CN1753675A - 治疗β淀粉样蛋白相关疾病的治疗性制品 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗淀粉样蛋白β相关疾病，例如阿尔茨海默病的方法和药物组合物。本发明，例如，包括一种伴随治疗受试者的方法，包括给药有效量的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂治疗淀粉样蛋白β疾病、神经退行性变或细胞毒性；而所述第二制剂是治疗性药物或营养添加剂。

Description

治疗β淀粉样蛋白相关疾病的治疗性制品

相关申请

本申请要求题为治疗阿尔茨海默病的组合疗法的递交于2002年12月24日的美国临时专利申请号60/436,379的优先权；和题为治疗β淀粉样蛋白相关疾病的治疗性制品的递交于2003年6月23日的美国临时专利申请号60/482,214的优先权。本申请还涉及题为治疗淀粉样蛋白相关疾病的方法和组合物的递交于2003年6月23日的美国临时专利申请号60/480,906；和题为治疗淀粉样蛋白和癫痫发生关联疾病的方法和组合物的也是递交于2003年6月23日的美国临时专利申请号60/480,928；以及治疗淀粉样变性的方法，美国专利申请号08/463,548，现在为美国专利号5,972,328。将每个上述专利申请和专利的全部内容并入作为参考，包括但不限于，说明书、权利要求书和摘要，及其任何图、表或附图。

背景

阿尔茨海默病是导致进行性记忆丧失的脑破坏性疾病，所述进行性记忆丧失在一个相对长的时期引发痴呆、躯体残疾和死亡。对于发达国家中的老年群体，阿尔茨海默病患者的数目正在达到流行性比例。

患阿尔茨海默病的人在成年期发展成进行性痴呆，伴随着大脑中三种主要结构变化：大脑多个部分中的神经元弥散性丧失；称为神经之纤维缠结的细胞内蛋白质沉积物的积累；和被畸形的神经末梢(营养不良神经突)所环绕的称为淀粉样蛋白或老年斑的细胞外蛋白质沉积物的积累。这些淀粉样蛋白斑的一个主要组分是淀粉样β肽(Aβ)，一种通过β淀粉样前体蛋白质(APP)的裂解产生的39-43个氨基酸的蛋白质。关于阿尔茨海默病中的Aβ沉积物的相关性已经进行了广泛的研究，参见，例如，Selkoe，Trends in Cell Biology 8，447-453(1998)。Aβ天然源于内质网(“ER”)、高尔基体或内涵体一溶酶体途径中淀粉样前体蛋白质(“APP”)的代谢作用，大多正常分泌为40(“Aβ1-40”)或42(“Aβ1-42”)个氨基酸的肽(Selkoe，Annu.Rev.Cell Biol.10，373-403(1994))。Aβ作为阿尔茨海默病主要起因的作用受到阿尔茨海默病的老年斑中细胞外淀粉样β肽(“Aβ”)沉积物的存在，在载有诸如淀粉样前体蛋白、早老因子I和早老因子II的突变的阿尔茨海默病关联基因的细胞中Aβ的增强产生；以及在培养物中细胞外可溶性(低聚物)或纤维状Aβ的毒性的支持。见，例如，Gervais，Eur.Biopharm.Review，40-42(Autumn2001)；May，DDT 6，459-62(2001)。尽管对于阿尔茨海默病存在症状疗法，目前还不能预防或治疗该病。

阿尔茨海默病特征为弥散性和神经炎性斑、脑血管病和神经元纤维缠结。斑和血管淀粉样蛋白据信是由不溶性Aβ淀粉样蛋白的沉积形成的，其可以描述为弥散性的或原纤维的。可溶性低聚Aβ和原纤维Aβ都还被据信是神经毒性的和炎症性的。淀粉样原纤维一旦沉积就能够变得对周围细胞具有毒性。例如，已经显示组织为老年斑的Aβ原纤维与阿尔茨海默病患者中的死亡神经元细胞和小胶质细胞增多相关联。当在体外进行测试时，Aβ肽显示能够触发小胶质细胞(脑巨噬细胞)的活化过程，它可以解释在阿尔茨海默病患者的脑中发现的小胶质细胞增多和脑炎症的存在。一旦这些淀粉样蛋白形成，则没有已知的、广为接受的明显溶解淀粉样沉积或预防原位沉积形成的疗法或冶疗。目前现有的治疗β淀粉样蛋白疾病的药学技术几乎完全是症状性的，仅仅提供暂时或部分的临床益处。尽管已经描述过一些提供部分症状缓解的药剂，但是目前还没有治疗阿尔茨海默病的综合药学疗法。

发明概述

本发明提供一种受试者的伴随治疗性处理的方法。该方法一般包括向需要的受试者给药有效量的药物组合物以便治疗或预防淀粉样蛋白β疾病，从而提高或稳定否则被所述淀粉样蛋白β疾病损害的日常生活活动。在一个实施方案中，所述药物组合物包括在可药用载体中的第一药剂和第二药剂，其中所述第一药剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病，而所述第二药剂是治疗性药物或营养添加剂。

在另一个实施方案中，本发明提供一种预防或治疗阿尔茨海默病的方法，包括向需要的受试者伴随性地给药有效量的对于预防或治疗所述受试者中阿尔茨海默病有效的第一药剂和第二药剂，其中所述第一药剂包含3-氨基-1-丙磺酸或其可药用的盐。

在另一个实施方案中，本发明提供一种预防或治疗轻度认知缺损的方法，包括向需要的受试者伴随性地给药有效量的对于预防或治疗所述受试者中轻度认知缺损有效的第一药剂和第二药剂，其中所述第一药剂包含3-氨基-1-丙磺酸或其可药用的盐。

还在另一个实施方案中，本发明提供一种预防或治疗的方法，包括向需要的受试者伴随性地给药有效量的对于预防或治疗所述受试者中轻度认知缺损有效的第一药剂和第二药剂，其中所述第一药剂包含3-氨基-1-丙磺酸或其可药用的盐。

还在另一个实施方案中，本发明提供一种预防或治疗轻度认知缺损的方法，包括向需要的受试者伴随性地给药有效量的对于预防或治疗所述受试者中轻度认知缺损有效的第一药剂和第二药剂，其中所述第一药剂是3-氨基-1-丙磺酸。

还在另一个实施方案中，本发明提供一种预防或治疗的方法，包括向需要的受试者伴随性地给药有效量的对于预防或治疗所述受试者中轻度认知缺损有效的第一药剂和第二药剂，其中所述第一药剂是3-氨基-1-丙磺酸。第二药剂可以是乙酰胆碱酯酶、斯特汀(statin)或美金刚。

发明详述

“淀粉样变性”或“淀粉样蛋白疾病”指一种病理状况，其特征是淀粉样纤维的存在。淀粉样蛋白是一般术语，指一组在多种不同疾病中见到的不同但特异的蛋白质沉积物(细胞内或细胞外)。尽管出现形式不同，但所有的淀粉样蛋白沉积物都具有共同的形态学特性，可用特异性染料染色(例如，刚果红)，并且在染色后于偏振光中具有特征性的红-绿双光折射的现象。它们还具有共同的超微结构特征和共同的X光衍射和红外线波谱。术语“淀粉样蛋白β疾病”包括那些脑，包括其组分的结构或功能的疾病、病症、病理和其它异常，其中致病剂为淀粉样蛋白。在淀粉样蛋白β疾病中受影响的脑区域可以是基质，包括脉管系统，或实质，包括功能性或结构性区域，或神经元本身。受试者不必已经接受过特异性识别的淀粉样蛋白β疾病的确定诊断。

淀粉样蛋白的局部沉积在脑中是普遍的，特别是在老年个体中。在脑中最常见的淀粉样蛋白类型主要由Aβ肽原纤维组成，导致与散发性(非遗传性)阿尔茨海默病相关联的痴呆。事实上，散发性阿尔茨海默病的发病率大大超过显示为遗传性的形式。然而，在两种类型中原纤维肽形成斑十分相似。

在大多数细胞中APP受到表达和组成性分解代谢。主要的分解代谢途径似乎是APP在Aβ序列中被一种暂时称为α分泌酶的酶剪切，导致称作APP_Sα的可溶性外功能区(ectodomain)片段的释放。与这种非淀粉样蛋白形成途径相反，APP还可以分别在Aβ的N末端和C末端被称作γ分泌酶的酶所剪切，随后Aβ释放到细胞外空间中。迄今为止，BACE已被鉴定为β分泌酶(Vasser等，Science 286：735-741，1999)并且暗示早老因子涉及γ分泌酶活性(De Strooper等，Nature391，387-90(1998))。

通过β和γ分泌酶进行淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的顺序性蛋白分解剪切来产生39-43个氨基酸的Aβ肽。尽管Aβ40是主要的产生形式，但全部Aβ的5-7％还存在为Aβ42形式(Cappai等，Int.J Biochem.Cell Biol.31.885-89(1999))。Aβ肽的长度似乎明显改变其生物化学/生物物理特性。具体地，在Aβ42的C末端的额外两个氨基酸是高度疏水性的，可能提高了Aβ42的聚集倾向。例如，Jarrett等证实Aβ42在体外与Aβ40相比非常迅速地聚集，提示较长形式的Aβ可能是重要的病理性蛋白质，它涉及在阿尔茨海默病中神经斑块的起始结斑(Jarrett等，Biochemistry 32，4693-97(1993)；Jarrett等，Ann.N.Y.Acad.Sci.695，144-48(1993))。

这种假说已经被近来的分析进一步证明，所述分析是有关在阿尔茨海默病的遗传性家族形式(“FAD”)的情况中Aβ具体形式的贡献。例如，与FAD相关联的“伦敦”突变形式APP(APPV717I)相对Aβ40选择性地增强Aβ42/43形式的产生(Suzuki等，Science 264，1336-40(1994))，而″瑞典″突变形式APP(APPK670N/M671L)则增强Aβ40和Aβ42/43二者的水平(Citron等，Nature 360，672-674(1992)；Cai，等，Science 259，514-16，(1993))。另外，已经观察到在早老因子-1(″PS1″)或早老因子-2(″PS2″)基因中FAD相关联的突变将导致Aβ42/43生产的选择性增强而不导致Aβ40的增强(Borchelt等，Neuron 17，1005-13(1996))。这一发现在表达PS突变体的转基因小鼠模型中得到确证，所述模型显示脑Aβ42的选择性提高(Borchelt，op cit.；Duff等，Neurodegeneration 5(4)，293-98(1996))。因而有关阿尔茨海默病的病因学的主导性假说是Aβ42产生或释放的增强是在疾病病理学中的引发性事件。

流行病学研究显示具有升高的胆固醇水平的受试者具有阿尔茨海默病的增强的危险(Notkola等，Neuroepidemiology 17(1)，14-20(1998)；Jarvik等，Neurology 45(6)，1092-96(1995))。除了提示Aβ升高的水平与阿尔茨海默病相关联的数据之外，还已鉴定了其它的环境和遗传危险因素。例如，血清胆固醇水平和阿尔茨海默病的发病率与病理生理学之间有关系。这些研究的最充分的是载脂蛋白E(″ApoE″)基因的多态性：对ApoE的同种型ε4(apoE4)纯合的受试者一致性地显示具有阿尔茨海默病的增强的危险(Strittmatter，等，Proc.Nat′l Acad.Sci.USA 90：1977-81(1993)。由于ApoE是胆固醇转运蛋白，几个研究组已经观察到在发展成阿尔茨海默病的危险与胆固醇的循环水平之间的关联(Mahley，Science 240，622-30(1998)；Saunders等，Neurology 43，1467-72(1993)；Corder等，Science 261，921-23(1993)；Jarvik等，Ann.N.Y.Acad.Sci.826，128-46(1997))。而且，胆固醇负荷提高了Aβ蛋白的生产(Simons等，Proc.Nat′lAcad.Sci.USA 95，6460-64(1998))，而用HMGCoA还原酶抑制剂斯伐斯特汀药理学减少胆固醇则在体外降低了Aβ-40和Aβ-42二者的水平(Fassbender等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98，5856-61(2001))。与这些数据一致的是流行病学研究的结果，它显示用通常用来使人胆固醇水平正常化的HMG CoA还原酶抑制剂进行处理，减弱了阿尔茨海默病的流行性(Wolozin等，Arch.Neurol.57，1439-43(2000)；Jick等，Lancet 356，1627-31(2000)。总而言之，这些数据显示出在胆固醇水平的调控与阿尔茨海默病之间的联系。此外，已经证实了与冠状疾病的关系(在下面进一步讨论)。

淀粉样β肽(Aβ)是通过蛋白水解作用由称作β淀粉样前体蛋白(″βAPP″)的大蛋白质衍生来的39-43个氨基酸的肽。βAPP中的突变导致阿尔茨海默病、唐氏综合症、脑淀粉样血管病、老年性痴呆的家族形式，其特征是由Aβ原纤维和其它组分组成的斑的脑沉积，这将在下面进一步详细介绍。已知的与阿尔茨海默病关联的APP的突变发生在邻近β或γ分泌酶的裂解位置，或在Aβ内。例如，位置717邻近将APP处理为Aβ的γ分泌酶裂解位点，位置670/671邻近β分泌酶的裂解位点。任何这些残基上的突变都可能通过造成产生自APP的Aβ的42/43氨基酸形式数量上的增加而导致阿尔茨海默病。阿尔茨海默病的家族形式仅代表10％的受试者群体。大多数阿尔茨海默病的发生是偶尔发生的案例，其中APP和Aβ不具有任何突变。

各种长度的Aβ肽的结构和序列为本领域所公知。这些肽可按照本领域已知的方法进行制备，或按照已知方法从脑中抽提(例如Glenner和Wong，Biochem.Biophys.Res.Comm.129，885-90(1984)；Glenner和Wong，Biochem.Biophys.Res.Comm.122，1131-35(1984))。此外，多种形式的肽是商业上现有的。

如本文所用的，除非特别指明，术语“β淀粉样蛋白”、“淀粉样蛋白β”等是指淀粉样β蛋白或肽、淀粉样β前体蛋白或肽、中间体和修饰物及其片段。具体地说，“Aβ”指由APP基因产物通过蛋白分解过程产生的任何肽，特别是与淀粉样蛋白病理学关联的肽，包括Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42和Aβ1-43。为了命名的便利，在本文“Aβ1-42”可以称为“Aβ(1-42)”或简单地称为“Aβ42”或“Aβ₄₂”(并且对于本文讨论的任何其它淀粉样肽也是一样的)。如本文所用的，术语“β淀粉样蛋白”、“淀粉样蛋白β”和“Aβ”是同义的。除非特别指定，术语“淀粉样蛋白”指成淀粉样蛋白质、肽或其片段，它可以是可溶(例如单体或寡聚体)的或不可溶的(例如具有原纤维结构或在淀粉样蛋白斑中)。见，例如MP Lambert等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，6448-53(1998)。

根据本发明的某些方面，淀粉样蛋白β是具有39-43个氨基酸的肽，或者淀粉样蛋白β是产生自βAPP的成淀粉样肽。本发明的主题淀粉样蛋白β疾病，包括年龄相关的认知衰退、见于轻度认知缺陷(“MCI”)的早期阿尔茨海默病、血管性痴呆，或者阿尔茨海默病(“AD”)，其可以是散发性(非遗传性)阿尔茨海默病或家族性(遗传性)的阿尔茨海默病。淀粉样蛋白β疾病也可是脑淀粉样血管病(“CAA”)或遗传性脑出血。淀粉样蛋白β疾病可以是老年性痴呆、唐氏综合征、包涵体肌炎(“IBM”)，或年龄相关的黄斑退行性变(″ARMD″)。

本发明涉及某些命名为“第一制剂”的化合物的应用，其代表性例子包括取代的和未取代的链烷磺酸，结合以第二制剂，所述第二制剂对于治疗或预防包括阿尔茨海默病和脑淀粉样蛋白血管病的淀粉样蛋白β疾病具有生物学活性。本发明还涉及预防或治疗这些疾病的药物组合物和制备以及使用这些组合物的方法。

本发明涉及药物组合物及其应用方法以治疗淀粉样蛋白β疾病。药物组合物包括第一制剂，其通过例如预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性来治疗和预防淀粉样蛋白β疾病。药物组合物还包括是活性药用成分的第二制剂，即第二制剂是治疗性的并且它的功能超过诸如药用载体(赋形剂)、防腐剂、稀释剂，或缓冲剂的非活性成分。第二制剂可以用于治疗或预防淀粉样β疾病或另一种神经疾病。第一和第二制剂可以通过相似或不相关的作用机制发挥它们的生物学作用；或第一和第二制剂的一种或两种可以通过多种作用机制发挥它们的生物学作用。药物组合物也可以包括第三种化合物，或甚至更多种，其中第三种(和第四种等)化合物具有与第二制剂相同的特征。

应当理解，对于每种所述的实施方案，本文描述的药物组合物可在相同的可药用载体或不同的可药用载体上具有第一、第二、第三，或其它的制剂。还应该理解在所述实施方案中可同时或顺序给药第一、第二、第三，和其它的制剂。或者，可同时给药第一种和第二种制剂，而第三种或其它的制剂可在前两种制剂之前或之后给药。

如在短语“第一制剂组合以第二制剂”中的术语“组合”包括第一制剂和第二制剂的共同给药，其例如可溶解或混合于相同的可药用载体中，或先给药第一制剂，随后给药第二制剂，或先给药第二制剂，随后给药第一制剂。因此，本发明涉及组合治疗的方法和组合的药物组合物。

短语“伴随性治疗处理”中的术语“伴随性”包括在有第二制剂存在时给药第一制剂。伴随性治疗处理的方法包括第一、第二、第三、或另外的制剂的共同给药。伴随性治疗处理方法也包括在有第二或另外的制剂存在时给药第一或另外的制剂的方法，其中，例如第二或另外的制剂可以在之前进行给药。伴随性治疗处理方法也可为不同的实施者逐步执行。例如，一个实施者可向受试者给药第一制剂，第二个实施者可向受试者给药第二制剂，并且可在相同时间，或几乎相同时间或不同时间执行给药步骤，只要第一制剂(和另外的制剂)在给药后与第二制剂(和另外的制剂)同时存在。实施者和受试者可是相同的实体(例如，人)。

