CN1753662A - 用于治疗β－淀粉状蛋白相关疾病的治疗制剂 - Google Patents

Abstract

预防或治疗个体中淀粉状蛋白－β相关疾病的方法，所述方法包括给有此需要的个体施用有效量的用来预防或治疗淀粉状蛋白－β相关疾病的第一治疗剂，和第二治疗剂，所述第二治疗剂是(i)调节淀粉状蛋白－β原纤维形成或诱导抗淀粉状蛋白－β原纤维形成的预防或治疗免疫反应的肽或肽模拟化合物，或(ii)防止或抑制淀粉状蛋白－β原纤维形成的免疫系统调节剂。

Description

用于治疗β-淀粉状蛋白相关疾病的治疗制剂

                     发明背景

阿尔茨海默氏病是脑的毁坏性疾病，其导致进行的记忆损失，从而导致痴呆，身体无能以及在较长时间内死亡。随着发达国家的人口老化，阿尔茨海默氏病患者的数目正在达到流行性比例。

阿尔茨海默氏病患者在成人中发展成了进行性痴呆，伴随脑中发生主要3个结构改变：脑中多个部位中神经元的弥散性损失；称为神经纤维结的细胞内蛋白沉积物的聚集；和称为淀粉状蛋白或老年斑的环绕着畸形神经终末(营养不良的轴突)的细胞外蛋白沉淀物的聚集。这些淀粉状蛋白斑的主要组分是淀粉状蛋白-β肽(Aβ)，这是一种具有39-43个氨基酸的蛋白，是通过β-淀粉状前体蛋白(APP)的裂解而产生的。已经对于阿尔茨海默氏病中Aβ沉积物的相关性进行了充分研究(参见例如Selkoe，Trends in Cell Biology 8，447-453(1998))。Aβ由内质网(ER)—Golgi装置或核内体溶酶体途径中的APP代谢加工而代谢生成，并且大部分Aβ通常作为40(Aβ1-40)或42(Aβ1-42)个氨基酸的肽分泌(Selkoe，Annu.Rev.Cell Biol.10，373-403(1994))。对于阿尔茨海默氏病，Aβ作为主要病因的作用得到了以下发现的支持：在阿尔茨海默氏病的老年斑中存在细胞外Aβ沉积物，存在突变的阿尔茨海默氏病相关基因(例如淀粉状前体蛋白、早老蛋白I和早老蛋白II基因)的细胞中Aβ产量增加，以及细胞外可溶性(低聚)或纤维Aβ对组织细胞中的毒性(参见例如Gervais，EuroBiopharm.Review，40-42(2001)；和May，DDT6，459-462(2001))。虽然现在有对阿尔茨海默氏病的针对症状的治疗，但是在这时该疾病不能被预防或治愈。

阿尔茨海默氏病的特征在于弥散的神经炎性斑、脑血管病和神经纤维结节。据信，斑和血管淀粉状蛋白是通过可被描述为弥散或纤维性的不溶性Aβ淀粉状蛋白的沉积而形成的。据信，可溶性低聚Aβ和纤维性Aβ是神经毒性和炎性的。一旦沉积，淀粉状蛋白原纤维可变得对周围细胞有毒性。例如，已证明，作为老年斑机化成的Aβ原纤维与阿尔茨海默氏病患者中的死亡的神经元细胞和小神经胶质化有关。当在体外测试时，据表明，Aβ肽能够引发小神经胶质细胞(脑巨噬细胞)的激活过程，这可以解释在阿尔茨海默氏病患者中发现的小神经胶质化和脑炎症的存在。一旦这些淀粉状蛋白已经形成，已知没有能够在原位显著溶解淀粉状蛋白沉积物的广为接受的治疗或疗法。

                     发明概述

本发明提供了预防或治疗个体(例如人个体)中淀粉状蛋白-β相关疾病的方法，所述方法包括给有此需要的个体施用有效量的用来预防或治疗淀粉状蛋白-β相关疾病(例如通过防止或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成、神经变性或细胞毒性)的第一治疗剂，和第二治疗剂，所述第二治疗剂是(i)调节淀粉状蛋白-β原纤维形成或诱导抗淀粉状蛋白-β原纤维形成的预防或治疗免疫反应的肽或肽模拟化合物，或(ii)防止或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成的免疫系统调节剂。淀粉状蛋白-β可以是由具有例如39-43个氨基酸的β-淀粉状前体蛋白产生的淀粉状蛋白生成性肽。

可以根据本发明预防或治疗的疾病包括例如阿尔茨海默氏病(例如散发性(非遗传性)或家族性(遗传性)阿尔茨海默氏病)、轻度认知损害、轻度至中度认知损害、血管性痴呆、脑淀粉状蛋白血管病、遗传性脑出血、老年痴呆、唐氏综合征，包括身体肌炎、老年黄斑变性或阿尔茨海默氏病相关病症，例如甲状腺功能减退、脑血管疾病、心血管疾病、记忆损失、焦虑症、行为功能障碍、神经病症和心理病症。

可治疗或预防的行为功能障碍的实例包括情感淡漠、攻击和失禁；可治疗或预防的神经病症的实例包括亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、获得性免疫缺陷、帕金森病、失语症、失用症、失认症、皮克病、具有雷维小体的痴呆、肌肉张力改变、癫痫发作、感觉损失、视野不足、动作失调、步态失调、短暂缺血发作或中风、短暂性警醒、注意缺陷、频繁跌倒(frequent fall)、晕厥、神经安定药物敏感、正常压力脑积水、硬脑膜下血肿、脑肿瘤、创伤后脑损伤和低氧后损伤；可治疗或预防的心理病症的实例包括抑郁症、妄想、错觉、幻觉、性功能障碍、体重下降、精神病、睡眠障碍、失眠、行为去抑制、顿悟不足、自杀观念、抑郁情绪、易激惹、兴趣缺失、社交回避和过度内疾感。

根据本发明方法治疗的个体可以具有例如淀粉状前体蛋白基团、ApoE基因或早老蛋白基因中的基因组突变和/或淀粉状蛋白-β沉积物。

上述第一治疗剂可通过多种机制起作用。在具体的实例中，所述第一治疗剂防止或抑制β-淀粉状蛋白原纤维形成；防止其可溶性低聚形式或其纤维形式的β-淀粉状蛋白与细胞表面结合或粘着以及引起细胞损伤或毒性；阻断淀粉状蛋白诱导的细胞毒性或小胶质细胞激活；阻断淀粉状蛋白诱导的神经毒性；降低β-淀粉状蛋白聚集、原纤维形成或沉积的速度或量；减缓淀粉状蛋白-β原纤维形成或沉积速度；减弱淀粉状蛋白-β沉积程度；抑制、减轻或防止淀粉状蛋白-β原纤维形成；抑制淀粉状蛋白-β诱导的炎症；增加淀粉状蛋白-β从脑中的清除；改变脑脊液或脑与血浆之间的淀粉状蛋白-β平衡，以及相对于未治疗个体中的平衡分布，减少脑中淀粉状蛋白-β的量；逆转或改善具有淀粉状蛋白沉积的个体中的淀粉状蛋白沉积；在具有淀粉状蛋白沉积的个体中改善斑清除或减缓沉积；相对于未治疗的个体，降低个体脑中的淀粉状蛋白-β浓度；渗透到脑中；保持非纤维形式的可溶性淀粉状蛋白；相对于未治疗的个体，提高可溶性淀粉状蛋白从个体脑中清除的速度；或抑制或降低淀粉状蛋白-β与细胞表面成分之间的相互作用。

第一治疗剂可以是例如取代或未取代的烷基磺酸、取代或未取代的烷基硫酸、取代或未取代的烷基硫代磺酸、取代或未取代的烷基硫代硫酸、取代或未取代的低级烷基磺酸、(取代或未取代的氨基)-取代的烷基磺酸、(取代或未取代的氨基)-取代的低级烷基磺酸、取代或未取代的直链烷基磺酸、取代或未取代的环烷基磺酸、取代或未取代的支链烷基磺酸或其酯或酰胺，包括其可药用盐。

在这样的第一治疗剂的一个实例中，氨基取代基具有式-NR^aR^b，其中R^a和R^b分别独立地为氢、烷基、芳基或杂环基，或者R^a和R^b与它们所连接的氮原子一起形成在环中具有3-8个原子的杂环部分。作为实例，所述杂环部分可包括哌啶基或呲咯烷基。此外，上述氨基取代基可包括烷基氨基或二烷基氨基。此外，烷基磺酸可包括被至少式-SO₃H或-SO₃ ^-X⁺所示基团取代的烷基，其中X⁺在生理pH下是阳离子基团(例如氢原子、钠原子或氨基)。在另一个实例中，烷基磺酸被直链或支链烷基或环烷基取代，或者被一个下列基团取代：-NH₂、-SO₃H、-OSO₃H、-CN、-NO₂、-F、-Cl、-Br、-I、-CH₂OCH₃、-OCH₃、-SH、-SCH₃、-OH或-CO₂H，或者烷基磺酸被选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C₁-C₆烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、C₁-C₆烷基羰基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、芳硫基、杂环基、芳烷基和芳基。

作为实例，第一治疗剂可以是下式化合物或下式化合物的混合物：

其中Y是-NR^aR^b或-SO₃ ^-X⁺，n是1-5的整数，且X⁺是氢或阳离子基团。

更具体的实例包括具有以下结构的化合物：

及其可药用盐，以及3-氨基-1-丙磺酸及其可药用盐。

在本发明方法中，第一治疗剂和第二治疗剂可以任选在单一药物组合物中对个体给药，或者，它们可顺序给药。此外，第一和第二治疗剂当中至少有一种可对患者口服给药。

用于本发明方法的第二治疗剂可以是能够减轻或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成的肽或肽模拟化合物。例如，肽可以包括疏水性氨基酸，并且可以与淀粉状蛋白-β肽的疏水区结合，由此阻断β-淀粉状蛋白原纤维形成。任选地，肽可以包括一个或多个能够增强肽阻断淀粉状蛋白原纤维形成的能力的修饰基团。此外，肽可以是例如如本文所定义的全-D肽。

第二治疗剂还可以给药用于诱导抗淀粉状蛋白-β原纤维形成的预防性或治疗性免疫反应。任选地，这样的方法可进一步包括施用佐剂。此外，第二治疗剂可以是例如选自下列的免疫系统调节剂：抗体、抗体片段、T-细胞、B-细胞、NK细胞、NKT细胞、树状细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和补体途径的组分。

本发明方法还可以包括施用第三或另外的治疗剂。例如，可以使用治疗剂如肾上腺素能药物、抗肾上腺素能药物、抗雄激素、抗心绞痛药物、抗焦虑药物、抗惊厥药物、抗抑郁药物、抗癫痫药物、降高血脂药物、抗高脂蛋白血症药物、抗高血压药物、抗炎药物、抗肥胖药物、抗帕金森病药物、抗精神病药物、肾上腺皮质类固醇；肾上腺皮质抑制药物；醛固酮拮抗药物；氨基酸；同化激素；兴奋药；雄激素；血糖调控剂；心脏保护剂；心血管药物；胆碱能激动剂或拮抗剂；胆碱酯酶减活化剂或抑制剂；认知助剂或增强剂；多巴胺能药物；酶抑制剂；雌激素、氧自由基捕获剂；GABA激动剂；谷氨酸拮抗剂；激素；降胆固醇药物；降血脂药物；降血压药物；致免疫药物；免疫刺激剂；单胺氧化酶抑制剂、神经保护剂；NMDA拮抗剂；AMPA拮抗剂；竞争性或非竞争性NMDA拮抗剂；阿片样物质拮抗剂；钾通道打开剂；非激素类甾醇衍生物；中风后和头部创伤后治疗剂；前列腺素；促精神药；松弛剂；镇静药；镇静安眠药；选择性腺苷拮抗剂；5-羟色胺拮抗剂；5-羟色胺抑制剂；选择性5-羟色胺摄取抑制剂；5-羟色胺受体拮抗剂；钠和钙通道阻断剂；甾族化合物；兴奋剂；和甲状腺激素或抑制剂。

根据本发明的方法，与未治疗个体或受治疗个体在治疗前的脑脊液中的浓度相比，受治疗个体的脑脊液中淀粉状蛋白-β或-τ的浓度可发生改变；与未治疗个体或受治疗个体在治疗前的血浆中的水平相比，受治疗个体的血浆中的淀粉状蛋白-β肽浓度可得到调节；或者，与未治疗个体或受治疗个体在治疗前中的水平相比，受治疗个体的脑脊液中淀粉状蛋白-β肽的水平可以降低。

在更具体的实施方案中，本发明提供了预防或治疗个体中淀粉状蛋白-β相关疾病的方法，所述方法包括给有此需要的个体施用有效量的3-氨基-1-丙磺酸，和第二治疗剂，所述第二治疗剂是(i)调节淀粉状蛋白-β原纤维形成或诱导抗淀粉状蛋白-β原纤维形成的预防或治疗免疫反应的肽或肽模拟化合物，或(ii)防止或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成的免疫系统调节剂。

本发明还包括用于治疗如本文所述的个体(例如人个体)的药物组合物，所述组合物包含能够预防或治疗淀粉状蛋白-β相关疾病(例如通过防止或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成、神经变性或细胞毒性)的第一治疗剂，和第二治疗剂，所述第二治疗剂是(i)调节淀粉状蛋白-β原纤维形成或诱导抗淀粉状蛋白-β原纤维形成的预防或治疗免疫反应的肽或肽模拟化合物，或(ii)防止或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成的免疫系统调节剂。淀粉状蛋白-β可以是由具有例如39-43个氨基酸的β-淀粉状前体蛋白产生的淀粉状蛋白生成性肽。

这样的药物组合物可包括第一治疗剂和第二治疗剂，它们包装在单独的容器中用于销售或递送给消费者。或者，第一治疗剂和第二治疗剂可溶解在液体可药用载体中，或者可作为均匀混合物在胶囊或丸剂中给予。此外，可包括能够提高第一治疗剂或第二治疗剂的脑生物利用度的化合物。

本发明药物组合物可用于预防或治疗淀粉状蛋白有关疾病，例如阿尔茨海默氏病(例如散发性(非遗传性)或家族性(遗传性)阿尔茨海默氏病)、轻度认知损害、轻度至中度认知损害、血管性痴呆、脑淀粉状蛋白血管病、遗传性脑出血、老年痴呆、唐氏综合征，包括身体肌炎、老年黄斑变性和阿尔茨海默氏病相关病症，例如甲状腺功能减退、脑血管疾病、心血管疾病、记忆损失、焦虑症、行为功能障碍、神经病症和心理病症。

如上所述，可治疗或预防的行为功能障碍的实例包括情感淡漠、攻击和失禁；可治疗或预防的神经病症的实例包括亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、获得性免疫缺陷、帕金森病、失语症、失用症、失认症、皮克病、具有雷维小体的痴呆、肌肉张力改变、癫痫发作、感觉损失、视野不足、动作失调、步态失调、短暂缺血发作或中风、短暂性警醒、注意缺陷、频繁跌倒(frequent fall)、晕厥、神经安定药物敏感、正常压力脑积水、硬脑膜下血肿、脑肿瘤、创伤后脑损伤和低氧后损伤；可治疗或预防的心理病症的实例包括抑郁症、妄想、错觉、幻觉、性功能障碍、体重下降、精神病、睡眠障碍、失眠、行为去抑制、顿悟不足、自杀观念、抑郁情绪、易激惹、兴趣缺失、社交回避和过度内疚感。

本发明药物组合物可用于例如治疗具有例如淀粉状前体蛋白基团、ApoE基因或早老蛋白基因中的基因组突变和/或淀粉状蛋白-β沉积物的个体。

本发明组合物的第一治疗剂可通过多种机制起作用。在具体的实例中，所述第一治疗剂防止或抑制β-淀粉状蛋白原纤维形成；防止其可溶性低聚形式或其纤维形式的β-淀粉状蛋白与细胞表面结合或粘着以及引起细胞损伤或毒性；阻断淀粉状蛋白诱导的细胞毒性或小胶质细胞激活；阻断淀粉状蛋白诱导的神经毒性；降低β-淀粉状蛋白聚集、原纤维形成或沉积的速度或量；减缓淀粉状蛋白-β原纤维形成或沉积速度；减弱淀粉状蛋白-β沉积程度；抑制、减轻或防止淀粉状蛋白-β原纤维形成；抑制淀粉状蛋白-β诱导的炎症；增加淀粉状蛋白-β从脑中的清除；改变脑脊液或脑与血浆之间的淀粉状蛋白-β平衡，以及相对于未治疗个体中的平衡分布，减少脑中淀粉状蛋白-β的量；逆转或改善具有淀粉状蛋白沉积的个体中的淀粉状蛋白沉积；在具有淀粉状蛋白沉积的个体中改善斑清除或减缓沉积；相对于未治疗的个体，降低个体脑中的淀粉状蛋白-β浓度；渗透到脑中；保持非纤维形式的可溶性淀粉状蛋白；相对于未治疗的个体，提高可溶性淀粉状蛋白从个体脑中清除的速度；或抑制或降低淀粉状蛋白-β与细胞表面成分之间的相互作用。

本发明药物组合物的第一治疗剂可以是取代或未取代的烷基磺酸、取代或未取代的烷基硫酸、取代或未取代的烷基硫代磺酸、取代或未取代的烷基硫代硫酸、取代或未取代的低级烷基磺酸、(取代或未取代的氨基)-取代的烷基磺酸、(取代或未取代的氨基)-取代的低级烷基磺酸、取代或未取代的直链烷基磺酸、取代或未取代的环烷基磺酸、取代或未取代的支链烷基磺酸或其酯或酰胺，包括其可药用盐。

在这样的第一治疗剂的一个实例中，氨基取代基具有式-NR^aR^b，其中R^a和R^b分别独立地为氢、烷基、芳基或杂环基，或者R^a和R^b与它们所连接的氮原子一起形成在环中具有3-8个原子的杂环部分。作为实例，所述杂环部分可包括哌啶基或吡咯烷基。此外，上述氨基取代基可包括烷基氨基或二烷基氨基。此外，烷基磺酸可包括被至少式-SO₃H或-SO₃ ^-X⁺所示基团取代的烷基，其中X⁺在生理pH下是阳离子基团(例如氢原子、钠原子或氨基)。在另一个实例中，烷基磺酸被直链或支链烷基或环烷基取代，或者被下列基团取代：-NH₂、-SO₃H、-OSO₃H、-CN、-NO₂、-F、-Cl、-Br、-I、-CH₂OCH₃、-OCH₃、-SH、-SCH₃、-OH或-CO₂H，或者烷基磺酸被选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C₁-C₆烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、C₁-C₆烷基羰基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、芳硫基、杂环基、芳烷基和芳基。

作为实例，第一治疗剂可以是下式化合物或下式化合物的混合物：

其中Y是-NR^aR^b或-SO₃ ^-X⁺，n是1-5的整数，且X⁺是氢或阳离子基团。

更具体的实例包括具有以下结构的化合物：

及其可药用盐，以及3-氨基-1-丙磺酸及其可药用盐。

本发明药物组合物的第二治疗剂可以是能够减轻或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成的肽或肽模拟化合物。例如，肽可以包括疏水性氨基酸，并且可以与淀粉状蛋白-β肽的疏水区结合，由此阻断β-淀粉状蛋白原纤维形成。任选地，这样的肽可以包括一个或多个能够增强肽阻断淀粉状蛋白原纤维形成的能力的修饰基团。此外，肽可以是例如如本文所定义的所有D肽。

本发明药物组合物的第二治疗剂肽或肽模拟化合物可以给药用于诱导抗淀粉状蛋白-β原纤维形成的预防性或治疗性免疫反应。任选地，用于该目的的药物组合物还可以包括佐剂。第二治疗剂还可以是例如选自下列的免疫系统调节剂：抗体、抗体片段、T-细胞、B-细胞、NK细胞、NKT细胞、树状细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和补体途径的组分。

本发明药物组合物还可以任选包括第三或另外的治疗剂。例如，药物组合物可包括一种或多种下列治疗剂：肾上腺素能药物、抗肾上腺素能药物、抗雄激素、抗心绞痛药物、抗焦虑药物、抗惊厥药物、抗抑郁药物、抗癫痫药物、降高血脂药物、抗高脂蛋白血症药物、抗高血压药物、抗炎药物、抗肥胖药物、抗帕金森病药物、抗精神病药物、肾上腺皮质类固醇；肾上腺皮质抑制药物；醛固酮拮抗药物；氨基酸；同化激素；兴奋药；雄激素；血糖调控剂；心脏保护剂；心血管药物；胆碱能激动剂或拮抗剂；胆碱酯酶减活化剂或抑制剂；认知助剂或增强剂；多巴胺能药物；酶抑制剂；雌激素、氧自由基捕获剂；GABA激动剂；谷氨酸拮抗剂；激素；降胆固醇药物；降血脂药物；降血压药物；致免疫药物；免疫刺激剂；单胺氧化酶抑制剂、神经保护剂；NMDA拮抗剂；AMPA拮抗剂；竞争性或非竞争性NMDA拮抗剂；阿片样物质拮抗剂；钾通道打开剂；非激素类甾醇衍生物；中风后和头部创伤后治疗剂；前列腺素；促精神药；松弛剂；镇静药；镇静安眠药；选择性腺苷拮抗剂；5-羟色胺拮抗剂；5-羟色胺抑制剂；选择性5-羟色胺摄取抑制剂；5-羟色胺受体拮抗剂；钠和钙通道阻断剂；甾族化合物；兴奋剂；和甲状腺激素和抑制剂。

在具体的实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包括有效量的3-氨基-1-丙磺酸，和第二治疗剂，所述第二治疗剂是(i)调节淀粉状蛋白-β原纤维形成或诱导抗淀粉状蛋白-β原纤维形成的预防或治疗免疫反应的肽或肽模拟化合物，或(ii)防止或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成的免疫系统调节剂。

本发明还包括药盒，所述药盒包括能够预防或治疗淀粉状蛋白-β相关疾病的第一治疗剂，和第二治疗剂，所述第二治疗剂是(i)调节淀粉状蛋白-β原纤维形成或诱导抗淀粉状蛋白-β原纤维形成的预防或治疗免疫反应的肽或肽模拟化合物，或(ii)防止或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成的免疫系统调节剂。这样的药盒的每个组分的具体实例在本申请中给出。

本发明还包括第一治疗剂与第二治疗剂在制备用于治疗或预防淀粉状蛋白-β相关疾病的药物组合物中的应用，其中所述第一治疗剂能够预防或治疗淀粉状蛋白-β相关疾病，并且所述第二治疗剂是(i)调节淀粉状蛋白-β原纤维形成或诱导抗淀粉状蛋白-β原纤维形成的预防或治疗免疫反应的肽或肽模拟化合物，或(ii)防止或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成的免疫系统调节剂。

通过下面的详细描述、附图和权利要求书，本发明的其它特征降变得显而易见。

                     附图概述

图1表明的是，在取自用受试磺酸药物以100mg、200mg和300mg的日剂量治疗3个月(时间0对时间3个月)的患者的脑脊液样本中，通过ELISA测定的Aβ水平的改变。

图2表明的是，在取自用3个不同剂量的受试磺酸药物治疗的患者的脑脊液样本中，受试磺酸药物的量。

                     发明详述

本发明涉及用于治疗淀粉状蛋白-β疾病的药物组合物、药盒及其使用方法。本发明药物组合物和药盒包括能够预防或治疗淀粉状蛋白-β疾病，例如通过防止或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成、神经变性或细胞毒性来发挥作用的第一治疗剂，和也是活性药物组分的第二治疗剂；也就是说，第二治疗剂是治疗药物，并且其功能超过非活性组分例如药物载体、防腐剂、稀释剂或缓冲剂。本发明药物组合物和药盒还可以包括一种或多种可用于治疗或预防淀粉状蛋白-β相关疾病或其它神经疾病的另外的治疗剂。这些另外的治疗剂可通过与第一和第二活性剂和/或彼此之间类似或无关的作用机制行使其生物作用。此外，任何本文所提及的治疗剂可通过多种作用机制行使其生物作用。如下所述，在简单地讨论阿尔茨海默氏病和其它淀粉状蛋白-β相关疾病之后，再进一步描述本发明的药物组合物、药盒和方法。

阿尔茨海默氏病和其它淀粉状蛋白-β疾病的药物治疗

在脑中，特别是在老年个体的脑中，淀粉状蛋白的局部沉积很常见。脑中淀粉状蛋白的最常见类型主要由Aβ肽原纤维组成，导致与散发性(非遗传性)阿尔茨海默氏病有关的痴呆。实际上，散发性阿尔茨海默氏病的发病率超过遗传性阿尔茨海默氏病的发病率。虽然如此，在这两种类型中，原纤维肽形成斑非常类似。

淀粉状前体蛋白(APP)在大多数细胞中表达和组成性地分解代谢。主要分解代谢途径似乎是通过暂时称为α-分泌酶的酶的作用，在AD序列内的APP裂解，导致释放称为APPsα的可溶性胞外域片段。与这种非淀粉状蛋白生成性途径不同，APP还可以被分别在AβN-和C-末端的称为β-和γ-分泌酶的酶裂解，然后将Aβ释放到细胞外空间。迄今为止，BACE已被鉴定为β-分泌酶(Vasser等人，Science 286，735-741(1999))，并且有人表明早老蛋白参与γ-分泌酶的活性(DeStrooper等人，Nature 391，387-390(1998))。

39-43氨基酸Aβ肽是通过β-和γ-分泌酶将淀粉状前体蛋白(APP)依次蛋白酶解分裂而生成的。虽然Aβ-40是所产生的主要形式，但是总Aβ当中有5-7％作为Aβ-42存在(Cappai等人，Int.J.Biochem.Cell Biols 31，885-889(1999))。AD肽的长度似乎显著改变其生物化学/生物屋里特性。具体来说，在Aβ-42的C-末端的另外两个氨基酸具有非常强的疏水性，假定提高了Aβ-42聚集的倾向。例如，与Aβ-40相比，Jarrett等人证实了Aβ-42在体外非常迅速地聚集，这意味着Aβ的较长形式可能是重要的病理蛋白，其参与神经炎斑在阿尔茨海默氏病的初始接种(Jarrett等人，Biochemistry 32，4693-4697(1993)；Jarrett等人，Ann.NY Acad.Sci.695，144-148，(1993))。

最近对遗传家族形式的阿尔茨海默氏病(FAD)的特定形式Aβ的作用的分析进一步证实了该假设。例如，相对于Aβ-40，与FAD连接的APP的“London”突变形式(APPV717I)选择性地增加了Aβ-42/43形式(Suzuki等人，Science 264，1336-1340(1994))，而APP的“Swedish”突变形式(APPK670N/M671L)增加了Aβ-40和Aβ-42/43的水平(Citron等人，Nature 360，672-674(1992)；Cai等人，Science259，514-516(1993))。而且，已经观察到早老蛋白-1(PS1)或早老蛋白-2(PS2)基因中FAD连接的突变将导致Aβ-42/43的选择性增多，但是Aβ-40不增多(Borchelt等人，Neuron 17，1005-1013(1996))。该发现在表达PS突变体的转基因小鼠模型中得到了进一步的证实，该模型证实了在脑中Aβ-42的选择性增加(Borchelt等人，Neuron 17，1005-1013(1996)；Duff等人，Neurodegeneration 5(4)，293-298(1996))。因此，关于阿尔茨海默氏病的病因学的主导假设是，Aβ-42生成或释放增加是该疾病的病理学中的成因性事件。

除了与冠心病有关以外，在血清胆固醇水平与阿尔茨海默氏病的发病率和病理生理学之间存在相关性。流行病学研究表明，胆固醇水平增高的个体具有增加的阿尔茨海默氏病危险性(Notkola等人，Neuroepidemiology 17(1)，14-20(1998)；Jarvik等人，Neurology 45(6)，1092-1096(1995))。除了表明增加的Aβ水平与阿尔茨海默氏病有关以外，已经鉴定了其它环境和遗传危险因素。这些因素当中，研究的最充分的是载脂蛋白E(ApoE)基因的多态性：对于ApoE(apoE4)的ε4同种型的纯合个体已经一致地表明具有增加的阿尔茨海默氏病危险性(Strittmatter等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90，1977-1981(1993))。因为ApoE是胆固醇转运蛋白，有几组已经在发展阿尔茨海默氏病的危险性与循环的胆固醇水平之间发现了相关性(Mahley，Science 240，622-630(1998)；Saunders等人，Neurology43，1467-1472(1993)；Corder等人，Science 261，921-923(1993)；Jarvik等人，Annals of the New York Academy of Sciences 826，128-146(1997))。此外，胆固醇载荷提高了Aβ蛋白的生成(Simons等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95，6460-6464(1998))，而HMG CoA还原酶抑制剂辛伐他汀的降胆固醇作用在体外降低了Aβ-40和Aβ-42水平(Fassbender等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，5856-5861(2001))。与这些数据一致的是，流行病学研究的结果表明，使用通常用于把人体中胆固醇水平正常化的一些HMG CoA还原酶抑制剂进行治疗降低了阿尔茨海默氏病的流行性(Wolozin等人，Arch.Neurol.57，1439-1443(2000)；Jick等人，Lancet 356，1627-1631(2000))。这些数据一起表明了调控胆固醇水平与阿尔茨海默氏病之间的联系。

如上所述，淀粉状蛋白-β肽(Aβ)是通过蛋白酶解由称为β淀粉状前体蛋白(βAPP)的大蛋白产生的39-43氨基酸肽。βAPP突变导致家族形式的阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、脑淀粉状蛋白血管病和老年痴呆，这些疾病的特征在于，下文进一步详细描述的由Aβ原纤维和其它组分组成的脑沉积斑。已知与阿尔茨海默氏病有关的APP突变在邻近β或γ-分泌酶的裂解位点处或在Aβ内发生。例如，在其加工成Aβ的过程中，位置717邻近APP的γ-分泌酶裂解位点，位置670/671邻近β-分泌酶裂解位点。在这些残基的突变可导致阿尔茨海默氏病，假定这是通过引起从APP生成的Aβ的42/43氨基酸形式的量增加而发生的。家族形式的阿尔茨海默氏病仅占阿尔茨海默氏病患者群体的10％。发生的大部分阿尔茨海默氏病是其中APP和Aβ不具有任何突变的散发型。

