是可能的，并且本领域的技术人员可容易地提出这些修改。

Claims (5)

1.一种适宜用于治疗男性性器官勃起机能障碍的具有一外层和一内层的舌下层状含片，其中外层包含一种止吐药剂作为一种相对地较快释放组分，而内层包含阿扑吗啡作为在止吐药剂已经开始释放之后才释放的组分，该层状含片含有2.5-10毫克的阿扑吗啡，而阿扑吗啡与止吐剂在含片中的重量比为300∶1至5∶1。
2.权利要求1的舌下层状含片，其中所述止吐剂是由吩噻嗪、苯甲酰胺、美克洛嗪、5-羟色胺拮抗剂和羟嗪、以及它们的酸加成盐中选出的一种。
3.权利要求1的舌下层状含片，其中所述的止吐剂是由硫酸山梗菜碱、晕海宁、东莨菪碱、美托哌丙嗪、盐酸地芬尼多、尼古丁、以及它们的酸加成盐中选出的一种。
4.权利要求1的舌下层状含片，其中所述止吐剂是甲哌氯丙嗪。
5.权利要求1的舌下层状含片，其中所述止吐剂是盐酸胃复安。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108434094A (zh) * 2011-07-11 2018-08-24 大不列颠药品有限公司 一种新的包含阿朴吗啡作为活性成分的治疗组合物