用于本文所述的方法和药物组合物中的制剂的组合可以在治疗所针对的病症或疾病时具有加和的或协同的治疗效应。用于本文所述的方法和药物组合物中的制剂的组合还可以减少与至少一种所述制剂相关联的有害作用，所述有害作用是当单独给药或没有特定药物组合物的其它制剂时发生的。例如，一种制剂的毒性副作用可为组合物中的另一种制剂所减弱，因此容许更高剂量，改善患者顺应性并且提高治疗效果。医生可在使用较低剂量水平时获得以前公认药物的临床效果，因而使不利的副作用减至最低。所述组分的加和或协同效应、好处以及优势可应用于各类治疗剂，结构性或功能性类别，或个别化合物本身。

本文的方法和组合物涉及淀粉样β疾病和病症的治疗。如本文在别处所解释的那样，不同的疾病和病症涉及产生临床上可识别的疾病或病症的几种生物学过程。发明人相信通过本文所述的伴随性方法同时靶向多种这些生物学过程增强了个别制剂的治疗效果。例如，与仅使用个别制剂的治疗相比，通过给药胆碱酯酶抑制剂增强由剩余胆碱能神经元分泌的乙酰胆碱的活性，同时通过增强Aβ由脑中清除来预防进一步的神经元损失明显是更理想的。由于本文所列出的治疗剂是独立性的，也是相关的，所以同时作用于一种以上的靶目标是理想的。同时给药两种制剂和作用于不同靶目标可以协同作用以修饰或改善疾病进程或症状。因此，本发明的一个具体实施方案是本文所述的药物组合物的伴随性疗法。在另一个实施方案中，本发明第一制剂与第二制剂(治疗的)的组合产生增强的治疗模式，例如，比独立地用每种制剂治疗的效果总和更大的模式。

此外，阿尔茨海默病患者经常遭受继发性病症的痛苦，如忧郁、妄想和精神病，或失眠。从便于生产，患者顺从性，和便于给药的观点来看，将阿尔茨海默病患者自我服药的多种药物组合至一种组合药剂中是有利的。由于认知损伤，阿尔茨海默病患者中的患者顺从性非常低，并且因此本发明的方法和药物组合物特别有利地应用到这一受试者群体的治疗中，因为这种药物的组合导致忘记服药的可能性较小并且可导致更大的顺从性。本发明化合物(即下面讨论的组合物的第一制剂)与其它针对非阿尔茨海默病的其它疾病的缓和药物的组合，是本发明另一种有益的应用。

在一个实施方案中，本文公开的药物组合物预防或抑制淀粉样蛋白装配成不可溶性原纤维，该不溶性原纤维在体内沉积于不同的器官，或者它逆转或有助于已经具有沉积物的受试者体内的的沉积作用。在另一个实施方案中，所述化合物也可以预防可溶性、低聚或原纤维形式的淀粉样蛋白结合或附着于细胞表面并导致细胞伤害或毒性。在另一个实施方案中，所述组合物可阻抑淀粉样蛋白诱导的细胞毒性或小胶质细胞激活。在另一实施方案中，所述组合物可阻断淀粉样蛋白诱导的神经毒性。

可以治疗性或预防性地给药本发明的药物组合物以治疗与淀粉样蛋白β原纤维形成、聚集或沉积相关联的疾病。利用任何下列机制(该表是示例性的而非限制性的)本发明的药物组合物可以作用来改善淀粉样蛋白β相关疾病的病程：减慢淀粉样蛋白β原纤维形成或沉积的速率；减轻淀粉样蛋白β沉积的程度；抑制、减少、或预防淀粉样蛋白β原纤维的形成；抑制由淀粉样蛋白β诱导的神经退行性变和细胞毒性；抑制淀粉样蛋白β诱导的炎症；或增强淀粉样蛋白β由脑中清除。

本发明涉及治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，其在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变、或细胞毒性；而第二制剂是治疗性药物或营养添加剂。

类似地，本发明包括一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，其在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变、或细胞毒性；而第二制剂是治疗性药物或营养添加剂，从而稳定受试者认知功能或预防、延缓、或停止认知功能的进一步恶化。

在另一个实施方案中，本发明是治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，其在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变、或细胞毒性；而第二制剂是治疗性药物或营养添加剂，从而改善或稳定否则会被淀粉样蛋白β疾病损害的日常生活活动。

在另一个实施方案中，本发明是治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，其在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变、或细胞毒性；而第二制剂是治疗性药物或营养添加剂，从而所述药物组合物抑制成淀粉样蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖组分之间的相互作用，由此预防或抑制淀粉样蛋白沉积。

本发明的其它方面包括一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，其在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变、或细胞毒性；而第二制剂是治疗性药物或营养添加剂，从而相对于未处理的受试者在所述受试者的CSF中淀粉样蛋白β或tau的浓度改变。

一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物也在本发明的范围之内，其中所述组合物在可药用的载体中具有第一制剂和第二制剂，其中第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变、或细胞毒性；而第二制剂是治疗性药物或营养添加剂。

还包括一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，其在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中第一制剂结合淀粉样蛋白β；而第二制剂是治疗性药物或营养添加剂，从而在受试者中预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退变或细胞毒性。

本发明的另一个实施例是治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，其在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中第一制剂结合淀粉样蛋白β；而第二制剂是治疗性药物或营养添加剂，从而稳定受试者认知功能或预防、延缓、或停止认知功能的进一步恶化。

在另一个方面，本发明涉及一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，其在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中第一制剂结合淀粉样蛋白β；而第二制剂是治疗性药物或营养添加剂，从而在受试者中改善或稳定否则会被淀粉样蛋白β疾病损害的日常生活活动。

本发明还包括一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，其在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中第一制剂结合淀粉样蛋白β；而第二制剂是治疗性药物或营养添加剂；从而所述药物组合物抑制成淀粉样蛋白(amyloidogemic protein)和基膜的糖蛋白或蛋白多糖组分之间的相互作用，由此在受述受试者中预防或抑制淀粉样蛋白沉积。

另外，本发明可以是治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，其在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中第一制剂结合淀粉样蛋白β；而第二制剂是治疗性药物或营养添加剂；从而相对于未处理的受试者在所述受试者的CSF中淀粉样蛋白β或tau的浓度改变。

在另一种实施方案中，本发明是治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，其在可药用的载体中包含第一制剂和至少二种第二制剂，其中第一制剂结合淀粉样蛋白β；而第二制剂是治疗性药物或营养添加剂；从而在受试者中的淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退变或细胞毒性得到预防或抑制。

本发明还涉及生产用于本文所述的治疗和预防方法中的药物组合物的方法。所述第一制剂和第二制剂作为药学产品提供，可以将它们包装于分离的容器中进行出售或递送给消费者。所述第一制剂和第二制剂可以溶于一种液体可药用的载体中，或者它们可以以固体制品的形式提供，例如，作为胶囊或药丸中的均质混合物。所述药物组合物可以进一步包含一种可药用的酸、碱、缓冲剂、无机盐、溶剂或防腐剂。另外，本发明的药物组合物还可以包括一种提高第一制剂或第二制剂的大脑生物利用度的化合物。本发明还涉及所述第一制剂和第二制剂在制备用于治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物中的应用，所述药物组合物包含在可药用的载体中的第一制剂和第二制剂，其中第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退变或细胞毒性；而第二制剂是治疗性药物或营养添加剂。

本发明的药物组合物可以在其进入脑(穿入血脑屏障以后)后或从外周有效控制淀粉样蛋白β沉积。当从外周作用时，药物组合物的化合物可以改变脑和血浆之间Aβ的平衡，从而有助于Aβ从脑中释出。Aβ从脑中释出的增加将导致Aβ脑浓度的降低并且因此有助于Aβ沉积的降低。或者，穿透脑的化合物可以通过直接作用于脑Aβ，例如通过将它保持非原纤维形式或帮助它从脑中清除来控制沉积作用，或保护脑细胞免受Aβ的有害作用。这些化合物还可以预防脑中的Aβ与细胞表面相互作用并且因此预防神经毒性或炎症。

在某些方面本发明的药物组合物包含在脑或其它目的器官(局部性作用)或整个身体(系统性作用)中预防或抑制β淀粉样蛋白原纤维形成的第一制剂。不希望被理论所束缚，本发明人相信如本文所述的第一制剂可以抑制或减弱淀粉样蛋白β与诸如基膜的葡糖胺聚糖或蛋白多糖组分的细胞表面组分的相互作用，并且抑制或减弱这种相互作用是观察到的神经保护性效应的主要原因。例如，第一制剂还可以预防淀粉样蛋白β肽结合或粘附于细胞表面，而所述结合和粘附是已知引发细胞伤害或毒性的过程。类似地，第一制剂可以阻抑淀粉样蛋白诱导的细胞毒性或小胶质细胞活化或淀粉样蛋白诱导的神经毒性，或抑制淀粉样蛋白β诱导的炎症。第一制剂还可以减小β淀粉样蛋白聚集、原纤维形成或沉积的速率或量，或者第一制剂减弱β淀粉样蛋白沉积的程度。第一制剂还可以抑制、减弱或预防淀粉样蛋白β原纤维形成。

此外，第一制剂可以增强淀粉样蛋白β由脑中的清除；或者第一制剂可以有利地改变在脑和血浆之间淀粉样蛋白β的平衡以减少在脑中淀粉样蛋白β的量。第一制剂可以降低淀粉样蛋白β肽，例如在CSF和血浆中的Aβ40和Aβ42的水平，或者第一制剂可以降低淀粉样蛋白β肽，例如在CSF中的Aβ40和Aβ42的水平并且提高其在血浆中的水平。

不考虑第一制剂产生其生物学效应的特定机制，所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β疾病，例如阿尔茨海默病。第一制剂可以逆转或有助于在具有淀粉样蛋白沉积的受试者中淀粉样蛋白的沉积，或者第一制剂可以有助于斑块的消除或者放慢在具有淀粉样蛋白沉积的受试者中的沉积。例如，相对于未处理的受试者第一制剂降低受试者脑中淀粉样蛋白β的浓度，并且第一制剂穿入脑，即，它穿过血脑屏障(“BBB”)以发挥其生物学效应。所以，第一制剂可以将可溶性淀粉样蛋白保持于非原纤维的形式。因此，相对于未处理的受试者第一制剂可以提高可溶性淀粉样蛋白从受试者脑中的清除速率。

本发明还包括一种伴随治疗性处理受试者的方法，包括向需要其的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物包含一种可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经变性或细胞毒性；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂。

还在本发明范围之内的为一种伴随治疗性处理受试者的方法，包括向需要其的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物包含一种可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经变性或细胞毒性；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而认知功能得以稳定或者认知功能的进一步恶化得以预防、延缓或停止。

类似地，本发明是伴随治疗性处理受试者的方法，包括向需要其的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物包含一种可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经变性或细胞毒性；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而提高或稳定否则被所述淀粉样蛋白β疾病损害的日常生活活动。

在另一个实施方案中，本发明是伴随治疗性处理受试者的方法，包括向需要其的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物包含一种可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经变性或细胞毒性；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而所述药物组合物抑制成淀粉样蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖组分之间的相互作用，由此预防或抑制淀粉样蛋白沉积。

在另一个实施方案中，本发明可以是伴随治疗性处理受试者的方法，包括向需要其的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物包含一种可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经变性或细胞毒性；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而相对于未处理的受试者在所述受试者的CSF中淀粉样蛋白β或tau的浓度改变。

本发明还涉及一种伴随治疗性处理受试者的方法，包括向需要其的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物包含一种可药用载体中的第一制剂和至少二种第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经变性或细胞毒性；而每一种所述第二制剂都为治疗性药物或营养添加剂。

在其它的方面，本发明是伴随治疗性处理受试者的方法，包括向需要其的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物包含一种可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂结合淀粉样蛋白β；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂；从而在所述受试者中的淀粉样蛋白β原纤维形成、神经变性或细胞毒性得以预防或抑制。

在另外的方面，本发明是伴随治疗性处理受试者的方法，包括向需要其的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物包含一种可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂结合淀粉样蛋白β；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂；从而认知功能得以稳定或者认知功能的进一步恶化得以预防、延缓或停止。

本发明的另一种伴随治疗性处理受试者的方法包括向需要其的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物包含一种可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂结合淀粉样蛋白β；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂；从而使所述受试者中如不治疗将被所述淀粉样蛋白β疾病损害的日常生活活动得到提高或稳定。

此外，本发明涉及一种伴随治疗性处理受试者的方法，包括向需要其的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物包含一种可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂结合淀粉样蛋白β；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂；从而所述药物组合物抑制淀粉样蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖组分之间的相互作用，由此预防或抑制在所述受试者中的淀粉样蛋白沉积。

本发明的进一步的实施例是伴随治疗性处理受试者的方法，包括向需要其的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物包含一种可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂结合淀粉样蛋白β；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂；从而相对于未处理的受试者在所述受试者的CSF中淀粉样蛋白β或tau的浓度改变。

在另一个实施方案中，本发明是伴随治疗性处理受试者的方法，包括向需要其的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物包含一种可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂结合淀粉样蛋白β；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂；从而在所述受试者中淀粉样蛋白β原纤维形成、神经变性或细胞毒性得到预防或抑制。

如本文所用的，“组合治疗”或“治疗组合”意为给药两种或多种“第一制剂”，例如，由式(I-X)所代表的化合物，或给药一种或多种第一制剂，如由式(I-X)所代表的化合物组合以下面讨论的与第一制剂不同的其它阿尔茨海默病的治疗，例如胆固醇生物合成抑制剂或降脂剂，以便通过例如降低一种或多种淀粉样蛋白β肽的水平、调控淀粉样蛋白β肽的产生或者调控ApoE同功型4在血流或脑中的水平来预防或治疗阿尔茨海默病。这种给药包括以基本上同时的方式共给药这些治疗性药剂，如在单一的具有活性组分确定比例的片剂或胶囊中，或在多个分离的每种治疗性药制的胶囊中。另外，这种给药包括以顺序的方式使用每种类型的治疗性药剂。在每种情况中，利用组合治疗的处理将在治疗所述病症中提供有益效果。本文公开的组合治疗的一个潜在益处可能是将个别治疗性化合物所需的量或在治疗所述病症中有效的治疗性化合物的全部总量减少。通过利用治疗性药剂的组合，个别化合物的副作用与单一治疗相比能够得到减弱，这可以提高受试者的顺应性。还可以选择治疗性药剂来提供更宽范围的互补效应或作用的互补模式。

根据本发明，“组合治疗”还包括同时共给药第一制剂(例如，一种链烷基磺酸)和第二制剂；该术语还包括这样的方法，所述方法包括给药第一制剂，随后给药第二制剂，或者是第二制剂的处理和给药，随后给药第一制剂的步骤。

可以用作根据本发明的第二制剂的化合物的一些普通例子包括神经传递增强剂；心理治疗药物；乙酰胆碱酯酶抑制剂；钙通道阻滞剂；生物胺；苯二氮(benzodia-zepine)安定剂；乙酰胆碱合成、储存或释放增强剂；乙酰胆碱突触后受体激动剂；单胺氧化酶-A或-B抑制剂；N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体拮抗剂；非甾体抗炎性药物；抗氧化剂；和5-羟色胺能受体拮抗剂。

可以用作根据本发明的第二制剂的化合物的其它例子包括增强乙酰胆碱合成、储存或释放的制剂，如磷脂酰胆碱、4-氨基吡啶、二苯美仑、3，4-二氨基吡啶、胆碱、vesamicol、secoverine、二苯美仑、四苯脲和烟酰胺；突触后受体激动剂，如arecoline、氧化震颤素、氨甲酰甲胆碱(bethanechol)、乙基六氢烟酸(nipecotate)和levacecarnine；N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体拮抗剂，如米拉醋胺和美金刚；特异性单胺氧化酶-A抑制剂，如吗氯贝胺；特异性单胺氧化酶-B抑制剂，如塞利吉林；硫胺素和舒布硫胺；D-环丝氨酸；anfacine；利诺吡啶；去铁胺和非甾体抗炎性药物；5-羟色胺能受体拮抗剂，如酮色林和米安色林；血管扩张剂或其它促智性直接脑代谢增强剂药物如艾地苯醌、丙戊托菲林、己酮可可碱、胞磷胆碱、吡拉西坦、奥拉西坦、阿尼西坦、普拉西坦、焦谷氨酸、替尼司坦、罗拉西坦、乙拉西坦、度拉西坦、长春西汀(Cavinton^TM，Chemical Worksof Gedeon Richter，Ltd.，Budapest，Hungary)、依比拉肽、β-咔啉、纳洛酮、二氢麦角碱甲磺酸盐(ergo mesy lates)(例如，氢麦角毒碱甲磺酸盐(Hydergine))、环扁桃酯、异克舒令、萘呋胺、罂粟碱、舒洛地尔、长春布宁、长春胺、长春布醇、氟桂利嗪、尼莫地平、尼麦角林、雷唑巴占、依昔苯酮、咯利普兰、沙贝鲁唑、磷脂酰丝氨酸和艾芬地尔；神经传递增强剂，如金刚烷胺、calciumhopantenate、麦角乙脲、二苯美仑和茚氯嗪；硫必利，一种选择性D₂拮抗剂；心理治疗药物，如氟哌啶醇、溴哌利多、硫利达嗪、替沃噻吨、癸氟奋乃静、奋乃静和吗茚酮；抗氧化剂，如维生素E、维生素C和去铁胺；乙酰胆碱酯酶抑制剂，如毒扁豆碱(任选地结合卵磷脂)、heptylphysostigmine、四氢氨基吖啶(他克林)及相关化合物9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶-1-醇、美曲膦脂、维那克林马来酸盐、磺酰基氟化物(例如，甲烷磺酰基氟化物和苯基甲烷磺酰基氟化物)、石杉碱甲A和B、腾喜龙和乏效生物素甲及其衍生物；钙通道阻滞剂，如硫氮酮、维拉帕米、硝苯地平、尼卡地平、依拉地平、氨氯地平和非洛地平；生物胺及相关化合物，如可乐定(noradrenergic α2-受体激动剂)、胍法辛(肾上腺素能激动剂)、阿拉丙酯、非哌西特、齐美利定和西酞普兰；抗怒药物，如普萘洛尔、卡马西平和氟西汀；弱安定剂如苯二氮剂；和血管紧张素转换酶抑制剂，如卡托普利(Capoten^TM和Capozide^TM(Bristol-Myers Squibb Co.，New York，New York)。见，例如，R.Anand等，Adv.Neurol.51，261-68(1990)；W.G.Bradley，Muscle & Nerve 13，833-42(1990)；V.Chan-Palay，Psychopharmacology 106，S137-S139(1992)；J.K.Cooper等，Arch.Intern.Med.151，245-49(1991)；N.R.Cutler等，Ann.Pharmacother.26，1118-22(1992)；P.Davies，Clin.Neuropharmacol.14(Suppl.1)，S24-S33(1991)；M.W.Dysken等，J.Am.Geriatr.Soc.40，503-06(1992)；S.H.Ferris，ActaNeuroL Scand.SuppL 129，23-26(1990)；P.T.Francis等，Ann.N.Y.Acad.Sci.640，184-88(1991)；D.Groo等，Drug Dev.Res.11，29-36(1987)；A.L.Harvey，Adv.Neurol.51，227-33(1990)；P.L.McGeer等，Neurology 42，447-49(1992)；L.Parnetti等，Eur.J.Clin.Pharmacol.42，89-93(1992)；M.Shimizu等，Alzheimer′s Dis.Assoc.Disord.5(Suppl.1)，S13-S24(1991)；J.E.Sweeney等，Psychopharmacology 102，191-200(1990)；P.J.Whitehouse，Alzheimer Dis.Assoc.Disord.5(Suppl.1)，S32-S36(1991)；和R.J.Wurtman等，Adv.Neurol.51，117-25(1990)。