不同长度的Aβ肽的结构和序列是本领域众所周知的。这样的肽可以根据本领域已知方法制得，或者根据已知方法从脑中提取(例如Glenner等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.129，885-890(1984)；Glenner等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.122，1131-1135(1984))。此外，各种形式的肽可商购获得。

本发明涉及用于治疗和/或预防淀粉状蛋白-β相关疾病的联合方法，包括施用至少两种治疗剂，每一治疗剂是能够施加治疗作用并且可用于治疗或预防神经或精神病症或疾病的化合物。用于本发明方法的第一化合物选自可用于治疗或预防粉状蛋白-β相关疾病的烷基磺酸化合物。下面提供了这样的化合物的另外详细描述和实例。第二化合物是可通过抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成和/或诱导是抗该疾病的预防和/或保护反应的对淀粉状蛋白-β的免疫反应的肽或肽模拟化合物，或以这种方式起作用的免疫系统调节剂。此外，如上所述，除了上述第一和第二治疗剂之外，还可以使用另外的治疗剂来与第一和第二治疗剂联合使用。在下面进一步提供这些另外类型的治疗剂的实例。

“淀粉状蛋白病”或“淀粉状蛋白疾病”是指特征在于存在淀粉状蛋白纤维的病症。淀粉状蛋白是一种类术语，是指在多种不同疾病中发现的一组多样或特异性蛋白沉积物(细胞内或细胞外)。虽然在其发生中具有多样性，所有淀粉状蛋白沉积物具有共同的形态学特征，用特定染料(例如Congo红)染色时具有共同染色，并且在染色后，在偏振光下具有特征性的红绿色双折射外观。它们还具有共同的超结构特征和共同的X-射线衍射和红外光谱。“淀粉状蛋白-β疾病”包括其中淀粉状蛋白是病因物质的疾病、病症、病患以及脑(包括其组分)结构或功能的其它异常。在淀粉状蛋白-β疾病中，受影响的脑区域包括血管系统，实质，包括功能或解剖学区域，或它们的神经元。个体无需接受专门认识淀粉状蛋白-β疾病的确定性诊断。

除非另有说明，本文所用术语“β淀粉状蛋白”或“淀粉状蛋白-β”是指淀粉状蛋白β蛋白或肽，淀粉状蛋白-β前体蛋白或肽，其中间体和变型和片段。特别是，“Aβ”是指通过APP基因产物的蛋白酶解加工或通过合成或基因方法产生的任何肽，尤其是与淀粉状蛋白病理有关的肽，包括Aβ-39、Aβ-40、Aβ-41、Aβ42和Aβ-43。出于命名系统的方便，“Aβ-42”在本文中可称为“Aβ(1-42)”或简称为“Aβ42”或“Aβ₄₂”(本文所述任何其它淀粉状肽也同样)。本文所用术语“β淀粉状蛋白”、“淀粉状蛋白-β”和“Aβ”是同义词。除非另有说明，术语“淀粉状蛋白”是指淀粉状蛋白生成性蛋白、肽或其片段，其可以是可溶的(例如单体或低聚体)或不溶的(例如具有纤维结构或在淀粉状蛋白斑中；参见例如Lambert等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95，6448-6453(1998))。

如在术语“第一治疗剂组合以第二治疗剂”中的术语“组合”包括第一治疗剂和第二治疗剂的共同给药，其例如可溶解或混合于相同的可药用载体中，或先给药第一治疗剂，随后给药第二治疗剂，或先给药第二治疗剂，随后给药第一治疗剂。因此，本发明涉及组合治疗方法和组合药物组合物。

术语“伴随性治疗处理”中的术语“伴随性”包括在有第二治疗剂存在时给药第一治疗剂。伴随性治疗处理的方法包括其中第一、第二、第三或另外的治疗剂的共同给药的方法。伴随性治疗处理方法也包括在有第二或另外的治疗剂存在时给药第一或另外的治疗剂的方法，其中，例如第二或另外的治疗剂可以在之前进行给药。伴随性治疗处理方法也可为不同的实施者逐步执行。例如，一个实施者可向个体给药第一治疗剂，第二个实施者可向个体给药第二治疗剂，并且可在相同时间，或几乎相同时间或不同时间执行给药步骤，只要第一治疗剂(和另外的治疗剂)在给药后与第二治疗剂(和另外的治疗剂)同时存在。实施者和个体可是相同的实体(例如人)。

用于本文所述的方法和药物组合物中的治疗剂的组合可以在治疗所针对的病症或疾病时具有叠加的或协同的治疗效应。用于本文所述的方法和药物组合物中的治疗剂的组合还可以减少与至少一种所述制剂相关联的有害作用，所述有害作用是当单独给药或没有特定药物组合物的其它治疗剂时发生的。例如，一种治疗剂的毒性副作用可为组合物中的另一种制剂所减弱，因此容许更高剂量，改善患者顺应性并且提高治疗效果。所述组分的叠加或协同效应、好处以及优势可应用于各类治疗剂，结构性或功能性类别，或个别化合物本身。

有利的本发明药物组合物进行配制以对个体口服给药。第一治疗剂和所述第二治疗剂可以进行同时给药(例如在同一制剂中)或单独给药，任选通过不同方式给药。第一治疗剂和第二治疗剂可以调节在Aβ-相关疾病例如阿尔茨海默氏病的发病机制中相同或不同的生物学过程。优选地，当同时存在个体中时，第一治疗剂和第二治疗剂可协同起作用，以减弱、抑制或改善Aβ相关疾病的症状或发病。

术语“个体”包括在其中可以发生淀粉状蛋白疾病的活体生物。个体的实例包括人、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠及其转基因物种。使用本发明方法、组合物和药盒的个体的治疗可以使用已知的方法，以对于如本文所进一步描述的在个体中调节淀粉状蛋白聚集有效的剂量和持续时期来进行。对于实现治疗效果所必需的治疗化合物的有效量可以根据诸如在个体中临床位点上已经沉积的淀粉状蛋白的量、个体的年龄、性别和体重，以及治疗化合物在个体中调节淀粉状蛋白聚集的能力的因素而变化。可以对给药方案进行调整以提供最佳的治疗效应。例如，可以每天给药分割的剂量或者可以如由治疗情况的紧急性所指示的按比例地减少剂量。

在本发明的一个示例性方面，个体是人。例如，个体可以是一个40岁以上的人，或50岁以上的人，或60岁以上的人，或者甚至是70岁以上的人。个体可以是一位女性人类，包括绝经后女性人类，她可以在进行激素(雌激素)替代治疗。个体还可以是男性人类。

个体可以是处于患阿尔茨海默氏病的危险之中，例如，40岁以上或对阿尔茨海默氏病具有易感性的人。在科学文献中鉴定或提出的阿尔茨海默氏病易感因素包括，使个体对阿尔茨海默氏病易感的基因型；使个体对阿尔茨海默氏病易感的环境因素；使个体对阿尔茨海默氏病易感的被病毒性或细菌性物质感染的既往史；使个体对阿尔茨海默氏病易感的血管因子等。个体还可能对心血管疾病(例如冠状动脉的动脉粥样硬化、心绞痛和心肌梗塞)或脑血管疾疾病(例如颅内或颅外动脉的动脉粥样硬化、中风、晕厥和短暂性脑缺血发作)，例如高胆固醇血症、高血压、糖尿病、抽烟、冠状动脉疾病家族史或既往史、脑血管疾病和心血管疾病具有一种或多种危险因素。高胆固醇血症一般定义为血清总胆固醇浓度大于大约5.2mmol/L(大约200mg/dL)。

几种基因型据信使个体易感阿尔茨海默氏病。这些包括基因型如与家族性阿尔茨海默氏病相关联的早老蛋白-1、早老蛋白-2和淀粉样前体蛋白(APP)错义突变，和apoE4以及α-2-巨球蛋白基因型，它们被认为提高了获得性散发性(晚发)阿尔茨海默氏病的危险性。已经提出环境因子使个体对阿尔茨海默氏病易感，包括接触铝，尽管支持该提议的流行病学证据尚不明确。此外，以往被某些病毒性或细菌性物质感染可能使个体对阿尔茨海默氏病易感，包括单纯疱疹病毒和肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)。最后，其它对阿尔茨海默氏病的易感因素可以包括心血管或脑血管疾病的危险因子，包括抽烟、高血压和糖尿病。“处于患阿尔茨海默氏病的危险之中”还包括任何以上未列出的或已经鉴定的其它易感因素，并且包括由头损伤、药物、饮食或生活方式引发的对阿尔茨海默氏病增强的危险。

本发明的方法可以用于下列的一种或多种：预防阿尔茨海默氏病，治疗阿尔茨海默氏病，或改善阿尔茨海默氏病的症状，或调控个体血流或脑中的淀粉状蛋白-β(Aβ)肽的生产或水平。下面进一步描述可依据本发明治疗的阿尔茨海默氏病以外的淀粉状蛋白-β相关疾病。

在一个实施方案中，依据本发明治疗的人在编码β-淀粉状前体蛋白、早老蛋白-1或早老蛋白-2的基因中携带一个或多个突变。在另一个实施方案中，人携带载脂蛋白E4基因。在另一个实施方案中，人具有阿尔茨海默氏病或痴呆病的家族史。在另一个实施方案中，人患有三倍体症21(唐氏综合症)。

在另一个实施方案中，个体具有轻度认知损害(MCI)，它是一种特征为在思考技能中的轻度但可测量的损害的状况，但是不一定与痴呆症的存在有关联。MCI经常，但不一定，先于阿尔茨海默氏病。这是一种大多数情况下经常与轻度记忆问题相关联的诊断，但它的特征还可以是其它思考技能的轻度损害，如语言或计划技能。但是，通常患有MCI的个体将比他们的同龄或相同教育背景的人所预期的具有更显著的记忆丧失。如本领域所公知的，随着病情发展，医生可以将诊断改变为轻度到中度认知损害。

在另一个选择性实施方案中，个体具有正常的或低的血清总血胆固醇水平。在另一个实施方案中，血清总血胆固醇水平小于大约200mg/dl，更优选小于大约180，并且它可以从大约150到大约200mg/dl变动。在另一个实施方案中，总LDL胆固醇水平小于大约100mg/dl，更优选小于大约90mg/dl，并且可以从大约30到大约100mg/dl变动。测量血清总血胆固醇和总LDL胆固醇的方法是本领域技术人员所公知的，并且例如包括那些在国际专利申请公开WO 99/38498第11页中所公开的那些，其引入本文以供参考。确定血清中其它甾醇水平的方法公开于Gylling等，J.Lipid Res.40，593-600(1999)中，其引入本文以供参考。

在另一个实施方案中，个体具有升高的血清总血胆固醇水平。在另一个实施方案中，血清总胆固醇水平至少为大约200mg/dl，更优选至少大约220mg/dl，并且可以从大约200到大约1000mg/dl变动。在另一个实施方案中，个体具有升高的总LDL胆固醇水平。在另一个实施方案中，总LDL胆固醇水平大于大约100mg/dl，或甚至大于大约110mg/dl，并且可以从大约100到大约1000mg/dl变动。

在另一个实施方案中，人至少大约40岁。在在另一个实施方案中，人至少大约60岁。在另一个实施方案中，人至少大约70岁。在一个实施方案中，人介于大约60和100岁之间。

在另一个实施方案中，个体不显示阿尔茨海默氏病的症状。在另一个实施方案中，个体是至少40岁的人并且不显示阿尔茨海默氏病的症状。在另一个实施方案中，个体是至少40岁的人并且显示一种或多种阿尔茨海默氏病的症状。

通过利用本发明的方法，可以将个体脑或血液中淀粉状蛋白β(Aβ)肽的水平从治疗前的水平减少大约10-大约100％，优选大约50-大约100％。

在另一个实施方案中，个体可以在根据本发明方法的治疗之前在血液中具有大于大约10pg/mL，例如大于大约35pg/mL，或甚至大于大约40pg/mL的升高水平的淀粉状蛋白Aβ-40和Aβ-42肽。在另一个实施方案中，所述升高水平的淀粉状蛋白Aβ-42肽可以从大约30pg/mL到大约200pg/mL变动。本领域技术人员会理解在阿尔茨海默氏病进程中，淀粉状蛋白β肽(Aβ₄₂/Aβ₄₀)的可测量水平可以呈现由发病前存在的高水平稍微降低的Aβ比例。

在另一个实施方案中，个体可以在根据本发明方法的治疗之前在血液和CSF中具有大于大约5pg/mL，例如大于大约50pg/mL或大于大约400pg/mL的升高水平的淀粉状蛋白Aβ-40肽。在另一个实施方案中，所述升高水平的淀粉状蛋白Aβ-40肽可以从大约200pg/mL到大约800pg/mL变动。

在另一个实施方案中，个体可以在根据本发明方法的治疗之前在CSF中具有大于大约10pg/mL，例如大于大约200pg/mL，或大于大约500pg/mL的升高水平的淀粉状蛋白Aβ-42肽。在另一个实施方案中，淀粉状蛋白-β肽的水平可以从大约10pg/mL到大约1,000pg/mL，例如从大约100pg/mL到大约1,000pg/mL变动。

在另一个实施方案中，个体可以在根据本发明方法的治疗之前在CSF中具有大于大约10pg/mL，例如大于大约50pg/mL或大于大约100pg/mL的升高水平的淀粉状蛋白Aβ-40肽。在另一个实施方案中，淀粉状蛋白β肽的水平可以从大约10pg/mL到大约1,000pg/mL变动。

淀粉状蛋白-β(Aβ)肽在个体脑、CSF或血液中的量可以通过酶联免疫吸附测定(“ELISA”)或定量免疫印迹测试方法或通过本领域技术人员所公知的定量SELDI-TOF，如由Zhang等，J.Biol.Chem.274，8966-72(1999)和Zhang等，Biochemistry 40，5049-55(2001)所公开的，进行评估。这些测试在脑、CSF或血液样品上进行，所述样品以本领域技术人员公知的方式例如在以下实施例中公开的方式进行制备。测量淀粉状蛋白-β肽水平的有用方法的另一种实例是通过Europium免疫测定(EIA)，例如，在WO99/38498，第11页中所描述的，该文献引入本文以供参考。

在另一个实施方案中，可以将个体血流或脑中的总ApoE量由治疗前的水平减少大约5-大约75％，优选减少大约5-大约50％。可以以本领域技术人员众所周知的方式测量总ApoE的量，例如利用ELISA测试试剂盒如可由Organon Teknica获得的Apo-Tek ApoE测试试剂盒。

可以将本发明的方法作为对于患有阿尔茨海默氏病或痴呆的个体的疗法进行应用，或者可以将本发明的方法作为对于易感个体抗阿尔茨海默氏病或痴呆症的预防法进行应用，如在例如具有APP基因、ApoE基因或早老蛋白基因的基因组突变的个体中。个体可以患有(或可以是倾向于发展或可以是怀疑患有)血管性痴呆、老年痴呆、轻度认识损害(MCI)或轻度至中度认知损害。除了阿尔茨海默氏病，个体还可以患有另一种淀粉状蛋白-β相关疾病例如脑淀粉状蛋白血管病，或者个体可以有淀粉状蛋白沉积物，特别是在个体脑中的淀粉状蛋白-β淀粉状蛋白沉积物。

痴呆的定义

痴呆的基本特征是多种认知缺陷，包括记忆损害和下列的至少一种：失语症、失用症、失认症或执行性机能(抽象地思考和计划、起始、定序、监控和停止复杂行为的能力)紊乱。认知障碍的发病顺序和相对严重性以及相关联的症状随着如下所讨论的痴呆的具体类型而有所不同。

记忆损害通常是一种明显的早期症状。患有痴呆的个体难以学习新材料并且可能会丢失贵重物品，如钱包和钥匙，或者忘记炉子上正在烹饪的食物。在更加严重的痴呆中，个体还会忘记以前学习过的材料，包括喜爱的人的名字。患有痴呆的个体可能会在空间性任务上有困难，如在房屋周围或近邻处行驶(其中记忆的困难不太可能起作用)。贫乏的判断力和贫乏的洞察力也是常见的。个体可能会显示少许或不显示知晓记忆丧失或其它认知性异常。他们可能会对其能力作出不切实际的评价并且制定与他们的缺陷和预后不适合的计划(例如计划去开始一个新的生意)。他们可能会低估活动中涉及的(例如驾驶)的危险。

为了诊断痴呆，认知缺陷必须充分严重到引发职业性或社会性机能损害并且必须呈现出由以往机能水平的下降。损伤的性质和程度是不同的并且经常依赖于个体的特定社会环境。例如，轻度认知损害可以显著地损害一个个体进行复杂工作的能力，但是复杂程度低一些的却不会。

认知性或退行性脑疾病临床上特征为记忆、认知、推理、判断和情感稳定的进行性丧失，它逐渐导致重度智力退化并且最终导致死亡。通常据信该病在其于轻度认知性变化中显现之前的数年开始，所述轻度认知性变化是阿尔茨海默氏病的早期征候。“阿尔茨海默型痴呆”逐渐地开始，并且通常在其它具体原因被排除之后得到诊断。阿尔茨海默型痴呆的诊断标准包括多种认知性缺陷的形成，所述认知性缺陷由记忆损害(顺行性或逆行性，即，受损的学习新信息或回忆以往学过的信息的能力)；和一种或多种下列认知障碍所显现：失语症(语言障碍)、失用症(受损的进行运动活动的能力，虽然运动功能完整)、失认症(无法认识或识别物体虽然感觉功能)、执行性机能(即计划、组织、定序和抽象)障碍；其中这些认知缺陷每一种都引发社会性或职业性机能的显著损害并且代表以往机能水平的显著下降。该过程特征为逐渐性的发病和持续的认知衰退，并且所述认知缺陷并不归因于另一种引发记忆和认知进行性缺陷的状况(例如，脑血管疾病、脑肿瘤、甲状腺功能低下、维生素B或叶酸缺乏症、烟酸缺乏症、高钙血症、神经梅毒、HIV感染或化学接触)。所述认知障碍可能伴随着行为障碍，如精神错乱、攻击或激动，或者心理障碍，如忧郁症或精神病。见“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，”第4版，Text Revision，by American Psychiatric Association(2000)。例如，国立神经学和语言病症和中风-阿尔茨海默氏病研究所与阿尔茨海默氏病及相关病症协会(NINCDS-ADRDA)标准可以用于诊断阿尔茨海默氏病(McKhann等，Neurology 34，939-944(1984))。患者的认知机能可以通过阿尔茨海默氏病评价尺度-认知性亚尺度进行评价(ADAS-cog；Rosen等，Am.J.Psychiatry 141，1356-1364(1984))。

阿尔茨海默氏病的病理学研究已经鉴定出至少四种与家族性病例相关联的染色体位点；中枢神经化学系统，特别与乙酰胆碱介导的神经传递相关的是基底前脑结构的退行性病变；与斑和缠结的形成相关联的因素；和可能有助于形成散发性病例的外源性(例如，感染的和毒性的)处理。尽管淀粉状蛋白本身是正常的脑产物，但是过量仍然可能是神经毒性的。

对于阿尔茨海默型痴呆来说，痴呆的家族史是高龄后最重要的危险因素。唐氏综合症或血液恶性瘤，如白血病、骨髓淋巴瘤或Hodgkin氏病的家族史也与阿尔茨海默氏病的升高的危险相关联。作为一组的退行性痴呆不具有除了高龄和家族史之外的良好建立的危险因素。对于阿尔茨海默型痴呆来说，近年来试验性鉴定的其它危险因素还包括女性性别、头部外伤的既往史以及较低的教育。血管性痴呆与脑血管病的危险因素高度关联。这些因素包括高血压(特别是具有大于160mmHg的心脏收缩压)、心脏病、暂时性局部缺血发作、糖尿病、颈动脉杂音和镰状细胞病。肥胖症、久坐的生活方式、抽烟、喝酒，以及升高的血清胆固醇和脂类水平也可以是脑血管病的危险因素。

痴呆综合症的过程和预后随着其原因而不同。阿尔茨海默氏病并不一定等同于进行性恶化，尽管许多作为痴呆基础的病理生物学过程是退变性的。进展的速度可以在家族内或个体与个体之间不同。发病年龄是阿尔茨海默氏病的一个重要特征，这是美国痴呆的最普遍原因。发病通常发生于60岁以后并且对于每个相继的10年流行性呈指数增长，尽管在30岁的患者中就已经报道过案例。家族形式的阿尔茨海默型痴呆似乎具有较早的发病年龄。阿尔茨海默氏病的第二大起因脑血管病总体上与更早的发病年龄相关联。

如本文所用的，“治疗”个体包括向个体应用或给药本发明的组合物或药盒的组分，或向来自个体的细胞或组织应用或给药本发明的组合物，所述个体患有淀粉状蛋白-β相关疾病或病症，具有这种疾病或病症的症状，或处于这种疾病或病症的危险中(易感的)，目的是治疗、治愈、减缓、解除、改变、补救、改善、好转或影响所述疾病或状况、所述疾病或状况的症状或这种疾病或状况的危险(易感性)。术语“治疗”指治疗或缓解损伤、病理学或病情的任何成功的标记，包括任何客观和主观参数，如症状减轻，缓解或消失，或使患者更能耐受损伤、病理或病情；减慢退化或减退的速度；使退化终点较不严重；改善患者生理或精神状态；或者，在一些情况下，预防痴呆的发病。症状的治疗或缓解可以以客观或主观参数为基础；包括体检或精神病学评估的结果。例如，本发明的方法通过减缓认知减退的速度或程度而成功治疗了患者的痴呆。

本发明还涉及在个体中预防或抑制淀粉状蛋白沉积的方法。例如，这种方法包括向个体给药治疗有效量的本发明的药物组合物，所述药物组合物能够减少Aβ的浓度，从而预防或抑制淀粉状蛋白的产生或聚集。

在另一个方面，本发明涉及一种方法，其中至少第一化合物用于预防、减少或抑制个体中淀粉状蛋白的沉积。例如，这种方法包括向个体给药治疗有效量的能够抑制Aβ聚集的药物组合物，从而预防、减弱或抑制Aβ淀粉状蛋白病。

淀粉状蛋白沉积的“抑制”包括预防或停止淀粉状蛋白形成，例如，微纤维形成，抑制或放慢例如已经具有淀粉状蛋白沉积的患有淀粉状蛋白病的个体中进一步的淀粉状蛋白沉积，以及在患进行性淀粉状蛋白病的个体中减弱或逆转淀粉状蛋白微纤维形成或沉积。相对于未治疗的个体，或相对于治疗前的个体来测定淀粉状蛋白沉积的抑制，或者例如通过临床上可测量的改善进行测定，或在患脑淀粉状蛋白病的个体的情况中，例如，阿尔茨海默氏病或脑淀粉状蛋白血管病个体，认知机能的稳定或认知机能进一步下降的预防(即，预防，延缓或停止病症进程)，或诸如CSF中Aβ或τ浓度的参数的改善。

淀粉状蛋白沉积的“调节”包括如以上所定义的抑制以及淀粉状蛋白沉积或原纤维形成的增强。所以术语“调节”意为包括(i)淀粉状蛋白形成或聚集的预防或停止，抑制或放慢患进行性淀粉状蛋白病，例如，已经有淀粉状蛋白集聚的个体中进一步的淀粉状蛋白集聚，以及减弱或逆转患进行性淀粉状蛋白病个体中的淀粉状蛋白集聚；和(ii)增强淀粉状蛋白沉积，例如，体内或体外提高淀粉状蛋白沉积的速度或量。淀粉状蛋白增强化合物可以用于淀粉状蛋白病的动物模型中，例如，使得较短时期内在动物中形成淀粉状蛋白沉积或者在选定时期上增强淀粉状蛋白沉积成为可能。淀粉状蛋白增强化合物可以用于对于体内，例如，在动物模型中抑制淀粉状蛋白病的化合物的筛选测试，淀粉状蛋白病的细胞测试和体外测试。可以使用这样的化合物，以例如提供对于化合物的更快或更敏感的测试。在某些情况下，淀粉状蛋白增强化合物还可以为治疗性目的给药，来例如增强脑血管管腔而非管壁中淀粉状蛋白的沉积以预防脑淀粉状蛋白血管病(CAA)。相对于未治疗的个体，或相对于治疗前的个体来测定淀粉状蛋白集聚的调节。

在一个实施方案中，将所述方法用于治疗阿尔茨海默氏病(例如散发性的或家族性阿尔茨海默氏病)。还可以预防性或治疗性地使用所述方法以治疗淀粉状蛋白-β沉积的其它临床性事件，如在唐氏综合症个体或在患有CAA或遗传性脑出血的个体中。在另一个实施方案中，所述方法可用于治疗轻度认知损害，如上所述。

此外，肌纤维中的APP和淀粉状-β蛋白的异常聚集涉及散发性包涵体肌炎(IBM)的病理(Askanas等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93，1314-19(1996)；Askanas等，Current Opinion in Rheumatology7，486-96(1995))。因此，本发明的化合物可以预防性或治疗性地用于治疗其中淀粉状-β蛋白于非神经部位异常沉积的病症的治疗，如通过向肌纤维递送化合物治疗IBM。

此外，已经显示Aβ与称为玻璃疣的异常细胞外沉积相关联，它在患有老年黄斑变性(ARMD)个体中沿着视黄醛色素性上皮的基底表面聚集。ARMD在老年个体中是不可逆失明的一个原因。据信Aβ沉积可以是局部炎症事件的一个重要组成部分，它促进视网膜色素上皮萎缩、玻璃疣生物发生和ARMD的发病(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(18)，11830-5(2002))。

所以，本发明涉烷基磺酸化合物组合第二治疗剂在预防或治疗淀粉状蛋白-β相关疾病中的应用，所述淀粉状蛋白-β相关疾病包括阿尔茨海默氏病、脑淀粉状蛋白血管病、包涵体肌炎、唐氏综合症和等黄斑变性。所述第二治疗剂是阻断原纤维形成或诱导抗β-淀粉状蛋白相关疾病的治疗免疫反应的肽或肽模拟化合物，或具有这样的作用的免疫系统调节剂。

在一个实施方案中，本文所公开的药物组合物预防或抑制淀粉状蛋白聚集成在体内沉积于多种器官中的不可溶原纤维，或者它逆转或有助于已经具有沉积物的个体中的沉积作用。在另一个实施方案中，所述治疗剂还可以预防以其可溶性低聚形式或以其原纤维形式存在的淀粉状蛋白结合或粘附于细胞表面并且引起细胞损害或毒性。在另一个实施方案中，所述治疗剂可以阻断淀粉状蛋白诱导的细胞毒性或小胶质细胞活化。在另一个实施方案中，所述治疗剂可以阻抑淀粉状蛋白诱导的神经毒性。

可以治疗性或预防性地给药本发明的药物组合物以治疗与淀粉状蛋白-β原纤维形成、聚集或沉积相关联的疾病。本发明的药物组合物可以利用下列任何机制起作用来改善淀粉状蛋白-β相关疾病的病程(此列举是阐释性的而非限制性的)：延缓淀粉状蛋白-β原纤维形成或沉积的速度；减小淀粉状蛋白-β沉积的程度；抑制、减弱或预防淀粉状蛋白-β原纤维形成；抑制由淀粉状蛋白-β诱导的神经变性或细胞毒性；抑制淀粉状蛋白-β诱导的炎症；或增强由脑中清除淀粉状蛋白-β。

本发明的药物组合物可以有效控制淀粉状蛋白-β在进入脑之后的(在穿透血脑屏障之后)或来自外周的沉积。当从外周发挥作用时，药物组合物治疗剂可以改变脑与血浆之间Aβ的平衡从而有助于Aβ由脑中排出。Aβ由脑中排出的增多将导致Aβ脑浓度的降低并且因而有助于减少Aβ沉积。或者，穿透脑的治疗剂可以通过直接作用于脑Aβ而控制沉积，例如，通过将它保持于非原纤维形式或帮助它从脑中清除。这些治疗剂还可以预防脑中的Aβ与细胞表面相互作用并且因而预防神经毒性或炎症。

在一个实施方案中，本文所公开的药物组合物预防或抑制淀粉状蛋白聚集成在体内沉积于多种器官中的不可溶原纤维，或者它有助于斑的去除或延缓已经具有沉积物的个体中的沉积作用。在另一个实施方案中，所述药物组合物还可以预防以其可溶性低聚形式或以其原纤维形式存在的淀粉状蛋白结合或粘附于细胞表面并且引起细胞损害或毒性。在另一个实施方案中，所述药物组合物可以阻抑淀粉状蛋白毒性。

可以治疗性或预防性地给药本发明的组合物以治疗与淀粉状蛋白-β原纤维形成、聚集或沉积相关联的疾病。本发明的组合物可以利用下列任何机制起作用来改善淀粉状蛋白-β相关疾病的病程(此列举是阐释性的而非限制性的)：延缓淀粉状蛋白-β原纤维形成或沉积的速度；减小淀粉状蛋白-β沉积的程度；抑制、减弱或预防淀粉状蛋白-β原纤维形成；抑制由淀粉状蛋白-β诱导的神经变性或细胞毒性；抑制淀粉状蛋白-β诱导的炎症；或增强由脑中清除淀粉状蛋白-β。

至少一种本发明的治疗剂可以有效控制淀粉状蛋白-β在进入脑之后的(在穿透血脑屏障之后)或来自外周的沉积。当从外周发挥作用时，药物组合物治疗剂可以改变脑与血浆之间Aβ的平衡从而有助于Aβ由脑中排出。Aβ由脑中排出的增多将导致Aβ脑浓度的降低并且因而有助于减少Aβ沉积。或者，穿透脑的治疗剂可以通过直接作用于脑Aβ而控制沉积，例如，通过将它保持于非原纤维形式或帮助它从脑中清除。