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6121276A (en) * 1994-04-22 2000-09-19 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine-containing dosage forms for ameliorating male erectile dysfunction
US6566368B2 (en) * 1994-04-22 2003-05-20 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine-containing dosage form for ameliorating male erectile dysfunction
US6482426B1 (en) * 1998-09-17 2002-11-19 Zonagen, Inc. Compositions for the treatment of male erectile dysfunction
MXPA03007081A (es) * 2001-02-08 2004-10-15 Pharmacia Corp Medicamento de accion rapida para el tratamiento de disfuncion sexual.
NZ534340A (en) * 2002-02-07 2006-04-28 Pharmacia Corp Pharmaceutical dosage form for mucosal delivery
WO2003070281A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Nexmed (Holdings), Inc. Prostaglandin composition for the treatment of erectile dysfunction
BR0308567A (pt) * 2002-03-19 2007-01-09 Michael Holick derivados de glicosìdeo e glicosìdeo de ortoéster de apomorfina, análogos, e seus usos
SE0202365D0 (sv) 2002-08-05 2002-08-05 Pharmacia Ab New formulation and use thereof
GB0221711D0 (en) * 2002-09-19 2002-10-30 Ardana Bioscience Ltd Methods
US7943632B2 (en) * 2003-03-17 2011-05-17 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. High potency dopaminergic treatment of neurological impairment associated with brain injury
WO2004082624A2 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. Modafinil-based neurorehabilitation of impaired neurological function associated with injury
AU2004228757A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions comprising apomorphine for pulmonary inhalation
US20040204439A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Staniforth John Nicholas Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation
US7276246B2 (en) * 2003-05-09 2007-10-02 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
US7306812B2 (en) 2003-05-09 2007-12-11 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
JP5254616B2 (ja) 2004-09-13 2013-08-07 クロノ セラピューティクス、インコーポレイテッド 生物学的同調性（ｂｉｏｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ）経皮的薬物送達
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
CA2605993A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Ellen Eatough Mind-body learning system and methods of use
GB0509317D0 (en) * 2005-05-06 2005-06-15 Clarke Anthony Pharmaceutical formulation of apomorphine
JP2009149524A (ja) * 2006-03-16 2009-07-09 Kyushu Univ アルツハイマー病の予防・治療剤
GB2437488A (en) * 2006-04-25 2007-10-31 Optinose As Pharmaceutical oily formulation for nasal or buccal administration
DE102007008853A1 (de) 2007-02-23 2008-08-28 Plath Gmbh System und Verfahren zur Feststellung der Existenz eines Täuschfelds
WO2008122049A2 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Parkinson's Institute Methods and compositions for reduction of side effects of therapeutic treatments
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US8741918B2 (en) 2007-06-21 2014-06-03 Veroscience Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US20110092493A1 (en) * 2008-09-24 2011-04-21 Clark Levi Dose-controlled transdermal promethazine compositions and methods of use
DK2952191T3 (en) 2009-06-12 2018-12-10 Sunovion Pharmaceuticals Inc Sublingual apomorphine
CA3116942A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Sublingual films comprising apomorphine and an organic base
CA2841785A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 The Parkinson's Institute Compositions and methods for treatment of symptoms in parkinson's disease patients
EP3250258A4 (en) 2015-01-28 2018-09-05 Chrono Therapeutics, Inc. Drug delivery methods and systems
AU2016228779A1 (en) 2015-03-12 2017-09-07 Chrono Therapeutics Inc. Craving input and support system
CA3127926A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa
CA2999675C (en) 2015-09-28 2023-10-17 Ever Neuro Pharma Gmbh Aqueous composition of apomorphine for subcutaneous administration
JP2020503950A (ja) 2017-01-06 2020-02-06 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 経皮薬剤送達の装置及び方法
US11596779B2 (en) 2018-05-29 2023-03-07 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems
JP2022523564A (ja) 2019-03-04 2022-04-25 アイオーカレンツ， インコーポレイテッド 機械学習を使用するデータ圧縮および通信
WO2023242355A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Ever Neuro Pharma Gmbh Apomorphine prodrugs and uses thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2818855A (en) * 1954-02-11 1958-01-07 Anthony P Miller Surgical device
US3885034A (en) * 1955-09-07 1975-05-20 Bayer Ag Phenothiazine derivatives in the treatment of psychotic persons
US3976780A (en) * 1968-07-29 1976-08-24 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles L'ile-De-France Methods of protection against emesis in mammals by administration of a 3-alkoxy-thianaphthene-2-carboxamide
US4127118B1 (en) * 1977-03-16 1995-12-19 Alvaro Latorre Method of effecting and enhancing an erection
US4543256A (en) * 1982-03-17 1985-09-24 Northeastern University (-)-10,1L Methylenedioxy-N-N-propylnoraporphine and methods employing it for inhibiting the effects of epileptic seizures and for prevention and treatment of duodenal ulcers
AU1508183A (en) * 1982-06-04 1983-12-08 Beecham Group Plc Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane
US4687773A (en) * 1983-03-28 1987-08-18 Mclean Hospital (+)-N-N-propylnorapomorphine and selective limbic activity
US4521421A (en) * 1983-09-26 1985-06-04 Eli Lilly And Company Treatment of sexual dysfunction
US5011992A (en) * 1984-06-28 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4749700A (en) * 1984-10-23 1988-06-07 Nastech Pharmaceutical Co, Inc. Novel methods of administering antihistamines, antinausea and antiemetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same
US4624965A (en) * 1984-11-15 1986-11-25 Nastech Pharmaceutical Co., Inc. Novel method of administering anti-nausea and anti-emetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
US4749686A (en) * 1986-12-04 1988-06-07 New York Medical College Combinations of renal vasodilators and α1 -adrenergic or ganglionic blocking agents and methods for treating diseases
US4801587A (en) * 1987-03-02 1989-01-31 Gene Voss Impotence ointment
US4857553A (en) * 1987-08-06 1989-08-15 A. H. Robins Company, Incorporated Method of treating nausea and vomiting with certain substituted-phenylalkylamino (and aminoacid) derivatives and other serotonin depleting agents
US5102887A (en) * 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5242391A (en) * 1990-04-25 1993-09-07 Alza Corporation Urethral insert for treatment of erectile dysfunction
US5270323A (en) * 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
US5166145A (en) * 1990-09-10 1992-11-24 Alza Corporation Antiemetic therapy
US5324718A (en) * 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
ES2194867T3 (es) * 1993-03-26 2003-12-01 Franciscus Wilhelmus He Merkus Composiciones farmaceuticas para la administracion intranasal de apomorfina.
KR100374924B1 (ko) * 1994-04-22 2003-07-22 퀸스 유니버시티 엣 킹스톤 남성발기기능장애를회복시키고진단하기위한설하용량형
US6121276A (en) * 1994-04-22 2000-09-19 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine-containing dosage forms for ameliorating male erectile dysfunction
JP3962108B2 (ja) * 1995-04-03 2007-08-22 中外製薬株式会社 スクラルファート含有製剤組成物
GB9517062D0 (en) * 1995-08-18 1995-10-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
GB9700878D0 (en) * 1997-01-17 1997-03-05 Scherer Ltd R P Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108434094A (zh) * 2011-07-11 2018-08-24 大不列颠药品有限公司 一种新的包含阿朴吗啡作为活性成分的治疗组合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU4705899A (en) 2000-01-10
NZ509438A (en) 2003-06-30
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JP2002518439A (ja) 2002-06-25
WO1999066916A1 (en) 1999-12-29
CA2336095A1 (en) 1999-12-29
PL195119B1 (pl) 2007-08-31
ATE336234T1 (de) 2006-09-15
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DE69932823T2 (de) 2007-03-15
EP1094799A1 (en) 2001-05-02
HUP0102834A3 (en) 2002-10-28
US6306437B1 (en) 2001-10-23
EP1094799A4 (en) 2002-05-08
BR9911408A (pt) 2001-12-04
HK1040179A1 (en) 2002-05-31
MXPA00012620A (es) 2005-11-08
AU776686B2 (en) 2004-09-16
DE69932823D1 (de) 2006-09-28
HUP0102834A2 (hu) 2002-07-29
PL345401A1 (en) 2001-12-17
US6121276A (en) 2000-09-19
IL140272A0 (en) 2002-02-10
NO20006560D0 (no) 2000-12-21

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