在本发明的另一个方面，淀粉样蛋白β肽是具有39-43个氨基酸的肽，它是由βAPP产生的成淀粉样肽。

“淀粉样蛋白β疾病”(或“淀粉样蛋白β相关疾病”，如本文所用的这些术语是同义的)可以是轻度认知损害；血管性痴呆；阿尔茨海默病，包括散发性(非遗传性)阿尔茨海默病和家族性(遗传性)阿尔茨海默病；脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血；老年性痴呆；唐氏综合症；包涵体肌炎；或与年龄相关的黄斑退行性变。

在另一种实施方案中，将所述方法用于治疗阿尔茨海默病(例如，散发性或家族性阿尔茨海默病)。还可以预防性或治疗性地应用所述方法以治疗淀粉样蛋白β沉积的其它临床事件，如在唐氏综合症个体和在患有脑淀粉样蛋白血管病(“CAA”)或遗传性脑出血的受试者中。

脑淀粉样蛋白血管病(“CAA”)指淀粉样蛋白原纤维在leptomingeal和皮质动脉、小动脉的壁中和在毛细血管与静脉中的特异性沉积。它一般是与阿尔茨海默病、唐氏综合症和正常老化，以及与中风或痴呆相关的多种家族性病症相关联(见Frangione等，Amyloid：J.Protein Folding Disord.8，Suppl.1，36-42(2001))。CAA可以散发性发生或是遗传性的。在Aβ或APP基因中多个突变位点已经得到鉴定并且与痴呆或脑出血在临床上相关联。示例性CAA病症包括，但不限于，具有冰岛型(HCHWA-I)淀粉样变性的遗传性脑出血；HCHWA的荷兰变异体(HCHWA-D；Aβ中的突变)；Aβ的Flemish突变；Aβ的北极突变；Aβ的意大利突变；Aβ的爱荷华突变；家族性不列颠痴呆；和家族性丹麦痴呆。

此外，APP和淀粉样β蛋白在肌纤维中的异常累积涉及散发性包涵体肌炎(″IBM″)的病理学(Askanas等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93，1314-19(1996)；Askanas等，Current Opinion in Rheumatology7，486-96(1995))。因此，本发明的化合物可以在治疗病症中进行预防性或治疗性应用，如通过向肌纤维纤维递送化合物治疗IBM，在所述病症中淀粉样β蛋白于非神经性区域上异常沉积。

另外，已经显示Aβ与称为玻璃疣(drusen)的异常性细胞外沉积相关联，所述沉积在患有与年龄相关的黄斑退行性变(ARMD)个体中沿着视网膜色素上皮的基底表面积聚。ARMD在老年个体中是不可逆失明的一个原因。据信Aβ沉积可能是局部炎症事件的一个重要组成，它促进视网膜色素上皮萎缩、玻璃疣生物发生和ARMD的发病(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(18)，11830-5(2002))。所以，本发明还涉及与年龄相关的黄斑退行性改变的治疗或预防。

本发明涉及治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物及其使用方法。该药物组合物包含例如预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经变性或细胞毒性的第一制剂。该药物组合物还包含一种活性药物成分第二制剂；即，所述第二制剂是治疗性的并且它的功能不同于非活性成分，如药学载体、防腐剂、稀释剂或缓冲液。所述第二制剂可以对于治疗或预防淀粉样蛋白β疾病或另一种神经疾病有用。所述第一和第二制剂可以通过相似的或不相关的作用机制发挥它们的生物学效应；或者第一和第二制剂的二者之一或二者可以通过多种作用机制发挥它们的生物学效应。药物组合物还可以包含第三化合物，或者甚至更多，其中所述第三(和第四等)化合物与第二制剂具有相同的特征。根据下列治疗理论来选择“第二制剂”。

阿尔茨海默病和其它淀粉样蛋白β疾病的药物治疗

阿尔茨海默病的病理学包括多种特征性组成，包括但不限于β淀粉样蛋白沉积，如弥散性斑和老年斑；细胞骨架病理学，如过磷酸化的tau和成对的螺旋丝；胆碱能变性，如在皮质和隔膜中基本胆碱能神经元损伤和减弱的ChAT；炎症，如神经胶质瘤病；和认识性和行为性机能障碍，如认知缺损、情感淡漠和攻击行为。为了反映该病的各种特征，已经对该病采用了多种治疗性方法。迄今为止，阿尔茨海默病的临床确证疗法一直局限于症状干预，如用认知功能增强剂进行治疗，例如，乙酰胆碱酯酶、乙酰基/丁酰基胆碱酯酶抑制剂，或NMDA受体拮抗剂。尚无已知疗法延缓受试者中认识性衰退的速度。

当前正在研究几种针对疾病改变剂的宽泛的治疗策略。这些包括，例如，下列：抑制β和γ分泌酶，所述酶由APP产生Aβ；例如通过Aβ的主动或被动免疫，通过给药抗原纤维形成的小分子化合物或肽，或通过金属螯合作用，防止Aβ寡聚化或形成原纤维或者增强其从脑中的清除；减小神经纤维缠结中磷酸化Tau蛋白的形成；和调节胆固醇的内环境稳定。一系列具有抗氧化性、神经保护性或神经营养特性的化合物被考虑用来治疗阿尔茨海默病；多种方法，如这些和其它的，被要求在本发明的范围之内。见，例如，J.Hardy，等人，Science297，353-56(2002)。

这些治疗方法可以通过许多不同的机制来治疗阿尔茨海默病。例如，疫苗疗法可以刺激抗Aβ肽的免疫反应，导致肽从躯体中清除。β和γ分泌酶抑制剂可以导致Aβ肽的生产减少。铜/锌螯合剂如氯碘羟喹可以降低铜和锌与Aβ肽的相互作用，导致淀粉样蛋白斑的清除。激活在Aβ内进行剪切的α分泌酶，将有望减少Aβ的生产并且因而是另一种靶目标。

神经变性或凋亡中涉及的途径也是治疗性干预的靶目标。例如，由Akt激酶进行的多聚Qatatin的磷酸化是神经变性所需的，提示Akt激酶可以是靶目标。Orr，等，Neuron 38(3)，375-87(2003)；Zoghbi，et al.，Cell 113(4)，457-68(2003)。Tau被发现于过磷酸化的神经纤维缠结中并且其磷酸化中涉及的激酶，例如，GSK-3的抑制也是一种靶。见，例如，WO 96/35,126。

许多靶向淀粉样蛋白的策略包括，用抗氧化剂(例如，褪黑激素，姜黄素)预防氧化性伤害；用抗聚集剂(例如，肽、金属螯合剂、葡胺聚糖模拟物)抑制淀粉样蛋白形成或沉积；改变APP代谢(例如，用渥曼青霉素或分泌酶抑制剂)；变动成淀粉样肽在外周和中枢神经系统中的水平之间的平衡(例如，用抗体、疫苗、凝溶胶蛋白、GMI、IGF-1)以及减少导致炎症的小胶质细胞活化(例如，Fc，TGFβ1)。

治疗性处理策略可以采用抗原纤维形成剂。例如，治疗剂可结合到Aβ上以预防或抑制其原纤维形成。例如，Aβ肽的16-21区，KLVFFA，在原纤维形成过程中负责β折叠的形成和Aβ的分子间相互作用。已经对来自该区的肽广泛测试了其抗原纤维形成的活性(Tjernberg LO等，J.Biol.Chem.272，12601-05(1997)；Findeis等，Biochemistry38，6791-6800(1999)；Findeis等，Amyloid，231-41(Dec2001))。本发明的制剂，包括非肽制剂，可以以这种方式用作抗原纤维形成剂。非成淀粉样蛋白途径可以通过磷酸化过程进行调节。PKC水平和活性的改变是在阿尔茨海默病脑组织中的最一致的发现。此外，在来自阿尔茨海默病受试者的外周组织中一致发现了改变的信号转导机制，特别是PKC，这提示这些改变不是神经损伤继发性的并且可能直接参于阿尔茨海默病的发生。变化的APP机制是淀粉样蛋白级联假说中关键的事件。对于PKC在APP受控处理中作用的研究已经确证形成Aβ的成淀粉样蛋白途径和α分泌酶非淀粉样蛋白途径似乎是平衡的。PKC磷酸化作用的靶并非APP分子本身，然而PKC直接靶向α分泌酶或其它可能与APP或α分泌酶的囊泡内转运(vesiculartrafficking)相关的关键细胞因子的可能性尚未被确定。M.Racchi等，Experimental Gerontology 38，145-57(2003)。神经纤维缠结由过磷酸化的tau蛋白所组成。一种或多种激酶主要负责体内起始tau的过磷酸化作用，所述过磷酸作用导致其从微管上明显解离并且聚集成不可溶的成对螺旋丝。tau的过磷酸化作用可能是阿尔茨海默病中缠结形成的基础。钙激活蛋白酶负责p35的剪切并且用Aβ聚集物处理细胞可以促进p35活化和随后cdk5-介导的tau和其它可能的细胞质底物的过磷酸化作用。D.Selkoe，Physio.Rev.81(2)，741-66(2001)。用于本发明的合适的制剂可以靶向任何这些生物学过程。

在一些情况中，一种药物可以用于一种以上的治疗方法。例如，研究提示抑制胆碱酯酶活性的丁酰基胆碱酯酶抑制剂也与Aβ相关联(Darvesh等，Cell.Mol.Neurobiol.21，285-96(2001))。Phenserine，一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，可以抑制乙酰胆碱酯酶的活性以及APP mRNA的加工或翻译。降胆固醇药物如斯特汀，例如avorstatin，可以通过α分泌酶增强淀粉样蛋白前体蛋白的加工，导致Aβ肽的生产降低。非甾体抗炎药物如布洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛和硫化舒林酸，除了抑制由Aβ诱发的炎症，还可以选择性地抑制Aβ42肽的生产。当给药fluribuprofin时发生于转基因小鼠中的Aβ42肽的减少与改善的记忆和特殊学习有关，所述fluribuprofin商品名称为Ansaid^TM(Upjohn，现为Pfizer，New York，New York)，处于II期人类临床试验Myriad Genetics，Inc.(Salt Lake City，Utah)。

该方法涉及一种通过给药至少两种制剂治疗或预防淀粉样蛋白β相关疾病的方法，每一种所述制剂在这样给药时都是发挥治疗性效果的化合物并且在治疗或预防神经性或心理性病症或疾病中有用。本发明的第一化合物，如下面进一步介绍的，可以是链烷磺酸，用于治疗或预防淀粉样蛋白β相关疾病。第二化合物是治疗性的，即，它的功能超过非活性组分，如药学载体、防腐剂、稀释剂或缓冲液。第二化合物可以用于治疗或预防淀粉样蛋白β相关疾病或另一种神经疾病。第二化合物还可以用于减少具体症状，所述症状为阿尔茨海默病的特征(例如，记忆丧失，焦虑等)。第一和第二化合物可以通过相似的或不相关的作用机制发挥其生物学效应；或者第一和第二化合物的二者之一或二者可以通过多种作用机制发挥其生物学效应。第三化合物，或者甚至更多，可以同样地用于本发明的方法，其中其中所述第三(和第四等)化合物与第二制剂具有相同的特征。

在一个实施方案中，对本发明的药物组合物进行配制以对受试者口服给药。第一制剂和所述第二制剂可以进行同时给药。第一制剂和第二制剂可以调节在阿尔茨海默病的发病机制中不同的生物学过程。第一制剂和第二制剂可以作用于不同的靶目标。例如，第一制剂可以治疗性用于阿尔茨海默病的治疗，而第二制剂可以治疗性用于CAA的治疗。第一制剂和第二制剂可以对阿尔茨海默病发病机制中涉及的肽、蛋白质或酶具有不同的结合亲和性或特异性。第一制剂和第二制剂，当同时存在于一个受试者中时，协同作用以减弱、抑制或改善阿尔茨海默病的症况或发病。

术语“受试者”包括在其中可以发生淀粉样变性，或者对于淀粉样蛋白疾病，例如阿尔茨海默病易感的活体生物。受试者的例子包括人、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠及其转基因物种。对于待处理受试者给药本发明的组合物可以利用已知的方法，以对于如本文所进一步描述的在受试者中调节淀粉样蛋白聚集或淀粉样蛋白诱导的神经毒性有效的剂量和持续时期来进行。对于实现治疗效果所必需的有效量的治疗性化合物可以根据诸如在受试者中临床位点上已经沉积的淀粉样蛋白的量、受试者的年龄、性别和体重，以及治疗性化合物在受试者中调节淀粉样蛋白聚集的能力的因素而变化。可以对给药方案进行调整以提供最佳的治疗效应。例如，可以每天给药分割的剂量或者可以如由治疗情况的紧急性所指示的按比例地减少剂量。

在本发明的一个示例性方面，受试者是人。例如，受试者可以是一个40岁以上的人，或50岁以上的人，或60岁以上的人，或者甚至是70岁以上的人。受试者可以是一位女性人类，包括绝经后女性人类，她可以在进行激素(雌激素)替代治疗。受试者还可以是男性人类。

受试者可以是处于患阿尔茨海默病的危险之中，例如，40岁以上或对阿尔茨海默病具有易感性的人。在科学文献中鉴定或提出的阿尔茨海默病易感因素包括，使受试者对阿尔茨海默病易感的基因型；使受试者对阿尔茨海默病易感的环境因素；使受试者对阿尔茨海默病易感的被病毒性或细菌性制剂感染的既往史；使受试者对阿尔茨海默病易感的血管因子等。受试者还可能对心血管疾病(例如，冠状动脉的动脉粥样硬化、心绞痛和心肌梗死)或脑血管疾疾病(例如，颅内或颅外动脉的动脉粥样硬化、中风、晕厥和短暂性脑缺血发作)，如高胆固醇血症、高血压、糖尿病、抽烟、冠状动脉疾病家族史或既往史、脑血管疾病和心血管疾病具有一种或多种危险因素。高胆固醇血症一般定义为血清总胆固醇浓度大于大约5.2mmol/L(大约200mg/dL)。

几种基因型据信使受试者易感阿尔茨海默病。这些包括基因型如与家族性阿尔茨海默病相关联的早老因子-1、早老因子-2和淀粉样前体蛋白(APP)错义突变，和α-2-巨球蛋白和LRP-I基因型，它们被认为提高了获得性散发性(晚发)阿尔茨海默病的危险性。E.van Uden等，J.Neurosci.22(21)，9298-304(2002)；J.J.Goto，et al.，J.Mol.Neurosci.19(1-2)，37-41(2002)。阿尔茨海默病发展的另一种遗传危险因素是ApoE的变异体，该基因编码载脂蛋白E(特别是apoE4基因型)，所述载脂蛋白E是低密度脂蛋白颗粒一个组分。WJ Strittmatter，等，Annu.Rev.Neurosci.19，53-77(1996)。各种ApoE等位基因改变形成阿尔茨海默病的可能性的分子机制是未知的，但是ApoE在胆固醇代谢中的作用与将胆固醇代谢与阿尔茨海默病相联系的正在增长的证据相一致。例如，长期使用降胆固醇药物如斯斯特汀(statins)最近已经与阿尔茨海默病的低发病率相关联，并且降胆固醇药物已经显示减弱了APP转基因小鼠中的病理。这些以及其它的研究提示胆固醇可能影响APP加工。已经提出环境因子使受试者对阿尔茨海默病易感，包括接触铝，尽管流行病学证据尚不明确。此外，以往被某些病毒性或细菌性因子感染可能使受试者对阿尔茨海默病易感，包括单纯疱疹病毒和肺炎衣原体。最后，其它对阿尔茨海默病的易感因素可以包括心血管或脑血管疾病的危险因子，包括抽烟、高血压和糖尿病。“处于患阿尔茨海默病的危险之中”还包括任何以上未列出的或已经鉴定的其它易感因素，并且包括由头损伤、药物、饮食或生活方式引发的对阿尔茨海默病增强的危险。

本发明的方法可以用于下列的一种或多种：预防、治疗阿尔茨海默病，或改善阿尔茨海默病的症状，调控淀粉样蛋白β(Aβ)肽的生产或水平或者调控ApoE同功型4在受试者血流或脑中的量。在一个选择性实施方案中，人在编码β淀粉样前体蛋白、早老因子-1或早老因子-2的基因中携带一个或多个突变。在另一个选择性实施方案中，人携带载脂蛋白ε4基因。在另一个选择性实施方案中，人具有阿尔茨海默病或痴呆病的家族史。在另一个选择性实施方案中，人患有三倍体症21(唐氏综合症)。在另一个选择性实施方案中，受试者具有正常的或低的血清总血胆固醇水平。在另一个实施方案中，血清总血胆固醇水平小于大约200mg/dL，或小于大约180，并且它可以从大约150到大约200mg/dL变动。在另一个实施方案中，总LDL胆固醇水平小于大约100mg/dL，或小于大约90mg/dL并且可以从大约30到大约100mg/dL变动。测量血清总血胆固醇和总LDL胆固醇的方法是本领域技术人员所公知的并且例如包括那些在WO99/38498 P.11所公开的那些，在此将其并入作为参考。确定血清中其它甾醇水平的方法公开于H.Gylling等，″Serum Sterols During Stanol Ester Feedingin a Mildly Hypercholesterolemic Population″，J.Lipid Res.40：593-600(1999).