在一方面，本发明涉及包含两种或多种治疗剂的药物组合物，当对需要其的个体给药时每种治疗剂都发挥治疗性作用，并且对于治疗或预防神经性疾病有用。本发明药物组合物的第一治疗剂选自可用于治疗或预防淀粉状蛋白-β相关疾病的烷基磺酸，如下文进一步描述。也如下文进一步描述，第二治疗剂是如上所述的可以干扰Aβ原纤维形成或诱导抗Aβ的治疗免疫反应的肽或肽模拟化合物，或者是抗Aβ的治疗剂的免疫系统调节剂(例如抗体)。

本发明还涉及包含两种或多种治疗剂的经过包装的药物产品，当对需要其的个体给药时每种治疗剂都发挥治疗性作用，并且对于治疗或预防神经性疾病(例如阿尔茨海默氏病和本文所提及的其它淀粉状蛋白-β相关疾病)有用。如上所述以及如本文其它地方所述，本发明药物组合物的第一治疗剂选自可用于治疗或预防淀粉状蛋白-β相关疾病的烷基磺酸，而第二治疗剂是肽、肽模拟化合物或免疫系统调节剂(例如抗体)。

在某些情况下，个别治疗剂可以包装于分离的容器中进行销售或递送给消费者。本发明的治疗剂可以与合适的溶剂一起以溶液的形式或以无溶剂的形式(例如冻干)提供。另外的组分可以包括酸、碱、缓冲剂、无机盐、溶剂、抗氧化剂、防腐剂或金属螯合剂，以及如上所述的另外的治疗剂。另外的药盒组成部分作为纯的组合物，或作为合并了一种或多种另外的药盒组分的水溶液或有机溶液给出。任何或全部的药盒组分任选地还包含缓冲剂。

由于本发明的一个方面涉及通过用活性组分的组合治疗来治疗阿尔茨海默氏病或调节淀粉状蛋白-β(Aβ)肽在血流或脑中的水平，其中可以单独给药所述活性组分，本发明还涉及将分离的药物组合物以药盒形式组合。即，本发明包括一种药盒，其中将两个分离的单位进行组合：包含至少一种烷基磺酸化合物(见下文)的药物组合物，和包含如上所述的肽、肽模拟化合物或免疫系统调节剂的分离的药物组合物。该药盒还可以包括给药个别组分的说明书。当个别组分必须以不同的剂型(例如，口服的或肠胃外的)或于不同服药间隔进行给药时，该药盒形式特别有利。

本发明还包括经过包装的药物产品，包含组合了(例如混合以)第二治疗剂的第一治疗剂。本发明还包括一种药物产品，包含和说明书一起包装的第一治疗剂，所述说明书是关于在第二治疗剂存在时利用第一治疗剂或在本发明的方法中利用第一治疗剂。本发明还包括一种药物产品，它包含和说明书一起包装的第二治疗剂或其它治疗剂，所述说明书是关于在第一治疗剂存在时利用所述第二治疗剂或其它治疗剂或在本发明的方法中利用所述第二治疗剂或其它治疗剂。或者，所述经过包装的药物产品可以包含至少一种治疗剂并且该产品在与第二治疗剂一起使用时可得到促进。

如本文所用的，术语“激动剂”指一种分子，当它与一种生物学活性分子相互作用时，引发生物学活性分子的变化(例如增强)，或者它主动地调节生物学活性分子的活性。激动剂包括但不限于蛋白质、核酸、糖类、脂类或任何其它结合或与生物学活性分子相互作用的分子。例如，激动剂可以通过直接干扰RNA聚合酶或经由转录因子或信号传导途径来改变基因转录的活性。如本文所用的，术语“拮抗剂”或“抑制剂”指一种分子，当它与一种生物学活性分子相互作用时，阻抑或负调节所述生物学活性分子的生物学活性。拮抗剂和抑制剂包括但不限于蛋白质、核酸、糖类、脂类或任何其它结合或与生物学活性分子相互作用的分子。抑制剂和拮抗剂可以影响完整细胞、器官或生物体的生物学(例如延缓或预防神经元变性和死亡的抑制剂)。

血脑屏障

如果获得进入脑中靶细胞的通道的话，在体内对脑施加其生理作用的本发明治疗剂可以更加有用。脑细胞的非限制性实例包括神经元、神经胶质细胞(例如星形细胞、少突神经胶质细胞和小神经胶质细胞)、脑血管细胞(例如肌肉细胞和内皮细胞)以及包含meninge的细胞。血脑屏障(“BBB”)一般通过作为将脑实质与全身循环分隔开的物理和功能屏障来限制进入脑细胞的途径(参见例如Pardridge等人，J.Neurovirol.5(6)，556-569(1999)；Rubin等人，Rev.Neurosci.22，11-28(1999))。循环着的分子一般能够通过下列两条途径之一来进入脑细胞：通过自由扩散经由BBB的脂质介导的转运，或主动(或催化的)转运。

可以配制本发明治疗剂以改善体内发布，例如配制成用于口服给药的粉剂或液体片剂或溶液剂，鼻喷雾剂、凝胶剂或膏剂，经由管或插管，通过packtail、药棉拭子或粘膜下输注来给药。例如，血脑屏障(BBB)排斥很多高亲水性治疗剂。为了包装具有较高亲水性的本发明治疗剂通过BBB，可以将它们配制成脂质体。制备脂质体的方法参见美国专利4,522,811；5,374,548和5,399,331。脂质体可包含一个或多个能选择性地转运到特定的细胞或器官的部分(“靶向部分”、“靶向基团”或“靶向载体”)，这样提供了靶向药物释放(例如，参见Ranade，J.Clin.Pharmacol.29，685(1989))。同样，可将治疗剂与帮助进入血脑屏障的靶向基团连接。在一个实施方案中，本发明方法采用天然多胺与本发明治疗剂连接，并且用于抑制Aβ沉积。

可用作靶向基团的天然细胞代谢物特别包括腐胺、亚精胺、精胺或DHA。其它靶向部分的实例包括叶酸或生物素(参见例如美国专5,416,016)；甘露糖苷(Umezawa等，Biochem.Biophys.Res.Commun.153，1038(1988))；抗体(Bloeman等人，FEBS Lett.35X，140(1995)；Owais等人，Antimicrob.Agents Chemother.39，180(1995))；表面活性蛋白A受体(Briscoe等，Am.J.Physiol；1233，134(1995))；gp120(Schreier等人，J.Biol.Chem.269，9090(1994)；还参见，Keinanen等人，FEBS Lett.346，123(1994)；和Killion等人，Immunomethods 4，273(1994))。

为促进本发明的治疗剂穿过BBB，可将其偶合到BBB转运载体上(至于BBB转运载体和机制，参见Bickel等，Adv.Drug DeliveryReviews，vol.46，pp.247-279(2001))。转运载体的实例包括阳离子化的白蛋白或针对转铁蛋白受体的OX26单克隆抗体；这些蛋白分别通过BBB进行吸收介导和受体介导的胞吞转运。

其它将靶向受体介导的转运系统导向脑的BBB转运载体的实例包括因子例如胰岛素，类胰岛素的生长因子(“IGF-I”和“IGF-II”)，血管紧张素II，动脉和脑钠尿肽(ANP，BNP)，白细胞介素I(IL-I)和转铁蛋白。结合这些因子的受体的单克隆抗体也被用作BBB转运载体。靶向机制为吸收介导的胞吞转运的BBB载体包括这样一些阳离子部分：例如阳离子化的LDL，与聚赖氨酸偶合的白蛋白或辣根过氧化酶，阳离子化的白蛋白或阳离子化的免疫球蛋白。小分子的碱性寡肽如强啡肽类似物E-2078和ACTH类似物ebiratide也能经吸收介导的胞吞转运穿过脑，是很有前途的转运载体。

其它的BBB转运载体是输送营养物质转运入脑的靶向系统。此类BBB转运载体的例子包括己糖如葡萄糖，和单羧酸如乳酸，和中性氨基酸如苯丙氨酸，和胺如胆碱，和碱性氨基酸如精氨酸，核苷如腺苷，和嘌呤碱如腺嘌呤和甲状腺激素如三碘甲状腺素。营养转运蛋白细胞外区域的抗体也能用作转运载体。其它可能的载体包括血管紧张素II和ANP，它们可能与调整BBB的通透性有关。

在一些情况下，连接治疗剂与转运载体的键可在转运入脑后被裂解以便释放生物活性剂。连接物的实例包括二硫键、酯键、硫醚键、酰氨键、易酸解的键和席夫碱键。也可以运用亲合素/生物素连接物，其中亲合素是以共价键偶合到BBB药物转运载体上的。亲合素本身也是一种药物转运载体。

包括受体介导的组合物通过血脑屏障的转运的胞吞转运也可以适用于本发明治疗剂。转铁蛋白受体介导的递送公开在U.S.专利5,672,683；5,383,988；5,527,527；5,977,307和6,015,555。转铁蛋白受体介导的转运也是已知的(Friden等人，Pharmacol.Exp.Ther.278，1491-98(1996)；Lee，J.Pharmacol.Exp.Ther.292，1048-1052(2000))。EGF受体介导的递送公开在Deguchi等人，Bioconjug.Chem.10，32-37(1999)中，胞吞转运描述在Cerletti等人，J.Drug Target.8，435-446(2000)中。胰岛素片段也已用作通过血脑屏障的递送载体(Fukuta等人，Pharm.Res.11，1681-1688(1994))。通过中性亲合素和阳离子化的人白蛋白递送治疗剂也已描述(Kang等人，Pharm.Res.1，1257-1264(1994))。

提高本发明活性剂通过血脑屏障的其它改进可使用本领域已知的方法和衍生物。例如，U.S.专利6,024,977公开了用于靶向到脑和中枢神经系统的共价极性脂质缀合物，U.S.专利5,017,566公开了环糊精衍生物，其包含脂质形式的二氢吡啶氧化还原靶向部分的包涵复合物。U.S.专利5,023,252公开了药物组合物的应用，所述组合物包含神经活性药物和用于促进该药物通过血脑屏障转运的化合物，包括大环酯、二酯、酰胺、二酰胺、脒、二脒、硫代酯、二硫代酯、硫代酰胺、酮或内酯。U.S.专利5,024,998公开了水不溶性药物与环糊精衍生物的胃肠外用溶液。U.S.专利5,039,794公开了转移肿瘤衍生的外出因子在促进化合物通过血脑屏障的转运中的应用。U.S.专利5,112,863公开了N-酰基氨基酸衍生物在递送抗精神病药物通过血脑屏障中的应用。U.S.专利5,124,146公开了用于在提高与脑损伤有关的渗透性的位点递送治疗剂通过血脑屏障的方法。U.S.专利5,153,179公开了用于改善药物透过细胞膜的能力的酰化甘油衍生物。U.S.专利5,177,064公开了核苷抗病毒剂的脂质性膦酸酯衍生物在通过血脑屏障递送中的应用。U.S.专利5,254,342公开了联合使用转铁蛋白受体与增强或加快该过程的药物化合物的受体介导的血脑屏障胞吞转运。U.S.专利5,258,402公开了使用抗惊厥氨基磺酸酯的亚氨酸酯衍生物来治疗癫痫。U.S.专利5,270,312公开了用作中枢神经系统作用剂的取代的哌嗪。U.S.专利5,284,876公开了多巴胺药物的脂肪酸缀合物。U.S.专利5,389,623公开了抗炎甾类药物或甾类性激素的脂质二氢吡啶衍生物在通过血脑屏障递送中的应用。U.S.专利5,405,834公开了促甲状腺激素释放激素的前药衍生物。U.S.专利5,413,996公开了神经活性药物的酰氧基烷基膦酸酯缀合物用于在这类药物在脑组织中进行阴离子螯合。U.S.专利5,434,137公开了使用输注到颈动脉内的缓激肽来选择性地打开异常脑组织毛细血管的方法。U.S.专利5,442,043公开了具有生物活性并且不能通过血脑屏障的肽与不表现出任何生物活性但是能够通过受体介导的胞吞作用来通过血脑屏障的肽的肽缀合物。U.S.专利5,466,683公开了用于治疗癫痫的抗惊厥剂的水溶性类似物。U.S.专利5,525,727公开了用于在脑组织中差别摄取和保留的组合物，其中包含麻醉镇痛剂及其激动剂和拮抗剂与脂质形式的二氢吡啶化合物的缀合物，所述脂质形式的二氢吡啶化合物形成氧化还原盐，该盐能通过血脑屏障，血脑屏障阻止其回到系统循环中。

提高透过血脑屏障的改进的其它实例描述在国际(PCT)申请公开WO85/02342中，该申请公开了包含甘油脂质或其衍生物的药物组合物。PCT公开WO 89/11299公开了抗体与酶的活性缀合物，其能够特异性地递送到脑损伤部位以激活单独给药的神经活性药物。PCT公开WO 91/04014公开了用于通过血脑屏障递送治疗剂和诊断剂的方法，包括把药物包囊在脂质体中，该脂质体使用转运特异性受体配体或抗体而靶向脑组织。PCT公开WO 91/04745公开了使用细胞粘着分子或其片段以提高紧密结合物在血管内皮中的渗透性来通过血脑屏障进行转运。PCT公开WO 91/14438公开了修饰、嵌合的单克隆抗体在促进物质通过血脑屏障转运中的应用。PCT公开WO 94/01131公开了脂质化的蛋白，包括抗体。PCT公开WO 94/03424公开了氨基酸衍生物作为用于促进通过血脑屏障转运的药物缀合物的应用。PCT公开WO 94/06450公开了具有二氢吡啶型氧化还原靶向部分，并且包含氨基酸键和脂族残基的神经活性药物的缀合物。PCT公开WO 94/02178公开了用于通过血脑屏障递送的抗体靶向的脂质体。PCT公开WO95/07092公开了药物-生长因子缀合物在将药物通过血脑屏障递送中的应用。PCT公开WO 96/00537公开了作为可注射的药物递送载体的聚合微球，其用于把生物活性剂递送到中枢神经系统内的位点。PCT公开WO 96/04001公开了用于递送到脑组织中的神经活性药物的ω-3-脂肪酸缀合物。PCT WO 96/22303公开了用于递送到脑组织中的神经活性药物的脂肪酸和甘油脂质缀合物。

一般情况下，本发明技术人员能够制备本发明活性剂的酯、酰胺或酰肼衍生物，例如由相应的羧酸和合适的试剂制得。例如，可将含有羧酸的化合物或其反应性等同物与含有羟基的化合物或其反应性等同物反应，以提供相应的酯。参见例如“ComprehensiveOrganicTransformations，”2^nd Ed.，R.C.Larock，VCH Publishers JohnWiley & Sons，Ltd.(1989)；“March′s Advanced OrganicChemistry，”5^th Ed.，M.B.Smith和J.March，John Wiley & Sons，Ltd.(2000)。

通过BBB递送治疗剂的另一方法是通过脑室泵或通过向鼻腔递送，例如在鼻腔上面第三部分中的嗅觉上皮，以促进治疗剂转运到周围嗅觉神经元，而不是呼吸上皮中的毛细血管内。在一个实施方案中，治疗剂向脑中的转运是通过神经系统而不是循环系统来完成的，这样是小分子的本发明治疗剂可递送到脑区域内。优选地，治疗剂能够至少部分溶解在由环绕嗅觉上皮的嗅觉受体细胞的粘膜所分泌的液体中，以吸收到嗅觉神经元内。或者，可将治疗剂与能够促进治疗剂在鼻释放物中溶解的载体或其它物质合并。有潜力的辅助剂包括GM-1、磷脂酰丝氨酸和乳化剂例如吐温80或能够促进治疗剂吸收到周围嗅觉受体细胞内的其它调节剂。因为其在气味检测中的作用，这些周围神经元提供脑与外部环境之间的直接联系。嗅觉受体细胞是具有膨胀的双极神经元，被延伸到鼻腔内的发状纤毛覆盖。在另一末端，这些细胞的轴突聚集并进入在鼻顶部的颅腔。例如，治疗剂可以是亲脂性的，以促进吸收到嗅觉神经元内或通过嗅觉上皮，或者治疗剂可以与能够促进治疗剂吸收到嗅觉神经元内的载体或其它物质合并。在补充性物质当中，优选的是亲脂性物质例如神经节苷脂和磷脂酰丝氨酸。非亲脂性治疗剂的摄取可以通过与亲脂性物质合并来提高。在本发明方法的一个实施方案中，可以将治疗剂与由亲脂性物质组成的胶粒合并。这样的胶粒可调节鼻膜的渗透性并提高治疗剂的吸收。在亲脂性胶粒当中，优选的是神经节苷脂，特别是GM-1神经节苷脂和磷脂酰丝氨酸。可将治疗剂与一种或几种类型的胶粒物质合并。

阿尔茨海默氏病治疗的治疗性药靶实例

在本发明的药物组合物中，烷基磺酸化合物可以组合以如本文所述的肽、肽模拟化合物或免疫系统调节剂(例如抗体)。此外，可以使用下列任何可用于治疗阿尔茨海默氏病、其它Aβ-相关疾病和相关联的疾病和病症的治疗剂。另外的治疗剂一般可以是任何治疗药物。“治疗药物”是给药用于合法或医药批准的治疗或诊断目的的药物或医药。治疗药物可以通过柜台或处方而获得。治疗药物的实例包括肾上腺素能药物、抗肾上腺素能药物、抗雄激素、抗心绞痛药物、抗焦虑药物、抗惊厥药物、抗抑郁药物、抗癫痫药物、降高血脂药物、抗高脂蛋白血症药物、抗高血压药物、抗炎药物、抗肥胖药物、抗帕金森病药物、抗精神病药物、肾上腺皮质类固醇；肾上腺皮质抑制药物；醛固酮拮抗药物；氨基酸；同化激素；兴奋药；雄激素；血糖调控剂；心脏保护剂；心血管药物；胆碱能激动剂或拮抗剂；胆碱酯酶减活化剂或抑制剂；认知助剂或增强剂；多巴胺能药物；酶抑制剂；雌激素、氧自由基捕获剂；GABA激动剂；谷氨酸拮抗剂；激素；降胆固醇药物；降血脂药物；降血压药物；致免疫药物；免疫刺激剂；单胺氧化酶抑制剂、神经保护剂；NMDA拮抗剂；AMPA拮抗剂；竞争性或非竞争性NMDA拮抗剂；阿片样物质拮抗剂；钾通道打开剂；非激素类甾醇衍生物；中风后和头部创伤后治疗剂；前列腺素；促精神药；松弛剂；镇静药；镇静安眠药；选择性腺苷拮抗剂；5-羟色胺拮抗剂；5-羟色胺抑制剂；选择性5-羟色胺摄取抑制剂；5-羟色胺受体拮抗剂；钠和钙通道阻断剂；甾族化合物；兴奋剂；甲状腺激素或抑制剂等。

在一方面，本发明涉及一种药物组合物，它包含烷基磺酸化合物和肽、肽模拟化合物或免疫系统调节剂(例如抗体)以及可用于治疗或预防阿尔茨海默氏病的另外的治疗剂。所述另外的治疗剂可以是治愈性的，即，调节阿尔茨海默氏病的致病因子，或者它可以是治标性的，即，例如，通过增强记忆或提高认知机能减轻该病的症状。所述另外的治疗剂可以是一种在阿尔茨海默氏病本身的治疗中有用的药物，或者它可以用于治疗与阿尔茨海默氏病相关联的病症，例如，继发性病症，或者它可以是通常对于阿尔茨海默氏病个体开出药方的药物。

术语“组合以”第二或另外的治疗剂或治疗包括共给药烷基磺酸，首先给药烷基磺酸接着给药第二或另外的治疗剂，或者首先用第二或另外的治疗剂治疗和给药，随后用烷基磺酸治疗和给药。

与阿尔茨海默氏病相关联的病症可以是阿尔茨海默氏病特有的症状，例如甲状腺功能低下、脑血管或心血管疾病、记忆损失、焦虑或行为功能障碍(例如淡漠、攻击或失禁)；心理病症或神经病症。所述神经病症可以是亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、获得性免疫缺陷、帕金森病、失语症、失用症、失认症、皮克病、具有雷维小体的痴呆、肌肉张力改变、癫痫发作、感觉损失、视野不足、动作失调、步态失调、短暂缺血发作或中风、短暂性警醒、注意缺陷、频繁跌倒(frequent fall)、晕厥、神经安定药物敏感、正常压力脑积水、硬脑膜下血肿、脑肿瘤、创伤后脑损伤或低氧后损伤。心理病症的实例包括抑郁症、妄想、错觉、幻觉、性功能障碍、体重下降、精神病、睡眠障碍、失眠、行为去抑制、顿悟不足、自杀观念、抑郁情绪、易激惹、兴趣缺失、社交回避或过度内疚感。

前药

本发明还涉及本文所公开的式化合物的前药。前药是在体内转化成活性形式的化合物(参见例如Silverman，1992，“The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action，”Academic Press，Chpt.8)。前药可用于改变生物分布(例如让通常不能进入蛋白酶的反应活性位点的物质进入)或特定化合物的药动学性质。例如，可以将羧酸基团酯化，例如用甲基或乙基酯化，以获得酯。当酯对个体给药时，酯被裂解、酶解或非酶解、还原、硬化或水解以释放出阴离子基团。阴离子基团可以用能够被裂解以暴露出随后发生降解从而生成活性剂的部分(例如酰氧基甲基酯)酯化。前药部分可以在体内通过酯酶或其它机制代谢来生成羧酸。

前药及其应用的实例是本领域众所周知的(参见例如Berge等人，J.Pharm.Sci.66，1-19(1977))。前药可以在活性剂的最终分离和纯化期间在原位制得，或者通过单独地将游离酸形式的纯化的活性剂与合适的衍生化试剂反应来制得。羧酸可以通过用醇在催化剂存在下处理来转化成酯。

可裂解的羧酸前药部分的实例包括取代和未取代的支链或直链低级烷基酯部分(例如乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、环戊基酯、己酯、环己基酯)、低级烯基酯、二低级烷基氨基低级烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、酰氨基低级烷基酯、酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯酯)、芳基低级烷基酯(例如苄酯)、取代的(例如被甲基、卤素或甲氧基取代、二低级烷基酰胺和羟基酰胺。

药物制剂

在另一个实施方案中，本发明涉及包括任何本文所述治疗剂的用于治疗淀粉状蛋白-β相关疾病的药物组合物以及制备这样的药物组合物的方法。

一般而言，本发明的治疗剂可以通过例如在本文所引用的专利和专利申请中记载的一般反应方案中说明的方法，或者通过其改进方法，利用易得的起始材料、试剂和传统合成方法来进行制备。在这些反应中，还可能利用本身已是公知的，但未被提及的变型。还可以使用具有相同一般特性的本文所述治疗剂的功能和结构等同物，其中进行了不影响所述治疗剂的基本性质或应用的一种或多种取代基的简单变异。

本发明的治疗剂可以与合适的溶剂一起以溶液的形式或以无溶剂的形式(例如冻干)提供。在本发明的另一个方面，进行本发明方法所需的治疗剂和缓冲剂可以作为药盒包装。药盒可以根据本文描述的方法在商业上使用，并且可以包括关于在本发明方法中使用的说明书。另外的药盒组分可以包括酸、碱、缓冲剂、无机盐、溶剂、抗氧化剂、防腐剂或金属螯合剂。另外的药盒组成部分作为纯的组合物，或作为合并了一种或多种另外药盒组分的水溶液或有机溶液给出。任何或全部的药盒组分任选地还包含缓冲剂。

治疗剂也可经胃肠外、腹膜内、脊柱内或脑内给药。分散剂可用甘油、液态聚乙二醇及其混合物和用油制备。在通常的贮存和应用条件下，这些制剂可含有防腐剂以阻止微生物的生长。

为能以非肠道给药以外的方式施用治疗化合物，将化合物以某种材料包衣或与某种材料共同施用来阻止其失活可能是必要的。例如，治疗化合物可存在于一种合适的载体如脂质体或稀释剂中施用于患者。药学上可接受的稀释剂包括盐水和缓冲水溶液。脂质体包括W/O/W CGF乳剂和传统的脂质体(Strejan等，J.Neuroimmunol.7：27(1984))。

适合于注射应用的药物组合物包括灭菌水溶液(在水溶的情况下)或分散液和用于临时配制灭菌注射溶液或分散液的灭菌粉末。所有的情况下，组合物必须灭菌和易于注射流动。必须在制备和贮存的条件下稳定，必须防止微生物如细菌和真菌的污染。

赋形剂可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液态的聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。合适的流动性可以通过一些方式维持，例如通过使用如卵磷脂的包衣、通过维持在分散体系中所需粒径和通过使用表面活性剂。防止微生物污染可通过运用多种抗细菌和抗真菌的试剂而实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。许多情况下，组合物中优选包括等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇如甘露醇和山梨醇。可在组合物中使用延缓吸收的物质如单硬脂酸铝或明胶来延长注射用的组合物吸收。

灭菌注射溶液可通过在适当的溶剂中将所需量的治疗化合物与一种或几种上面列举的成分按要求混合，接着过滤灭菌来制备。一般，分散剂可通过将治疗化合物与含有碱性的分散介质和所需其它的上述列举的成分的灭菌溶媒混合而制备。在用于制备灭菌溶液的灭菌粉末的例子中，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，它由预先无菌过滤的溶液得到活性成分(即治疗剂)与另外需要的成分的粉末。

治疗剂可以口服给药，例如随惰性稀释剂或可吸收的食用载体口服。治疗剂和其它的成分可以封入硬或软的明胶胶囊中、压制成片剂或直接掺入到患者的饮食中。至于口服给药，治疗剂可与辅料混合，以可摄取的片剂、颊给药片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、糯米纸囊等的形式应用。组合物或制剂中治疗剂的百分比当然可以变化。这类治疗用组合物中治疗剂的量为将获得合适剂量的量。

以剂量单位的形式制成非肠道给药的组合物对于应用的方便和剂量的均匀性是特别有益的。其中应用的剂量单位形式是指适合于治疗患者的单位剂量的可物理分离的单位。每个单位含有经过计算产生预期疗效的治疗剂与所需的药用辅料。本发明剂量单位形式的规格决定于或直接依赖于：(a)治疗剂独有的特性和所能取得的特定疗效，和(b)将这类治疗剂复配用于治疗患者淀粉状蛋白沉积的过程中固有的局限性。

本发明包括于药学上可接受的载体中含有本文所述治疗剂，包括其药学上可接受的盐的药物制剂，该制剂用于喷雾给药、口服和胃肠道外给药。本发明也包括如通过静脉注射、肌肉注射或皮下注射给药的这类化合物或其盐，所述治疗剂或其盐已被冷冻干燥，并可重建形成药学上可接受的给药制剂。也可以皮肤内或透皮给药。

按照本发明，本文所述治疗剂和其药学上可接受的盐可以固体的形式口服或吸入给药，或以溶液、混悬液或乳剂的形式肌内或静脉内给药。或者，这些治疗剂或其盐可以脂质体混悬液的形式进行吸入、静脉或肌肉内给药。

本发明也提供适于以气雾剂通过吸入给药的药物制剂。这些制剂包括本文所述治疗剂或其盐的溶液或混悬液，或所述治疗剂或其盐的多个固体颗粒。所期望的制剂可置入小室内雾化。可通过压缩的空气或超声波能量形成多个含有所述治疗剂或其盐的小液滴或固体颗粒而实现雾化。小液滴或固体颗粒的粒径在约0.5至约5微米范围内。固体颗粒可以用现有技术中已知的任何合适方式处理本文所述治疗剂或其盐而获得，如微粉化处理。最优选，固体颗粒或小液滴的粒径为约1至约2微米。在这方面，可利用商业雾化器而达到该目的。

适合以气雾剂给药的药物制剂可以为液体形式，制剂将含有水溶性的本文所述治疗剂或其盐，其中所述治疗剂或其盐存在于含水的载体中。表面活性剂可存在于制剂中足以降低制剂的表面张力，使得雾化时形成期望的粒径范围的液滴制剂。

口服组合物还包括液体溶液、乳剂、悬浮液等。适于制备这类组合物的可药用载体是本领域公知的。对于糖浆、酏剂、乳剂和悬浮液来说载体的典型性组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液来说，典型性悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄蓍胶和海藻酸钠；典型性湿润剂包括卵磷脂和聚山梨酯80；而典型性防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服的液体组合物还可以包含一种或多种组分如甜料、调味剂和以上公开的着色剂。

还可以通过传统方法，一般是以pH或时间依赖性的包衣法对药物组合物进行包衣，从而使受试药剂在胃肠道中于邻近希望局部应用的地方，或者在各种时间进行释放以扩大所希望的作用。这种剂量形式一般包括，但不限于，一种或多种醋酞纤维素、聚乙烯基醋酸苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、蜡和虫胶。

对于实现受试制剂递送有用的其它组合物包括舌下、颊和鼻给药形式。这类组合物一般包含一种或多种填充物如蔗糖、山梨醇和甘露醇；和结合物如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包括以上公开的助流剂、滑润剂、甜料、着色剂、抗氧化剂和调味剂。

本发明的组合物还可以向个体局部给药，例如，通过将所述组合物直接敷于或铺于个体的表面或上皮组织上，或通过“贴剂”进行转移。这类组合物包括，例如，洗剂、膏剂、溶液、凝胶和固体。这些局部性组合物可以包含有效量的，通常至少大约0.1％，或甚至从大约1％到大约5％的本发明的制剂。适于局部给药的载体一般在皮肤上作为持续性薄膜保持不动，并且防止被出汗或浸于水中所去除。通常，所述载体是有机性质的并且能够分散或溶于治疗剂中。所述载体可以包括可药用的润滑剂、乳化剂、增稠剂、溶剂等。

以足以抑制个体中淀粉样蛋白沉积的治疗有效剂量来给药活性剂。相对于未治疗的个体，“治疗有效”剂量抑制淀粉状蛋白沉积至少大约10％，或至少大约40％，或甚至至少大约60％，或至少大约80％。对于阿尔茨海默病个体来说，“治疗有效”剂量稳定认知功能或者预防认知功能的进一步降低(即，预防、延缓或停止疾病进程)。因此本发明提供治疗性药物。“治疗”或“药物”意为一种对于活体人或非人动物中的特异性疾病或状况具有有益的改善性或预防性效果的物质。