在另一个选择性的实施方案中，受试者具有升高的血清总血胆固醇水平。在另一个实施方案中，血清总胆固醇水平至少为大约200mg/dL，或至少大约220mg/dL并且可以从大约200到大约1000mg/dL变动。在另一个选择性的实施方案中，受试者具有升高的总LDL胆固醇水平。在另一个实施方案中，总LDL胆固醇水平大于大约100mg/dL，或甚至大于大约110mg/dL并且可以从大约100到大约1000mg/dL变动。

在另一个选择性的实施方案中，人至少大约40岁。在在另一个选择性的实施方案中，人至少大约60岁。在另一个实施方案中，人至少大约70岁。在一个实施方案中，人介于大约60和100岁之间。

在另一个实施方案中，通过诊断性脑成像技术，例如，其测量脑活性、斑点沉积或脑萎缩，显示受试者处于危险中。

在另一个实施方案中，受试者不显示阿尔茨海默病的症状。在另一个实施方案中，受试者是至少40岁的人并且不显示阿尔茨海默病的症状。在另一个实施方案中，受试者是至少40岁的人并且显示一种或多种阿尔茨海默病的症状。

通过利用本发明的方法，可以将受试者脑或血液中淀粉样蛋白β肽的水平从治疗前的水平减少大约10-大约100％，或者甚至是大约50-大约100％：

在一个选择性的实施方案中，受试者可以在根据本发明的治疗之前在血液和CSF中具有大于大约10pg/mL，或大于大约20pg/mL，或大于大约35pg/mL，或甚至大于大约40pg/mL的升高水平的淀粉样蛋白Aβ40和Aβ42肽。在另一个实施方案中，所述升高水平的淀粉样蛋白Aβ42肽可以从大约30pg/mL到大约200pg/mL，或者甚至到500pg/mL变动。本领域技术人员会理解在阿尔茨海默病进程中，在CSF中淀粉样蛋白β肽的可测量水平可以由发病前存在的高水平稍微降低。这种效应归因于增强的沉积，即，Aβ肽局囿于脑中而非由脑向CSF中的正常清除。

在一个选择性的实施方案中，受试者可以在根据本发明的治疗之前在血液和CSF中具有大于大约5pg Aβ40/mL，或大于大约50pgAβ40/mL，或大于大约400pg/mL的升高水平的淀粉样蛋白Aβ40肽。在另一个实施方案中，所述升高水平的淀粉样蛋白Aβ40肽可以从大约200pg/mL到大约800pg/mL，或者甚至到1000pg/mL变动。

在另一个实施方案中，受试者可以在根据本发明的治疗之前在CSF中具有大于大约5pg/mL，或大于大约10pg/mL，或大于大约200pg/mL，或大于大约500pg/mL的升高水平的淀粉样蛋白Aβ42肽。在另一个实施方案中，淀粉样蛋白β肽的水平可以从大约10pg/mL到大约1,000pg/mL，或者甚至从大约100pg/mL到大约1,000pg/mL变动。

在另一个实施方案中，受试者可以在根据本方法的治疗之间于CSF中具有大于大约10pg/mL，或大于大约50pg/mL，或甚至大于大约100pg/mL的升高水平的淀粉样蛋白Aβ40肽。在另一个实施方案中，淀粉样蛋白β肽的水平可以从大约10pg/mL到大约1,000pg/mL变动。

淀粉样蛋白β肽在受试者脑或血液中的量可以通过酶联免疫吸附测定(″ELISA″)或定量免疫印迹测试方法或通过本领域技术人员所公知的定量SELDI-TOF，如由Zhang等，J.Biol.Chem.274，8966-72(1999)和Zhang等，Biochemistry 40，5049-55(2001)所公开的，进行评估。还参见，A.K.Vehmas等，DNA Cell Biol.20(11)，713-21(2001)，P.Lewczuk等，Rapid Commun.Mass Spectrom.17(12)，1291-96(2003)；B.M.Austen等，J.Peptide Sci.6，459-69(2000)；和H.Davies等，BioTechniques 27，1258-62(1999)。这些测试在脑或血液样品上进行，所述样品以本领域技术人员公知的方式进行制备。测量淀粉样蛋白β肽水平的有用方法的另一种例子是通过Europium免疫测定(EIA)。见，例如，WO99/38498，11页。

在另一个实施方案中，可以将受试者血流或脑中的总ApoE量由治疗前的水平减少大约5-75％，或者，在另一个实施方案中，减少大约5-50％。可以以本领域技术人员公知的方式测量总ApoE的量，例如利用ELISA测试试剂盒如可由Organon Teknica获得的Apo-Tek ApoE测试试剂盒。

可以将本发明的方法作为对于患有阿尔茨海默病或痴呆症的受试者的疗法进行应用，或者可以将本发明的方法作为对于易感受试者抗阿尔茨海默病或痴呆症的预防法进行应用，如在例如具有APP基因、ApoE基因或早老因子基因的基因组突变的受试者中。受试者可以患有(或可以是倾向于发展或可以是怀疑患有)血管性痴呆，或老年性痴呆，或轻度认识性损伤。除了阿尔茨海默病，受试者还可以患有另一种淀粉样蛋白β相关疾病如脑淀粉样蛋白血管病，或者受试者可以有淀粉样蛋白沉积物，特别是在受试者脑中的淀粉样蛋白β淀粉样沉积。

痴呆症的定义

痴呆症的基本特征是多种认知性缺陷，包括记忆损伤和下列的至少一种：失语症、失用症、失认症或执行性机能(抽象地思考和计划、起始、定序、监控和停止复杂形为的能力)紊乱。认知性障碍的发病顺序和相对严重性以及相关联的症状随着如下所讨论的痴呆症的具体类型而有所不同。

记忆损伤通常是一种明显的早期症状。患有痴呆症的个体难以学习新材料并且可能会丢失贵重物品，如钱包和钥匙，或者忘记炉子上正在烹饪的食物。在更加严重的痴呆症中，个体还会忘记以前学习过的材料，包括喜爱的人的名字。患有痴呆症的个体可能会在空间性任务上有困难，如在房屋周围或近邻处行驶(其中记忆的困难不太可能起作用)。贫乏的判断力和贫乏的洞察力也是常见的。个体可能会显示少许或不显示知晓记忆丧失或其它认知性异常。他们可能会对其能力作出不切实际的评价并且制定与他们的缺陷和预后不适合的计划(例如，计划去开始一个新的生意)。他们可能会低估活动中涉及的(例如，开车)的危险。

为了诊断痴呆症，认知性缺陷必须充分严重到引发职业性或社会性机能损害并且必须呈现出由以往机能水平的下降。损伤的性质和程度是不同的并且经常依赖于个体的特定社会环境。例如，轻度认知性损伤可以显著地损害一个个体进行复杂工作的能力，但是复杂程度低一些的却不会。

认知性或退行性脑疾病临床上特征为记忆、认知、推理、判断和情感稳定的进行性丧失，它逐渐导致重度智力退化并且最终导致死亡。通常据信该病在其于轻度认知性变化中显现之前的数年开始，所述轻度认知性变化是阿尔茨海默病的早期征候。“阿尔茨海默型痴呆症”逐渐地开始，并且通常在其它具体原因被排除之后得到诊断。阿尔茨海默型痴呆症的诊断标准包括多种认知性缺陷的形成，所述认知性缺陷由记忆损伤(顺行性或逆行性，即，受损的学习新信息或回忆以往学过的信息的能力)；和一种或多种下列认知障碍所显现：失语症(语言障碍)、失用症(受损的进行运动活动的能力，虽然运动功能完整)、失认症(无法认识或识别物体虽然感觉功能)、执行性机能(即，计划、组织、定序和抽象)障碍；其中这些认知性缺陷每一种都引发社会性或职业性机能的显著损害并且代表以往机能水平的显著下降。该过程特征为逐渐性的发病和持续的认知衰退，并且所述认知缺陷并不归因于另一种引发记忆和认知进行性缺陷的病症(例如，脑血管疾病、脑肿瘤、甲状腺功能低下、维生素B或叶酸缺乏症、烟酸缺乏症、高钙血症、神经梅毒、HIV感染或化学接触)。所述认知障碍可能伴随着行为障碍，如精神错乱、攻击行为或激动，或者心理障碍，如忧郁症或精神病。见″Diagnostic and Statistieal Manual of MentalDisorders，″第4版，Text  Revision，by American PsychiatricAssociation(2000)。例如，国立神经学和语言病症和中风-阿尔茨海默病研究所与阿尔茨海默病及相关病症协会(NINCDS-ADRDA)标准可以用于诊断阿尔茨海默病(McKhann等，1984，Neurology 34：939-944)。患者的认知机能可以通过阿尔茨海默病评价尺度-认知性亚尺度进行评价(ADAS-cog；Rosen等，1984，Am.J.Psychiatry 141：1356-1364)。

阿尔茨海默病是皮层退行性疾病的原型。呈现症状的主要组成通常是主诉记忆困难、语言损害、运用障碍，在这一点上诊断主要是基于对痴呆症其它可能病因的排除。没有体检或实验室评价的特征对于阿尔茨海默型痴呆症是确诊性的。通过利用诸如EEG，MRI和SPECT的技术，一些研究已经清楚地将患阿尔茨海默型痴呆症患者与其它病因痴呆症患者并且与正常对照区分，但是这些研究难以一致性地重复，并且目前，脑成像研究被最好地用于排除其它可以确认的原因。

已经发展了多种阿尔茨海默病的诊断性测试。临床性标准已经在尸检研究中得到预期性确证并且已经被发现是高度特异性的，尽管只是中等灵敏性的。标准的执行需要广泛的评估，包括基于报告者的历史、神经学检查、神经心理学测试和实验室与神经成像数据。阿尔茨海默病的病理学特征为大脑皮层的泛发性萎缩和神经元纤维缠结、神经炎(淀粉样蛋白)斑和颗粒空泡变性。尽管斑和缠结可以在无阿尔茨海默病的老年人脑中检测到，但它们在痴呆症患者中更多。来自无阿尔茨海默病个体的带斑脑是否是“正常的变异”或是初发疾病的早期病理症候尚有争论。确诊最终需要生活中的特征性痴呆以及死后的特征性病理学。

阿尔茨海默病的天然原因是临床症候的恶化和发展。如通过诸如MRI的体内成像技术所测量的脑退行性病变尚未被发现与临床疾病状态紧密关联。最终的普遍临床画面是卧床不起的病人，完全依赖他人进行基本功能，甚至是在床上翻身。经常仅仅通过鼻饲和胃肠管来提供营养。

阿尔茨海默病的病理学研究已经鉴定出至少四种与家族性病例相关联的染色体位点；中枢神经化学系统，特别与乙酰胆碱介导的神经传递相关的是基底前脑结构的退行性病变；与斑和缠结的形成相关联的因素；和可能有助于形成散发性病例的外源性(例如，感染的和毒性的)处理。尽管阿尔茨海默病本身是正常的脑产物，过量的寡聚或原纤维形式的Aβ仍然可能是神经毒性的。

对于阿尔茨海默病来说，高龄和该病的家族史是最重要的危险因素。唐氏综合症或血液恶性瘤，如白血病、骨髓淋巴瘤或Hodgkin氏病的家族史也与阿尔茨海默病的升高的危险相关联。对于阿尔茨海默病来说，近年来试验性鉴定的其它危险因素还包括女性性别、头部外伤的既往史以及较低的教育。血管性痴呆症与脑血管病的危险因素高度关联。这些因素包括高血压(特别是具有大于160mmHg的心脏收缩压)、心脏病、暂时性局部缺血发作、糖尿病、颈动脉杂音和镰状细胞病。肥胖症、久坐的生活方式、抽烟、喝酒，以及升高的血清胆固醇和脂类水平也可以是脑血管病的危险因素。

一般的体检是检查阿尔茨海默病的常规组成部分。它可以展现引发脑功能障碍的系统疾病的迹象，如扩大的肝和肝性脑病，或者它可以显示与特定CNS过程相关的系统疾病。在血管中比变性疾病中更常见焦点性的神经学发现，如不对称反射亢进或虚弱。尽管提示额叶的病理，但额区释放症候和原始反射仍存在于许多病症中并且经常表明更大程度的进展。阿尔茨海默病诊断的第一步是排除精神错乱，它可以通过其主要特征：意识障碍而区别于痴呆症。在确诊阿尔茨海默病之前，应当确定意识或觉醒水平是稳定的。它还应当区别于灶性的或特异性的认知损伤，如在失语症或失忆症患者中所见的那些。情感障碍可以表现出认知性症状，特别是在抑郁症或假性痴呆的痴呆症中。情感障碍病史或现在的植物性神经机能障碍显示重性抑郁病症的可能性。

痴呆综合症的过程和预后随着其原因而不同。阿尔茨海默病并不一定等同于进行性恶化，尽管许多作为痴呆症基础的病理生物学过程是退变性的。进展的速度可以在家族内或个体与个体之间不同。发病年龄是阿尔茨海默病的一个重要特征，这是美国痴呆症的最普遍原因。发病通常发生于60岁以后并且对于每个相继的10年流行性呈指数增长，尽管在30岁的患者中就已经报道过案例。家族形式的阿尔茨海默型痴呆症似乎具有较早的发病年龄。阿尔茨海默病的第二大起因脑血管病总体上与更早的发病年龄相关联。

作为一类，痴呆症可以在某种程度上通过其病程来区分，特别是在疾病进程的早期。退行性痴呆症在发病时是隐伏的，并逐渐发展。尽管在阿尔茨海默型痴呆症的平稳进展进程中有临床规律，但一些个体可以在进程恢复并且继续直到死亡之前可以在整个机能损伤中达到平台期持续几年。血管性痴呆症可以遵循一种楼梯式的模式，其中新的缺陷突然出现并且与新的血管事件相关联，但是血管性痴呆症通常还具有隐伏的发病以及缓慢但平稳的进展过程。治疗痴呆症的第一步是诊断的确证。预防性的药物制剂包括抗高血压、抗凝血或抗血小板药剂。已经显示控制血压可提高血管性痴呆症患者的认知机能，但应当注意抗高血压药β阻抑剂与认知损伤的放大相关联。血管紧张素转换酶(″ACE ″)抑制剂和利尿剂并不与认知损伤的放大相联系并且据认为降低血压而不会影响大脑血液流动(据推测大脑血液流动与认知机能有关)。在仔细选择的患者中手术去除颈动脉斑可以预防以后的血管事件。

多种神经递质，包括乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、GABA，和5-羟色胺，以及几种神经肽，包括生长激素释放抑制激素和P物质，在痴呆症中减少。为了补充不足的神经递质，已经设计了多种神经药物学策略。乙酰胆碱的替代疗法是最普遍的和广泛公布的策略。补充方面的努力包括使用乙酰胆碱前体，例如，水杨酸胆碱(cholinesalycilate)(Arthropan^TM，Purdue Pharma，L.P.，Stamford，Connecticut)和来自polyenylphosphatidylcholine的卵磷脂(Phoschol^TM，Nutrasal LLC，Oxford，Connecticut)；胆碱能激动剂，例如，槟榔碱(N-甲基四氢烟酸甲酯，和如本文所述的胆碱酯酶抑制剂。其它的策略指向神经元保护和再生，而非靶向神经递质缺陷。塞利吉林(Eldepryl^TM，Somerset，Tampa，Florida)，一种B型单胺氧化酶(″MAO-B″)抑制剂，可能是通过限制破坏性氧化产物的内源性产生来延缓帕金森氏病的进程，相同的效应可以治疗性用于阿尔茨海默病患者的治疗中。类似的抗氧化剂处理正在实验性地用于其它痴呆症，包括亨廷顿氏病和血管性痴呆症。基于动物研究，一种阿片拮抗剂纳洛酮(Narcan)被认为在血管性痴呆症中具有可能的用途，在所述研究中显示纳洛酮减少脑缺血的后遗症。见，例如，C.Stowe等，Ann.Pharmacother.27，447-48(1993)。正在研究神经生长因子作为一种促进神经再生或萌芽的手段。

如本文所用的，“治疗”受试者包括向受试者应用或给药本发明的组合物，或向来自受试者的细胞或组织应用或给药本发明的组合物，所述受试者患有淀粉样蛋白β相关疾病或病症，具有这种疾病或病症的症状，或处于这种疾病或病症的危险中(易感的)，目的是治疗、治愈、减缓、解除、改变、补救、改善、好转或影响所述疾病或病症、所述疾病或病症的症状或这种疾病或病症的危险(易感性)。术语“治疗”指治疗或缓解损伤、病理学或病情的任何成功的标记，包括任何客观和主观参数，如症状减轻，缓解或消失，或使患者更能耐受损伤、病理或病情；减慢退化或减退的速度；使退化终点较不严重；改善患者生理或精神状态；或者，在一些情况下，预防痴呆症的发病。症状的治疗或缓解可以以客观或主观参数为基础；包括体检和/或精神病学评估的结果。例如，本发明的方法通过减缓认知减退的速度或程度而成功治疗了患者的痴呆症。

本发明还涉及一种在受试者中预防或抑制淀粉样蛋白产生的方法。例如，这种方法包括向受试者给药治疗有效量的本发明的药物组合物，所述药物组合物能够减少Aβ的浓度，从而预防或抑制淀粉样蛋白的产生或积累。

在另一个方面，本发明涉及一种方法，其中至少第一化合物用于预防、减少或抑制受试者中淀粉样蛋白的产生。例如，这种方法包括向受试者给药治疗有效量的能够抑制Aβ的积累的药物组合物，从而预防、减弱或抑制Aβ淀粉样变性。

淀粉样蛋白沉积的“抑制”包括预防或停止淀粉样蛋白形成，例如，微纤维形成，从脑中清除可溶性Aβ，抑制或放慢例如已经具有淀粉样蛋白沉积的患有淀粉样变性的受试者中进一步的淀粉样蛋白沉积，以及在患进行性淀粉样变性的受试者中减弱或逆转淀粉样蛋白微纤维形成或沉积。相对于未处理的受试者，或相对于处理前的受试者来测定淀粉样蛋白沉积的抑制，或者通过临床上可测量的改善进行测定，例如，或在患脑淀粉样变性的受试者的情况中，例如，阿尔茨海默病或脑淀粉样蛋白血管病受试者，认知机能的稳定或认知机能进一步下降的预防(即，预防，延缓或停止病症进程)，或诸如CSF中Aβ或tau浓度的参数的改善。

淀粉样蛋白沉积的“调节”包括如以上所定义的抑制以及淀粉样蛋白沉积或原纤维形成的增强。所以术语“调节”意为包括淀粉样蛋白形成或积聚的预防或停止，抑制或放慢患进行性淀粉样变性，例如，已经有淀粉样蛋白集聚的受试者中进一步的淀粉样蛋白集聚，以及减弱或逆转患进行性淀粉样变性受试者中的淀粉样蛋白集聚；和增强淀粉样蛋白沉积，例如，体内或体外提高淀粉样蛋白沉积的速度或量。淀粉样蛋白增强化合物可以用于淀粉样变性的动物模型中，例如，使得较短时期内在动物中形成淀粉样蛋白沉积或者在选定时期上增强淀粉样蛋白沉积成为可能。淀粉样蛋白增强化合物可以用于对于体内，例如，在动物模型中抑制淀粉样变性的化合物的筛选测试，淀粉样变性的细胞测试和体外测试。可以使用这种化合物，例如，提供对于化合物的更快或更敏感的测试。在某些情况下，淀粉样蛋白增强化合物还可以为治疗性目的给药，例如，增强脑血管管腔而非管壁中淀粉样蛋白的沉积以预防CAA。相对于未处理的受试者，或相对于处理前的受试者来测定淀粉样蛋白集聚的调节。

在一个实施方案中，将所述方法用于治疗阿尔茨海默病(例如，散发性的或家族性阿尔茨海默病)。还可以预防性或治疗性地使用所述方法以治疗淀粉样蛋白β沉积的其它临床性事件，如在唐氏综合症个体或在患有遗传性或散发性脑淀粉样蛋白血管病(“CAA”)的受试者中，所述其它临床性事件导致大脑出血(或出血性中风)。

此外，肌纤维中的APP和淀粉样β蛋白的异常积累涉及散发性包涵体肌炎(″IBM″)的病理(Askanas等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93，1314-19(1996)；Askanas等，Current Opinionin Rheumatology7，486-96(1995))。因此，本发明的化合物可以预防性或治疗性地用于治疗淀粉样β蛋白于非神经部位异常沉积的病症的治疗，如通过向肌纤维递送化合物治疗IBM。

此外，已经显示Aβ与称为玻璃疣的异常细胞外沉积相关联，它在患有与年龄相关的黄斑退行性变(“ARMD”)个体中沿着视网膜色素上皮的基底表面积聚。ARMD在老年个体中是不可逆失明的一个原因。据信Aβ沉积可以是局部炎症事件的一个重要组成部分，它促进视网膜色素上皮萎缩、玻璃疣生物发生和ARMD的发病(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(18)，11830-5(2002))。

所以，本发明涉及第一制剂，例如，链烷磺酸化合物，结合第二制剂，在本发明或者在淀粉样蛋白β相关疾病的治疗中的应用，所述淀粉样蛋白β相关疾病包括阿尔茨海默病、脑淀粉样蛋白血管病、包涵体肌炎、唐氏综合症、轻度认知损伤和黄斑退行性变等。

因此，本发明涉及采用如下物质的方法和包括如下物质的组合物，所述物质为取代的或未取代的烷基磺酸，所述烷基磺酸是取代的或未取代的直链烷基磺酸，取代的或未取代的环烷基磺酸，和取代的或未取代的支链烷基磺酸。另外，注意如本文所用的术语“烷基磺酸”解释为与术语“链烷磺酸”是同义的。

在另一个实施方案中，受试者具有轻度认知损伤(MCI)，它是一种特征为在思考技能中的轻度但可测量的损伤的状况，但是不一定与痴呆症的存在有关联。MCI经常，但不一定，先于阿尔茨海默病。这是一种大多数情况下经常与轻度记忆问题相关联的诊断，但它的特征还可以是其它思考技能的轻度损伤，如语言或计划技能。但是，通常患有MCI的个体将比他们的同龄或相同教育背景的人所预期的具有更显著的记忆丧失。如本领域所公知的，随着病情发展，医生可以将诊断改变为轻度到中度认知损伤。

在一个实施方案中，本文所公开的药物组合物预防或抑制淀粉样蛋白聚集成在体内沉积于多种器官中的不可溶原纤维，或者它逆转或有助于已经具有沉积物的受试者中的沉积作用。在另一个实施方案中，所述制剂还可以预防以其可溶性寡聚形式或以其原纤维形式存在的淀粉样蛋白结合或粘附于细胞表面并且引起细胞伤害或毒性。在另一个实施方案中，所述制剂可以阻断沉粉样蛋白诱导的细胞毒性或小胶质细胞活化。在另一个实施方案中，所述制剂可以阻抑淀粉样蛋白诱导的神经毒性。

可以治疗性或预防性地给药本发明的药物组合物以治疗与淀粉样蛋白β原纤维形成、聚集或沉积相关联的疾病。本发明的药物组合物可以利用下列任何机制起作用来改善淀粉样蛋白β相关疾病的病程(此列举是阐释性的而非限制性的)：延缓淀粉样蛋白β原纤维形成或沉积的速度；减小淀粉样蛋白β沉积的程度；抑制、减弱或预防淀粉样蛋白β原纤维形成；抑制由淀粉样蛋白β诱导的神经变性或细胞毒性；抑制淀粉样蛋白β诱导的炎症；或增强由脑中清除淀粉样蛋白β；或增强淀粉样蛋白β的分解代谢或降解；或降低CSF中淀粉样蛋白β的水平；或调节淀粉样蛋白β在血浆中的水平。另一种减少Aβ的方式是这些化合物作用于分泌酶从而Aβ水平得到减少(如蛋白多糖中所见)。

本发明的药物组合物可以有效控制淀粉样蛋白β在进入脑之后的(在穿透血脑屏障之后)或来自外周的沉积。当从外周发挥作用时，药物组合物制剂可以改变脑与血浆之间Aβ的平衡从而有助于Aβ由脑中排出。Aβ由脑中排出的增多将导致Aβ脑浓度的降低并且因而有助于减少Aβ沉积。或者，穿透脑的制剂可以通过直接作用于脑Aβ而控制沉积，例如，通过将它保持于非原纤维形式或帮助它从脑中清除或提高其在脑中或外周器官中的降解速率。这些制剂还可以预防脑中的Aβ与细胞表面相互作用并且因而预防神经毒性或炎症。

可以治疗性或预防性地给药本发明的组合物以治疗与淀粉样蛋白β原纤维形成、聚集或沉积相关联的疾病。本发明的组合物可以通过多种机制起作用来改善淀粉样蛋白β相关疾病的病程。在一个实施方案中，本文所公开的药物组合物预防或抑制淀粉样蛋白聚集成在体内沉积于多种器官中的不可溶原纤维，或者它有助于斑的去除或延缓已经具有沉积物的受试者中的沉积作用。在另一个实施方案中，所述药物组合物还可以预防以其可溶性寡聚形式或以其原纤维形式存在的淀粉样蛋白结合或粘附于细胞表面并且引起细胞伤害或毒性。在另一个实施方案中，所述药物组合物可以阻抑淀粉样蛋白毒性。在其它实施方案中，所述制剂可以作用来延缓淀粉样蛋白β形成或沉积的速度。在另一个实施方案中，所述制剂可以减小淀粉样蛋白β沉积的程度。其它的例子包括抑制、减弱或预防淀粉样蛋白β原纤维形成；抑制由淀粉样蛋白β诱导的神经退变或细胞毒性；抑制淀粉样蛋白β诱导的炎症；或增强由脑中清除淀粉样蛋白β；或增强其在脑中或在外周器官中的降解速率。

本发明的至少一种治疗性制剂可以有效控制淀粉样蛋白β在进入脑之后的(在穿透血脑屏障之后)或来自外周的沉积。当从外周发挥作用时，制剂可以改变脑与血浆之间Aβ的平衡从而有助于Aβ由脑中排出。Aβ由脑中排出的增多将导致Aβ脑浓度的降低并且因而有助于减少Aβ沉积。或者，穿透脑的制剂可以通过直接作用于脑Aβ而控制沉积，例如，通过将它保持于非原纤维形式或帮助它从脑中清除，或通过帮助分解代谢或作用于分泌酶从而减少Aβ的产生。

在一方面，本发明涉及包含两种制剂的药物组合物，当对需要其的受试者给药时每种制剂都发挥治疗性作用，并且对于治疗或预防神经性疾病有用。本发明药物组合物的第一制剂选自对于治疗或预防淀粉样蛋白β相关疾病有用的取代的和未取代的链烷磺酸和链烷硫酸。第二制剂是治疗性的，即，它的功能超过非活性成分，如药学载体、防腐剂、稀释剂或缓冲液。所述第二制剂可以对于治疗或预防淀粉样蛋白β相关疾病或另一种神经疾病有用。所述第一和第二制剂可以通过相似的或不相关的作用机制发挥它们的生物学效应；或者第一和第二制剂的二者之一或二者可以通过多种作用机制发挥它们的生物学效应。药物组合物还可以包含第三制剂，或者甚至更多，其中所述第三(和第四等)制剂与第二制剂具有相同的特征。

本发明还涉及包含两种制剂的经过包装的药物产品，当对需要其的受试者给药时每种制剂都发挥治疗性作用，并且对于治疗或预防神经性疾病有用。本发明药物组合物的第一制剂选自对于治疗或预防淀粉样蛋白β相关疾病有用的取代的和未取代的链烷磺酸和链烷硫酸。第二制剂是治疗性的，即，它的功能超过非活性成分，如药学载体、防腐剂、稀释剂或缓冲液。所述第二制剂可以对于治疗或预防淀粉样蛋白β相关疾病或另一种神经疾病有用。这些制剂可以通过相似的或不相关的作用机制发挥它们的生物学效应；或者这些制剂的二者之一或二者可以通过多种作用机制发挥它们的生物学效应。药物组合物还可以包含第三制剂，或者甚至更多，其中所述第三(和第四等)制剂与第二制剂具有相同的特征。在某些情况下，个别制剂可以包装于分离的容器中进行销售或递送给消费者。本发明的制剂可以与合适的溶剂一起以溶液的形式或以无溶剂的形式(例如冻干)提供。其它的组分可以包括酸、碱、缓冲剂、无机盐、溶剂、抗氧化剂、防腐剂或金属螯合剂。其它的试剂盒组成部分作为纯的组合物，或作为合并了一种或多种其它试剂盒组分的水溶液或有机溶液给出。任何或全部的试剂盒组分任选地进一步包含缓冲液。

本发明还包括经过包装的药物产品，包含结合了(例如，混合以)第二制剂的第一制剂。本发明还包括一种药物产品，包含和说明书一起包装的第一制剂，所述说明书是关于在第二制剂存在时利用第一制剂或在本发明的方法中利用第一制剂的。本发明还包括一种药物产品，它包含和说明书一起包装的第二制剂或其它制剂，所述说明书是关于在第一制剂存在时利用所述第二制剂或其它制剂或在本发明的方法中利用所述第二制剂或其它制剂的。或者，所述经过包装的药物产品可以包含至少一种制剂并且该产品在与第二制剂一起使用时可得到促进。

淀粉样蛋白沉积的“抑制”包括预防或停止淀粉样蛋白形成，例如，原纤维形成，在例如已经具有淀粉样蛋白沉积物的患有淀粉样变性的受试者中抑制或放慢进一步的淀粉样蛋白沉积，以及减弱或逆转患有进行性淀粉样变性的受试者中淀粉样蛋白原纤维产生或沉积。相对于未治疗的受试者，或者相对于治疗前的受试者来测定淀粉样蛋白沉积作用的抑制，或者例如，对于患有脑淀粉样变性的受试者来说，例如，阿尔茨海默病或脑淀粉样蛋白血管病受试者，稳定认知功能或预防认知功能的进一步降低(即，预防、延缓或停止疾病进程)。

术语“调节”意在包括预防或停止淀粉样蛋白形成或累积，抑制或延缓患有进行性淀粉样变性，例如已经具有淀粉样蛋白聚集的受试者进一步的淀粉样蛋白聚集，以及减弱或逆转患有进行性淀粉样变性的受试者的淀粉样蛋白聚集；和增强淀粉样蛋白沉积，例如，提高体内或体外淀粉样蛋白沉积的速度或量。淀粉样蛋白增强化合物可以用于淀粉样变性的动物模型中，例如，使得在较短时期内于动物中形成淀粉样蛋白沉积或者在选定的时期中增多淀粉样蛋白沉积物成为可能。淀粉样蛋白增强化合物可以用于对于体内，例如，在动物模型中抑制淀粉样变性的化合物的筛选测试，淀粉样变性的细胞测试和体外测试。可以使用这种化合物，例如，提供对于化合物的更快或更敏感的测试。在某些情况下，淀粉样蛋白增强化合物还可以为治疗性目的给药，例如，增强脑血管管腔而非管壁中淀粉样蛋白的沉积以预防CAA。相对于未处理的受试者，或相对于处理前的受试者来测定淀粉样蛋白集聚的调节。

如本文所用的，受试者的“治疗”包括对受试者应用或给药治疗剂，或者对来自受试者的细胞或组织应用或给药治疗剂，所述受试者患有一种疾病或病症，具有一种疾病或病症的症状，或处于一种疾病或病症的危险中(或易感)，目的是治愈、治疗、缓和、减轻、改变、救治、改善、增进或影响所述疾病或病症，所述疾病或病症的症状，或所述疾病或病症的危险(或易感性)。本发明还涉及一种药物组合物，以治疗选自下列的病症：人类中的智力低下、发育障碍、分裂性行为障碍、器质性精神障碍(包括痴呆和精神活性物质诱导的器质性精神障碍)、精神活性药物滥用病症、情感障碍、焦虑障碍、躯体形式病症、分离性障碍、注意力缺陷障碍、精神分裂症和人格障碍，它包含一种乙酰胆碱酯酶抑制剂。所述第二制剂还可以是一种神经递质释放增强剂，即，它们具有在人中增强或刺激神经递质如乙酰胆碱、多巴胺和5-羟色胺的释放的能力。所以它们能够作为治疗多种人类疾病的治疗剂而起作用，其治疗或预防可以通过增强或刺激乙酰胆碱、多巴胺或5-羟色胺的释放而起作用或得到促进。这些病况包括阿尔茨海默病、与年龄相关的记忆损伤和轻度认知损伤以及帕金森病。它们还包括智力低下，发育障碍，分裂性行为障碍、器质性精神障碍(包括痴呆和精神活性物质诱导的器质性精神障碍)、精神活性药物滥用病症、情感障碍、焦虑障碍、躯体形式病症、分离性障碍、注意力缺陷障碍、精神分裂症和人格障碍。

因为，例如，治疗性预防性药物治疗可以在患者的生命期较早地开始，本发明还非常适于治疗阿尔茨海默病的家族性或遗传性形式。目前，如本文其它地方所解释的，所有商业上现有的治疗性方案都仅仅治疗阿尔茨海默病的症状。但是，本发明提供治疗疾病自身根本病因的方法和组合物，所以可以以预防性的方式进行应用。引发阿尔茨海默病的生物学过程可以在临床上可观察的症状出现之前一定的时间于人体内发生。一般，根据目前的医学科学，人生命中的这样一段时期是不可检测的并且用现有的医药进行治疗是无用的。对于经鉴定易形成阿尔茨海默病的人来说本发明的组合物可以延迟症状的出现。

另外，本发明涉及任何本文所述的新的化学制剂。即，本发明涉及新的制剂，以及如本文所述的应用它们的新方法，包括那些可以在本文所公开的结构式的范围之内的化合物，并且它未在所引用的专利和专利申请中公开。