相对于未治疗的个体，治疗有效剂量可以将个体的CSF或血浆中的淀粉状蛋白例如Aβ40和/或Aβ42的水平降低例如至少约15％，或至少约20％，或至少约25％，或至少约40％，或甚至至少约60％，或至少约80％。或者，相对于未治疗的个体，治疗有效剂量可以将个体的血浆中的淀粉状蛋白例如Aβ40和/或Aβ42的水平提高例如至少约15％，或至少约20％，或至少约25％，或至少约40％，或甚至至少约60％，或至少约80％。在另一个实施方案中，治疗有效剂量可提高个体的ADAS-cog分数，例如提高至少约1个点、或至少约2个点、或至少约3个点、或至少约5个点、或至少约10个点、或至少约20个点。

这类治疗剂的毒性和治疗效力可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学操作，例如测定LD50(50％种群的致死剂量)和ED50(50％种群的治疗有效剂量)来确定。在毒性和治疗效力之间的剂量比率是治疗指标并且可以表示为比率LD50/ED50，通常较大的治疗指数更加有效。尽管可以使用显现毒性副作用的治疗剂，但应当谨慎设计一种将这些治疗剂靶向于受影响组织位点的递送系统从而使对于未感染细胞的潜在伤害最小化，并且由此减少副作用。

可以理解基于多种因素的合适剂量在一般熟练的医生、兽医或研究员的知识范围之内。小分子的剂量将，例如，根据同一性、大小和个体或待处理样品的状况，进一步根据组合物的给药途径，如果可行的话，以及医生希望所述小分子对于本发明的核酸或多肽具有的效应而变化。示例性的剂量包括毫克或微克量的小分子/千克个体或样品重量(例如，大约1微克/千克到大约500毫克/千克，大约100微克/千克到大约5毫克/千克，或者大约1微克/千克到大约50微克/千克)。另外应理解合适的剂量依赖于与待调节的表达或活性有关的效力。这类合适的剂量可以利用本文所述的测试进行测定。当向一种动物(例如人)给药一种或多种这些小分子从而调节本发明的多肽或核酸的表达或活性时，医生、兽医或研究员，例如首先开出相对低剂量的处方，随后提高剂量直到获得合适的反应。此外，应当理解对于任何特定动物个体的具体剂量水平都将依赖于多种因子，包括所用具体制剂的活性、年龄、体重、一般健康、性别和个体的饮食、给药的时间、给药的途径、排泄速率、任意药物组合和表达的程度或要调节的活性。

一种治疗剂抑制淀粉样蛋白沉积的能力可以在动物模型系统中进行评估，所述动物模型可以预测抑制人疾病中淀粉样蛋白沉积的效力，如一种表达人APP的转基因小鼠或其它见到Aβ沉积的相关动物模型。同样地，一种制剂预防或减少模型系统中认知损伤的能力可以是在人中效力的指征。或者，例如，利用如本文所述的原纤维形成测试，包括ThT、CD或EM测试，可以通过检测一种制剂体外抑制淀粉样蛋白原纤维形成的能力来评估所述治疗剂的活性。利用如本文所述的MS测试也可以测量一种治疗剂结合到淀粉样蛋白原纤维上。

可药用盐

本发明治疗剂的某些实施方案可以包含一种碱性官能团，如氨基或烷基氨基，并且因而能够与可药用的酸一起形成可药用的盐。在这方面，术语“可药用的盐”指本发明治疗剂的相对非毒性、无机和有机的酸加成盐。这些盐可以在本发明治疗剂的最后分离和纯化过程中原位地进行制备，或通过单独将游离碱形式的本发明的纯化治疗剂与合适的有机或无机酸反应，并且分离由此形成的盐进行制备。

代表性的盐包括卤化氢(包括溴化氢和氯化氢)、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐、软脂酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、napthylate、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、2-羟基乙磺酸盐和十二烷基磺酸盐等。见，例如，Berge等，J.Pharm.Sci.66，1-19(1977)。

在其它情况中，本发明的治疗剂可以包含一种或多种酸性官能团，并且因而能够与可药用的碱一起形成可药用的盐。术语“可药用的盐”指本发明治疗剂的相对非毒性、无机和有机的碱加成盐。

这些盐同样可以在所述治疗剂的最后分离和纯化过程中原位地进行制备，或通过单独将游离酸形式的纯化治疗剂与合适的碱，如可药用金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐，与氨，或与可药用的有机伯胺、仲胺或叔胺反应进行制备。代表性的碱或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。对于形成碱盐有用的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。

“可药用的盐”还包括，例如，如下面和本申请任何其它地方所述的酸或其碱盐修饰治疗剂的衍生物。可药用盐的例子包括碱性残基如胺的无机或有机酸盐；和酸性残基如羧酸的碱或有机盐。可药用的盐包括传统的非毒性盐或例如，由非毒性无机或有机酸形成的母本治疗剂的季铵盐。这种传统的非毒性盐包括源自无机酸如氯化氢、溴化氢、硫酸、磺酸、磷酸和硝酸的那些盐；以及由有机酸如醋酸、丙酸、丁二酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙基磺酸。可以通过传统的化学方法由包含一种碱性或酸性部分的母本治疗剂合成可药用的盐。通常，可以通过将这些治疗剂的游离酸或碱形式与化学计量的合适的碱或酸与水中或于有机溶剂中，或于二者的混合物中反应来制备这种盐。

烷基磺酸

如上所述，本发明涉及通过给药至少两种治疗剂来治疗或预防淀粉状蛋白-β相关疾病的方法，每一治疗剂行使治疗作用，并且可用于治疗或预防神经疾病。如上所述，本发明的第一治疗剂选自可用于治疗或预防淀粉状蛋白-β相关疾病的烷基磺酸。第二治疗剂是肽、肽模拟化合物或免疫系统调节剂(例如抗体)。还如上所述，除了第一和第二治疗剂以外，一种或多种另外的治疗剂也可用于本发明。下面给出可用于本发明的基于磺酸的药物的详述和实例，关于可用于本发明的其它治疗剂的信息在下文中进一步给出。

烷基磺酸，包括例如3-氨基-1-丙磺酸的组合物已经显示可用于治疗淀粉状蛋白-β相关疾病，包括阿尔茨海默氏病和脑淀粉状蛋白血管病(见例如WO 96/28187、WO 01/85093和美国专利5,840,294)。据信所述组合物的阴离子基团抑制成淀粉状蛋白与基膜的葡糖胺聚糖(GAG)或蛋白多糖组分之间的相互作用，从而抑制淀粉状蛋白的沉积。

术语“烷基磺酸”包括取代或未取代的烷基磺酸和取代或未取代的低级烷基磺酸。氨基取代的化合物是尤其有价值的，本发明涉及取代或未取代的氨基取代的烷基磺酸和取代或未取代的氨基取代的低级烷基磺酸，其实例是3-氨基-1-丙磺酸。

因此，本发明方法和组合物涉及第一治疗剂，所述第一治疗剂是取代或未取代的烷基磺酸、取代或未取代的烷基硫酸、取代或未取代的烷基硫代磺酸、取代或未取代的烷基硫代硫酸，或其酯或酰胺，包括其可药用盐。例如，本发明涉及第一治疗剂，所述第一治疗剂是取代或未取代的烷基磺酸，或其酯或酰胺，包括其可药用盐。在另一个实施方案中，本发明涉及第一治疗剂，所述第一治疗剂是取代或未取代的低级烷基磺酸，或其酯或酰胺，包括其可药用盐。类似地，本发明涉及第一治疗剂，所述第一治疗剂是(取代或未取代的氨基)-取代的烷基磺酸，或其酯或酰胺，包括其可药用盐。在另一个实施方案中，所述第一治疗剂是(取代或未取代的氨基)-取代的低级烷基磺酸，或其酯或酰胺，包括其可药用盐。

如本文所用的，“烷基”基团包括具有一个或多个碳原子的饱和烃，包括直链烷基基团(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、环烷基基团(或“环烷基”或“脂环基团”或“碳环”基团)(例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等)、支链烷基基团(异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基等)和烷基取代的烷基基团(例如烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团)。

因此，本发明涉及采用以下化合物的方法和包含以下化合物的组合物：取代或未取代的烷基磺酸，其是取代或未取代的直链烷基磺酸，取代或未取代的环烷基磺酸和取代或未取代的支链烷基磺酸。本文所用术语“烷基磺酸”还与术语“烷磺酸”同义。

本发明的某些化合物的结构包括产生立体异构的碳原子。可以理解源自这种不对称的异构体(例如，所有的对映体和非对映异构体)包括在本发明的范围之内，除非另外指定。即，除非另外规定，任何手性碳中心既可以是(R)-也可以是(S)-立体化学。可以通过传统分离技术和通过立体化学控制合成来获得这些异构体的基本上纯的形式。此外，本发明化合物可以与可接受的溶剂如水、THF、乙醇等一起以溶剂化和非溶剂化形式存在。通常，溶剂化形式据认为与非溶剂化形式对于本发明的目的而言是等同的。术语“溶剂化物”代表一种聚集体，它包含化合物的一个或多个分子，结合以一个或多个分子的药学溶剂如水、乙醇等。

在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链上可以具有30个或更少的碳原子，例如对于直链来说C₁-C₃₀或对于支链来说C₃-C₃₀。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链上可以具有20个或更少的碳原子，例如对于直链来说C₁-C₂₀或对于支链来说C₃-C₂₀，以及，例如18个或更少。同样地，环烷基实例在其环形结构中具有4-10个碳原子，或在环结构中有4-7个碳原子。

术语“低级烷基”指在链中具有1-6个碳的烷基基团，和指在环结构中具有3-6个碳的环烷基基团。除非另外指定碳的数目，如在“低级烷基”中的“低级”，意为该部分具有至少一个并且少于约8个碳原子。在某些实施方案中，直链或支链低级烷基基团在其主链上具有6个或更少的碳原子(例如对于直链来说C₁-C₆或对于支链来说C₃-C₆)，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。同样地，环烷基基团可以在其环结构中具有3-8个碳原子，例如在环结构中具有5或6个碳。如“C₁-C₆烷基”中的术语“C₁-C₆”意为包含1-6个碳原子的烷基基团。

而且，除非另外指定，术语烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指在烃主链的一个或多个碳上具有替代一个或多个氢的取代基的烷基基团。这些取代基可以包括，例如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸盐、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根、次磷酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸根合(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族(包括杂芳族)基团。

如本文所用的，术语“胺”或“氨基”指式-NR^aR^b所示未取代或取代的部分，其中R^a和R^b各自独立的为氢、烷基、芳基或杂环基，或者R^a和R^b与其所连接的N原子一起形成一个在环中具有3-8个原子的环状部分。因而，术语氨基包括环状氨基部分如哌啶基或吡咯烷基，除非另外说明。因而，如本文所用的术语“烷基氨基”意为一个具有附于其上的氨基的烷基。合适的烷基氨基基团包括具有1到大约12个碳原子，例如1到大约6个碳原子的基团。术语氨基包括其中氨原子共价结合到至少一个碳或杂原子上的化合物或部分。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子结合到至少两个烷基基团上的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别结合到至少一个或两个芳基基团上的基团。术语“烷基芳基氨基”指结合到至少一个烷基和至少一个芳基上的氨基基团。术语“烷氨基烷基”指用一个烷氨基基团取代的烷基、烯基或炔基。术语“酰胺”或“氨基羰基”包括含有一个结合到羰基或硫代羰基基团的碳上的氮原子的化合物或部分。

“磺酸”或“磺酸盐”基团是结合到碳原子上的-SO₃H或-SO₃ ^-X⁺基团，其中X⁺是阳离子抗衡离子基团。类似地，“磺酸”化合物具有结合到碳原子上的-SO₃H或-SO₃ ^-X⁺基团，其中X⁺是阳离子基团。如本文所用的“硫酸盐”是结合到碳原子上的-OSO₃H或-OSO₃ ^-X⁺基团，“硫酸”化合物具有结合到碳原子上的-OSO₃H或-OSO₃ ^-X⁺基团，其中X⁺是阳离子基团。根据本发明，合适的阳离子基团可以是氢原子。在某些情况下，事实上阳离子基团可以是在治疗性化合物上的另一种基团，它在生理pH上带正电，例如，氨基基团。“反离子”是保持电中性所必需的，并且在本发明的化合物中是可药用的。含有一个共价结合到阴离子基团上的阳离子基团的化合物可以称为“内盐”。

除非另外指定，本发明化合物的化学部分，包括上面讨论的那些基团，可以是“取代的或未取代的”。在某些实施方案中，术语“取代的”意为所述部分具有置于该部分上的除氢原子以外(即在大多数情况下，替代一个氢原子)的取代物，它允许分子执行其预期的功能。取代基的例子包括选自直链或支链烷基(例如C₁-C₅)、环烷基(例如C₃-C₈)、氨基(包括-NH₂)、-SO₃H、-OSO₃H、-CN、-NO₂、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-CH₂OCH₃、-OCH₃、-SH、-SCH₃、-OH和-CO₂H的部分。

可以理解“取代”或“取代以”包括隐含的条件，即这种取代是符合被取代原子和取代基的允许效价的，并且所述取代产生一种稳定的化合物，例如，不会通过如重排、环化、消除等自发地进行转化。如本文所用的，术语“取代的”意在包括有机化合物的所有能够允许的取代基。在一个宽的方面，可以允许的取代基包括有机化合物的非环形的和环形的，带支链和不带支链的，碳环的和杂环的，芳香族和非芳香族的取代基。对于适当的有机化合物，可以允许的取代基可以是一种或多种并且是相同或不同的。

在某些实施方案中，“取代基”可以选自例如卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C₁-C₆烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、C₁-C₆烷基羰基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、芳硫基、杂环基、芳烷基和芳基(包括杂芳基)基团。

一组烷基磺酸化合物的实例具有以下结构：

其中Y是氨基(具有式-NR^aR^b)或磺酸基团(具有式-SO₃ ^-X⁺)，n是从1到5的整数，而X是氢或阳离子基团(例如钠)。

某些烷基磺酸的实例包括以下：

             式IIa(丙-1，3-二磺酸)

           式IIb(丙-1，3-二磺酸二钠)

            式IIc(3-氨基-丙-1-磺酸)

          式IId(3-氨基-丙-1-磺酸钠)。

本发明的一个实施方案是3-氨基-1-丙磺酸及其可药用盐作为本文所述药物组合物的第一治疗剂的应用以及使用它们的方法。

如“第一治疗剂”或“第二治疗剂”中的“治疗剂”一般意在描述一种用于药物制剂中的适当纯度的化学化合物。在某些情况下，所述治疗剂为“小分子”，即，一种本身并非基因转录或翻译产物(例如蛋白质、RNA或DNA)的化合物，并且分子量较小，例如，小于大约2500。在其它情况下，所述治疗剂可以是一种生物学产品，如抗体或免疫原性的肽。

烷基磺酸可以通过如，例如，在美国专利5,643,562；5,972,328；5,728,375；5,840,294；4,657,704；和递交于2003年6月23日，题为“制备治疗淀粉状蛋白病化合物的合成方法”的美国临时专利申请号60/482,058中所述的一般反应方案中说明的方法，或者通过其改进方法，利用易得的起始材料、试剂和传统合成方法来进行制备。在这些反应中，还可能利用本身已是公知的，但未被提及的变异型。可以根据本领域已知的多种方法制备具有相同一般特性的本文所述治疗剂的功能和结构等同物，在所述等同物中进行了一种或多种取代基的简单变异，这并不会对所述治疗剂的基本性质或应用产生不良影响。

一般而言，本发明的治疗剂可以通过如，例如，下面所述的一般反应方案中说明的方法，或者通过其改进方法，利用易得的起始材料、试剂和传统合成方法来进行制备。在这些反应中，还可能利用本身已是公知的，但未被提及的变异型。可以根据本领域已知的方法制备具有相同一般特性的本文所述治疗剂的功能和结构等同物，在所述等同物中进行了一种或多种取代基的简单变异，这并不影响所述治疗剂的基本性质或应用。如所提供的特定方法所示，根据本文所述的合成方案和方法可以轻易地制备本发明的治疗剂。不过，本领域技术人员会认识到可以利用形成本发明治疗剂的其它合成途径，下列仅仅是以举例的方式提供，而非对于本发明的限制。见，例如，“ComprehensiveOrganic Transformations，”第2版，R.C.Larock，John Wiley & Sons，Ltd.(1999)；“March′s Advanced Organic Chemistry，”第5版，M.B.Smith和J.March，John Wiley & Sons，Ltd.(2000)；和“Reagents forOrganic Synthesis，”I-XX卷，M.Fieser和L.Fieser，John Wiley & Sons(2000)。还将认识到将使用多种本领域中标准的保护和去保护策略(见例如，“Protective Groups in Organic Synthesis，”第3版，T.W.Greene，John Wiley & Sons，Ltd.(1999))。相关领域的技术人员将认识到任何特定保护基(例如胺和羰基保护基)的选择都将依赖于被保护部分相对于随后反应条件的稳定性并且将了解合适的选择。下列多方面化学文献的举例是对本领域技术人员知识的进一步说明：“Comprehensive Asymmetric Catalysis”，E.N.Jacobsen等，SpringerVerlag(1999)“Chemistry of the Amino Acids”，J.P.Greenstein和M.Winitz，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1961)；T.D.Ocain等，J.Med.Chem.31，2193-99(1988)；E.M.Gordon等，J.Med.Chem.31，2199-10(1988)；“Practice of Peptide Synthesis”，M.Bodansky和A.Bodanszky，Springer-Verlag，New York(1984)；“AsymmetricSvnthesis：Construction of Chiral Molecules Using Amino Acids”，G.M.Coppola和H.F.Schuster，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1987)；“The Chemical Synthesis of Peptides”，J.Jones，牛津大学出版社，NewYork(1991)；和“Introduction of Peptide Chemistry”，P.D.Bailey，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1992)。

本文的化学结构是根据本领域的传统标准绘制的。因而，当一个原子，如碳原子，绘得好象具有不满足的化合价时，则那个原子价就被假定为一个氢原子所满足，即使该氢原子并不一定要明确地绘出。本发明的某些化合物的结构包括立体构型碳原子。应该理解源自这种不对称体的异构体(例如所有的对映体和非对映体)包括在本发明的范围之内，除非另外指定。即，除非另外规定，任何手性碳中心既可以是(R)-也可以是(S)-立体化学。可以通过传统分离技术和通过立体化学控制合成来获得这些异构体的基本纯化形式。而且，在适当时，烯烃可以包括E-或Z-几何学。此外，本发明的化合物可以与可接受的溶剂如水、THF、乙醇等一起以溶剂化和非溶剂化形式存在。通常，溶剂化形式视为与非溶剂化形式对于本发明的目的而言是等同的。

在一个实施方案中，本发明至少部分地涉及具有第一治疗剂的药物组合物，所述第一治疗剂是式I-A化合物或其可药用盐：

其中R¹是取代的或未取代的环烷基、芳基、芳基环烷基、二环或三环、二环或三环稠合环状基团，或取代或未取代的C₂-C₁₀烷基；

R²选自氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；

Y是SO₃ ^-X⁺、OSO₃ ^-X⁺或SSO₃ ^-X⁺；

X⁺是氢、阳离子基团或成酯基团(即，如在本文其它处所述的前药中)；每个L¹和L²独立地为取代的或未取代的C₁-C₅烷基或不存在，条件是当R¹是烷基时，L¹不存在。

在另一个实施方案中，本发明至少部分地涉及一种具有第一治疗剂的药物组合物，所述第一治疗剂是式II-A化合物或其可药用盐：

其中R¹是取代的或未取代的环状、二环、三环或苯并杂环基团，或取代或未取代的C₂-C₁₀烷基；

R²是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基，或连接R¹形成一个杂环；

Y是SO₃ ^-X⁺、OSO₃ ^-X⁺或SSO₃ ^-X⁺；

X⁺是氢、阳离子基团或成酯部分；

m是0或1；

n是1、2、3或4；

L是取代的或未取代的C₁-C₃烷基或不存在，

条件是当R¹是烷基时，L不存在。

在另一个实施方案中，本发明至少部分地涉及一种具有第一治疗剂的药物组合物，所述第一治疗剂是式III-A化合物或其可药用盐和酯：

其中A是氮或氧；

R¹¹是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH₂)_x-Q，或者当A是氮时，A和R¹¹可以一起是天然或非天然氨基酸的残基或其盐或酯；

Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；

x是0、1、2、3或4；

n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

R³、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷和R^7a各自独立地是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氰基、卤素、氨基、脒基、四唑基，或在相邻环原子上的两个R基团与环原子一起形成双键，条件是R³、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷和R^7a的其中之一是式IIIa-A所示的部分：

其中：

m是0、1、2、3或4；

R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、氰基、脒基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；

条件是所述化合物不是3-(4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基)-1-丙磺酸。

在另一个实施方案中，本发明至少部分地涉及一种具有第一治疗剂的药物组合物，所述第一治疗剂是式IV化合物及其可药用盐和酯：

其中：

A是氮或氧；

R¹¹是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH₂)_x-Q，或者当A是氮时，A和R¹¹可以一起是天然或非天然氨基酸的残基或其盐或酯；

Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；

x是0、1、2、3或4；

n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

R⁴、R^4a、R⁵、R⁶、R⁶、R^6a、R⁷和R^7a各自独立地是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氰基、卤素、氨基、脒基、四唑基，R⁴和R⁵与它们所连接的环原子一起形成双键；或者R⁶和R⁷与它们所连接的环原子一起形成双键；

m是0、1、2、3或4；R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、氰基、脒基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。

在另一个实施方案中，本发明包括一种具有第一治疗剂的药物组合物，所述第一治疗剂是式V-A化合物及其可药用盐和前药：

其中：

A是氮或氧；

R¹¹是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH₂)_x-Q，或者当A是氮时，A和R¹¹可以一起是天然或非天然氨基酸的残基或其盐或酯；

Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；

x是0、1、2、3或4；

n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

aa是天然或非天然的氨基酸残基；

m是0、1、2或3；

R¹⁴是氢或保护基；

R¹⁵是氢、烷基或芳基。

在另一个实施方案中，本发明包括一种具有第一治疗剂的药物组合物，所述第一治疗剂是式VI-A化合物或其可药用的盐：

其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

A是氧或氮；

R¹¹是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH₂)_x-Q，或者当A是氮时，A和R¹¹可以一起是天然或非天然氨基酸的残基或其盐或酯；

Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；

x是0、1、2、3或4；

R¹⁹是氢、烷基或芳基；

Y¹是氧、硫或氮；

Y²是碳、氮或氧；

R²⁰是氢、烷基、氨基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；

R²¹是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或者如果Y²是氧，则不存在；

R²²是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基；或者如果Y¹是氮，则R²²是氢、羟基、烷氧基或芳氧基；或者如果Y¹是氧或硫，则R²²不存在；或者如果Y¹是氮，则R²¹和R²²可以相接以形成环状部分。

在另一个实施方案中，本发明包括一种具有第一治疗剂的药物组合物，所述第一治疗剂是式VII-A化合物及其可药用盐：

其中：n是2、3或4；

A是氧或氮；

R¹¹是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH₂)_x-Q，或者当A是氮时，A和R¹¹可以一起是天然或非天然氨基酸的残基或其盐或酯；

Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；

x是0、1、2、3或4；

G是直接的键或氧、氮或硫；

Z是0、1、2、3、4或5；

m是0或1；

R²⁴选自氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、芳酰基、烷基羰基、氨基烷基羰基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；

每个R²⁵独立地选自氢、卤素、氰基、脒基、羟基、烷氧基、巯基、氨基、硝基、烷基、芳基、碳环或杂环。

可以通过诸如本文或在美国专利5,164,295中所述的体外结合测试，来评估用于本发明的磺酸化合物抑制成淀粉状蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖组分之间相互作用的能力。简言之，将固体支持物如聚苯乙烯微量滴定板涂布以成淀粉状蛋白(例如，血清淀粉状蛋白A或β淀粉样前体蛋白(β-APP))并且封闭任何剩下的疏水表面。将经过涂布的固体支持物与各种浓度的基膜组分，例如HSPG一起，在待测化合物存在或不存在时进行温育。充分洗涤所述固体支持物以去除未结合的物质。随后利用一种抗基膜组分的抗体通过检测可检测的物质来测量基膜组分(例如HSPG)与成淀粉状蛋白(例如β-APP)的结合，所述抗体偶联到可检测的物质上(例如酶，如碱性磷酸酶)。抑制成淀粉状蛋白与基膜的糖蛋白或蛋白多糖组分之间相互作用的化合物将减少所检测物质的量(例如将抑制所检测的酶活性的量)。本发明的治疗性化合物可以与成淀粉状蛋白中基膜糖蛋白或蛋白多糖的结合位点相互作用并且由此抑制成淀粉状蛋白结合到基膜组分上。基膜糖蛋白和蛋白多糖包括层粘连蛋白、胶原IV型、纤维结合素、硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)、基底膜蛋白多糖和集聚蛋白。在一个类似的实施方案中，所述治疗性化合物抑制成淀粉状蛋白与HSPG之间的相互作用。已经描述了在成淀粉状蛋白中一致的HSPG结合位点基序(见例如Cardin和Weintraub，Arteriosclerosis 9，21-32(1989))。用于本发明中的磺酸化合物的特征确定环可以使用其它测定来进行，例如采用对于本领域技术人员来说是合适的测定方法。例如，磺酸化合物结合淀粉状蛋白的能力可以通过ES/MS来评价。筛选化合物，以确定其与可溶性淀粉状蛋白在发生导致原纤维形成的结构改变之前相互作用的能力。与淀粉状蛋白的结合可以使蛋白保持其随机盘绕结构，并且有利于其在采用β-折叠结构之前的清除。具有将淀粉状蛋白保持在随机盘绕/可溶性结构的能力的化合物可以在体内通过测定血流、特定器官或CSF中的淀粉状蛋白水平来评价。

疫苗和肽方法

如上所述，本文所述烷基磺酸化合物可以与肽、肽模拟化合物和免疫系统调节剂(例如抗体)联合用于本发明的方法和组合物中，以预防和治疗Aβ-相关疾病和病症。很多研究已经表明Aβ的毒性可以使用免疫治疗方法来阻断。抗特定形式的Aβ的免疫反应可中和其神经毒性作用，抑制其原纤维形成，或有利于其在启动神经损伤之间的清除。这样的疫苗接种可以预防有发展成阿尔茨海默氏病危险的个体中阿尔茨海默氏病的发展，或者甚至在早期诊断之后停止其进程。

第一次发现激起的体液免疫反应对Aβ的有利作用是得自Solomon和同事的工作，他们使用针对Aβ的N-末端区域的单克隆抗体，所述抗体不仅防止可溶性Aβ形成原纤维，而且导致淀粉状蛋白原纤维解聚(Solomon等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94，4109-4112(1997))。在细胞培养系统中，这些抗体抑制纤维性Aβ(fAβ)的神经毒害作用。这些作者还发现，识别Aβ的残基3-6之间的表位的抗体(EFRH)在阻断Aβ聚集和再溶解预先形成的聚集物方面表现出最佳抑制活性(Frenkel等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97，11455-11459(2000)。

最近已表明，在阿尔茨海默氏病的小鼠模型中，用不同形式的Aβ肽进行主动免疫能够减少脑Aβ沉积和改善认知功能。一些外周施用的抗-Aβ抗体具有类似作用(关于综述参见例如Holtzman等人，Adv.Drug Deliv.Rev.54，1603-1613(2002)；和Gervais和Tremblay，“阿尔茨海默氏病的免疫治疗”，Alzheimer′s Disease and Related DisordersAnnual 2002，Gauthier and Cummings(eds.)，Martin Dunitz，London，53-66，2002)。

研究已经表明，激起对Aβ的免疫反应导致生成这样的抗体，所述抗体能够清除老年斑，防止Aβ进一步降解，由此促进可溶性Aβ的降解或清除。因此，这样的抗体可以保护脑不受Aβ的神经毒害作用以及防止会加重退行过程的与斑有关的炎性反应。已经使用阿尔茨海默氏病转基因小鼠模型进行了测试免疫治疗方法的大量试验。这些试验总结在表1中。

                               表1

参考文献	模型	治疗1	途径2	在脑中水平的改变Aβ3           淀粉状蛋负荷
					Bacskal 2001Bard 2000Das 2001DeMattos 2001Janus 2000Morgan 2000Shenk 1999Sigurdsson 2001Vehmas 2001Weiner 2000	PDAPPPDAPPTg2576PDAPPTgCRND8Tg2576Tg2576+PS1PDAPPTg2576TgAPPswePDAPP	单克隆10D5单克隆16B5单克隆10D5单克隆21F12多克隆单克隆3D6单克隆16C11fAβ42单克隆m266fAβ42fAβ42fAβ42fAβ42K6Aβ1.30fAβ42Aβ40	局部局部IPIPIPIPIPIPIPIPSCSCIPSCIP口服经鼻	-65％-20％42：-65％             -90％42：0％               0％42：-55％             -80％-85％0％-70％                 -85％总共：-70％           下降总共：0％             -50％-80％-20％总共：-80％           -95％总共：-55％           -85％40：+100％：42：0％   -45％总共：0％             0％总共：-50％           -60％

¹显示的所有抗体都是抗Aβ的。

²缩写：IP，腹膜内；IV，静脉内；SC；局部，在新皮质上的局部施用。

³总共，总Aβ水平；40，Aβ₄₀的水平；42，Aβ₄₂的水平。

在转基因小鼠中的主动以及被动致免疫实验的结果表明，抗体通过了血脑屏障(BBB)，与存在的斑有关，并且通过被活化的小神经胶质抗体介导的吞噬作用而启动起清除。足够滴度的抗-Aβ抗体进入脑以到达斑的机制在这时是未知的。通常所接受的是，由于BBB的低渗透性，在周围产生的抗体具有有限的进入中枢神经系统(CNS)的通道，在脑中所发现的水平低至循环水平的0.1％(Hunter等人，J.Neurol.Sci.150，103-113(1997))。还有人提出了其它作用机制，由此抗体主要是全身性地施加其活性(DeMattos等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，8850-8855(2001))。