阿尔茨海默病治疗的治疗性药靶实例

在本发明的药物组合物中，一种链烷磺酸化合物可以结合以一种第二制剂，所述第二制剂在阿尔茨海默病的治疗中也是有用的。通常，所述第二制剂可以是任何治疗性药物，“治疗性药物”是一种为了合法或医学上批准的治疗性或诊断性目的进行给药的药物或药品。治疗性药物可以通过柜台或处方而获得。治疗性药物的例子包括肾上腺素能药、抗肾上腺素能药、抗雄激素、抗心绞痛药、抗焦虑药、抗惊厥药、抗抑郁病药、抗癫痫药、抗高脂药、抗高脂蛋白药、抗高血压药、消炎剂、antiobessional、抗似帕金森病药、抗精神病药、肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质抑制剂、醛固酮拮抗剂、氨基酸、同化的类固醇类、兴奋剂、雄激素、血糖调控剂、心脏保护剂、心血管药剂、胆碱能激动剂和拮抗剂、胆碱酯酶灭活剂或抑制剂、认知佐剂和增强剂、多巴胺能药剂、酶抑制剂、雌激素和相关类固醇激素、氧自由基清除剂、GABA激动剂、谷氨酸盐拮抗剂、激素、抗低血胆固醇制剂、降脂药、降压药、免疫剂、免疫刺激剂、单胺氧化酶抑制剂、神经保护剂、NMDA拮抗剂、AMPA拮抗剂、竞争性和非竞争性NMDA拮抗剂、阿片样物质拮抗剂、钾通道开放剂、非激素甾醇衍生物、中风后和头部创伤后的治疗、前列腺素、精神药物、松弛剂、镇静剂、镇静剂-hypnotics、选择性腺嘌呤拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、5-羟色胺抑制剂、选择性5-羟色胺摄取抑制剂、5-羟色胺受体拮抗剂、钠和钙通道阻抑剂、类固醇、刺激剂、甲状腺激素和抑制剂等。

在一方面，本发明涉及一种药物组合物，它包含一种链烷磺酸和一种第二制剂，所述第二制剂在阿尔茨海默病的治疗或预防中是有用的。所述第二制剂可以是治疗性的，即，调节阿尔茨海默病的致病因子，或者它可以是预防性的，即，例如，通过增强记忆或提高认知机能减轻该病的症状。所述第二制剂可以是一种在阿尔茨海默病本身的治疗中有用的药物，或者它可以用于治疗与阿尔茨海默病相关联的病症，例如，一种继发性病症，或者它可以是一种通常对于阿尔茨海默病受试者开出药方的药物。

根据目前对阿尔茨海默病自然史的理解，已经鉴定了几种不同的药物靶目标。本发明的药物组合物可以包含一种第二制剂，它对引发阿尔茨海默病临床表现的任何一个生物学过程是特异性的。不应认为本发明受阿尔茨海默病的病因的任何特定理论的束缚，因而根据本发明的药物组合物的第二制剂可以是任何制剂，该制剂本身或结合以一种链烷磺酸据经验观察在阿尔茨海默病的治疗或预防中是有效的。然而，据信引发阿尔茨海默病本身或其症状的生物学过程的总结是有用的，因为这些生物学过程的任何一个都可以被本发明药物化合物中的第二制剂所调节。

术语“结合以”一种第二制剂或处理包括共给药链烷磺酸，首先给药链烷磺酸接着给药第二制剂，或者首先用第二制剂处理和给药，随后用链烷磺酸处理和给药。

与阿尔茨海默病相关联的病症可以是阿尔茨海默病特有的症状，例如，甲状腺功能低下、脑血管或心血管疾病、记忆丧失、焦虑或行为功能障碍(例如，淡漠、攻击行为或失禁)；心理病症或神经病症。所述神经病症可以是亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化、获得性免疫缺陷、帕金森氏病、失语症、失用症、失认症、皮克病、伴随着Lewy小体的痴呆症、变化的肌肉张力、癫痫发作、感觉缺失、视野缺损、动作失调、步态障碍、短暂性局部缺血发作或中风、短暂性警醒、注意力缺陷、经常跌倒、晕厥、神经安定药敏感、正常压脑积水、硬膜下血肿、脑肿瘤、外伤后脑损伤或催眠后损害。所述心理病症是忧郁症、妄想症、幻想症、幻觉、性别紊乱、体重减轻、精神病、睡眠障碍如失眠、行为脱抑制、理解力弱、自杀观念、抑郁的情绪或易怒、快感缺乏、回避社交或过度内疚。

所述第二制剂，即治疗性药物可以是一种精神药物、抗抑郁剂(选择性5羟色胺再吸收抑制剂，非典型性抗抑郁药)、抗精神病药、食欲刺激剂，或另一种用于治疗与阿尔茨海默病相关联病症的药物，或一种营养添加物，所述营养添加物是乙酰胆碱的前体(卵磷脂或胆碱)、Ginkgo biloba、乙酰基-L-肉毒碱、艾地苯醌、丙戊茶碱或黄嘌呤衍生物。

抗抑郁剂包括选择性5羟色胺再吸收抑制剂如西酞普兰(Celexa)；eseitalopram(Lexapro)；氟西汀(Prozac^TM)；氟伏沙明(Luvox^TM)；帕罗西汀(Paxil^TM)；舍曲林(Zoloft^TM)；混合的去甲肾上腺素/多巴胺再吸收抑制剂如安非拉酮(Wellbutrin^TM)；具有混合5-羟色胺效应的药物如奈法唑酮(Serzone^TM)和曲唑酮(Desyrel^TM)；混合5-羟色胺/去甲肾上腺素再吸收抑制剂顽发克星(Effexor^TM)；单胺氧化酶抑制剂包括苯乙肼(Nardil^TM)和苯环丙胺(Parnate^TM)；和四环类抗抑郁剂如马普替林、米尔塔扎平(Remeron^TM)、阿米替林(Elavil^TM)、阿莫沙平、氯米帕明(Anafranil^TM)、地昔帕明(Norpramin^TM)、多塞平(Sinequan^TM)、米帕明(Tofranil^TM)、去甲替林(Aventyl^TM，Pamelor^TM)、普罗替林(Vivactil^TM)和曲米帕明(Surmontil)。抗抑郁药：三环的和选择性5羟色胺再吸收抑制剂；氟西汀(Prozac^TM)；舍曲林(Zoloft^TM)；帕罗西汀(Paxil^TM)；西酞普兰(Celexa^TM)；去甲替林；吗氯贝胺；miratazepine；Nardil^TM；Parnate^TM；Manerix^TM；Tofranil^TM；Elavil^TM；Sinequan^TM；Surmontil^TM；Anafranil^TM；Norpramine^TM；Aventyl^TM；Effexor^TM；Serzone^TM；Welbutrin^TM；Desyrel^TM；和Remeron^TM。

抗精神病药包括aripiprazole(Abilify^TM)、氯氮平(Clozaril^TM)、奥氮平(Zyprexa^TM)、quetiapine(Seroquel^TM)、维思通(Risperdal^TM)和齐拉西酮(Geodon^TM)。抗精神病药；传统的和非典型性的；奥氮平(Zyprexa^TM)；quetiapine(Seroquel^TM)；氟哌啶醇(Haldol^TM)；维思通(Risperidal^TM)；zuclopenhixol(Clopixol^TM)；齐拉西酮；硫利达嗪(Mellaril^TM，Sandoz Pharmaceutical Corp.，now Novertis，Basel，Switzerland)；氯氮平(Clozaril^TM)；奥氮平；和锂。

可以是第二制剂的药物的其它例子还包括：胆碱酯酶抑制剂：石杉碱甲；抗抑郁药：顽发克星、地昔帕明、奈法唑酮、曲唑酮、西酞普兰、escitalopram、去甲替林、帕罗西汀；抗激动/情绪稳定剂，或抗惊厥癫痫剂：卡马西平、阿巴美丁、苯妥英、氯硝安定、丙戊酸；精神安定剂：齐拉西酮、氟哌啶醇、维思通、奥氮平、quetiapine；抗炎/免疫调节药物：秋水仙素、氨苯砜、美洛昔康、尼美舒利、氟布洛芬、环磷酰胺、氨甲蝶呤、β-干扰素、γ-干扰素、etanercept、infliximab；螯合剂：青霉胺；激素疗法：亮丙瑞林；减少高半胱氨酸的维生素：metafolin；抗氧化剂：硫辛酸、塞利吉林；抗血栓剂：阿司匹林；其它：左旋多巴、叶酸；抗焦虑催眠药和镇静剂(抗焦虑药)：clonazepan、氯羟去甲安定、奥沙西泮、安非拉酮、苯并二氮类包括安定(Valium^TM，Roche Products，Hoffmann-La RocheInc.(Roche)，Nutley，N.J.)、甲氨二氮(Librium^TM或Libritabs^TM，F.Hoffman-LaRoche Ltd.，Basel，Switzerland)、氯羟去甲安定(Ativan^TM，Wyeth，Madison，NewJersey)、奥沙西泮(Serax^TM，Wyeth，Madison，New Jersey)、丁螺环酮(Buspar^TM)、唑吡旦(Ambien^TM)、溴西泮(Lectopam^TM)、阿普唑仑(Xanax^TM)、氯硝安定(Rivotril^TM)、氟西泮(Dalmane^TM)、替马西泮(Restoril^TM)，、三唑仑(Halcion^TM)、硝西泮(Mogadon^TM)；和抗帕金森药物包括苯扎托品(Cogentin^TM)和丙环定(Kernadrin^TM)；ACE抑制剂；镇痛药；麻醉药；止吐药以及矿物质或维生素饮食添加物；抗生素；止泻药；抗癫痫药；抗痛风药；抗组胺剂；抗高血压药；抗炎药和抗类风湿药；止痒药；抗血栓药；β-阻滞剂；钙通道阻滞剂；强心甙；皮质甾类；镇咳药；利尿剂；抗糖尿病药；抗菌剂；抗感染药；缓泻剂；精神兴奋剂和精神阻断剂；减少血脂的药物；性激素；甲状腺激素；和泌尿系统药物。

第一制剂

某些链烷硫氧化物的组合物，包括链烷磺酸和链烷硫酸，并且更加特定地包括，例如，3-氨基-1-丙磺酸及其某些盐的组合物已经显示在淀粉样蛋白β相关疾病的治疗中有用，所述疾病包括阿尔茨海默病和脑淀粉样蛋白血管病。见WO 96/28187，WO 01/85093和美国专利号5,840,294。据信所述组合物的阴离子基团抑制成淀粉样蛋白和基膜的葡糖胺聚糖(GAG)或蛋白多糖组分之间的相互作用，从而抑制淀粉样蛋白的沉积。

可以通过诸如本文或在美国专利号5,164,295中所述的体外结合测试，来评估本发明治疗性化合物抑制成淀粉样蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖组分之间相互作用的能力。简言之，将固体支持物如聚苯乙烯微量滴定板涂布以成淀粉样蛋白(例如，血清淀粉样蛋白A或β淀粉样前体蛋白(β-APP))并且封闭任何剩下的疏水表面。将经过涂布的固体支持物与各种浓度的基膜组分，例如HSPG一起，在待测化合物存在或不存在时进行温育。充分洗涤所述固体支持物以去除未结合的物质。随后利用一种抗基膜组分的抗体通过检测可检测的物质来测量基膜组分(例如，HSPG)与成淀粉样蛋白(例如，β-APP)的结合，所述抗体偶联到可检测的物质上(例如，一种酶，如碱性磷酸酶)。抑制成淀粉样蛋白与基膜的糖蛋白或蛋白多糖组分之间相互作用的化合物将减少所检测物质的量(例如，将抑制所检测的酶活性的量)。本发明的治疗性化合物可以与成淀粉样蛋白中基膜糖蛋白或蛋白多糖的结合位点相互作用并且由此抑制成淀粉样蛋白结合到基膜组分上。基膜糖蛋白和蛋白多糖包括层粘连蛋白、胶原Ⅳ型、线连蛋白、硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)、基底膜蛋白多糖和集聚蛋白。在一个类似的实施方案中，所述治疗性化合物抑制成淀粉样蛋白与HSPG之间的相互作用。已经描述了在成淀粉样蛋白中一致的HSPG结合位点基序(见，例如，Cardin和Weintraub，Arteriosclerosis 9，21-32(1989))。

本方法还涉及通过给药至少两种制剂来治疗或预防淀粉样蛋白β相关疾病的方法，每一种所述制剂在这样给药时都发挥治疗性效果并且在治疗或预防神经性疾病中有用。本发明的第一制剂选自对于治疗或预防淀粉样蛋白β相关疾病有用的链烷磺酸。第二制剂是治疗性的，即，它的功能超过非活性组分，如药学载体、防腐剂、稀释剂或缓冲液。第二制剂可以用于治疗或预防淀粉样蛋白β相关疾病或另一种神经疾病。第二制剂还可以用于消除具体症状，所述症状为阿尔茨海默病的特征(例如，记忆丧失，焦虑等)。第一和第二制剂可以通过相似的或不相关的作用机制发挥其生物学效应；或者第一和第二制剂的二者之一或二者可以通过多种作用机制发挥其生物学效应。第三制剂，或者甚至更多，可以同样地用于本发明的方法，其中所述第三(和第四等)制剂与第二制剂具有相同的特征。本发明涉及治疗或预防受试者(例如，人)中淀粉样蛋白β相关疾病的方法，包括向所述受试者给药治疗量的链烷磺酸，从而减弱或抑制淀粉样蛋白原纤维形成或沉积、神经退变或细胞毒性。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防受试者(例如，人)中淀粉样蛋白β相关疾病的方法，包括向所述受试者给药治疗量的链烷磺酸，从而在患有脑淀粉样变性，例如阿尔茨海默病或脑淀粉样蛋白血管病的受试者中稳定认知机能或者预防、延缓或停止认知机能的进一步恶化。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防受试者(例如，人)中淀粉样蛋白β疾病的方法，包括向所述受试者给药治疗量的链烷磺酸，从而在患有脑淀粉样变性，例如阿尔茨海默病的受试者中改善或稳定日常生活的活动。

根据本发明的“第一制剂”可以是链烷磺酸或链烷硫酸。术语“链烷磺酸”包括取代的或未取代的链烷磺酸，以及取代的或未取代的低级链烷磺酸。氨基取代的化合物特别值得注意并且本发明涉及取代的或未取代的氨基取代链烷磺酸，和取代的或未取代的氨基取代低级链烷磺酸，其实例为3-氨基-1-丙磺酸。

因而本发明的方法和药物组合物涉及第一制剂，所述第一制剂为取代的或未取代的链烷磺酸，取代的或未取代的链烷硫酸(也称为烷醇硫酸)，取代的或未取代的烷基硫代磺酸，取代的或未取代的烷基硫代硫酸，或其酯或酰胺，包括其可药用的盐。例如，本发明涉及第一制剂，它是取代的或未取代的链烷磺酸，或其酯或酰胺，包括其可药用的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及第一制剂，它是取代的或未取代的低级链烷磺酸，或其酯或酰胺，包括其可药用的盐。类似地，本发明包括第一制剂，它是一种(取代的或未取代的氨基)取代的链烷磺酸，或其酯或酰胺，包括其可药用的盐。在另一个实施方案中，所述第一制剂是一种(取代的或未取代的氨基)取代的低级链烷磺酸，或其酯或酰胺，包括其可药用的盐。

如本文所用的，“烷基”基团包括具有一个或多个碳原子的饱和烃，包括直链烷基基团(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、已基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、环烷基基团(或″环烷基″或″脂环族″或″碳环″基团)(例如，环丙基、环戊基、环已基、环庚基、环辛基等)、支链烷基基团(异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基等)和烷基取代的烷基基团(例如，烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团)。

因此，本发明涉及取代或未取代的链烷磺酸，它是取代或未取代的直链链烷磺酸，取代或未取代的环链烷磺酸，和取代或未取代的支链链烷磺酸。

本发明的某些化合物的结构包括立体异构(stereogenic)碳原子。可以理解源自这种不对称的异构体(例如，所有的对映体和非对映异构体)包括在本发明的范围之内，除非另外指定。即，除非另外规定，任何手性碳中心既可以是(R)-也可以是(S)-立体化学。可以通过传统分离技术和通过立体化学控制合成来获得这些异构体的基本纯化形式。此外，本发明的化合物可以与可接受的溶剂如水、THF、乙醇等一起以溶剂化和非溶剂化形式存在。通常，溶剂化形式据认为与非溶剂化形式对于本发明的目的而言是等同的。术语“溶剂化物”代表一种聚集体，它包含一种化合物的一个或多个分子，结合以一个或多个分子的药学溶剂，如水、乙醇等。

在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链上可以具有30个或更少的碳原子，例如对于直链来说C₁-C₃₀或对于支链来说C₃-C₃₀在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链上可以具有20个或更少的碳原子，例如对于直链来说C₁-C₂₀或对于支链来说C₃-C₂₀，以及，例如18个或更少。同样地，环烷基实例在其环形结构中具有4-10个碳原子，或在环形结构中有4-7个碳原子。

术语“低级烷基”指在链上具有1-6个碳的烷基基团，并且指在环形结构中具有3-6个碳的环烷基基团。除非另外指定碳的数目，如在“低级烷基”中的“低级”，意为该部分具有至少一个并且少于8个碳原子。在某些实施方案中，直链或支链低级烷基基团在其主链上具有6个或更少的碳原子(例如对于直链来说C₁-C₆或对于支链来说C₃-C₆)，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。同样地，环烷基基团可以在其环形结构中具有3-8个碳原子，例如，在环形结构中5或6个碳。如“C₁-C₆烷基”中的术语“C₁-C₆”意为包含1-6个碳原子的烷基基团。

而且，除非另外指定，术语烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指在烃主链的一个或多个碳上具有替代一个或多个氢的取代基的烷基基团。这些取代基可以包括，例如，链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸盐、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根、次磷酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、链烷亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族(包括杂芳族)基团。

如本文所用的，术语“胺”或“氨基”指化学式-NR^aR^b的未取代或取代的部分，其中R^a和R^b各自独立的为氢、烷基、芳基或杂环基，或者R^a和R^b与其所连接的N原子一起形成一个在环中具有3-8个原子的环状部分。因而，术语氨基包括环状氨基部分如哌啶基或吡咯烷基，除非另外说明。因而，如本文所用的术语“烷基氨基”意为一个具有附于其上的氨基的烷基。合适的烷基氨基基团包括具有1到大约12个碳原子，例如1到大约6个碳原子的基团。术语氨基包括其中氨原子共价结合到至少一个碳或杂原子上的化合物或部分。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子结合到至少两个烷基基团上的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别结合到至少一个或两个芳基基团上的基团。术语“烷基芳基氨基”指结合到至少一个烷基和至少一个芳基上的氨基基团。术语“烷氨基烷基”指用一个烷氨基基团取代的烷基、烯基或炔基。术语“酰胺”或“氨基羰基”包括含有一个结合到羰基或硫代羰基基团的碳上的氮原子的化合物或部分。