Schenk等表明，在脑淀粉状蛋白病(如在阿尔茨海默氏病中所见到的)的转基因小鼠模型中，用Aβ肽免疫抑制了淀粉状蛋白斑和相关营养不良神经突的形成(Schenk等人，Nature 400，173-177(1999))。在该项研究中，用人聚集全-L肽作为免疫原的疫苗在接种疫苗的转基因小鼠中防止β-淀粉状蛋白斑的形成、星形胶质细胞增生和神经炎性营养不良。最近，研究表明，抗β-淀粉状蛋白的抗体可以减缓阿尔茨海默氏病中的认知下降(Hock等人，Neuron 38，547-554(2003))。抗β-淀粉状蛋白的另一免疫方法是基于使用缺乏疏水性羧基末端的截短的Aβ肽(例如相应于位置1-30的肽)，其包括用带电荷的氨基酸例如赖氨酸、天冬氨酸或谷氨酸代替一个或两个疏水性氨基酸(见U.S.专利申请公开20020077288)。

使用抗Aβ的中枢核的单克隆抗体m266，De Mattos和同事发现，被动外周施用m266抗体导致PDAPP+/+小鼠中的淀粉状蛋白负荷下降(DeMattos等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，8850-8855(2001))。该抗体似乎通过结合外周中的Aβ以及显著增加循环的m266结合的Aβ的水平而降低外周的水平。该报道表明，鳌合血浆中的Aβ有利于把Aβ从CNS进一步装运到外周中，并导致降低CNS Aβ水平和淀粉状蛋白沉积。被m266抗体识别的Aβ的中枢核域包含经历构象转变并导致形成β-折叠的区域。其与抗体的结合可稳定其构象，阻止形成β-折叠，以及让CNS-血浆平衡朝着外周移动。以前发现识别Aβ的氨基末端的10D5和3D6抗体显著降低PDAPP小鼠中的Aβ沉积。与m266相反，据显示，这些抗体进入脑，结合Aβ斑，并且通过激活的小胶质细胞来启动它们的清除。为了进行被动免疫方法而给予的抗体例如这些抗体可由此在脑或外周中起作用，这取决于特定抗体。

原纤维性或可溶性Aβ的靶向可通过主动或被动免疫来实现，例如在PCT公开WO 01/62801、WO01/90182、WO01/18169、WO00/77178、WO00/72880、WO 00/72876、WO99/60024和WO 99/27944中描述的那些，这些专利分别全文引入本文以供参考。靶向的Aβ的水平，特别是可溶性Aβ的水平可通过本领域已知的和本文公开的方法测定(见U.S.专利5,766,846；5,837,672和5,593,846，这些专利分别全文引入本文以供参考)。

本文所用的“被动免疫”是指将抗体、其片段或免疫细胞例如T细胞、B细胞、NK细胞、NKT细胞、树突细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞或补体途径的组分)给予个体，以赋予免疫。可以使补体途径的组分与蛋白缀合，以结合主动免疫或被动免疫增强先天免疫反应。根据制备中所用的人血浆库，从人血中获得的免疫球蛋白(Ig)可以含有多种抗各种组分的抗体。特异性免疫球蛋白从具有高水平的抗特定抗原的抗体的供体血浆或者经免疫以产生这种应答的供体血浆中获得(Immunization，Cecil Textbook of Medicine，19^th ed.Vol.1，W.B.Saunders Company 1992；Harrison′s Principles of InternalMedicine，14^th ed，McGraw Hill，1998)。在WO01/62801中描述了螯合血浆、脑和脑脊髓液中淀粉状蛋白-β肽的人源化单克隆抗体，所述抗体用于防止脑和脑血管内淀粉状蛋白-β肽的累积，所述文献通过引用结合到本文中。EP0613007描述了对主要为β折叠构象的β-淀粉状蛋白肽有特异性的抗体。这样的抗体可用于本文所述的发明中。

在一个方面，抗Aβ的被动免疫通过免疫细胞的转移来进行，也就是说，致敏的淋巴细胞例如B或T细胞从所述进行抗Aβ致免疫的第二个哺乳动物中转移到第一个哺乳动物中，由此在第一个哺乳动物中改善或预防Aβ相关病症。在另一个方面，抗Aβ的被动免疫是通过能够特异性地结合Aβ的抗体或其片段的转移来进行的。在另一个方面，将人、人源化或嵌合抗体施用给第一个哺乳动物，由此改善或预防Aβ相关病症。在一个实施方案中，可以给药以进行被动免疫的抗体包括在例如WO 02/088307、WO01/62801、EP 0613007、U.S.专利5,721,130、U.S.专利申请20020102261、U.S.专利申请20020098173、W002/41842、U.S.专利6,387,674和EP 1172378中描述的那些，这些专利均引入本文以供参考。

因此，在本发明的一个实施方案中，用于预防和/或治疗受治疗者的淀粉状蛋白-β相关疾病的疫苗包含至少一种与淀粉状蛋白β相互作用的抗体或其片段，以预防原纤维生成，其中所述抗体是针对Aβ肽的抗原量产生的，例如β折叠区域、GAG-结合部位区域、Aβ(1-42)、N-末端区域(1-10)、C-末端区域(35-43)和巨噬细胞粘着区域Aβ(10-16)、其免疫原性片段、其蛋白缀合物、其免疫原性衍生肽、其免疫原性肽及其免疫原性肽模拟物或具有与任一上述肽有大致同一性的肽。

如上所述，免疫反应的诱导可以是被动的，如当给予本身与个体中的淀粉状蛋白结合的抗体或免疫系统细胞(见上文)时，或者可以是主动的，如当给予免疫原以在患者体内诱导与所述组分反应的抗体或T细胞时。用于诱导或产生针对β-淀粉状蛋白的免疫反应的示例性肽如下所述。

用于疫苗接种方法的治疗肽可以是天然存在的或突变的Aβ肽的活性片段或类似物，所述活性片段或类似物含有给药后诱导保护性或治疗性免疫反应的表位。免疫原性片段通常具有来自天然肽的至少3、5、6、10或20个连续氨基酸的序列，这样的片段可以包括如本领域技术人员已知的取代。在一个实施方案中，化合物选自全长Aβ肽。Aβ(1-42)、Aβ(1-43)及其低级同源物例如Aβ(1-40)、Aβ(1-35)、Aβ(1-28)和Aβ(10-21)。在另一个实施方案中，化合物选自一组短肽，例如Aβ(1-5)、Aβ(1-6)、Aβ(1-7)，A(1-10)、Aβ(3-7)、Aβ(1-3)、Aβ(1-4)，Aβ(1-12)、Aβ(13-28)、Aβ(12-28)、AR(32-42)、Aβ(25-35)、Aβ(35-40)、Aβ(10-16)、Aβ(13-21)、Aβ(16-21)、Aβ(36-42)、Aβ(10-22)、Aβ(13-22)、Aβ(16-22)、Aβ(35-42)和Aβ(35-43)。可通过从任一末端或两个末端除去一个或多个残基来将肽进一步缩短。还可以通过替代一个或多个残基以修饰肽的性质来把肽修饰。

化合物可以是全-L肽、全-D肽或包含L和D残基的混合物的肽。化合物可通过用氨基酸残基或非氨基酸片段例如氨基链烷磺酸残基替代序列中的一个或多个残基而衍生自上述肽。可以将肽环合或连接到N-或C-末端修饰基团例如以下专利中描述的那些上：U.S.专利5,817,626、U.S.专利6,319,498、U.S.专利6,303,567、U.S.专利5,985,242、U.S.专利6,277,826和WO 00/52048，所述专利引入本文以供参考。

在某些实施方案中使用在天然存在形式的原纤维组分中存在的缺失至少1个、有时缺失至少5个或10个N-或C-末端氨基酸的片段。例如，从Aβ43的C-末端起缺失5个氨基酸的片段包括从Aβ的N-末端起前38个氨基酸。在某些实施方案中优选Aβ的N-末端一半的片段。在某些实施方案中，使用得自Aβ的中央β-折叠形成区域的判断(例如Aβ16-20和Aβ16-21)。在某些实施方案中，使用Aβ肽类似物。类似物包括等位基因变异体、物种变异体和诱导变异体。类似物通常在1个或几个位置上常常由于保守取代而与天然存在的肽不同。类似物通常表现出与天然肽有至少80％或90％的序列同一性。某些类似物也包括非天然氨基酸或N-末端或C-末端氨基酸的修饰物。非天然氨基酸的实例是α，α-二取代氨基酸、N-烷基氨基酸、乳酸、4-羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、γ-N，N，N-三甲基赖氨酸、γ-N-乙酰赖氨酸、O-磷酸丝氨酸、N-乙酰丝氨酸、N-甲酰甲硫氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟基赖氨酸和ε-N-甲基精氨酸。

治疗肽也包括较长的多肽，包括例如活性肽淀粉状蛋白片段或类似物加上其它氨基酸。例如，Aβ肽可以作为完整的APP蛋白或其片段例如在Aβ的N-末端开始并且继续至APP端的C-100片段存在。这样的多肽可以在例如动物模型中对预防或治疗功效进行筛选。所述Aβ肽、类似物、活性片段或其它多肽可以以缔合形式(即作为淀粉状肽)或解离形式例如低聚、单体或可溶形式给予。治疗肽也包括单体和低聚体免疫原性肽的多聚体或缀合物或载体蛋白，或者，如上所述，可加到其它原纤维组分中，以提供宽范围的抗淀粉状蛋白斑活性。

其它氨基酸可以包括具有佐剂特性或免疫刺激特性的那些氨基酸以及用来增加所述肽的稳定性的那些氨基酸。例如，在一个实施方案中，优选的肽包括含Aβ区段与异源氨基酸序列融合的融合蛋白，所述融合蛋白诱导针对所述异源氨基酸序列的辅助T细胞应答，从而诱导针对所述Aβ区段的B细胞应答。这样的多肽可以在动物模型中相对于未治疗或安慰剂对照的预防或治疗功效进行筛选。另外的实例包括与破伤风类毒素或Pan DR表位(PADRE)的融合物。所述Aβ肽、类似物、活性片段或其它多肽可以以缔合形式、多聚体形式或解离形式给予。治疗肽也包括单体和寡聚体免疫原性肽的多聚体。更具体地讲，可供本发明用的治疗肽产生或诱导针对淀粉状蛋白的免疫反应。抗体也可以结合外周的可溶性形式以用作库，并且驱动Aβ从脑转移到外周，通过调节从CNS至外周的Aβ平衡或者与外周的Aβ形成稳定的复合物，而促进从脑中清除Aβ。因此，这样肽包括但不限于组分本身及其变异体、诱导抗所述组分抗体和/或与抗所述组分抗体交叉反应的所述组分的类似物和模似物以及诱导和/或与所述淀粉状蛋白肽特异性地反应的抗体或T细胞。

在再一个变异中，免疫原性肽例如Aβ的片段可以通过作为免疫原性组合物的组成部分的病毒或细菌来呈递。将编码免疫原性肽的核酸掺入到病毒或细菌的基因组或附加体中，任选地，所述核酸以使所述免疫原性肽作为分泌型蛋白或者作为与病毒外表面蛋白或细菌的跨膜蛋白的融合蛋白表达的方式掺入，致使所述肽被展示。这样的方法中所用的病毒或细菌应该是非致病性的或者是减毒的。合适的病毒包括腺病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelanequine encephalitis virus)和其它甲病毒、疱疹性口腔炎病毒(vesicularstomatitis virus)和其它弹状病毒、痘苗病毒和禽痘病毒。合适的细菌包括沙门氏菌属(Salmonella)和志贺氏菌属(Shigella)。免疫原性肽与HBV的HBsAg的融合尤其适合。

治疗肽也包括不一定必须与Aβ有显著氨基酸序列相似性但仍然用作Aβ的模拟物并且诱导相似的免疫反应的肽和其它化合物。例如，任何形成β-折叠的肽和蛋白可以根据适应性进行筛选。也可以使用针对Aβ或其它成淀粉样肽的单克隆抗体的抗独特型抗体。这样的抗独特型抗体模拟所述抗原并且产生针对所述抗原的免疫应答(参见Essential Immunology(Roit编著，Blackwell Scientific Publications，Palo Alto，6^th ed.)，第181页)。非Aβ肽的肽应该诱导针对以上列举的Aβ的一个或多个优选区段(例如10-16、10-21、13-21、16-21和25-35)的免疫原性应答。优选地，这样的肽诱导特异性地针对这些区段之一而不针对Aβ的其它区段的免疫原性应答。

在再一个实施方案中，所述化合物可以与调节所述化合物的生物分布、免疫原性特性和半寿期的载体偶联。在一个实施方案中，治疗肽是本文所述的那些。在其它实施方案中，治疗肽描述在下列文献中，这些文献全文引入本文以供参考：WO 00/72880、US 2003-0087407、U.S.专利6,462,171、U.S.专利申请2002-0077288、WO01/90182、U.S.专利5948763、WO 98/44955、WO 01/42306、WO01/90182、U.S.专利申请2002-007728、WO 98/08868、WO96/28471、WO 97/21728、WO 95/08999、WO 00/68263、U.S.专利申请2002-0103134A1、WO98/30229、U.S.专利6,303,567、WO 00/52048、U.S.专利6319498、U.S.专利6277826、U.S.专利5,985,242、U.S.专利5,854,215、U.S.专利5,854,204、U.S.专利5,817,626、WO 96/28471、WO 01/39796、WO02/096937、WO 96/39834、WO02/21141、U.S.专利5,688,651、WO01/18169、WO 99/27949、WO 01/53457和U.S.专利申请2002-0052311。

合适的药学上可接受的载体包括但不限于适合于以下给药途径的任何非免疫原性药用佐剂：经口、胃肠外、经鼻、经粘膜、经皮、血管内(IV)、动脉内(IA)、肌内(IM)和皮下(SC)。例如，可以使用载体如磷酸缓冲盐溶液(PBS)。

所述药用载体可以含有将抗原呈递给抗原呈递细胞的溶媒。溶媒的实例是脂质体、免疫刺激复合物、微流体化水包角鲨烯型乳剂、可以由聚乳酸/乳乙醇酸(PLGA)组成的微球体。已确定尺寸规格的微粒(＜5微米)包括但不限于水包油型微乳剂(MF59)和聚合微粒。

本发明的载体也可以包括化学和基因佐剂或免疫刺激剂，以增强免疫应答或增加免疫原的抗原性。这些佐剂或免疫刺激剂通过数种机制如淋巴样细胞募集、细胞因子诱导和促进DNA进入细胞等发挥其免疫调节特性。细胞因子佐剂包括但不限于粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、白介素-12、GM-CSF、合成胞壁酰二肽类似物或单磷脂酰脂质A。其它化学佐剂或免疫刺激剂包括但不限于乳酸菌、Al(OH)₃、胞壁酰二肽和皂苷。微生物佐剂的实例包括但不限于CpG基序、弗氏佐剂、胞壁酰二肽、LPS衍生物、热激蛋白(HSP)、脂质A衍生物、多糖、霍乱毒素、灭活百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)和LT(淋巴毒素大肠杆菌)。非微生物佐剂的实例包括但不限于铝盐、明矾、矿物油、免疫刺激复合体(iscoms)、脂质体、病毒体、archaeosomes、转铁体、非离子表面活性剂囊泡、蜗牛壳形物(cochleates)、蛋白体、磷酸钙、DDA(二甲基二(十八烷基)溴化铵)、细胞因子、激素和C3d。此外，佐剂可通过增强其活性的各种突变来加强。这样的佐剂是本领域众所周知的。

可以将所述肽与调节循环肽的半寿期的载体偶联。这将会使保护周期受到控制。所述肽-载体也可以在佐剂中乳化并且通过标准免疫途径给予。

本发明的疫苗多半通过胃肠外例如血管内(IV)、动脉内(IA)、肌内(IM)、皮下(SC)、经皮等途径给予。在某些情况下，给药可以是经口、经鼻、经直肠、经皮或气雾剂，其中所述疫苗的性质使得可以传递至血管系统。通常，使用一次注射，虽然必要时可以使用不止一次注射。任选地，初次免疫后，还经数周间隔时间，采用同一抗原或者必要时经过进一步修饰的抗原进行多次加强免疫。所述佐剂或免疫刺激剂也可以相同或者必要时也可以不同。所述疫苗可以通过任何合适手段给予，包括注射器、套管针、导管等。给药优选是血管内给药，其中给药部位对于本发明并不是关键性的，优选血液快速流动的部位例如静脉内即外周或中央静脉。当给药与缓释技术或保护性基质结合使用时，可以发现其它途径。

“免疫原性肽”、“免疫原”或“抗原”是能够在给予患者后(加有或不加佐剂)诱导针对本身的免疫应答的分子。这样的分子包括例如与载体蛋白缀合的淀粉状蛋白生成性肽或其片段，所述载体蛋白例如匙孔血蓝蛋白(KLH)、C3d、多糖、牛血清白蛋白(BSA)、破伤风类毒素(例如TT830-844或TT947-967)、热激蛋白(HSP例如HSP65)、卵清蛋白或霍乱毒素。参见，例如WO 00/72876描述了可用于本发明的另外的佐剂的实例，以及包含Aβ序列和佐剂序列例如破伤风类毒素序列的融合分子的实例。

术语“抗体”或“免疫球蛋白”包括完整抗体及其片段。抗体可以是单克隆抗体或多克隆抗体，并且可以通过重组技术制备、从血清或腹水中收集或者从杂交瘤获得。通常，片段与衍生这些片段的完整抗体竞争以与抗原片段特异性结合。片段通过重组DNA技术或者完整抗体的酶促或化学切割而产生。抗原结合片段包括Fab、Fab′、F(ab′)₂、Fv和单链抗体，还包括独立的重链或轻链。抗体片段通过重组DNA技术或者完整免疫球蛋白的酶促或化学分离而产生。术语“抗体”包括一个或多个免疫球蛋白链，所述免疫球蛋白链与其它蛋白化学缀合或者表达为与其它蛋白的融合蛋白。术语“抗体”也包括双特性抗体。双特异性或双功能抗体是具有两个不同重链/轻链对和两个不同结合部位的人工杂交抗体。双特异性抗体可以通过各种各样的方法产生，所述方法包括杂交瘤的融合或Fab′片段的连接。参见例如Songsivilai和Lachmann，Clin.Exp.Immunol.79：315-321(1990)；Kostelny等，J.Immunol.148，1547-1553(1992)。

术语“免疫应答”或“免疫原性应答”是指在脊椎动物个体中产生针对抗原的体液(抗体介导的)和/或细胞(由抗原特异性T细胞或其分泌物介导的)应答。这样的应答可以是由给予免疫原所诱导的主动应答或者是由给予抗体或可以作为抗原呈递细胞起作用的免疫细胞例如致敏T细胞、B细胞、巨噬细胞NK或NKT细胞或致敏树突细胞所诱导的被动应答。通过呈递与I类或II类MHC分子缔合的多肽表位以激活抗原特异性CD4⁺T辅助细胞和/或CD8⁺细胞毒性T细胞，从而激发细胞免疫应答。所述应答也可以包括激活免疫细胞例如单核细胞、巨噬细胞、NK细胞、嗜碱性粒细胞、树突细胞、星形胶质细胞、小神经胶质细胞、嗜酸性粒细胞或先天免疫的其它组分。通过本领域已知的标准增殖测定(CD4⁺T细胞)或CTL(细胞毒性T淋巴细胞)测定，可以测定细胞介导免疫应答的存在。通过从免疫的第一种哺乳动物中独立地分离出免疫球蛋白(IgG)和T细胞部分并且测量在第二个受治疗者中的保护或治疗效应，可以分辨体液应答或细胞应答对免疫原的保护或治疗效应的相对贡献。

术语“多核苷酸”和“核酸”在本文中可以互换使用，是指具有支持碱基通过氢键与典型多核苷酸连接的主链的聚合分子，其中聚合物主链中的碱基以允许在聚合分子和典型多核苷酸(例如单链DNA)之间以序列特异性方式通过这样的氢键连接的方式存在。这样的碱基通常是肌苷、腺苷、鸟苷、胞嘧啶、尿嘧啶和胸苷。聚合分子包括双链和单链RNA和DNA及其主链修饰物例如甲基膦酸酯键。本文所用的术语“多肽”是指由通过肽键连接的氨基酸残基的单链构成的化合物。术语“蛋白”可以与术语“多肽”同义，或者可以指两种或多种多肽的复合物。术语“肽”也指由通过肽键连接的氨基酸残基组成的化合物。一般而言，肽由100个或少于100个氨基酸组成，而多肽或蛋白具有超过100个氨基酸。本文所用的术语“蛋白片段”也可以用来指肽。

人们将会认识到，针对其它淀粉状蛋白斑组分的免疫反应也可有效用于预防、阻止或减慢淀粉状蛋白性疾病的病斑沉积。这样的组分可以是病斑中原纤维的次要组分或者与原纤维结合或原纤维形成相关，需要说明的是，在整个机体中是普遍存在的或者对淀粉状蛋白沉积是相对非特异性的组分，一般不太适合用作治疗靶。

可用作本发明中的疫苗抗原的肽的具体实例包括在WO02/096937A2中描述的那些，这些肽具有下式：

            R′-(P)-R″(I)，其中P是淀粉状蛋白的全-D肽，例如β折叠区域、GAG-结合部位区域、Aβ(1-42，全-D)和巨噬细胞粘着区域(10-16，全-D)、其免疫原性片段、其免疫原性衍生物、其蛋白缀合物、其免疫原性肽及其免疫原性肽模拟物；R′是一个N-末端取代基，例如氢；低级烷基，例如具有1-8个碳原子的无环烷基或环烷基，带有或不带有官能团，例如羧酸酯基、磺酸酯基和膦酸酯基；芳族基团；杂环基；和酰基，例如烷基羰基、芳基羰基、磺酰基和膦酰基；且R″是一个C-末端取代基，例如羟基、烷氧基、芳氧基、未取代或取代的氨基。在一个实例中，R′和R″可以相同或不同，并且R′和R″的烷基或芳基可以被官能团进一步取代，所述官能团是例如卤素(例如F、Cl、Br或I)、羟基、烷氧基、芳氧基、羟基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、未取代或取代的氨基、磺基或烷氧基磺酰基、膦基或烷氧基膦酰基等。当所述化合物具有酸性官能团时，其可以形成可药用盐或酯。当所述化合物具有碱性官能团时，其可以呈可药用盐形式。

可用于本发明的WO 02/096937 A2中描述的肽的具体实例包括下列：

Aβ(1-42，全-D)DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA，

Aβ(1-40，全-D)DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV，

Aβ(1-35，全-D)DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLM，

Aβ(1-28，全-D)DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNK，

Aβ(1-7，全-D)DAEFRHD，

Aβ(10-16，全-D)YEVHHQK，

Aβ(16-21，全-D)KLVFFA，

Aβ(10-21，全-D)YEVHHQKLVFFA，

Aβ(13-21，全-D)HHQKLVFFA，

Aβ(36-42，全-D)VGGVVIA，以及

Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala(全-D)；Lys-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala(全-D)；

Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala(全-D)；Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe(全-D)；

Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-Phe(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂(全-D)；Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂(全-D)；

Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂(全-D)；Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys-NH₂(全-D)；

Lys-Leu-Val-Phe-NH₂(全-D)；Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂(全-D)；

Lys-Leu-Val-Phe-Phe-NH₂(全-D)；Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂(全-D)；

Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-NH₂(全-D)；

His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu(全-D)；Asp-Asp-Asp(全-D)；

Lys-Val-Asp-Asp-Gln-Asp(全-D)；His-His-Gln-Lys(全-D)；Phe-Phe-NH-CH₂CH₂SO₃H(全-D)；Phe-Phe-NH-CH₂CH₂CH₂SO₃H(全-D)；Phe-Phe-NH-CH₂CH₂CH₂CH₂SO₃H(全-D)；

Phe-Tyr-NH-CH₂CH₂SO₃H(全-D)；Phe-Tyr-NH-CH₂CH₂CH₂SO₃H(全-D)；

Phe-Tyr-NH-CH₂CH₂CH₂CH₂SO₃H(全-D)；HO₃SCH₂CH₂-Phe-Phe(全-D)；

HO₃SCH₂CH₂CH₂-Phe-Phe(全-D)；HO₃SCH₂CH₂CH₂CH₂-Phe-Phe(全-D)；

HO₃SCH₂CH₂-Phe-Tyr(全-D)；HO₃SCH₂CH₂CH₂-Phe-Tyr(全-D)；

HO₃SCH₂CH₂CH₂CH₂-Phe-Tyr(全-D)；HO₃SCH₂CH₂-Leu-Val-Phe-Phe-Ala(全-D)；

HO₃SCH₂CH₂CH₂-Leu-Val-Phe-Phe-Ala(全-D)；HO₃SCH₂CH₂CH₂CH₂-Leu-Val-Phe-Phe-Ala(全-D)；Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH₂CH₂SO₃H(全-D)；

Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH₂CH₂CH₂SO₃H(全-D)；

Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH-CH₂CH₂CH₂CH₂SO₃H(全D)；Aβ([L]10-15[D]16-21)；Y[L]-E[L]-V[L]-H[L]-H[L]-Q[L]-K[D]-L[D]-V[D]-F[D]-F[D]-A[D]；Aβ([D]16-21[L]22-28)；K[D]-L[D]-V[D]-F[D]-F[D]-A[D]-E[L]-D[L]-V[L]-G[L]-S[L]-N[L]-K[L]；

His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val(全-D)；

Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys(全-D)；和

Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala(全-D).

可通过除去或插入一个或多个氨基酸残基，或通过将一个或多个氨基酸参见用其它氨基酸或非氨基酸部分或片段代替来修饰上面列出的化合物。作为具体实例，下面是通过将一个或多个氨基酸残基用其它氨基酸代替代替而衍生自全-D KLVFFA-NH₂的化合物：

           Lys-Leu-Val-Trp-Phe-Ala-NH₂(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-Trp-Ala-NH₂(全-D)；Lys-Leu-Val-Trp-Trp-Ala-NH₂(全-D)；Lys-Leu-Val-Tyr-Phe-Ala-NH₂(全-D)；

Lys-Leu-Val-Phe-Tyr-Ala-NH₂(全-D)；Lys-Leu-Val-Tyr-Tyr-Ala-NH₂(全-D)；

Lys-Leu-Val-Thi-Phe-Ala-NH₂(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-Thi-Ala-NH₂(全-D)；

Lys-Leu-Val-Thi-Thi-Ala-NH₂(全-D)；Lys-Leu-Val-Cha-Phe-Ala-NH₂(全-D)；

Lys-Leu-Val-Phe-Cha-Ala-NH₂(全D)；Lys-Leu-Val-Cha-Cha-Ala-NH₂(全-D)；

Lys-Leu-Val-Pgly-Phe-Ala-NH₂(全-D)；Lys-Leu-Val-Phe-Pgly-Ala-NH₂(全-D)；和

Lys-Leu-Val-Pgly-Pgly-Ala-NH₂(全-D).

对于这些化合物，术语Thi、Cha和Pgly分别是指噻吩基丙氨酸、环己基丙氨酸和苯基甘氨酸。

如关于上述化合物所使用的，“全-D”包括具有至少50％D-构型氨基酸的肽。优选地，“全-D”还包括具有大于或等于50％；55％；60％；65％；70％；75％；80％；85％；90％；95％或100％D-构型氨基酸的肽。

除了用于如上所述的疫苗接种方法以外，治疗性肽还直接起抗原纤维生成剂的作用，同时引起或不引起免疫反应。例如，治疗性肽可与Aβ结合以阻止或抑制其原纤维形成。作为具体实例，Aβ肽的16-21区域，KLVFFA在原纤维生成期间负责β-折叠形成以及Aβ的分子间相互作用。已经对该区域的肽的抗原纤维形成活性进行了充分研究(Tjernberg等人，J.Biol.Chem.272，12601-12605(1997)；Findeis等人，Biochemistry 38，6791-6800(1999))。例如，六肽可以结合Aβ并且将该蛋白保持在未聚集的状态。还已表明，Cholyl-LVFFA-OH可起抗原纤维形成剂的作用(Findeis等人，Amyloid，231-241(2001))。任何本文所述肽都可以以这种方式用作抗原纤维形成剂。在一个实施方案中，L-或D-肽，或加工L-和D-氨基酸的肽可以在该方法中使用，或者可使用如上所定义的修饰或取代的肽。此外，关于以下肽的术语“全-D”如上所述。

可在本发明中用作第二治疗剂的治疗肽的实例描述在例如WO00/68263中。该出版物描述了用于抑制淀粉状蛋白病的抗原纤维形成剂，包括式I所示肽、其异构体、retro或retro-inverso异构体或其肽模拟物：

           Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄                 I其中Xaa₁不存在，或者选自Lys、Lys-Lys、Xaa₅-Lys-和Ala；Xaa₅不存在，或者选自His-Gln-、His-His-Gln-、Val-His-His-Gln-、Glu-Val-His-His-Gln-、Asp-Asp-Asp-、Lys-Val-Asp-Asp-Gln-Asp-、Gln-；Xaa₂不存在，或者是任何氨基酸；Xaa₃不存在，或者是Val或Phe；Xaa₄不存在，或者选自Phe、Phe-NH₂、Phe-Phe、Phe-Phe-Ala、Phe-Phe-Ala-NH₂、Phe-Phe-Ala-Gln、Phe-Phe-Ala-Gln-NH₂、Val-Leu-Lys、Val-Leu-Lys-NH₂；其中式I肽包含至少一个Lys或Asp；并且其中所述肽具有至少一个[D]氨基酸残基。优选地，Xaa₂是疏水性氨基酸残基例如亮氨酸残基。

在一个实例中，式I所示肽具有至少两个[D]氨基酸残基，更优选具有至少3个[D]氨基酸残基。任选地，式I所示肽具有一个[L]氨基酸残基，或更优选地，所述肽是全-[D]异构体肽。

在其它实例中，式I肽选自：

Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala；Lys-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala；Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala；Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys；Lys-Leu-Val-Phe；Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala；Lys-Leu-Val-Phe-Phe；Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala；Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂；Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂；Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys-NH₂；Lys-Leu-Val-Phe-NH₂；Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-NH₂；Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln-NH₂；His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂；Asp-Asp-Asp；Lys-Val-Asp-Asp-Gln-Asp；His-His-Gln-Lys；和Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-NH₂.

术语“具有立体选择性抗原纤维形成活性的治疗剂”是指任何肽、肽类似物、肽衍生物或肽模拟化合物，它们保持立体选择性抗原纤维形成活性、细胞保护活性和抗炎活性和/或改变如本文所述的淀粉状蛋白聚集的能力。肽类似物、肽衍生物或肽模拟化合物包括模拟肽的化学结构并且保留肽的功能特征的任何分子(Williams等人，eds.，Biologically Active Peptides：Design，Synthesis，and Utilization，vol.1，Technomic Publishing CompanyInc.，Lancaster，PA，1993，p.35)肽类似物、肽衍生物或肽模拟化合物的实例包括具有磺酰胺、磷酰胺或非酰胺键的化合物。

本文所用的关于上述第二治疗剂的术语“抗原纤维形成活性”是指能够阻断或阻止淀粉样变性蛋白形成原纤维，优选通过阻止其采取其β-折叠构象。术语“retro异构体”是指肽主链的方向反转。术语“inverso异构体”是指用于构成肽的氨基酸手性的反转。术语“retro-inverso异构体”是指肽主链方向和氨基酸手性都反转。

可在本发明方法和组合物中用作第二治疗剂的肽的实例也描述在例如U.S.专利5,817,626、5,854,215、5,854,204、6,303,567、6,319,498、5,985,242和6,277,826，以及U.S.专利申请出版20020103134和20020098173中。可用于本发明的这些出版物中描述的肽的实例包括例如，具有或不具有修饰性基团的在下式范围内的那些：

其中Xaa是β-淀粉状肽，A是直接或间接连接在该化合物的β-淀粉状肽上的调节基团，使得当与天然β-淀粉状肽接触时，该化合物抑制天然β-淀粉状肽的聚集，且n是选择的整数，使得当与天然β-淀粉状肽接触时，该化合物抑制天然β-淀粉状肽的聚集。在一个实例中，该式化合物的β-淀粉状肽具有相当于β-淀粉状前体蛋白-770(APP-770)的668位的氨基-末端氨基酸残基，或相当于APP-770的668位的羧基-末端残基。从668位至770位的APP-770的氨基酸序列(即羧基末端)如下所示：

EVKMDAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIATVIVITL

VMLKKKQYTSIHHGVVEVDAAVTPEERHLSKMQQNGYENPTYKFFEQMQN.

在另一个实例中，β-淀粉状肽的氨基末端氨基酸残基相当于APP-770的672位(上述氨基酸序列的5位)或APP-770的羧基末端的672位。虽然化合物的β-淀粉状肽可包括相对于APP-770的668-770位的103氨基酸残基，肽的长度优选为6-60个氨基酸，10-43个氨基酸或10-25个氨基酸残基。

本文所用的关于本文所述调节剂的术语“β-淀粉状肽”意欲包括具有等于APP的天然序列的一部分的氨基酸序列的肽，以及对天然序列进行了可接受的氨基酸取代的肽。可接受的氨基酸取代是不影响肽改变β-淀粉状肽(β-AP)聚集的能力的那些取代。此外，特定的氨基酸取代可进一步贡献于肽改变天然β-AP聚集的能力，和/或可给肽带来另外的有益性质(例如提高溶解度、降低与其它淀粉状蛋白的缔合等)。例如，疏水性氨基酸残基取代在天然β-AP的19和20位上的两个苯丙氨酸残基可进一步贡献于肽改变β-AP聚集的能力(见Hilbich，J.Mol.Bol.228，460-473(1992))。因此，在一个实例中，化合物的β-AP由如下所示的氨基酸序列组成：

DAEFRHDSGYEVHHQKLV(Xaa₁₉)(Xaa₂₀)AEDVGSNKGAIIGLMVGGWIAT(或其氨基末端或羧基末端缺失)，其中Xaa是疏水性氨基酸。疏水性氨基酸的实例有异亮氨酸、亮氨酸、苏氨酸、丝氨酸、丙氨酸、缬氨酸和甘氨酸。在一个具体的实施方案中，F₁₉F₂₀被T₁₉T₂₀或G₁₉I₂₀代替。

其它合适的氨基酸取代包括用啮齿动物β-AP肽的相应氨基酸替代人肽中的氨基酸。人与大鼠β-AP之间相差的3个氨基酸残基在以下氨基酸序列的5、10和13位：

DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIAT和DAEFRHDSGYEVHHQKLV(Xaa₁₉)(Xaa₂₀)AEDVGSNKGAIIGLMVGGWIAT。经表明，进行了Arg₅替为Gly、Tyr₁₀替为Phe和His₁₃替为Arg的人-啮齿动物替代的人β-AP保留人肽的性质(参见Fraser等人，Biochemistry 31，10716-10723(1992)；和Hilbich等人，Eur.J.Biochem.201，61-69(1991))。因此，具有啮齿动物β-AP氨基酸取代的人β-AP适用于在本发明中使用的调节剂。

其它可能的β-AP氨基酸取代描述在Hilbich等人，J.Mol.Biol.218，149-163(1991)；和Hilbich，J.Mol.Biol.228，460-473(1992)中。此外，可引入影响β-AP结合其它蛋白的能力的氨基酸取代。例如，可降低β-AP结合丝氨酸蛋白酶抑制剂酶复合物(SEC)受体、α1-抗胰凝乳蛋白酶(ACT)和/或载脂蛋白E(ApoE)的能力的一个或多个氨基酸取代可以引入。用于降低与SEC受体结合的优选的取代是L₃₄M₃₅替为A₃₄A₃₅(在如上所示氨基酸序列的34和35位)。用于降低与ACT结合的优选的取代是S₈替为A₈(在如上所示氨基酸序列的8位)。

对于本文所述或者本领域已知的对β-AP的氨基酸取代，至少部分地由氨基酸取代的β-淀粉状肽组成的调节剂可通过标准技术制得，并且可使用本文所述的聚集测定来测试其改变β-AP聚集的能力。为了保持初始调节剂的性质，优选在一个或多个氨基酸残基上进行保守氨基酸取代。“保守氨基酸取代”是其中氨基酸残基被具有类似侧链的氨基酸代替的取代。本领域中限定了具有类似侧链的氨基酸族，包括碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸和组氨酸)，酸性侧链(例如天冬氨酸和谷氨酸)，不带电荷的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和半胱氨酸)，非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸和色氨酸)，β-支链侧链(例如苏氨酸、缬氨酸和异亮氨酸)和芳族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和组氨酸)。因此，由具有从APP-770的野生型序列突变的氨基酸序列的β-淀粉状肽组成，但仍然保持了改变天然β-AP聚集的能力的调节剂也可以用于本发明。

本文所用术语“β-淀粉状肽”也指肽类似物或肽衍生物或肽模拟化合物，它们保持如本文所述的改变天然β-AP聚集的能力。例如，可以修饰本发明调节剂的β-淀粉状肽以提高其稳定性、生物利用度、溶解度等。本文所用术语“肽类似物”、“肽衍生物”和“肽模拟化合物”包括模拟肽的化学结构并且保留肽的功能特征的分子。涉及肽类似物的方法是本领域已知的。例如，参见Farmer，Drug Design(Ariens，ed.)Academic Press，New York，1980，vol.10，pp.119-143；Ball等人，J.Mol.Recognition 3，55(1990)；Morgan等人.，Ann.Rep.Med.Chem.24，243(1989)；和Freidinger，Trends PharmacoL Sci.10，270(1989)。肽类似物、衍生物和肽模拟化合物的实例包括被一个或多个苯并二氮杂分子取代的肽(参见例如James等人，Science260：1937-1942(1993))，具有甲基化酰胺键的肽和“retro-inverso”肽(参见U.S.专利4,522,752)。下面在包含Aβ聚集核域的化合物方面进一步详细描述肽类似物、肽衍生物和肽模拟化合物。任何上述修饰还可以用于本文所述的疫苗肽，如本领域技术人员确定是合适的。

在具有上式的本发明调节剂中，调节基团(“A”)可以直接或间接连接在该调节剂的β-淀粉状肽上(本文所用术语“调节基团”和“修饰基团”是可互换的，用于描述直接或间接连接在Aβ衍生的肽结构上的化学基团)。例如，调节基团可通过共价偶联而直接连接到β-淀粉状肽上或者调节基团可通过稳定的非共价缔合而间接连接。在可用于本发明的一个实例中，调节基团连接在调节剂的β-淀粉状肽的氨基-末端上。因此，调节剂可包括具有下式的化合物：

或者，调节基团连接在调节剂的β-淀粉状肽的羧基-末端上。因此，调节剂可包括具有下式的化合物：

在另一个实施方案中，调节基团连接在化合物的β-淀粉状肽的至少一个氨基酸残基上(例如经由赖氨酰残基的ε氨基，经由天冬氨酸残基或谷氨酸残基的羧基，经由酪氨酰残基、丝氨酸残基或苏氨酸残基的羟基或在氨基酸侧链上的其它合适的反应性基团)。

选择调节基团，使得当与天然β-淀粉状肽接触时，化合物抑制天然β-淀粉状肽的聚集。因此，因为化合物的β-AP肽是由其天然状态修饰的，所以本文所用的调节基团“A”不包括氢。在优选的实施方案中，调节基团是下式所示的生物素化合物：

其中X₁-X₃分别独立地选自S、O和NR₂，其中R₂是氢或芳基、低级烷基、烯基或炔基部分；W是＝O或N(R₂)₂；R₁是低级亚烷基部分，且Y是直接的键，或者是根据其与β-AP上的靶向基团反应的能力而选择的间隔分子。X₁-X₃中至少有一个是NR₂基团，或者W是N(R₂)₂基团。

术语“芳基”是指含有取代或未取代的环的芳族部分，例如苄基、萘基等。其它更负责的稠合环部分也包括在内。

术语“低级烷基或低级亚烷基部分”是指饱和、直链或支链(或其组合)烃，其含有10约6个碳原子，更优选1-3个碳原子。术语“低级烯基”和“低级炔基”是指包含1-约6个碳原子，更优选1-3个碳原子的不饱和烃。R₁优选含有4个碳原子。

间隔分子(Y)可以是例如低级烷基或连接肽，并且优选根据其与游离氨基(例如在β-AP的氨基末端的α-氨基)的能力来选择。因此，在优选的实施方案中，生物素化合物修饰β-A淀粉状肽的氨基末端。

另外的合适的调节剂可包括其它环状和杂环化合物以及具有类似立体“大小”的其它化合物。可用于修饰β-AP的化合物的非限制性实例包括N-乙酰基神经氨酸、胆酸、反式-4-可替丁甲酸、2-亚氨基-1-咪唑烷乙酸、(S)-(-)-二氢吲哚-2-甲酸、(-)-薄荷氧基乙酸、2-降冰片乙酸、γ氧代-5-苊丁酸、(-)-2-氧代-4-噻唑烷甲酸、四氢-3-呋喃甲酸、2-亚氨基生物素-N-羟基琥珀酰亚胺、二亚乙基三胺五乙酸二酐、4-吗啉羰基氯、2-噻吩乙酰氯、2-噻吩磺酰氯、5-(和6-)-羧基荧光素(琥珀酰亚胺基酯)、荧光素异硫氰酸酯和乙酸(或其衍生物)。

在可用于本发明的调节剂中，一个调节基团可连接到β-A淀粉状肽上(例如在上述式中n＝1)或者多个调节基团可连接到肽上。选择调节基团的数目，使得当与天然β-淀粉状肽接触时，该化合物抑制天然β-淀粉状肽的聚集。然而，n优选为1-60，更优选1-30，甚至更优选1-10或者1-5的整数。

在另一个实例中，本发明β-淀粉状蛋白调节剂化合物包含与修饰基团直接或间接偶联的Aβ聚集核域(缩写为ACD)，这样当与天然β-淀粉状肽接触时，该化合物调节天然β-淀粉状肽的聚集或抑制天然β-淀粉状肽的神经毒性。如本文所用的“Aβ聚集核域”是指这样的结构，其在天然β-淀粉状肽的亚区域的后面被模型化，其中如本文所述将天然β-AP的亚区域进行适当修饰(例如在氨基末端修饰)时，所述亚区域足以调节天然Aβ的聚集。术语“天然β-淀粉状肽的亚区域”包括天然β-AP的氨基末端和/或羧基末端缺失。术语“天然β-AP的亚区域”不包括全长天然β-AP(即“亚区域”不包括Aβ_1-39、Aβ_1-40、Aβ_1-41、Aβ_1-42和Aβ_1-43)。

虽然不想受理论的限制，但是据信本发明调节剂的ACD给化合物带来了靶向功能，使得化合物能够识别天然β-AP并且与其特异性地相互作用。优选地，ACD在天然β-AP的亚区域后面被模型化，所述亚区域的长度小于15个氨基酸，优选为3-10个氨基酸。在不同的实施方案中，ACD在β-AP的亚区域缓慢被模型化，所述亚区域的长度为10、9、8、7、6、5、4或3个氨基酸。在一个实施方案中，紧接着其将ACD模型化的β-AP的亚区域是β-AP的内部或羧基末端区域(即在氨基酸位置1的氨基末端的下游)。在另一个实施方案中，ACD在疏水性的β-AP的亚区域缓慢被模型化。在一些具体实施方案中，术语Aβ聚集核域专门排除与氨基酸位置1-15(Aβ_1-15)6-20(Aβ_6-20)和16-40(Aβ_16-40)相对应的β-AP亚区域。

Aβ聚集核域可以由通过肽键连接的氨基酸残基组成。也就是说，ACD可以是与β-AP的亚区域相对应的肽。或者，Aβ聚集核域可以在天然Aβ肽区域后面模型化，并且可以由肽类似物、肽衍生物或肽模拟化合物或者模拟天然肽的结构和功能的其它类似化合物构成。因此，如本文所用的“Aβ聚集核域”包括肽、肽类似物、肽衍生物和肽模拟化合物，当进行适当修饰时，它们保留修饰的天然Aβ肽亚区域的聚集调节活性。基于氨基酸序列设计的这样的结构在本文中称为“Aβ衍生的肽结构”。涉及肽类似物、衍生物和模拟化合物的方法是本领域已知的。例如参见Farmer，Drug Design(Ariens，ed.)AcademicPress，New York，1980，vol.10，pp.119-143；Ball等人，J.Mol.Recognition 3，55(1990)；Morgan等人，Ann.Rep.Med.Chem.24，243(1989)；和Freidinger，Trends Pharmacol.Sci.10，270(1989)。还参见Sawyer，(1995)“Peptidomimetic Design and ChemicalApproaches to PeptideMetabolism”，Taylor等人(eds.)Peptide-BasedDrug Design：Controlling Transport and Metabolism，Chapter 17；Smith，3^rd，等人，J.Am.Chem.Soc.117，11113-11123(1995)；Smith，3^rd，等人，J.Am.Chem.Soc.116，9947-9962(1994)；和Hirschman等人，J.Am.Chem.Soc.115，12550-12568(1993)。

本文所用的化合物X(例如肽或氨基酸)的“衍生物”是指X的一种形式，其中该化合物上的一个或多个反应基团已经用取代基衍生化。肽衍生物的实例包括这样的肽，其中氨基酸侧链、肽主链或氨基或羧基末端已经衍生化(例如具有甲基化酰胺键的肽化合物)。本文所用的化合物X的“类似物”是指这样的化合物，其保留对于X的功能活性来说是必需的X的化学结构，同时还含有不同于X的一些化学结构。天然肽的类似物的实例是包括一个或多个非天然氨基酸的肽。如本文所用的化合物X的“模拟化合物”是指这样的化合物，其中对于X的功能活性来说是必需的X的化学结构已经用模拟X的构象的其它化学结构所代替。肽模拟化合物的实例包括这样的肽化合物，其中肽主链被一个或多个苯并二氮杂分子取代(参见例如James等人，Science 260，1937-1942(1993))，其中所有L-氨基酸被相对应D-氨基酸替代的肽以及“retro-inverso”肽(参见U.S.专利4,522,752)，下文进一步描述。

可用于在本发明中抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成的其它肽包括相当于淀粉状蛋白-β序列1-43的反义肽或其片段(WO 02/36614 A2)。反义肽衍生自例如编码给定蛋白的DNA的互补链，在相同的开放读框中阅读。或者，它们可通过逆转录以产生cDNA而衍生自蛋白的氨基酸序列。在任何情况下，反义肽一般具有与相应的正义肽相反的水特性，由此使得它们用作结合并且以及淀粉状蛋白-β，抑制相应的正义肽的原纤维形成的有力候选物质。

如上所述，可在本发明中使用的反义肽包括对应于淀粉状蛋白-β序列1-43的肽或其片段。此外，可以使用与这样的反义肽具有至少60％(例如70％、80％、90％或95％)的序列同一性的肽。另外，反义肽可包括天然或合成氨基酸衍生物，并且是本领域众所周知的。测试用于本发明的候选反义肽的方法描述在例如WO 02/36614 A2以及Milton，Biochem.J.344，293-296(1999)中。可以选择以小于50μm例如小于10μm的离解常数(Kd)结合相应的正义肽的肽来使用。可用于本发明的反义肽的具体实例包括淀粉状蛋白-β17-24、31-35、3-30、17-35、12-24、12-28、14-35、25-35的序列以及本文提及的任何其它淀粉状蛋白-β片段。

术语模拟化合物，特别是肽模拟化合物包括同配体。本文所用术语“同配体”包括这样的化学结构，其可以被第一个化学结构替代，这是因为第一个结构的化学构象与第二个结构的特异性结合位点配合。该术语具体包括本领域技术人员众所周知的肽主链修饰(即酰胺键模拟化合物)。这样的修饰包括修饰酰胺的氮、α-碳、酰胺羰基、完全代替酰胺键、延长、缺失或主链交联。几个肽主链修饰是已知的，包括ψ[CH₂S]、ψ[CH₂NH]、ψ[CSNH₂]、ψ[NHCO]、ψ[COCH₂]和ψ[(E)或(Z)CH＝CH]。在上述命名系统中，ψ是指不存在酰胺键。替代酰胺基团的结构在括号中指明。同配体的其它实例包括被一个或多个苯并二氮杂分子取代的肽(参见例如James等人，Science 260，1937-1942(1993))。

其它可能的修饰包括N-烷基(或芳基)取代(ψ[CONR])，主链交联以构建内酰胺和其它环结构，在化合物内用所有D-氨基酸替代L-氨基酸(“inverso”化合物)或retro-inverso氨基酸掺入(ψ[NHCO])。“inverso”是指用D-氨基酸替代序列的L-氨基酸，“retro-inverso”或“enantio-retro”是指逆转氨基酸序列(“retro”)和用D-氨基酸替代L-氨基酸。例如，如果母肽是Thr-Ala-Tyr，则retro修饰形式是Tyr-Ala-Thr，inverso形式是thr-ala-tyr，retro-inverso形式是tyr-ala-thr(小写的字母是指D-氨基酸)。与母肽相比，retro-inverso肽具有反向的主链，认识基本上保留侧链的初始空间构象，形成在拓扑学上与母肽接近的retro-inverso异构体。参见Goodman等人，“Perspectives in Peptide Chemistry”pp.283-294(1981)。还参见U.S.专利4,522,752关于“retro-inverso”肽的进一步描述。

本发明的调节化合物的其它衍生物包括C-末端羟基甲基衍生物、O-修饰的衍生物(例如C-末端羟基甲基苄基醚)、N-末端修饰的衍生物，包括取代的酰胺，例如烷基酰胺和酰肼，以及其中C-末端苯丙氨酸被苯丙氨酸类似物代替的化合物(例如作为三肽Val-Phe-Phe的类似物的Val-Phe-苯乙基酰胺)。

在优选的实例中，调节剂的ACD在包括氨基酸位置17-20(即Leu-Val-Phe-Phe)的β-AP亚区域后面模型化。Aβ_1-40的肽亚区域已经进行了氨基末端修饰，并且评估其调节天然β-淀粉状肽的聚集的能力。有效抑制聚集的一个亚区域是Aβ_6-20(即天然Aβ_1-40肽的氨基酸残基6-20)。将氨基酸残基从该亚区域的氨基末端或羧基末端系列缺失以进一步描绘足以具有聚集抑制活性的最小亚区域。该过程限定的Aβ_17-20(即天然Aβ_1-40肽的氨基酸残基17-20)作为最小亚区域，当适当修饰时，该亚区域足以具有聚集抑制活性。因此，在本发明调节剂化合物内的“Aβ聚集核域”可以在Aβ_17-20后面模型化。在一个实例中，Aβ聚集核域包含Aβ_17-20自身(即包含氨基酸序列亮氨酸-缬氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸的肽)。在其它实例中，使用Aβ_17-20的结构来作为模型以涉及具有与Aβ_17-20类似的结构和功能的Aβ聚集核域。例如，Aβ_17-20的肽模拟化合物、衍生物或类似物(如上所述)可用作Aβ聚集核域。除了Aβ_17-20以外，天然Aβ肽可能含有足以具有聚集抑制活性的其它最小亚区域。

包含在直接或间接与至少一个修饰基团偶联的Aβ_17-20后面模型化的Aβ聚集核域的β-淀粉状蛋白调节剂化合物的一种形式具有下式：

其中Xaa₁和Xaa₃是氨基酸结构；Xaa₂是缬氨酸结构；Xaa₄是苯丙氨酸结构；Y可以存在或不存在，并且是具有式(Xaa)_a的肽结构，其中Xaa是任何氨基酸结构，且a是1-15的整数；Z可以存在或不存在，并且是具有式(Xaa)_b的肽结构，其中Xaa是任何氨基酸结构，且b是1-15的整数；且A是直接或间接连接到化合物上的修饰基团，且n是整数；Xaa₁、Xaa₃、Y、Z、A和n是这样选择的，使得当与天然β-淀粉状肽接触时，该化合物调节天然β-淀粉状肽的聚集或抑制天然β-淀粉状肽的神经毒性。

优选地，当与天然β-淀粉状肽接触时，上式的调节剂化合物抑制天然β-淀粉状肽的聚集和/或抑制Aβ神经毒性。或者，当与天然β-淀粉状肽接触时，调节剂化合物可促进天然β-淀粉状肽的聚合。选择与调节剂偶联的修饰基团(“A”)的种类与数目，这样当与天然β-淀粉状肽接触时，这样的化合物改变(优选抑制)天然β-淀粉状肽的聚集。可将一个修饰基团与调节剂偶联(即在上式中n＝1)，或者，可将多个修饰基团与调节剂连接。在不同的实施方案中，n为1-60，1-30，1-10，1-5或1-3的整数。

对于调节剂化合物的抑制活性来说，核域内β_17-20的氨基酸位置18(Val₁₈)和20(Phe₂₀)(对应于Xaa₂和Xaa₄)是特别重要的。因此，这些位置在上式的核域内是保守的。在上式中使用的术语“缬氨酸结构”和“苯丙氨酸结构”包括保持化合物的功能活性的天然氨基酸以及缬氨酸和苯丙氨酸的非天然类似物、衍生物和模拟化合物(包括D-氨基酸)。此外，虽然Val₁₈和Phe₂₀具有重要的功能作用，但是Xaa₂和/或Xaa₄可以分别用在结构上与缬氨酸或苯丙氨酸有关的其它天然氨基酸取代，同时保持化合物的活性。因此，术语“缬氨酸结构”包括保留在Xaa₂的缬氨酸活性的保守氨基酸取代，术语“苯丙氨酸结构”包括保留在Xaa₄的苯丙氨酸活性的保守氨基酸取代。然而，术语“缬氨酸结构”不包括苏氨酸。

与Aβ_17-20的位置18和20相反，在位置19(对应于Xaa₃)的Phe向Ala取代不消除调节剂的活性，这表明19位更经得起氨基酸取代。在上式的不同实施方案中，位置Xaa₁和Xaa₃是任何氨基酸结构。术语“氨基酸结构”包括天然和非天然氨基酸及其类似物、衍生物和模拟化合物，包括D-氨基酸。在上式的优选的实施例中，Xaa₁是亮氨酸结构，且Xaa₃是苯丙氨酸结构(即在天然Aβ肽序列中，分别在Leu₁₇和Phe₁₉后面进行模型化)。术语“亮氨酸结构”以与上述缬氨酸和苯丙氨酸结构相同的方式使用。或者，在另一个实施例中，Xaa₃是丙氨酸结构。

上式调节剂的AD的4个氨基酸结构可以在氨基末端、羧基末端或二者具有以下侧翼：衍生自天然Aβ肽序列或非Aβ序列的肽结构。如上所述，术语“肽结构”包括肽类似物、衍生物和模拟化合物。肽结构由一个或多个连接的氨基酸结构组成，上式中的类型和数目是可变的。例如，没有另外的氨基酸结构作为Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄核序列的侧翼(即Y和Z在上式中不存在)。在另一个实施方案中，一个或多个另外的氨基酸结构仅作为核序列的氨基末端的侧翼(即在上式中Y存在但是Z不存在)。在另一个实施方案中，一个或多个另外的氨基酸结构仅作为核序列的羧基末端的侧翼(即在上式中Z存在但是Y不存在)。Z和Y侧翼序列的长度是可变的。例如，在一个实施方案中，a和b是1-15的整数。更优选地，a和b是1-10的整数。甚至更优选地，a和b是1-5的整数。最优选地，a和b是1-3的整数。A-(Y)-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-(Z)-B

包含在直接或间接与至少一个修饰基团偶联的Aβ_17-20后面模型化的Aβ聚集核域的β-淀粉状蛋白调节剂化合物的一种形式具有下式：

         A-(Y)-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-(Z)-B其中Xaa₁和Xaa₃是氨基酸或氨基酸模拟物；Xaa₂是缬氨酸或缬氨酸模拟物；Xaa₄是苯丙氨酸或苯丙氨酸模拟物；Y可以存在或不存在，并且是具有式(Xaa)_a的肽结构，其中Xaa是任何氨基酸结构，且a是1-15的整数；Z可以存在或不存在，并且是具有式(Xaa)_b的肽结构，其中Xaa是任何氨基酸结构，且b是1-15的整数；A和B至少存在一个，并且是分别直接或间接连接到化合物的氨基末端和羧基末端上的修饰基团，Xaa₁、Xaa₃、Y、Z、A和B是这样选择的，使得当与天然β-淀粉状肽接触时，该化合物调节天然β-淀粉状肽的聚集或抑制天然β-淀粉状肽的神经毒性。

在该实施方案中，调节剂化合物在其氨基末端、其羧基末端或二者被特异性地修饰。在该式中使用的命名法则是相同的。在一个实施方案中，化合物仅在其氨基末端修饰(即B不存在，并且化合物包含下式：A-(Y)-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-(Z))。在另一个实施方案中，化合物仅在其羧基末端修饰(即A不存在，并且化合物包含下式：(Y)-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-(Z))。在一个实施方案中，化合物在其氨基末端和羧基末端都修饰(即A和B都存在，并且化合物包含下式：A-(Y)-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-(Z)-B)。如上所述，作为Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄核序列侧翼的氨基酸的结构和数目是可变的。例如，在一个实施方案中，a和b是1-15的整数。更优选地，a和b是1-10的整数。甚至更优选地，a和b是1-5的整数。最优选地，a和b是1-3的整数。

优选的Aβ调节剂化合物包含Aβ_14-21的修饰形式(His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala)或其氨基末端或羧基末端缺失形式，具有包含Aβ_17-20的优选的“最小核区域”。因此，在具体的实施方案中，本发明提供了具有下式的化合物：

     A-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-Xaa₅-Xaa₆-Xaa₇-Xaa₈-B其中Xaa₁是组氨酸结构；Xaa₂是谷氨酰胺结构；Xaa₃是赖氨酸结构；Xaa₄是亮氨酸结构；Xaa₅是缬氨酸结构；Xaa₆是苯丙氨酸结构；Xaa₇是苯丙氨酸结构；Xaa₈是丙氨酸结构；A和B是分别直接或间接连接到化合物的氨基末端和羧基末端上的修饰基团；并且其中Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃、Xaa₁-Xaa₂或Xaa₁可以存在或不存在；Xaa₈可以存在或不存在；并且A与B中至少存在一个。

在一个具体实施方案中，化合物包含下式：A-Xaa₄-Xaa₅-Xaa₆-Xaa₇-B(例如包含氨基酸序列Leu-Val-Phe-Phe的Aβ_17-20的修饰形式)。

在另一个具体实施方案中，化合物包含下式：A-Xaa₄-Xaa₅-Xaa₆-Xaa₇-Xaa₈-B(例如包含氨基酸序列Leu-Val-Phe-Phe-Ala的Aβ_17-21的修饰形式)。

在另一个具体实施方案中，化合物包含下式：A-Xaa₃-Xaa₄-Xaa₅-Xaa₆-Xaa₇-B(例如包含氨基酸序列Lys-Leu-Val-Phe-Phe的Aβ_16-20的修饰形式)。

在另一个具体实施方案中，化合物包含下式：A-Xaa₃-Xaa₄-Xaa₅-Xaa₆-Xaa₇-Xaa₈-B(例如包含氨基酸序列Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala的Aβ_16-21的修饰形式)。

在另一个具体实施方案中，化合物包含下式：A-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-Xaa₅-Xaa₆-Xaa₇-B(例如包含氨基酸序列Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe的Aβ_15-20的修饰形式)。

在另一个具体实施方案中，化合物包含下式：A-Xaa₁-Xaa₃-Xaa₄-Xaa₅-Xaa₆-Xaa₇-Xaa₈-B(例如包含氨基酸序列Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala的Aβ_15-21的修饰形式)。