“磺酸”或“磺酸盐”基团是结合到碳原子上的-SO₃H或-SO₃ ^-X⁺基团，其中X⁺是阳离子抗衡离子基团。类似地，“磺酸”化合物具有结合到碳原子上的-SO₃H或-SO₃ ^-X⁺基团，其中X⁺是阳离子基团。如本文所用的“硫酸盐”是结合到碳原子上的-OSO₃H或-OSO₃ ^-X⁺基团(它也可以表示为-SO₄H或-SO₄ ^-X⁺)，“硫酸”化合物具有结合到碳原子上的-OSO₃H或-OSO₃ ^-X⁺基团，其中X⁺是阳离子基团。根据本发明，合适的阳离子基团可以是氢原子。在某些情况下，事实上阳离子基团可以是在治疗性化合物上的另一种基团，它在生理pH上带正电，例如，一个氨基基团。“抗衡离子”是保持电中性所必需的，并且在本发明的化合物中是可药用的。含有一个共价结合到阴离子基团上的阳离子基团的化合物可以称为“内盐”。

除非另外指定，本发明化合物的化学部分，包括上面讨论的那些基团，可以是“取代的或未取代的”。在某些实施方案中，术语“取代的”意为所述部分(moiety)具有置于该部分上的除氢原子以外(即，在大多数情况下，替代一个氢原子)的取代物，它允许分子执行其预期的功能。取代物的例子包括选自直链或支链烷基(例如，C₁-C₅)、环烷基(例如，C₃-C₈)、氨基(包括-NH₂)、-SO₃H、-OSO₃H、-CN、-NO₂、卤素(例如-F，-Cl，-Br或-I)、-CH₂OCH₃、-OCH₃、-SH、-SCH₃、-OH和-CO₂H的部分。

可以理解“取代”或“取代以”包括隐含的条件，即这种取代是符合被取代原子和取代物的允许效价的，并且所述取代产生一种稳定的化合物，例如，不会通过如重排、环化、消除等自发地进行转化。如本文所用的，术语“取代的”意在包括有机化合物的所有能够允许的取代物。在一个宽的方面，可以允许的取代物包括有机化合物的非环形的和环形的，带支链和不带支链的，碳环的和杂环的，芳香族和非芳香族的取代物。对于适当的有机化合物，可以允许的取代物能够是一种或多种并且是相同或不同的。

在某些实施方案中，“取代物”可以选自，例如，卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷基羰基氧基(alkylcarbonyloxy)、芳基羰基氧基、C₁-C₆烷氧基羰基氧基(alkoxycarbonyloxy)、芳氧基羰基氧基(aryloxycarbonyloxy)、C₁-C₆烷基羰基、C₁-C₆芳氧基羰基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、芳硫基、杂环基、芳烷基和芳基(包括杂芳基)基团。

一组链烷磺酸的例子具有如式I(见附图)中所示的下列结构，其中Y是氨基(具有式-NR^aR^b)或磺酸基团(具有式-SO₃ ^-X⁺)，n是从1到5的整数，而X是氢或阳离子基团(例如，钠)。一些示例性的链烷磺酸包括式IIa、式IIb、式IIc和式IId所示的那些(见附图)。

本发明的一个实施方案是3-氨基-1-丙磺酸及其可药用的盐作为本文所述的药物组合物第一制剂的应用，以及应用它们的方法。

如“第一制剂”或“第二制剂”中的制剂一般意在描述一种用于药物制备中的适当纯度的化学化合物。在某些情况下，所述制剂为“小分子”，即，一种本身并非基因转录或翻译产物(例如，蛋白质、RNA或DNA)的化合物，并且分子量较小，例如，小于大约2500。在其它情况下，所述制剂可以是一种生物学产品，如抗体或免疫原性的肽。

一般而言，链烷磺酸可以通过如，例如，在美国专利号5,643,562；5,972,328；5,728,375；5,840,294；4,657,704；和递交于2003年6月23日，题为“制备治疗淀粉样变性化合物的合成方法”的美国临时专利申请号60/482,058中所述的一般反应方案中说明的方法，或者通过其改进方法，利用易得的起始材料、试剂和传统合成方法来进行制备。在这些反应中，还可能利用本身已是公知的，但未被提及的变异型。可以根据本领域已知的多种方法制备具有相同一般特性的本文所述制剂的功能和结构等同物，在所述等同物中进行了一种或多种取代物的简单变异，这并不会对所述制剂的基本性质或应用产生不良影响。

一般而言，本发明的制剂可以通过如，例如，下面所述的一般反应方案中说明的方法，或者通过其改进方法，利用易得的起始材料、试剂和传统合成方法来进行制备。在这些反应中，还可能利用本身已是公知的，但未被提及的变异型。可以根据本领域已知的方法制备具有相同一般特性的本文所述制剂的功能和结构等同物，在所述等同物中进行了一种或多种取代物的简单变异，这并不影响所述制剂的基本性质或应用。如所提供的特定方法所示，根据本文所述的合成方案和方法可以轻易地制备本发明的制剂。不过，本领域技术人员会认识到可以利用形成本发明制剂的其它合成途径，下列仅仅是以举例的方式提供，而非对于本发明的限制。见，例如，″ComprehensiveOrganicTransformations，″第2版，by R.C.Larock，John Wiley& Sons，Ltd.(1999)；″March′s Advanced OrganicChemistry，″第5版，by M.B.Smith and J.March，John Wiley & Sons，Ltd.(2000)；和″Reagents for Organic Synthesis，″I-XX卷，byM.Fieser and L.Fieser，John Wiley & Sons(2000)。还将认识到将使用多种本领域中标准的保护和去保护策略(见，例如，″Protective Groups in OrganicSynthesis，″第3版，by T.W.Greene，John Wiley & Sons，Ltd.(1999))。相关领域的技术人员将认识到任何特定保护性基团(例如，胺和羰基保护性基团)的选择都将依赖于被保护部分相对于随后反应条件的稳定性并且将了解合适的选择。下列多方面化学文献的举例是对本领域技术人员知识的进一步说明：″Comprehensive Asymmetric Catalysis″，by E.N.Jacobsen等，Springer Verlag (1999)″Chemistry of the AminoAcids″by J.P.Greenstein and M.Winitz，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1961)；T.D.Ocain等，J.Med.Chein.31，2193-99(1988)；E.M.Gordon等，J.Med.Chem.31，2199-10(1988)；″Practice of Peptide Synthesis″by M.Bodansky andA.Bodanszky，Springer-Verlag，New York(1984)；“AsymmetricSynthesis：Construction of Chiral Molecules Using AminoAcids”by G.M.Coppola and H.F.Schuster，John Wiley @ Sons，Inc.，New York(1987)；“The Chemical Synthesis of Peptides″byJ.Jones，牛津大学出版社，New York(1991)；和″Introduction ofPeptide Chemistry″by P.D.Bailey，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1992)。

本文的化学结构是根据本领域的传统标准绘制的。因而，当一个原子，如碳原子，绘得好象具有不满足的化合价时，则那个化合价就被假定为一个氢原子所满足，即使该氢原子并不一定要明确地绘出。本发明的某些化合物的结构包括立体构型碳原子。应该理解源自这种不对称体的异构体(例如，所有的对映体和非对映立体异构体)包括在本发明的范围之内，除非另外指定。即，除非另外规定，任何手性碳中心既可以是(R)-也可以是(S)-立体化学。可以通过传统分离技术和通过立体化学控制合成来获得这些异构体的基本纯化形式。而且，链烷可以在适当的地方包括E-或Z-几何学。此外，本发明的化合物可以与可接受的溶剂如水、THF、乙醇等一起以溶剂化和非溶剂化形式存在。通常，溶剂化形式据认为与非溶剂化形式对于本发明的目的而言是等同的。

可以用作根据本发明的第一制剂的化合物的其它例子包括在递交于2003年6月23日，题为“治疗淀粉样蛋白相关疾病的方法和化合物”的美国临时专利申请号60/480,906和也是递交于2003年6月23目的申请号60/480,928″治疗淀粉样蛋白-和Epileptogenesis-相关联疾病的方法和组合物″中所述的那些。

在一个实施方案中，本发明至少部分地涉及具有第一制剂的药物组合物，该第一制剂是式I-A化合物(参见附图页)，其中R¹是取代的或未取代的环烷基、芳基、芳基环烷基、二环或三环、二环或三环融合的环形基团，或取代或未取代的C₂-C₁₀烷基基团；R²选自氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；Y是SO₃ ^-X⁺、OSO₃ ^-X⁺或SSO₃ ^-X⁺；X⁺是氢、阳离子基团或成酯基团(即，如在本文其它处所述的前体药物中)；L¹和L²各自独立地为取代的或未取代的C1-C5烷基基团或不存在，或其可药用的盐，前提是当R¹是烷基时，L¹不存在。

在另一个实施方案中，本发明至少部分地涉及一种具有第一制剂的药物组合物，所述第一制剂是化学式II-A化合物(见附图页)，其中R¹是取代的或未取代的环状、二环、三环或苯杂环基团，或取代或未取代的C₂-C₁₀烷基基团；R²是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基，或连接R¹形成一个杂环；Y是SO₃ ^-X⁺、OSO₃ ^-X⁺或SSO₃ ^-X⁺；X⁺是氢、阳离子基团或成酯部分；m是0或1；n是1、2、3或4；L是取代的或未取代的C₁-C₃烷基基团或不存在，或其可药用的盐，前提是R¹是烷基时，L不存在。

在另一个实施方案中，本发明至少部分地涉及一种具有第一制剂的药物组合物，所述第一制剂是化学式III-A的化合物(见附图页)，其中A是氮或氧；R¹¹是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH₂)_x-Q，或者当A是氮时，A和R¹¹一起可以是天然或非天然氨基酸的残基或其盐或酯；Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；x是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R³、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷和R^7a各自独立地是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氰基、卤素、氨基、脒基、四唑基，或在相邻环原子上的两个R基团与环原子一起形成双键，前提是R³、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷和R^7a的其中之一是如附图中所示的化学式IIIa-A的部分，其中m是0、1、2、3或4；R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤化烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、氰基、脒基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；及其可药用的盐和酯，前提是所述化合物不是3-(4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基)-1-丙磺酸。

在另一个实施方案中，本发明至少部分地涉及一种具有第一制剂的药物组合物，所述第一制剂是化学式IV的化合物(见附图)，其中：A是氮或氧；R¹¹是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH₂)_x-Q，或者当A是氮时，A和R¹¹一起可以是天然或非天然氨基酸的残基或其盐或酯；Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；x是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R⁴、R^4a、R⁵、R^5a、R⁶、R^6a、R⁷和R^7a各自独立地是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氰基、卤素、氨基、脒基、四唑基，R⁴和R⁵与它们所附的环原子一起形成双键；或者R⁶和R⁷与它们所附的环原子一起形成双键；m是0、1、2、3或4；R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤化烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、氰基、脒基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基，及其可药用的盐和酯。

在另一个实施方案中，本发明包括一种具有第一制剂的药物组合物，所述第一制剂是化学式V-A的化合物(见附图)，其中A是氮或氧；R¹¹是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH₂)_x-Q，或者当A是氮时，A和R¹¹一起可以是天然或非天然氨基酸的残基或其盐或酯；Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；x是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；aa是天然或非天然的氨基酸残基；m是0、1、2或3；R¹⁴是氢或保护性基团；R¹⁵是氢、烷基或芳基，及其可药用的盐和前药。

在另一个实施方案中，本发明包括一种具有第一制剂的药物组合物，所述第一制剂是化学式VI-A的化合物(见附图)，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；A是氮或氧；R¹¹是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH₂)_x-Q，或者当A是氮时，A和R¹¹一起可以是天然或非天然氨基酸的残基或其盐或酯；Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；x是0、1、2、3或4；R¹⁹是氢、烷基或芳基；Y¹是氧、硫或氮；Y²是碳、氮或氧；R²⁰是氢、烷基、氨基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；R²¹是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或者如果Y²是氧，则不存在；R²²是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基；或者如果Y¹是氮，则R²²是氢、羟基、烷氧基或芳基氧基；或者如果Y¹是氧或硫，则R²²不存在；或者如果Y¹是氮，则R²¹和R²²可以相接以形成环状部分；或其可药用的盐。

在另一个实施方案中，本发明包括一种具有第一制剂的药物组合物，所述第一制剂是化学式VII-A的化合物(见附图)，其中：n是2、3或4；A是氮或氧；R¹¹是氢、成盐阳离子、成酯基团、-(CH₂)_x-Q，或者当A是氮时，A和R¹¹一起可以是天然或非天然氨基酸的残基或其盐或酯；Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；x是0、1、2、3或4；G是直接的键或氧、氮或硫；Z是0、1、2、3、4或5；m是0或1；R²⁴选自氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、芳香灯酰基、烷基羰基、氨基烷基羰基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；每个R²⁵独立地选自氢、卤素、氰基、脒基、羟基、烷氧基、巯基、氨基、硝基、烷基、芳基、碳环或杂环，及其可药用的盐。

本发明的这些化合物包括，例如，化学式I-B(见附图)的化合物，其中X是氧或氮；Z是C＝O、S(O)₂或P(O)OR⁷；m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R¹和R⁷各自独立地是氢、金属离子、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基，一种与X一起形成天然或非天然氨基酸残基的部分，或-(CH₂)_p-Y；Y是氢或选自噻唑基、三唑基、四唑基、脒基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的杂环部分；p是0、1、2、3或4；R²是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R³是氢、氨基、氰基、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、取代或未取代的芳基、杂芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、脒基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，及其可药用的盐、酯和药物前体。

在另一个实施方案中，在化学式I-B的化合物中，m是0、1或2。在另一种进一步的实施方案中，n是0、1或2。另一种进一步的实施方案中，R³是芳基，例如杂芳基或苯基。还在另一种实施方案中，Z是S(O)₂。

在另一种实施方案中，本发明的化合物是化学式I-B(见附图)的化合物，其中：每个R⁴都独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、脒基、氰基、硝基、烷基、芳基、碳环或杂环；J是不存在的、氧、氮、硫或二价联接部分，所述连接部分包括，但不限于，低级亚烷基、烯基氧基(alkylonyloxy)、烯基氨基(alkylenylamino)、硫代烯基(alkylenylthio)、烯基氧烷基(alkylenyloxyalkyl)、烯基氨基烷基(alkylenylamnialkyl)、烯基硫烷基(alkylenylthioalkyl)、链烯基、链烯基氧、链烯基氨基或硫代链烯基；q是1、2、3、4或5，及其可药用盐、酯和前体药物。

在化学式II-B的另一个实施方案中，R⁴是芳基，例如，取代或未取代的苯基。在另一个实施方案中，R⁴是卤素(例如，氯、氟、溴或碘)。在另一种实施方案中，R⁴是烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、三氟甲基等。在另一种实施方案中，J是不存在的或氧。在另一种实施方案中，m是1或者n是1。在另一种进一步的实施方案中，所述化合物可以是R-或S-异构体。

在另一种实施方案中，所述化合物可以选自表X或表Y(见附图)中所示的那些化合物及其可药用的盐、前体药物和酯。

在另一种实施方案中，所述化合物选自表Z-1或表Z-2(见附图)中所示的那些化合物及其可药用的盐、前体药物和酯。

在另一种实施方案中，本发明的化合物是化学式III-B(见附图)的化合物，其中：X是氧或氮；m和n各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；q是1、2、3、4或5；R¹是氢、金属离子、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基，或一种与X一起形成天然或非天然氨基酸残基的部分，或-(CH₂)_p-Y；Y是氢或选自噻唑基、、三唑基、四唑基、脒基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的杂环部分；p是0、1、2、3或4；R²是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；R⁵选自氢、卤素、氨基、硝基、羟基、羰基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、烷基氨基、酰基氨基；q是选自1-5的整数；J是不存在的、氧、氮、硫或二价联接部分，所述连接部分包括，但不限于，低级亚烷基、烯基氧、烯基氨基、硫代烯基、烯基氧烷基、烯基氨基烷基、烯基硫烷基、链烯基、链烯基氧、链烯基氨基或硫代链烯基；及其可药用盐、酯和前体药物。

在另一种实施方案中，本发明的化合物可以是化学式IV-B(见附图)的化合物。在相关的实施方案中，m为0。

本发明化合物的实施例包括表W(见附图)中所示的那些化合物及其可药用的盐、酯和前体药物。

本发明化合物的其它实施例包括表3的化合物(见附图)。

在另一个实施方案中，本发明涉及化学式V-B(见附图)的化合物，其中：R⁶是取代或未取代的杂环部分。在另一个实施方案中，m是0或1。在另一个实施方案中，n是0或1。在另一种进一步的实施方案中，R⁶是噻唑基、噁唑基(oxazoylyl)、吡唑基、吲哚基、吡啶基、噻嗪基、硫代苯基、苯并硫代苯基、二氢咪唑基、二氢噻唑基、唑烷基、噻唑烷基、四氢嘧啶基或嗪基。在另一种实施方案中，Z是S(O)2。