在另一个具体实施方案中，化合物包含下式：A-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-Xaa₅-Xaa₆-Xaa₇-B(例如包含氨基酸序列His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe的Aβ_14-20的修饰形式)。

在另一个具体实施方案中，化合物包含下式：A-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-Xaa₅-Xaa₆-Xaa₇-Xaa₈-B(例如包含氨基酸序列His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala的Aβ_14-21的修饰形式)。

在上式具体实施方案的优选实施方案中，A或B是胆烷酰基(cholanoyl)结构或结合生物素的结构。

在描绘可模型化Aβ聚集核域的亚区域的另一实验中，表明具有抑制活性的调节剂化合物可包含少至3个AP氨基酸残基(例如相应于Aβ_18-20的Val-Phe-Phe或相应于Aβ_19-21的Phe-Phe-Ala)。这些结果表明，在其羧基末端具有调节基团的调节剂化合物能有效抑制Aβ聚集。此外，作为调节基团的胆酰基(cholyl)可操作，同时保持化合物的抑制活性，并且碘酪氨酰基可代替苯丙氨酸(例如在Aβ序列的19或20位)，同时保持化合物抑制Aβ聚集的能力。

此外，这些结果表明，具有抑制活性的化合物可使用衍生自Aβ序列的约17-21位的区域的氨基酸残基来产生，但是其中氨基酸序列重排或具有非Aβ衍生的氨基酸。这样的化合物的实例包括PPI-426，其中Aβ_17-21(LVFFA)的序列已经被重排(FFVLA)，PPI-372，其中Aβ_16-20(KLVFF)的序列已经被重排(FKFVL)，和PPI-388、-389和-390，其中Aβ_17-21(LVFFA)已经分别在17、18或19位被丙氨酸残基取代(AVFFA)对PPI-388，LAFFA对PPI-389，和LVAFA对PPI-390。可用于该目的的肽的另一实例是PPI-1019，其具有以下序列：N-甲基-(D-Leu-D-Val-D-Phe-D-Phe-D-Leu)-NH₂(U.S.专利6,610,658)。

这些化合物的抑制活性表明，化合物中存在的氨基酸序列直接相应于其中Aβ部分不是抑制活性所必须的，而是意味着保持该核区域，通过引入氨基酸残基例如苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸，无论其精确顺序，可足以抑制其中Aβ聚集。因此，Aβ聚集核域可基于直接的Aβ氨基酸序列来设计，或者可基于保持Aβ亚区域的疏水性重排的Aβ序列来设计，例如位置17-20周围的区域。该区域含有氨基酸残基Leu、Val和Phe。因此，优选的Aβ聚集核域由至少3个氨基酸结构(上文把该术语定义为包括氨基酸衍生物、类似物和模拟物)组成，其中至少两个氨基酸结构独立地是亮氨酸结构、缬氨酸结构和苯丙氨酸结构(上文把这些术语定义为包括衍生物、类似物和模拟物)。

因此，在另一个实施方案中，本发明提供了包含下式的β-淀粉状蛋白调节剂化合物：

其中Xaa₁、Xaa₂和Xaa₃分别是氨基酸结构，且Xaa₁、Xaa₂和Xaa₃当中至少有两个独立地选自亮氨酸结构、苯丙氨酸结构和缬氨酸结构；Y可以存在或不存在，并且是具有式(Xaa)_a的肽结构，其中Xaa是任何氨基酸结构，且a是1-15的整数；Z可以存在或不存在，并且是具有式(Xaa)_b的肽结构，其中Xaa是任何氨基酸结构，且b是1-15的整数；且A是直接或间接连接到化合物上的修饰基团，且n是整数；Xaa₁、Xaa₂、Xaa₃、Y、Z、A和n是这样选择的，使得当与天然β-淀粉状肽接触时，该化合物调节天然β-淀粉状肽的聚集或抑制天然β-淀粉状肽的神经毒性。

优选地，当与天然β-淀粉状肽接触时，所述化合物抑制β-淀粉状肽聚集。在优选的实施方案中，Xaa₁和Xaa₂分别是苯丙氨酸结构，或者，Xaa₂和Xaa₃分别是苯丙氨酸结构。“n”可以是例如1-5的整数，其中“a”和“b”可以是例如1-5的整数。修饰基团“A”优选包含环状、杂环或多环基团。更优选地，A包含顺式十氢萘基团，例如胆烷酰基(cholanoyl)结构或胆酰基(cholyl)基团。在其它实例中，A可包括含有生物素的基团，二亚乙基三胺五乙酰基基团、(-)-薄荷氧基乙酰基、含荧光素基团或N-乙酰基神经酰胺基。在其它实例中，当与天然β-淀粉状肽接触时，化合物可促进天然β-淀粉状肽聚集，可进一步修饰化合物以改变化合物的药动学性质，或者可进一步修饰以用可检测的物质标记化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了包含下式的β-淀粉状蛋白调节剂化合物：

   A——(Y)——Xaa₁——Xaa₂——Xaa₃——(Z)——B其中Xaa₁、Xaa₂和Xaa₃分别是氨基酸结构，且Xaa₁、Xaa₂和Xaa₃当中至少有两个独立地选自亮氨酸结构、苯丙氨酸结构和缬氨酸结构；Y可以存在或不存在，并且是具有式(Xaa)_a的肽结构，其中Xaa是任何氨基酸结构，且a是1-15的整数；Z可以存在或不存在，并且是具有式(Xaa)_b的肽结构，其中Xaa是任何氨基酸结构，且b是1-15的整数；A和B至少存在一个，并且是分别直接或间接连接到化合物的氨基末端和羧基末端上的修饰基团，Xaa₁、Xaa₂、Xaa₃、Y、Z、A和B是这样选择的，使得当与天然β-淀粉状肽接触时，该化合物调节天然β-淀粉状肽的聚集或抑制天然β-淀粉状肽的神经毒性。

优选地，当与天然β-淀粉状肽接触时，所述化合物抑制β-淀粉状肽聚集。在优选的实施方案中，Xaa₁和Xaa₂分别是苯丙氨酸结构，或者，Xaa₂和Xaa₃分别是苯丙氨酸结构。在一个实施方案中，所述化合物包含下式：

          A-(Y)-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-(Z)

在一个实施方案中，所述化合物包含下式：

          (Y)-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-(Z)-B“n”可以是例如1-5的整数，其中“a”和“b”可以是例如1-5的整数。修饰基团“A”优选包含环状、杂环或多环基团。更优选地，A包含顺式十氢萘基团，例如胆烷酰基(cholanoyl)结构或胆酰基(cholyl)基团。在其它实施方案中，A可包括含有生物素的基团，二亚乙基三胺五乙酰基基团、(-)-薄荷氧基乙酰基、含荧光素基团或N-乙酰基神经酰胺基。在其它实例中，当与天然β-淀粉状肽接触时，化合物可促进天然β-淀粉状肽聚集，可进一步修饰化合物以改变化合物的药动学性质，或者可进一步修饰以用可检测的物质标记化合物。

在优选的具体实施方案中，本发明提供了包含直接或间接连接在肽结构上的修饰基团的β-淀粉状蛋白调节剂化合物，其中所述肽结构包含具有选自下列的氨基酸序列的氨基酸结构：

                             His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala，His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe，Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala，Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe，Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala，Lys-Leu-Val-Phe-Phe，Leu-Val-Phe-Phe-Ala，Leu-Val-Phe-Phe，Leu-Ala-Phe-Phe-Ala，Val-Phe-Phe，Phe-Phe-Ala，Phe-Phe-Val-Leu-Ala，Leu-Val-Phe-Phe-Lys，Leu-Val-碘酪氨酸-Phe-Ala，Val-Phe-Phe-Ala，Ala-Val-Phe-Phe-Ala，Leu-Val-Phe-碘酪氨酸-Ala，Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu，Phe-Phe-Val-Leu，Phe-Lys-Phe-Val-Leu，Lys-Leu-Val-Ala-Phe，Lys-Leu-Val-Phe-Phe-βAla，和Leu-Val-Phe-Phe-DAla.

这些具体化合物可进一步修饰以改变化合物的药动学性质，和/或可进一步修饰以用可检测的物质标记化合物。

在本发明调节剂化合物内，肽结构(例如Aβ衍生的肽或Aβ聚集核域或对应于重排的Aβ聚集核域的氨基酸序列)与至少一个修饰基团(缩写为MG)直接或间接偶联。在一个实施方案中，本发明的调节剂化合物包含与修饰基团偶联的聚集核域，化合物可作为MG-ACD表示。术语“修饰基团”包括直接与肽结构连接(例如通过共价偶联)的结构以及间接与肽结构连接的那些(例如通过稳定的非共价缔合或通过与在Aβ衍生的肽结构侧翼的另外的氨基酸残基、其模拟物、类似物或衍生物共价偶联)。例如，可将修饰基团与Aβ衍生的肽结构的氨基末端或羧基末端偶联，或者与在核域侧翼的肽或肽模拟区域连接。或者，可将修饰基团与Aβ衍生的肽结构的至少一个氨基酸残基偶联或者与作为核域侧翼的肽或肽模拟区域偶联(例如通过赖氨酰残基的ε残基，通过天冬氨酸残基或谷氨酸残基的羧基，通过酪氨酰残基、丝氨酸残基或苏氨酸残基的羟基，或在氨基酸链上的其它合适的反应性基团)。与肽结构共价偶联的修饰基团可以通过使用本领域众所周知的用于连接化学结构的方法来与肽结构偶联，例如酰胺、烷基氨基、氨基甲酸酯或脲键。

术语“修饰基团”包括与天然Aβ肽以其本来形式偶联的基团。因此，术语“修饰基团”不包括氢。选择修饰基团，使得当与天然β-淀粉状肽接触时，该化合物改变，优选抑制天然β-淀粉状肽的聚集，或者当与天然β-淀粉状肽接触时抑制天然β-淀粉状肽的神经毒性。虽然不想受理论的限制，但是据信本发明调节剂化合物的修饰基团是关键的药效基团，对于带来调节剂破碎Aβ聚合的能力非常重要。

在优选的实施方案中，修饰基团包含环状、杂环或多环基团。本文所用术语“环状基团”包括具有约3-10，优选约4-8，更优选约5-7个碳原子的环状饱和或不饱和(即芳族)基团。环状基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环状基团可以是未取代的或者在一个或多个环位置上被取代。因此，环状基团可以被例如下列基团取代：卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、羟基、氨基、硝基、巯基、胺、亚胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、磺酸酯、硒醚、酮、醛、酯、--CF₃、--CN等。

术语“环状基团”包括具有约3-10，优选约4-8，更优选约5-7个碳原子的环状饱和或不饱和(即芳族)基团，其中所述环结构包括1-4个杂原子。杂环基包括吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、咪唑、噁唑、哌嗪、吗啉。杂环可以在一个或多个位置被取代基取代，所述取代基是例如卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、羟基、氨基、硝基、巯基、胺、亚胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、磺酸酯、硒醚、酮、醛、酯、--CF₃、--CN等。杂环还可以与其它环基团桥连或稠合。

本文所用术语“多环基团”是指两个或多个饱和或不饱和(即芳族)环，其中相邻的两个环共有两个或多个碳。多环基团的每个环都可以被如上所述的取代基取代，例如卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、羟基、氨基、硝基、巯基、胺、亚胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、硫醚、磺酰基、磺酸酯、硒醚、酮、醛、酯、--CF₃、--CN等。

优选的多环基团是包含顺式十氢萘结构的基团。虽然不想受理论的限制，但是据信，该“弯曲”构象通过存在顺式十氢萘结构而赋予修饰基团破碎Aβ聚合的效力。因此，模拟顺式十氢萘结构的该“弯曲”构象的其它结构也可用作修饰基团。可用作修饰基团的含顺式十氢萘的结构的实例是胆烷酰基(cholanoyl)结构例如胆酰基(cholyl)。例如，调节剂化合物可通过让聚合核域与胆酸(一种胆汁酸)反应而在其氨基末端上修饰。此外，调节剂化合物还可以根据本领域众所周知的方法用胆酰基(cholyl)在其羧基末端上修饰(参见例如Wess等人，Tetrahedron Letters 34，817-822(1993)；Wess等人，TetrahedronLetters 33，195-198(1992)；和Krameretal.，J.Biol.Chem.267，18598-18604(1992))。胆酰基(cholyl)衍生物和类似物也可用作修饰基团。例如，优选的胆酰基(cholyl)衍生物是Aic(3-(O-氨基乙基-异)-胆酰基)，其具有游离氨基，该氨基可用于修饰调节剂化合物(例如^99mTc的鳌合基团可通过Aic的游离氨基引入)。本文所用术语“胆烷酰基(cholanoyl)结构”包括胆酰基(cholyl)及其衍生物和类似物，特别是保持四环顺式十氢萘构型的那些。胆烷酰基(cholanoyl)结构的实例包括衍生自其它胆汁酸例如去氧胆酸、石胆酸、乌索脱氧胆酸的基团，以及其它相关结构例如胆烷酸、蟾蜍灵和resibufogenin(对于用作修饰基团来说，后两种化合物是不优选的)。含有顺式十氢萘的化合物的一个实例是5β-胆甾烷-3α-醇((+)-胆固醇的顺式十氢萘异构体)。关于胆汁酸和甾族结构以及命名法则的进一步描述参见

Nes等人，Biochemistry of Steroids and Other Isopentanoids，University Park Press，Baltimore，MD，Chapter 2。

除了含有顺式十氢萘的基团以外，其它基团也可用作修饰基团。例如，衍生自甾族化合物或β-内酰胺的基团可以是合适的修饰基团。在一个实例中，修饰基团是“生物素结构”，其包括生物素基团及其类似物和衍生物(例如2-亚氨基生物素基)。在另一个实例中，修饰基团可包括“含有荧光素的基团”，例如衍生自Aβ衍生的肽结构与5-(和6-)-羧基荧光素、琥珀酰亚胺基酯或异硫氰酸荧光素。在其它实施方案中，修饰基团可包括N-乙酰基神经氨酸基、反式-4-可替丁羧基、2-亚氨基-1-咪唑烷乙酰基、(S)-(-)-二氢吲哚-2-羧基、(-)-薄荷氧基乙酰基、2-降冰片烷乙酰基、γ氧代-5-苊丁酰基、(-)-2-氧代-4-噻唑烷羧基、四氢-3-呋喃甲酰基、2-亚氨基生物基、二亚乙基三胺五乙酰基、4-吗啉羰基、2-噻吩乙酰基、2-噻吩乙酰基或2-噻吩磺酰基。

优选的修饰基团包括包含胆酰基结构、生物素基结构、含荧光素基团、二亚乙基三胺五乙酰基、(-)-薄荷氧基乙酰基和N-乙酰基神经氨酸基。更优选的修饰基团是包含胆酰基结构或亚氨基生物素基的那些。

除了上述环状、杂环和多环基团以外，在本发明的调节剂中还可以使用其它类型的修饰基团。例如，小分子疏水性基团可以是合适的修饰基团。合适的非环修饰基团的一个实例是乙酰基。

另一种类型的修饰基团是含有非天然氨基酸的化合物，所述氨基酸起β-扭转模拟物的作用，例如基于二苯并呋喃的氨基酸，描述在Tsang等人，J.Am.Chem.Soc.116，3988-4005(1994)；Diaz等人，Tetrahedron Letters 41，5725-5728(1991)；和Diaz等人，J.Am.Chem.Soc.114，8316-8318(1992)中。这样的修饰基团的一个实例是肽-氨基乙基二苯并呋喃基-丙酸(Adp)基团(例如DDIIL-Adp)。这类修饰基团还可以包含一个或多个N-甲基肽键以引入另外的空间位阻，这样当与天然β-AP相互作用时，阻碍了天然β-AP的聚集。

用于本发明的Aβ-淀粉状蛋白调节剂化合物可进一步修饰以改变化合物的特定性质，同时保留化合物改变Aβ聚集以及抑制Aβ神经毒性的能力。例如，在一个实例中，将化合物进一步修饰以改变化合物的药动学特性，例如体内稳定性或半寿期。在另一个实例中，将化合物进一步修饰以用可检测的物质标记。在另一个实施方案中。将化合物进一步修饰以将化合物偶联到另外的治疗性部分上。包含直接或间接与至少一个修饰基团偶联的Aβ聚集核域的本发明调节剂可表示为MG-ACD，而已进一步修饰以改变调节剂的性质的该化合物可表示为MG-ACD-CM，其中CM代表另外的化学修饰。

为了进一步化学修饰化合物，例如为了改变化合物的药动学性质，可将反应性基团衍生化。例如，当把修饰基团连接在聚集核域的氨基末端上时，可将化合物的羧基末端进一步修饰。优选的C-末端修饰包括降低化合物作为羧肽酶底物的能力。优选的C-末端修饰剂的实例包括酰胺基团、乙基酰胺基团和各种非天然氨基酸，例如D-氨基酸和β-丙氨酸。或者，当修饰基团与聚集核域的羧基末端连接时，可将化合物的氨基末端进一步修饰，以例如降低化合物作为氨肽酶底物的能力。

可将调节剂化合物进一步修饰，以通过把化合物与可检测的物质反应来标记化合物。合适的可检测的材料包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料和放射性材料。合适的酶的实例包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；合适的辅基的实例包括链霉抗生物素蛋白/生物素和亲合素/生物素；合适的荧光材料的实例包括7-羟基香豆素、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光材料的实例包括鲁米诺；合适的放射性材料的实例包括¹⁴C、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹³¹I、^99mTc、³⁶S或³H。在优选的实施方案中，调节剂化合物是用¹⁴C放射标记的，这是通过把¹⁴C掺入调节剂化合物的修饰基团或一个或多个氨基酸结构内来实现的。标记的调节剂化合物可用于在体内评价化合物的药动学特征以及检测Aβ聚集，以例如用于诊断目的。可使用标记的调节剂化合物在体内或在得自个体的样本中在体外检测Aβ聚集。

优选地，为了在体内用作诊断剂，将本发明的调节剂化合物用放射性锝或碘标记。因此，在一个实施方案中，本发明提供了用锝，优选^99mTc标记的调节剂化合物。使用锝标记肽化合物的方法是本领域已知的(参见例如U.S.专利5,443,815；5,225,180；和5,405,597；Stepniak-Biniakiewicz等人，J.Med.Chem.35，274-279(1992)；Fritzberg等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85，4025-4029(1988)；Baidoo等人，Cancer Res.Suppl.50，799s-803s(1990)；和Regan等人，Science 270，980-982(1995))。可选择修饰基团以提供可引入^99mTc的鳌合基团的位点，例如具有游离氨基的胆酸的Aic衍生物。在另一个实例中，可使用用放射性碘标记的调节剂化合物。例如，在Aβ序列内的苯丙氨酸残基(例如Phe₁₉或Phe₂₀)可以用放射性碘酪氨酰基取代。可引入放射性碘的任何同位素以产生诊断剂。优选地，对于全身闪烁扫描，使用¹²³I(半衰期＝13.2小时)，对于正电子发射体层摄影(PET)，使用¹²⁴I(半衰期＝4天)，对于代谢研究，使用¹²⁵I(半衰期＝60天)，对于全身计数和延迟低分辨率成像研究，使用¹³¹I(半衰期＝8天)。

此外，用于本发明的调节剂化合物的另外的修饰可给化合物赋予另外的治疗性质。也就是说，另外的化学修饰可包括另外的功能部分。例如，可将其作用是破碎或溶解淀粉状蛋白斑的功能部分与调节剂化合物偶联。在这种形式中，调节剂的MG-ACD部分起的作用是把化合物靶向Aβ肽以及破碎Aβ肽的聚合，而另外的功能部分起的作用是，在化合物已经靶向到这些位点之后，破碎或溶解淀粉状蛋白斑。

在另一个化学修饰中，本发明的β-淀粉状蛋白化合物是以“前药”形式制得的，其中化合物自身不调节Aβ聚集，但是在体内通过代谢能够转化成本文所述的β-淀粉状蛋白调节剂化合物。例如，在这类化合物中，调节基团可以以前药形式存在，前药通过代谢能够转化成活性调节基团的形式。修饰基团的前药形式在本文中称为“次级修饰基团”。本领域内已知有多种策略来制备限制代谢以优化基于肽的药物的活性形式的递送的前药(参见例如Moss，(1995)，Peptide-Based DrugDesign：Controlling Transport and Metabolism，Taylor，M.D.andAmidon，G.L.(eds)，Chapter 18)。另外的策略已经专门用于实现基于“顺序代谢”的CNS递送(参见例如Bodor等人，Science 257，1698-1700(1992)；Prokai等人，J.Am.Chem.Soc.116，2643-2644(1994)；Bodor等人，(1995)，Peptide-Based Drug Design：Controlling Transport andMetabolism，Tavlor，M.D.and Amidon，G.L.(eds)，Chapter 14)。在本发明调节剂的前药形式的一个实例中，修饰基团包含烷基酯以提高血脑屏障渗透性。

本发明的调节剂化合物可以通过本领域已知的标准技术制得。至少部分由肽组成的调节剂的肽组分可以使用标准技术合成，例如Bodansky，M.Principles of Peptide Synthesis，Springer Verlag，Berlin(1993)和Grant，(ed.).Synthetic Peptides：AUser′s Guide，W.H.Freeman and Company，New York(1992)中描述的技术。自动肽合成仪可商购获得(例如Advanced ChemTech Model 396；Milligen/Biosearch 9600)。此外，可通过标准方法将一个或多个调节基团连接在Aβ衍生的肽组分(例如Aβ聚集核域)上，例如使用通过以下基团进行反应的方法：氨基(例如在肽的氨基末端上的α-氨基)、羧基(例如在肽的羧基末端上)、羟基(例如在酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基上)或氨基酸侧链上的其它合适的反应性基团(参见例如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，Inc.，NewYork(1991))。

可在本发明中用作Aβ聚合抑制剂的肽的另外的实例是在WO97/21728和U.S.专利6,331,440 B1中描述的那些，所述专利引入本文以供参考。这些肽与Aβ中的Lys-Leu-Val-Phe-Phe-序列结合，并且可由式(I)定义：

       R₁--A′--Y′--Leu--X′--Z′--B′--R₂(I)

其中

X′是指赋予式(I)化合物结合Aβ中的KLVFF-序列的能力的任何基团或氨基酸或赋予相同能力的两个氨基酸；

Y′是指任何氨基酸；

Z′是指任何非酸性氨基酸；

A′是指直接的键或在α-羧基的羧基末端键合的α-氨基酸或在α-羧基的羧基末端键合的二肽、三肽、四肽或五肽；

B′是指直接的键或在α-氮上键合的α-氨基酸或在α-氮或N-末端α-氨基酸上键合的二肽、三肽、四肽或五肽；

R₁是在的A′的α-氨基上键合的H或--CO--R₃；

R₂是H、--OR₄或NR₅R₆，所有这些均与B′的α-羧基末端的α-羧基键合；

R₃是具有1-4个碳原子的直链或支链碳链；

R₄是具有1-4个碳原子的直链或支链碳链；

R₅和R₆独立地位H、烷基、环烷基、芳基或取代的芳基，或者一起是--(CH₂)_n--，其中n是4-5；

R₁和R₂可一起形成烃环或杂环；并且

所有α-氨基酸可以是D-或L-异构体。

烷基优选是指具有4个或更少碳原子的链，例如甲基、乙基、丙基或丁基；环烷基优选是指具有3、4、5或6个碳原子的环；芳基优选是指苯基，所述苯基可以被取代，优选被以下基团取代：甲基、乙基、丙基或丁基，氨基或甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧。

象本文所描述的其它肽一样，上面的式所示的肽可包括一种或多种D氨基酸，例如所述肽可包括全-D氨基酸。

在上式化合物的一个实例中，Y′是Lys，在另一个实例中，Z′是Phe，得到下式化合物：

R₁--A′--NH--CH[--(CH₂)₄--NH₂]--CO--Leu--X′--NH--CH[--CH₂--Ph]--CO--B′--R₂.

在另一个实例中，Y′是Phe；X′是Val-Val；和/或R₁是乙酰基。在另一个实例中，R₁是H，而在另一个实例中，R₂是H。或者，R₁和R₂可以都是H。

可用于本发明的在U.S.专利6,331,440中描述的肽的具体实例如下：AcQKLVFFNH₂。可使用的肽的另外实例是具有或不具有一个或多个末端修饰的包含下列序列的那些：

     HHQKLVFFAE，GYEVHHQKLV，YEVHHQKLVF，VHHQKLVFFA，EVHHQKLVFF，VHHQKLVFF，HHQKLVFF，HQKLVFF，HHQKLVF，QKLVFF，HQKLVF，KLVFF，LVFF，和KLVF.

可在本发明方法和组合物中用作抗原纤维形成剂的另外的肽包括在U.S.专利6,462,171 B1和5,948,73中描述的那些，二者均引入本文以供参考。这些肽被专门设计成干扰涉及淀粉状蛋白沉积的蛋白或肽的β-折叠构型。特别是，这些肽包括至少3个氨基酸残基的疏水性片段，所述片段被一个或多个基本上不改变片段疏水性的β-折叠保护氨基酸残基(例如Pro、Gly、Asn或His)间隔。优选地，所述疏水性片段与希望抑制其原纤维形成活性的蛋白的β-折叠形成区域的序列具有同源性(例如对于Aβ，KLVFFAED)。这些肽的实例包括下列：

       Ser-Arg-Gly-Asp-Leu-Pro-Phe-Phe-Pro-Val-Pro-Ile-Gly-Asp-Ser；Arg-Asp-Leu-Pro-Phe-Phe-Pro-Val-Pro-Ile-Asp；Arg-Asp-Phe-Ile-Pro-Leu-Pro-Leu-Asp；Arg-Asp-Tyr-Leu-Pro-Tyr-Tyr-Pro-Leu-Asp；Arg-Asp-Leu-Pro-Phe-Phe-Pro-Val-Pro-Ile-Asp；Arg-Asp-Leu-Pro-Phe-Phe-Pro-Val-Asp；Leu-Pro-Phe-Phe-Pro-Val-Asp；Leu-Pro-Phe-Phe-Val-Asp；Leu-Pro-Phe-Phe-Asp；Leu-Pro-Phe-Phe；Leu-Val-Pro-Phe-Asp；Leu-Phe-Pro-Phe-Asp；Pro-Leu-Phe-Phe-Asp；Leu-Val-Phe-Pro-Asp；Lys-Leu-Pro-Phe-Phe；Lys-Leu-Val-Pro-Phe；Lys-Pro-Val-Phe-Phe；Val-His-Val-Ser-Glu-Glu-Gly-Thr-Glu-Pro-Ala；Arg-Asp-Leu-Pro-Ile-Val-Pro-Leu-Pro-Ile-Asp；Leu-Pro-Ile-Val-Pro-Leu-Asp；和Leu-Pro-Ile-Val-Asp.

这一类型的另外的肽可以使用在例如U.S.专利5,948,763和6,462,171 B1中描述的方法鉴定，之后可用于本发明的方法和组合物中。

如上所述，除了本文所述的烷基磺酸化合物以外，肽。肽模拟化合物或抗体可以与这些治疗剂在本发明中联合使用。上面提供了这样的另外治疗剂的几个实例。下面描述可用于本发明的另一类型的另外的治疗剂。

可用于本发明的其它化合物包括例如式(I-B)化合物：

其中：

X是氧或氮；

Z是C＝O、S(O)₂或P(O)OR⁷；

m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

R¹和R⁷各自独立地是氢、金属离子、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、与X一起形成天然或非天然氨基酸残基的部分或-(CH₂)_P-Y；

Y是氢或选自噻唑基、三唑基、四唑基、脒基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的杂环部分；

p是0、1、2、3或4；

R²是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；

R³是氢、氨基、氰基、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、取代或未取代的芳基、杂芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、脒基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，

及其可药用盐、酯和前药。

在另一个实施方案中，本发明化合物是式(II-B)化合物：

其中：

每个R⁴都独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、脒基、氰基、硝基、烷基、芳基、碳环基或杂环基；

J是不存在，或者是氧、氮、硫或二价连接部分，所述连接部分包括但不限于低级亚烷基、亚烷基氧基、亚烷基氨基、亚烷基硫基、亚烷基氧基烷基、亚烷基氨基烷基、亚烷基硫基烷基、烯基、烯氧基、烯基氨基或烯硫基；且

q是1、2、3、4或5，

及其可药用盐、酯和前药。

在一个进一步的实施方案中，R⁴是芳基，例如，取代或未取代的苯基。在另一个实施方案中，R⁴是卤素(例如氯、氟、溴或碘)。在另一个实施方案中，R⁴是烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、三氟甲基等。在另一个实施方案中，J是不存在的或者是氧。在另一个实施方案中，m是1或者n是1。在另一个进一步的实施方案中，所述化合物可以是R-或S-异构体。

在进一步的实施方案中，所述化合物选自：

(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-磺酸

(R)-3-氨基-4-苯基丁-1-磺酸

(S)-2-氨基-4-苯基丁-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-萘-2-基-丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-萘-1-基-丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(3-三氟甲基苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(4-三氟甲基苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(2-甲基苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(3-甲基苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(2-氟苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(2-氰基苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(3-氰基苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(3-苯甲酰基苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3，3-二苯基丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-磺酸

(S)-3-氨基-4-苯基丁-1-磺酸

(R)-2-氨基-4-苯基丁-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-萘-1-基-丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(3-三氟甲基苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(4-三氟甲基苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(2-甲基苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(3-甲基苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(2-氟苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(2-氰基苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(3-氰基苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(3-苯甲酰基苯基)丙-1-磺酸

(R)-2-氨基-3-(3，5-二氯苯基)丙-1-磺酸

(S)-2-氨基-3，3-二苯基丙-1-磺酸

及其可药用盐、前药和酯。

在进一步的实施方案中，所述化合物选自：

及其可药用盐、前药和酯。

在另一个实施方案中，本发明化合物是式(III-B)化合物：

其中：

X是氧或氮；

m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

q是1、2、3、4或5；

R¹是氢、金属离子、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基，或与X一起形成天然或非天然氨基酸残基的部分，或-(CH₂)_p-Y；

Y是氢或选自噻唑基、三唑基、四唑基、脒基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的杂环部分；

p是0、1、2、3或4；

R²是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；

R⁵选自氢、卤素、氨基、硝基、羟基、羰基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、烷基氨基、酰基氨基；

q是选自1-5的整数；

J是不存在，或者是氧、氮、硫或二价连接部分，所述连接部分包括但不限于低级亚烷基、亚烷基氧基、亚烷基氨基、亚烷基硫基、亚烷基氧基烷基、亚烷基氨基烷基、亚烷基硫基烷基、烯基、烯氧基、烯基氨基或烯硫基；

及其可药用盐、酯和前药。

在另一种实施方案中，本发明化合物是

在进一步的实施方案中，m为0。

可用于本发明的化合物的另外实例包括；

和

及其可药用盐、酯和前药。

本发明化合物的其它实例包括表2的化合物。

                    表2

序号	构型	R2	Ra	Rb
					12345678	D，L-D，L-D，L-D，L-D，L-D-D-D-	HHHHHHHH	HHClHCF3HHCl	HClClCH3HHClCl

序号	构型	R2	Ra	Rb
					9101112131415161718192021222324252627282930	D-D-L-L-L-L-L-D，L-D，L-D，L-D，L-D，L-D-D-D-D-D-L-L-L-L-L-	HHHHHHHAcAcAcAcAcAcAcAcAcAcAcAcAcAcAc	HCF3HHClHCF3HHClHCF3HHClHCF3HHClHCF3	CH3HHClClCH3HHClClCH3HHClClCH3HHClClCH3H

在另一个实施方案中，本发明包括式(V-B)化合物：

其中：

R⁶是取代或未取代的杂环部分。

在进一步的实施方案中，m是0或1。在另一个实施方案中，n是0或1。在另一个进一步的实施方案中，R⁶是噻唑基、噁唑基、吡唑基、吲哚基、吡啶基、噻嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、二氢咪唑基、二氢噻唑基、噁唑烷基、噻唑烷基、四氢嘧啶基或噁嗪基。在另一个实施方案中，Z是S(O)₂。

在另一个实施方案中，本发明涉及下列化合物：

及其可药用盐、酯和前药。

在另一个方面，本发明涉及药物组合物，所述组合物包含烷基磺酸化合物和靶向阿尔茨海默氏病的继发症状例如行为和情绪困难的另一种药物。例如，某些批准的药物似乎能够改善记忆和认知，但是不是针对基础性病理学，如本文更详细讨论的。

本领域技术人员将会认识到，或能够确认只利用常规实验，本文所述的具体方法、实施方案、权利要求和实施例的多种等同物。这些等同物据认为是在本发明的范围之内并且被本文随附的权利要求所覆盖。特此将本申请通篇所引用的全部参考文献、发布的专利和公开的专利申请并入作为参考。通过下列实施例对本发明作进一步说明，所述实施例不应理解为进一步限制性的。

实施例

结合和抗原纤维形成测试

试验化合物购自商业来源或通过质谱(“MS”)分析进行合成或筛选。MS分析给出化合物结合淀粉状蛋白能力的数据。

在质谱(“MS”)分析中，将样品制备为包含20％乙醇，200μM试验化合物和20μM溶解的Aβ40的水溶液。通过加入0.1％的水成氢氧化钠将每个样品的pH值调节为7.4(±0.2)。随后利用Waters ZQ 4000质谱分析仪通过电喷离子化质谱对溶液进行分析。在样品制备后2小时内以25μL/分钟的流速通过直接输注导入样品。对于所有分析来说源温度都保持于70℃而孔电压都为20V。利用Masslynx 3.5软件处理数据。MS测试给出化合物结合可溶性Aβ能力的数据，而ThT、EM和CD测试给出抑制原纤维形成的数据。对于结合Aβ的测试的结果总结于表3中。“+++”表示强烈结合；“++”表示中度结合；“+”表示微弱结合；“-”表示没有可以检测到的结合；而空白输入为未进行测定。

一种紫外线吸收测试也是现有的，并且这种测试给出试验化合物结合(原纤维)Aβ能力的指征。实验以一种遮蔽的方式进行。将20μM的试验化合物与50μM的Aβ(1-40)纤维一起于37℃在Tris缓冲盐水中(包含0.01叠氮钠的20mM Tris，150mM NaCl，pH7.4)温育1小时。温育后，将溶液以21,000g离心20分钟以便将Aβ(1-40)纤维和任何结合的试验化合物一起沉淀。通过读取吸光度来测定保留于上清液中的试验化合物的量。随后通过将保留于具有Aβ的温育液的上清中的量与保留于不含Aβ纤维的对照温育液中的量相比，来计算结合的试验化合物的分数。将已知结合Aβ纤维的硫磺素T和刚果红包括于每个阳性对照的测试中。测试前，将试验化合物稀释至40μM，这是最终试验中浓度的两倍，随后利用分光光度计进行扫描以确定吸光度是否足以进行检测。

         表3-本发明化合物的相对结合亲和力

AβCSF浓度

方法学：在用100mg、200mg和300mg的日剂量治疗之前和治疗3个月之后由患者获得CSF。通过FPLC将CSF进行分级，接着用甲酸处理，随后将含有Aβ的级分冻干。利用ELISA测试(Biosource)测量Aβ。结果以pg/ml表示。

当用200或300mg的日剂量治疗患者时，发现试验烷基磺酸降低了Aβ的CSF水平。大多数用安慰剂和用100mg日剂量治疗的患者在3个月的时间内显示稳定的AβCSF水平，而Aβ的最大降低发生于接受200或300mg的日剂量的患者中。在脑脊液中药物的存在提示所述药物越过血脑屏障穿透至脑中。在已经接受治疗三个月的患者中测定CSF中药物的存在。在给药5小时后收集CSF，通过LC-MS/MS测定水平。如图2所示，发现药物存在于患者的CSF中。发现CSF浓度是剂量依赖性的，即，接受200或300mg日剂量的患者具有比在用100mg日剂量治疗的患者中所见的更高的浓度。

在另一个实施例中，进行II期临床试验，该II期临床试验是多中心、随机、双盲、安慰剂对照和平行设计的试验。将总共58名患有轻度至中度阿尔茨海默氏病的患者随机分配，以100mg、200mg或300mg的日剂量接受安慰剂或药物12周。让完成3个月的患者参与另外9个月的开放标记的延长试验。在该进行的开放标记试验中，所有患者每日接受300mg的药物。该II期临床试验的主要目标是评估药物在患有轻度至中度阿尔茨海默氏病的患者中的安全性、耐受性和药动学性质。如下所述，我们的结果表明这些目标都已得到满足。

对于所试验的3个剂量，没有发现任何安全性问题。最经常发生的不良作用是恶心和呕吐，并且它们的发生是剂量依赖性的。这些不良作用通常是暂时的，并且严重程度为轻度至中度。仅3名患者(6.7％)表现出不良作用(即恶心或虚弱/体重减轻)，这些不良作用使得他们提前中止药物使用。

在该阿尔茨海默氏病患者群体中良好地确定了药物的药动学特性。全身暴露的程度与给药剂量大约成正比。生物分析揭示在阿尔茨海默氏病患者的CSF中存在药物，并且水平似乎是剂量相关的。这一重要发现表明药物进入了脑中。

该试验的次级目标包括评估药物对于CSF中淀粉状β(Aβ42)和τ蛋白(阿尔茨海默氏病的两种重要生物标志物)的水平的影响。虽然该试验既不是有力的也没有设计用来检测心理试验中的临床改善，但是包括作为检测基础的对认知功能的测试(例如ADAS-Cog，MiniMental State Examination(MMSE))和性能全球测定(ClinicalDeterioration Scale Sum of Boxes(CDR-SB))。

在3个月的时间点CSF中的Aβ42(50pg/ml)显著下降的患者都是采用药物治疗的患者。在两个最高剂量组看到了高达70％的降低。这些结果表明，药物具有影响Aβ42水平的能力。这种降低与以前报道的药物显著降低脑淀粉状蛋白的转基因小鼠模型中的Aβ42脑水平的能力相一致。

值得注意的是，在300mg治疗组，在3个月CSF中的Aβ42水平保持稳定或下降，并且继续参与开放标记延长试验的患者在6个月时间点表现出稳定的认知功能(ADAS-cog)。在所有治疗组中，3个月后，CSF中的τ蛋白水平均未改变。

还观察认知功能和性能全球测定。如对于疾病调节治疗方法所预期的那样，给药3个月后，药物对于认知功能和性能全球测定没有任何可检测得到的影响。然而，在继续进行的开放标记延长试验中，接受300mg药物的8名患者在6个月时间点表现出稳定的ADAS-cog分数。与之形成鲜明对比的是，在出版的大群体对照患者的报道中，在相同时间期间，认知功能试验分数发生了2-3个点的变差(Rogersetal.，Arch.Intern.Med.158，1021-1031(1998))。

上文提及的所有出版物都全文引入本文以供参考。本发明的其它实施方案在下列权利要求书内。

Claims (79)

1.预防或治疗个体中淀粉状蛋白-β相关疾病的方法，所述方法包括给有此需要的个体施用有效量的用来预防或治疗淀粉状蛋白-β相关疾病的第一治疗剂，和第二治疗剂，所述第二治疗剂是(i)调节淀粉状蛋白-β原纤维形成或诱导抗淀粉状蛋白-β原纤维形成的预防或治疗免疫反应的肽或肽模拟化合物，或(ii)防止或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成的免疫系统调节剂。

2.权利要求1的方法，其中所述第一治疗剂防止或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成、神经变性或细胞毒性。

3.权利要求1的方法，其中所述淀粉状蛋白-β相关疾病是阿尔茨海默氏病、轻度认知损害、轻度至中度认知损害、血管性痴呆、脑淀粉状蛋白血管病、遗传性脑出血、老年痴呆、唐氏综合征，包括身体肌炎、老年黄斑变性或阿尔茨海默氏病相关病症。

4.权利要求3的方法，其中所述阿尔茨海默氏病是散发性(非遗传性)或家族性(遗传性)的。

5.权利要求3的方法，其中所述阿尔茨海默氏病相关病症选自甲状腺功能减退、脑血管疾病、心血管疾病、记忆损失、焦虑症、行为功能障碍、神经病症或心理病症。

6.权利要求5的方法，其中所述行为功能障碍是情感淡漠、攻击或失禁。

7.权利要求5的方法，其中所述神经病症是亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、获得性免疫缺陷、帕金森病、失语症、失用症、失认症、皮克病、具有雷维小体的痴呆、肌肉张力改变、癫痫发作、感觉损失、视野不足、动作失调、步态失调、短暂缺血发作或中风、短暂性警醒、注意缺陷、频繁跌倒、晕厥、神经安定药物敏感、正常压力脑积水、硬脑膜下血肿、脑肿瘤、创伤后脑损伤或低氧后损伤。

8.权利要求5的方法，其中所述心理病症是抑郁症、妄想、错觉、幻觉、性功能障碍、体重下降、精神病、睡眠障碍、失眠、行为去抑制、顿悟不足、自杀观念、抑郁情绪、易激惹、兴趣缺失、社交回避或过度内疚感。

9.权利要求1的方法，其中所述个体具有淀粉状前体蛋白基团、ApoE基因或早老蛋白基因中的基因组突变。

10.权利要求1的方法，其中所述个体具有淀粉状蛋白-β沉积物。

11.权利要求1的方法，其中所述个体是人。

12.权利要求1的方法，其中所述淀粉状蛋白-β是由β-淀粉状前体蛋白产生的淀粉状蛋白生成性肽。

13.权利要求12的方法，其中所述β-淀粉状蛋白是具有39-43个氨基酸的肽。

14.权利要求1的方法，其中所述第一治疗剂防止或抑制β-淀粉状蛋白原纤维形成；防止其可溶性低聚形式或其纤维形式的β-淀粉状蛋白与细胞表面结合或粘着以及引起细胞损伤或毒性；阻断淀粉状蛋白诱导的细胞毒性或小胶质细胞激活；阻断淀粉状蛋白诱导的神经毒性；降低β-淀粉状蛋白聚集、原纤维形成或沉积的速度或量；减缓淀粉状蛋白-β原纤维形成或沉积速度；减弱淀粉状蛋白-β沉积程度；抑制、减轻或防止淀粉状蛋白-β原纤维形成；抑制淀粉状蛋白-β诱导的炎症；增加淀粉状蛋白-β从脑中的清除；改变脑脊液或脑与血浆之间的淀粉状蛋白-β平衡，以及相对于未治疗个体中的平衡分布，减少脑中淀粉状蛋白-β的量；逆转或改善具有淀粉状蛋白沉积的个体中的淀粉状蛋白沉积；在具有淀粉状蛋白沉积的个体中改善斑清除或减缓沉积；相对于未治疗的个体，降低个体脑中的淀粉状蛋白-β浓度；渗透到脑中；保持非纤维形式的可溶性淀粉状蛋白；相对于未治疗的个体，提高可溶性淀粉状蛋白从个体脑中清除的速度；或抑制或降低淀粉状蛋白-β与细胞表面成分之间的相互作用。

15.权利要求1的方法，其中所述第一治疗剂是取代或未取代的烷基磺酸、取代或未取代的烷基硫酸、取代或未取代的烷基硫代磺酸、取代或未取代的烷基硫代硫酸、取代或未取代的低级烷基磺酸、(取代或未取代的氨基)-取代的烷基磺酸、(取代或未取代的氨基)-取代的低级烷基磺酸、取代或未取代的直链烷基磺酸、取代或未取代的环烷基磺酸、取代或未取代的支链烷基磺酸或其酯或酰胺，包括其可药用盐。

16.权利要求15的方法，其中所述氨基取代基具有式-NR^aR^b，其中R^a和R^b分别独立地为氢、烷基、芳基或杂环基，或者R^a和R^b与它们所连接的氮原子一起形成在环中具有3-8个原子的杂环部分。

17.权利要求16的方法，其中所述杂环部分包含哌啶基或吡咯烷基。

18.权利要求15的方法，其中所述氨基取代基包含烷基氨基或二烷基氨基。

19.权利要求15的方法，其中所述烷基磺酸包含被至少式-SO₃H或-SO₃ ^-X⁺所示基团取代的烷基，其中X⁺在生理pH下是阳离子基团。

20.权利要求19的方法，其中所述阳离子基团是氢原子、钠原子或氨基。

21.权利要求15的方法，其中所述烷基磺酸被以下基团取代：直链或支链烷基或环烷基，或式-NH₂、-SO₃H、-OSO₃H、-CN、-NO₂、-F、-Cl、-Br、-I、-CH₂OCH₃、-OCH₃、-SH、-SCH₃、-OH或-CO₂H所示基团。

22.权利要求15的方法，其中所述烷基磺酸被选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C₁-C₆烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、C₁-C₆烷基羰基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、芳硫基、杂环基、芳烷基和芳基。

23.权利要求15的方法，其中所述第一治疗剂是具有以下结构的化合物或具有以下结构的化合物的混合物：

其中Y是-NR^aR^b或-SO₃ ^-X⁺，n是1-5的整数，且X⁺是氢或阳离子基团。

24.权利要求23的方法，其中所述第一治疗剂是具有一个以下结构的化合物或化合物的混合物：

或其可药用盐。

25.权利要求15的方法，其中所述第一治疗剂是3-氨基-1-丙磺酸或其可药用盐。

26.权利要求1的方法，其中所述第一治疗剂与第二治疗剂是在单一药物组合物中一起对所述个体给药。

27.权利要求1的方法，其中所述第一治疗剂与第二治疗剂是顺序给药。

28.权利要求1的方法，其中所述第一治疗剂与第二治疗剂当中至少之一是对所述个体口服给药。

29.权利要求1的方法，其中所述第二治疗剂是减少或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成的肽或肽模拟化合物。

30.权利要求29的方法，其中所述肽包括疏水性氨基酸，并且与淀粉状蛋白-β肽的疏水区结合，由此阻断β-淀粉状蛋白原纤维形成。

31.权利要求30的方法，其中所述肽包括一个或多个能够增强肽阻断淀粉状蛋白原纤维形成的能力的修饰基团。

32.权利要求1的方法，其中所述肽是全-D肽。

33.权利要求1的方法，其中所述肽或肽模拟化合物是给药以诱导抗淀粉状蛋白-β原纤维形成的预防性或治疗性免疫反应，所述方法进一步包括施用佐剂。

34.权利要求1的方法，其中所述免疫系统调节剂选自：抗体、抗体片段、T-细胞、B-细胞、NK细胞、NKT细胞、树状细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和补体途径的组分。

35.权利要求1的方法，所述方法还包括施用第三治疗剂。

36.权利要求35的方法，其中所述第三治疗剂选自：肾上腺素能药物、抗肾上腺素能药物、抗雄激素、抗心绞痛药物、抗焦虑药物、抗惊厥药物、抗抑郁药物、抗癫痫药物、降高血脂药物、抗高脂蛋白血症药物、抗高血压药物、抗炎药物、抗肥胖药物、抗帕金森病药物、抗精神病药物、肾上腺皮质类固醇；肾上腺皮质抑制药物；醛固酮拮抗药物；氨基酸；同化激素；兴奋药；雄激素；血糖调控剂；心脏保护剂；心血管药物；胆碱能激动剂或拮抗剂；胆碱酯酶减活化剂或抑制剂；认知助剂或增强剂；多巴胺能药物；酶抑制剂；雌激素、氧自由基捕获剂；GABA激动剂；谷氨酸拮抗剂；激素；降胆固醇药物；降血脂药物；降血压药物；致免疫药物；免疫刺激剂；单胺氧化酶抑制剂、神经保护剂；NMDA拮抗剂；AMPA拮抗剂；竞争性或非竞争性NMDA拮抗剂；阿片样物质拮抗剂；钾通道打开剂；非激素类甾醇衍生物；中风后和头部创伤后治疗剂；前列腺素；促精神药；松弛剂；镇静药；镇静安眠药；选择性腺苷拮抗剂；5-羟色胺拮抗剂；5-羟色胺抑制剂；选择性5-羟色胺摄取抑制剂；5-羟色胺受体拮抗剂；钠和钙通道阻断剂；甾族化合物；兴奋剂；和甲状腺激素或抑制剂。

37.权利要求1的方法，其中与未治疗个体或受治疗个体在治疗前的脑脊液中的浓度相比，受治疗个体的脑脊液中淀粉状蛋白-β或-τ的浓度发生了改变。

38.权利要求1的方法，其中与未治疗个体或受治疗个体在治疗前的血浆中的水平相比，受治疗个体的血浆中的淀粉状蛋白-β肽浓度得到了调节。

39.权利要求1的方法，其中与未治疗个体或受治疗个体在治疗前中的水平相比，受治疗个体的脑脊液中淀粉状蛋白-β肽的水平降低了。

40.预防或治疗个体中淀粉状蛋白-β相关疾病的方法，所述方法包括给有此需要的个体施用有效量的3-氨基-1-丙磺酸，和第二治疗剂，所述第二治疗剂是(i)调节淀粉状蛋白-β原纤维形成或诱导抗淀粉状蛋白-β原纤维形成的预防或治疗免疫反应的肽或肽模拟化合物，或(ii)防止或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成的免疫系统调节剂。

41.用于治疗个体的药物组合物，所述组合物包含能够预防或治疗淀粉状蛋白-β相关疾病的第一治疗剂，和第二治疗剂，所述第二治疗剂是(i)调节淀粉状蛋白-β原纤维形成或诱导抗淀粉状蛋白-β原纤维形成的预防或治疗免疫反应的肽或肽模拟化合物，或(ii)防止或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成的免疫系统调节剂。

42.权利要求41的药物组合物，其中所述第一治疗剂防止或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成、神经变性或细胞毒性。

43.权利要求41的药物组合物，其中所述第一治疗剂和第二治疗剂包装在单独的容器中用于销售或递送给消费者。

44.权利要求41的药物组合物，其中所述第一治疗剂和第二治疗剂溶解在液体可药用载体中，或者作为均匀混合物在胶囊或丸剂中给予。

45.权利要求41的药物组合物，其中所述组合物还包括能够提高第一治疗剂或第二治疗剂的脑生物利用度的化合物。

46.权利要求41的药物组合物，其中所述淀粉状蛋白-β相关疾病是阿尔茨海默氏病、轻度认知损害、轻度至中度认知损害、血管性痴呆、脑淀粉状蛋白血管病、遗传性脑出血、老年痴呆、唐氏综合征，包括身体肌炎、老年黄斑变性或阿尔茨海默氏病相关病症。

47.权利要求46的药物组合物，其中所述阿尔茨海默氏病是散发性(非遗传性)或家族性(遗传性)的。

48.权利要求46的药物组合物，其中所述阿尔茨海默氏病相关病症选自甲状腺功能减退、脑血管疾病、心血管疾病、记忆损失、焦虑症、行为功能障碍、神经病症或心理病症。

49.权利要求48的药物组合物，其中所述行为功能障碍是情感淡漠、攻击或失禁。

50.权利要求48的药物组合物，其中所述神经病症是亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、获得性免疫缺陷、帕金森病、失语症、失用症、失认症、皮克病、具有雷维小体的痴呆、肌肉张力改变、癫痫发作、感觉损失、视野不足、动作失调、步态失调、短暂缺血发作或中风、短暂性警醒、注意缺陷、频繁跌倒、晕厥、神经安定药物敏感、正常压力脑积水、硬脑膜下血肿、脑肿瘤、创伤后脑损伤或低氧后损伤。

51.权利要求48的药物组合物，其中所述心理病症是抑郁症、妄想、错觉、幻觉、性功能障碍、体重下降、精神病、睡眠障碍、失眠、行为去抑制、顿悟不足、自杀观念、抑郁情绪、易激惹、兴趣缺失、社交回避或过度内疚感。

52.权利要求41的药物组合物，其中所述个体具有淀粉状前体蛋白基团、ApoE基因或早老蛋白基因中的基因组突变。

53.权利要求41的药物组合物，其中所述个体具有淀粉状蛋白-β沉积物。

54.权利要求41的药物组合物，其中所述个体是人。

55.权利要求41的药物组合物，其中所述淀粉状蛋白-β是由β-淀粉状前体蛋白产生的淀粉状蛋白生成性肽。

56.权利要求55的药物组合物，其中所述β-淀粉状蛋白是具有39-43个氨基酸的肽。

57.权利要求41的药物组合物，其中所述第一治疗剂防止或抑制β-淀粉状蛋白原纤维形成；防止其可溶性低聚形式或其纤维形式的β-淀粉状蛋白与细胞表面结合或粘着以及引起细胞损伤或毒性；阻断淀粉状蛋白诱导的细胞毒性或小胶质细胞激活；阻断淀粉状蛋白诱导的神经毒性；降低β-淀粉状蛋白聚集、原纤维形成或沉积的速度或量；减缓淀粉状蛋白-β原纤维形成或沉积速度；减弱淀粉状蛋白-β沉积程度；抑制、减轻或防止淀粉状蛋白-β原纤维形成；抑制淀粉状蛋白-β诱导的炎症；增加淀粉状蛋白-β从脑中的清除；改变脑脊液或脑与血浆之间的淀粉状蛋白-β平衡，以及相对于未治疗个体中的平衡分布，减少脑中淀粉状蛋白-β的量；逆转或改善具有淀粉状蛋白沉积的个体中的淀粉状蛋白沉积；在具有淀粉状蛋白沉积的个体中改善斑清除或减缓沉积；相对于未治疗的个体，降低个体脑中的淀粉状蛋白-β浓度；渗透到脑中；保持非纤维形式的可溶性淀粉状蛋白；相对于未治疗的个体，提高可溶性淀粉状蛋白从个体脑中清除的速度；或抑制或降低淀粉状蛋白-β与细胞表面成分之间的相互作用。

58.权利要求41的药物组合物，其中所述第一治疗剂是取代或未取代的烷基磺酸、取代或未取代的烷基硫酸、取代或未取代的烷基硫代磺酸、取代或未取代的烷基硫代硫酸、取代或未取代的低级烷基磺酸、(取代或未取代的氨基)-取代的烷基磺酸、(取代或未取代的氨基)-取代的低级烷基磺酸、取代或未取代的直链烷基磺酸、取代或未取代的环烷基磺酸、取代或未取代的支链烷基磺酸或其酯或酰胺，包括其可药用盐。

59.权利要求58的药物组合物，其中所述氨基取代基具有式-NR^aR^b，其中R^a和R^b分别独立地为氢、烷基、芳基或杂环基，或者R^a和R^b与它们所连接的氮原子一起形成在环中具有3-8个原子的杂环部分。

60.权利要求59的药物组合物，其中所述杂环部分包含哌啶基或吡咯烷基。

61.权利要求58的药物组合物，其中所述氨基取代基包含烷基氨基或二烷基氨基。

62.权利要求58的药物组合物，其中所述烷基磺酸包含被至少式-SO₃H或-SO₃ ^-X⁺所示基团取代的烷基，其中X⁺在生理pH下是阳离子基团。

63.权利要求62的药物组合物，其中所述阳离子基团是氢原于、钠原子或氨基。

64.权利要求58的药物组合物，其中所述烷基磺酸被以下基团取代：直链或支链烷基或环烷基，或式-NH₂、-SO₃H、-OSO₃H、-CN、-NO₂、-F、-Cl、-Br、-I、-CH₂OCH₃、-OCH₃、-SH、-SCH₃、-OH或-CO₂H所示基团。

65.权利要求58的药物组合物，其中所述烷基磺酸被选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C₁-C₆烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、C₁-C₆烷基羰基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、芳硫基、杂环基、芳烷基和芳基。

66.权利要求58的药物组合物，其中所述第一治疗剂是具有以下结构的化合物或具有以下结构的化合物的混合物：

其中Y是-NR^aR^b或-SO₃ ^-X⁺，n是1-5的整数，且X⁺是氢或阳离子基团。

67.权利要求66的药物组合物，其中所述第一治疗剂是具有一个以下结构的化合物或化合物的混合物：

或其可药用盐。

68.权利要求58的药物组合物，其中所述第一治疗剂是3-氨基-1-丙磺酸或其可药用盐。

69.权利要求58的药物组合物，其中所述第二治疗剂是减少或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成的肽或肽模拟化合物。

70.权利要求69的药物组合物，其中所述肽包括疏水性氨基酸，并且与淀粉状蛋白-β肽的疏水区结合，由此阻断β-淀粉状蛋白原纤维形成。

71.权利要求70的药物组合物，其中所述肽包括一个或多个能够增强肽阻断淀粉状蛋白原纤维形成的能力的修饰基团。

72.权利要求58的药物组合物，其中所述肽是全-D肽。

73.权利要求58的药物组合物，其中所述肽或肽模拟化合物是给药用于诱导抗淀粉状蛋白-β原纤维形成的预防性或治疗性免疫反应，并且所述组合物还包含佐剂。

74.权利要求58的药物组合物，其中所述免疫系统调节剂选自：抗体、抗体片段、T-细胞、B-细胞、NK细胞、NKT细胞、树状细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和补体途径的组分。

75.权利要求58的药物组合物，所述组合物还包含第三治疗剂。

76.权利要求75的药物组合物，其中所述第三治疗剂选自：肾上腺素能药物、抗肾上腺素能药物、抗雄激素、抗心绞痛药物、抗焦虑药物、抗惊厥药物、抗抑郁药物、抗癫痫药物、降高血脂药物、抗高脂蛋白血症药物、抗高血压药物、抗炎药物、抗肥胖药物、抗帕金森病药物、抗精神病药物、肾上腺皮质类固醇；肾上腺皮质抑制药物；醛固酮拮抗药物；氨基酸；同化激素；兴奋药；雄激素；血糖调控剂；心脏保护剂；心血管药物；胆碱能激动剂或拮抗剂；胆碱酯酶减活化剂或抑制剂；认知助剂或增强剂；多巴胺能药物；酶抑制剂；雌激素、氧自由基捕获剂；GABA激动剂；谷氨酸拮抗剂；激素；降胆固醇药物；降血脂药物；降血压药物；致免疫药物；免疫刺激剂；单胺氧化酶抑制剂、神经保护剂；NMDA拮抗剂；AMPA拮抗剂；竞争性或非竞争性NMDA拮抗剂；阿片样物质拮抗剂；钾通道打开剂；非激素类甾醇衍生物；中风后和头部创伤后治疗剂；前列腺素；促精神药；松弛剂；镇静药；镇静安眠药；选择性腺苷拮抗剂；5-羟色胺拮抗剂；5-羟色胺抑制剂；选择性5-羟色胺摄取抑制剂；5-羟色胺受体拮抗剂；钠和钙通道阻断剂；甾族化合物；兴奋剂；和甲状腺激素或抑制剂。

77.药物组合物，所述组合物包含有效量的3-氨基-1-丙磺酸，和第二治疗剂，所述第二治疗剂是(i)调节淀粉状蛋白-β原纤维形成或诱导抗淀粉状蛋白-β原纤维形成的预防或治疗免疫反应的肽或肽模拟化合物，或(ii)防止或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成的免疫系统调节剂。

78.药盒，所述药盒包括能够预防或治疗淀粉状蛋白-β相关疾病的第一治疗剂，和第二治疗剂，所述第二治疗剂是(i)调节淀粉状蛋白-β原纤维形成或诱导抗淀粉状蛋白-β原纤维形成的预防或治疗免疫反应的肽或肽模拟化合物，或(ii)防止或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成的免疫系统调节剂。

79.第一治疗剂与第二治疗剂在制备用于治疗或预防淀粉状蛋白-β相关疾病的药物组合物中的应用，其中所述第一治疗剂能够预防或治疗淀粉状蛋白-β相关疾病，并且所述第二治疗剂是(i)调节淀粉状蛋白-β原纤维形成或诱导抗淀粉状蛋白-β原纤维形成的预防或治疗免疫反应的肽或肽模拟化合物，或(ii)防止或抑制淀粉状蛋白-β原纤维形成的免疫系统调节剂。

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