在另一种实施方案中，本发明涉及表V(见附图)中所示的下列化合物及其可药用盐、酯和前体药物。

钠或钙离子通道的阻抑剂是本领域公知的并且可以用作本发明的化合物和方法中的A部分。类似地，任何打开钾或氯离子通道的化合物都可以用作本发明的化合物和方法中的A部分。NMDA受体的拮抗剂和内源性GABA抑制的增强剂也是本领域技术人员已知的并且可以用在本发明的方法和化合物中。例如，2，3-喹喔啉二酮(2，3-quinoxalinedione)据报道具有NMDA受体拮抗剂活性(见，例如，美国专利号5,721,234)。示例性的钙和锌螯合剂包括本领域已知的二价阳离子螯合部分，包括(除了上面提到的那些)乙二胺四乙酸(EDTA)，乙二醇二(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸等。示例性的铁螯合剂包括肠杆菌素、吡哆醛异烟腙、N，N′-二(2-羟苯甲酰基)-乙二胺-N，N′-二乙酸(HBED)、1-取代-2-烷基-3-羟基-4-吡啶酮，包括1-(2′-羧基乙基)-2-甲基-3-羟基-4-吡啶酮以及其它本领域已知的部分以螯合铁。抑制NO合酶活性的化合物是本领域已知的并且包括，例如，Nγ-取代的精氨酸类似物(特别是L构型的)，包括L-Nγ-硝基-精氨酸(脑NO合酶的特异性抑制剂)、L-Nγ-氨基-精氨酸和L-Nγ-烷基-精氨酸；或其酯(例如，甲酯)。示例性的抗氧化剂包括抗坏血酸、包括α生育酚的生育酚等。

在另一个方面中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含例如链烷磺酸的第一制剂，以及另一种靶向阿尔茨海默病继发性症状，如行为或情绪障碍的药物。例如，现有的一些获批准的药物看起来改善了记忆和认知，但并没有针对如本文其它处更加充分讨论的根源性病理学。

下面的讨论更加详细地解释多种治疗性方法和阿尔茨海默病的药物类别。

认识增强剂-胆碱酯酶抑制剂

阿尔茨海默病与基底前脑中胆碱能神经元的退变相关联，所述胆碱能神经元在包括记忆的认识机能中发挥基本性作用。阿尔茨海默病患者呈现出乙酰胆碱酯酶活性和胆碱吸收的显著减弱。Becker等，Drug Development Research 12，163-95(1988)。在一方面，本发明涉及通过给药胆碱酯酶(例如，乙酰胆碱酯酶或丁酰胆碱酯酶)的抑制剂来提高乙酰胆碱的水平。胆碱能神经元构成中枢和外周神经系统的主要神经元系统。胆碱能神经元产生神经递质乙酰胆碱。在中枢神经系统中，乙酰胆碱是一种神经递质并且由在脑的海马和前皮质中的胆碱能神经元释放。脑海马区，特别是释放乙酰胆碱的那些区域，据信具有与认识、学习和记忆相关联的功能。伴随着诸如认知、学习和记忆丧失症状的退变性疾病与胆碱能神经元的损失有关。已知特征为基底前脑中胆碱能神经分布显著退变的胆碱能机能障碍，以及胆碱乙酰转移酶、乙酰胆碱酯酶、烟碱和毒碱性受体的减少是阿尔茨海默病的非常早期的特点。其它的神经递质系统，如谷氨酸能、5-羟色胺能、多巴胺能，在阿尔茨海默病中也受到破坏，但是是在该病的更晚一些的时期。

本发明还涉及导致认知增强的烟碱乙酰胆碱受体激动剂或毒碱激动剂的结合应用。烟碱乙酰胆碱受体激动剂提高阿尔茨海默病患者的认知机能。Wilson等，Pharmacol.Biochem.Behavior 51，509-14(1995)；Arneric等，Alzheimet Disease Assoc.Disorders 9(suppl.2)，50-61(1995)；Buccafusco等，Behav.Pharmacol.10，681-90(1999)。据报道毒蕈碱和烟碱激动剂增强动物模型和人的认知工作。Schwarz等，J.Pharmacol.Experim.Theraput.291，812-22(1999)；Veroff等，Alzheimer Disease Assoc.Disorders12，304-12(1998)；Bodick等，Alzheimer Disease Assoc.Disorders11(suppl.4)，S16-22(1997)。

在患阿尔茨海默病的受试者中，刺激海马的胆碱能神经元数目通常减少，和这些胆碱能神经元的进行性损失反映了这些受试者中记忆和认知机能的丧失。乙酰胆碱由胆碱乙酰转移酶(“ChAT”)合成。一旦由神经元释放出来，它就被胆碱酯酶，例如，乙酰胆碱酯酶(“AChE”)所降解。因此不论是增强ChAT的活性还是抑制胆碱酯酶，例如AChE的活性，都可以提高该神经递质的水平。这些单独的药物似乎提供了基本的症状改善。

另一种提高乙酰胆碱水平的治疗策略是基于神经元中上调ChAT。例如，雌激素通过在大鼠海马中上调ChAT来提高乙酰胆碱的水平。Luine等，Brain Res.191，273-77(1980)；Luine，Exp.Neurology89，484-90(1985)，Singh等，Brain Res.644，305-12(1994)。另外临床信息显示进行激素替代疗法(雌激素结合或不结合孕激素)的绝经后妇女发展成阿尔茨海默病的可能性较小并且更可能出现现有症状的减轻。见，例如，WO93/014085(具有增强乙酰胆碱释放能力的吲哚衍生物)；美国专利号5,278,162(增强乙酰胆碱释放的取代的多环化合物)。

已知许多种胆碱酯酶抑制剂。某些胆碱酯酶抑制剂得到批准用于改善阿尔茨海默病受试者的记忆和学习的治疗。他克林(Cognex^TM，Warner-Lambert  Co.，now Pfizer，New York，New York)是第一种批准的胆碱酯酶抑制剂，但是因为消极的副作用像胃和肝的问题而很少使用。多奈哌齐(Aricept^TM，Eisai Co，Ltd)对于乙酰基胆碱酯酶选择性更强并且显示比他克林更少的副作用。雷司替明(Exelon^TM，Novartis Pharma SA)靶向乙酰胆碱酯酶的一种特异性亚型，所述亚型以高浓度存在于阿尔茨海默病受试者脑中。加兰他敏(Reminyl^TM，Janssen Pharmaceutica Products，LP)在脑中具有双重模式；除了作为一种乙酰胆碱酯酶抑制剂而起作用外，加兰他敏似乎还对脑中的烟碱乙酰胆碱受体起作用。这些胆碱酯酶抑制剂可以是乙酰基胆碱酯酶或丁酰基胆碱酯酶抑制剂或是二者。另一个例子是phenserine(目前在美国处于高级临床试验阶段)。除了其胆碱能效应，phenserine还可以通过于mRNA水平上的独立和不同的作用机制来抑制β-APP的产生。另一个例子是AIT-082(也处于高级临床试验阶段)。AchE的降解途径还可以被诸如毒扁豆碱(Synapton^TM，或(Antilirium Injectable^TM，Forrest Laboratories，New York，NewYork))、quilostigmine、tolserine、thiatolserine、cymserine、thiacymserine、新斯的明、毒扁豆酚碱、zifrosilone、溴化吡啶斯的明、石杉碱甲和icopezil的抑制剂所抑制。

正在发展一种乙酰胆碱酯酶抑制剂(Axonyx，New York，New York)Phenserine来治疗阿尔茨海默病。已经显示提高实验室动物的记忆和学习的phenserine通过两种机制起作用：它抑制动物脑中神经递质乙酰胆碱的降解，并且它抑制脑中β淀粉样蛋白毒性形式的产生，所述β淀粉样蛋白毒性形式据认为是在阿尔茨海默病中脑细胞死亡的一个原因。不像其它单纯抑制酶活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，Phenserine的双重作用机制提示它不仅具有改善记忆和认知的潜能，还具有延缓疾病进程的能力。与目前市售的阿尔茨海默病药物相比，相对于身体的其余部分Phenserine更加靶向脑并且更快地从血液中清除。在临床前研究中，Phenserine显示脑-血比例为10∶1。Phenserine的这些特性有可能使该药物在脑中的治疗效果最大化并且通过从血液中快速清除该药物而减少副作用。由于不希望的副作用和药物相互作用经常是由于药物在身体中长期存在而发生的，所以Phenserine从血液中迅速消失提示它将代表一种比现有疗法更加可耐受的治疗选择。虽然Phenserine从身体中快速清除，该药物仍结合到脑中的乙酰胆碱酯酶上，这使得它具有长期的治疗作用。取代的phenserines和毒扁豆酚碱的苯氨基甲酸盐、noreseroline和benzylnoreseroline也是乙酰胆碱酯酶的特异性抑制剂。见，例如，美国专利号5,171,750；5,378,723；5,409,948；5,998,460；5,948,763；6,410,747；6,462,171；和6,495,700；以及WO 93/06105。

合适的胆碱酯酶抑制剂包括可从Janssen购得的加兰他敏衍生物，可从Bayer Corp.购得的美曲膦脂，可从Nikken Chemicals Co.Ltd..购得的ipidacrine，可从SS Pharmaceutical Co.Ltd.购得的TAK-147、T-82，可从Forest Laboratories，Inc.购得的甲磺酰氟、CHF-2819、phenserine、毒扁豆碱，可从Axonyx Inc.购得的石杉碱、cymserine，可从国立卫生研究院购得的tolserine，可从EisaiCo.Ltd.购得的ER-127528，及其组合。

此外，本发明涉及一种保持或预防在哺乳动物脑的前皮质或海马区域中乙酰胆碱水平降低的方法，包括向需要其的哺乳动物给药有效量的第一制剂，例如一种链烷磺酸或其可药用的盐，以及任选地一种胆碱酯酶抑制剂。

另外，本发明涉及一种抑制由于哺乳动物脑的前皮质或海马区域中胆碱乙酰转移酶或乙酰胆碱不足引发的病症或有害效应的方法，包括向需要其的哺乳动物给药有效量的第一制剂，例如一种链烷磺酸或其可药用的盐，以及任选地一种胆碱酯酶抑制剂。

另外，本发明涉及一种包含诸如链烷磺酸或其可药用盐的第一制剂，和任选地胆碱酯酶抑制剂；以及药物载体、溶剂或赋形剂的药物制剂。

本发明的另一个实施方案是其中由脑的前皮质或海马区域中胆碱乙酰转移酶或乙酰胆碱不足引发的病症是阿尔茨海默病。

如本文所用的，术语“有效量”意为第一制剂，例如，一种链烷磺酸的量，它能够维持脑细胞的能力以在脑中，如在海马和前皮质区域中产生稳定水平的乙酰胆碱，或抑制哺乳动物中由乙酰胆碱的减少引发的病症或有害效应。当将链烷磺酸或其它这种第一制剂与AChE抑制物共同给药时，“有效量”还意为能够抑制AchE的这种药剂的量。AchE的抑制剂可以表示为“AchEi”。

本文中，在“抑制由于大脑前皮质或海马区中ChAT或乙酰胆碱不足引发的病症或有害效应”上下文中的“抑制”包括其一般可接受的意思，即，禁止、限制、缓和、减轻、减慢、停止或逆转ChAT和乙酰胆碱减少的进程或严重性及病理性后遗症，即，由所述事件引起的症状。

术语“上调ChAT”是指提高ChAT的酶活，即促进胆碱转变为乙酰胆碱。这一促进作用包括提高ChAT和胆碱反应的效率或速率，或增加作用位点上ChAT的量。酶存在的量的这一提高可以归因于基因调节或所述酶形成的其它合成步骤或酶失活和代谢的下降。

已经显示Aβ可以在新的刺激后抑制乙酰胆碱由神经元流出，此外外源性Aβ可以抑制高亲和力的胆碱吸收。在脑中Aβ存在时正常的乙酰胆碱流出水平(例如，从海马中)下降。Aβ可以以几种不同的方式发挥它们的效应，如作用于胆碱转运物，调节突触后事件，或作用于神经元乙酰胆碱酯酶受体上(例如，nAChr(α7，α2β4))。已经显示能够结合Aβ的抗体可以使乙酰胆碱流出水平正常化，所述流出水平在脑中Aβ存在时通常得到减弱(Bales等，Cholignergicdysfunctionin APP V717F transgenic mice is normalized following anti-Aβantibody administration.见，Abstract from NeuroscienceMeeting，New Orleans，Nov.2003 program no.133.9.)。本发明的第一制剂，例如链烷磺酸，可以通过结合Aβ类似地作用来使乙酰胆碱水平正常化。因而链烷磺酸的存在可以预防Aβ抑制乙酰胆碱的流出，由此导致突触上乙酰胆碱的量增多。所以有可能链烷磺酸与乙酰胆碱酯酶抑制剂会协同地作用来改善胆碱能神经传递，因为两种制剂都作用来加强乙酰胆碱的水平。

治疗重症肌无力的Ester Neurosciences (Herzlia Pituach，Israel)反义药物(EN101)，首次证明为对于神经病症有效和安全的口服反义疗法，它基于通过控制性调节该公司的新靶目标，一种乙酰胆碱酯酶的协迫反应变异体，来平衡胆碱能转运，从而减弱重症肌无力症状的严重性，而无胆碱能症状或明显的副作用。AChE是一种降解神经递质乙酰胆碱的酶。EN101选择性地在其生物合成的关键阶段抑制靶的产生，由此进行有效治疗，同时使副作用最小化并且基本改善目前以传统抑制剂观察到的短期缓解。EN101是进行AChE蛋白特定变异体表达前控制的Ester疾病改变平台技术的先导化合物，它可用于多种的神经病症。

有用的毒碱性受体激动剂包括可从Pfizer Inc.获得的cevimeline、PD-151832，可从Yamanouchi Pharmaceutical Inc.获得的YM-796，和可从Phytopharm plc.获得的P-58。合适的乙酰胆碱释放刺激剂包括可从Grunenthal GmbH获得的苯哒吗啉和孟替瑞林，可从Toyama Chemical Co.Ltd.获得的T-588，XE-991。有用的胆碱吸收刺激剂包括可从Mitsubishi-Tokyo PharmaceuticalsInc.获得的MKC-231。合适的烟碱胆碱能受体激动剂包括可从SIBIANeurosciences，Inc.获得的阿汀克林，SIB-1553A，ABT-089(美国专利号5,278,176，Abbott Laboratories)，烟碱贴片，GRS-21和TC-2403。

1993年，他克林成为第一个被特别批准用于治疗阿尔茨海默病的认知性症状的制剂。他克林是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂并且据认为通过增强阿尔茨海默病患者脑中突触内乙酰胆碱的利用度来起作用。该药物还可以具有其它作用。现在有另一种可逆性胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐来治疗阿尔茨海默病。第二制剂的另一个例子是撒诺关林，它是毒碱选择性m1和m4(毒碱的)乙酰胆碱受体激动剂并且显示认识性能的中度提高，在减少精神病症状和激动中的较大功效。N.C.Bedick等″，Effects of xanomeline，a selective muscarinicreceptor agonist，on cognitive function and behavioralsymptoms in Alzheimer disease.″Arch.Neurol.54，465-73(1997)。第二制剂还可以是麦角类生物碱或长春花生物碱，如Hydergine^TM(Sandoz Pharmaceutical Corp.，now Novartis，Basel，Switzerland)和尼麦角林；或者它可以是一种促智药，如吡拉西坦、奥拉西坦、普拉西坦和茴拉西坦；它具有胆碱能和多巴胺能特性以及在蛋白质处理上的效应。B.Saletu等，″Nicergoline in seniledementia of Alzheimer type and multi-infarct dementia：adouble-blind，placebo-controlled，clinical and EEG/ERPmapping study.″Psychopharmacology 117，385-95(1995)。在另一个实施方案中，第二制剂可以是一种毒扁豆碱的一种氨基甲酸酯衍生物，如eptastigmine，它是乙酰胆碱酯酶的抑制剂。A.Norberg等，″Cholinesterase inhibitors in the treatment of Alzheimer′sdisease：a comparison of tolerability and pharmacology.″DrugSaf 19，465-80(1998)。

认知增强剂-NMDA受体拮抗剂

由神经递质引起的过度兴奋可以引发神经元的退变和死亡。据信这种退变部分地是由兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体上的兴奋毒性作用介导的。提高水平的一种或多种谷氨酸相关化合物与许多神经退变性病症和神经退变相关联，所述神经退变与长期疾病状态相关，如亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS，它还称为运动神经元疾病)、帕金森病和获得性免疫缺陷(AIDS)。认识到阻抑NMDA受体的兴奋性氨基酸受体拮抗剂可用于病症的治疗。NMDA受体密切地参与兴奋毒性现象，它可能是几种神经性疾病结果的关键决定因子。已知对NMDA受体的阻抑有反应的病症包括急性脑缺血(例如，中风或脑外伤)、肌痉挛、惊厥病、神经性疼痛和焦虑，并且可能是慢性神经退变病症如帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默病和亨廷顿氏病的重要引发因子。能最有效地保护神经元免受NMDA受体介导的损伤的化合物或结构类似的化合物可以用于本发明的一个实施方案中，所述损伤例如缘自谷氨酸或其它兴奋性氨基酸对NMDA受体的刺激。

一些NMDA受体拮抗剂的实例是已知并且可以由商业途径获得的。通过另一种机制起作用的美金刚(Ebixa^TM或Axura^TM，近来可在美国从Merz Pharmaceuticals获得，Frankfurt am Main，Germany)，似乎通过阻抑脑中的NMDA受体来预防或减少由阿尔茨海默病引发的脑损伤。见，美国专利号5,614,56O。美金刚(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)通过阻抑由兴奋性氨基酸(如谷氨酸相关化合物)激活NMDA受体控制的通道来减少神经损伤，所述阻抑是在服用该药物的人受试者中可轻易获得的浓度上进行的(Wesemann等，J.Neural Transmission(Supp.)16，143(1980))。

由于在一些其它受体类型上的活性，几种药物具有NMDA拮抗剂活性而不会引起功能减退。在健康实验室动物的脑中，由于在其它神经元受体上的活性，这些NMDA拮抗剂不会引起空泡和其它毒性副作用，所述副作用是由NMDA拮抗剂如PCP和MK-801引发的。这些药物，以及除了NMDA以外它们相互作用的受体，包括下列：伊波加因，它也抑制对于sigma受体的兴奋性活性并且它还可以对于5-羟色胺受体具有活性，以及Eliprodil，它也提高对于sigma受体的抑制性活性；某些抗胆碱能药物如丙环定、苯海索和比哌立登，它也抑制对于毒碱类乙酰胆碱受体的兴奋性活性；和某些喹喔啉二酮，包括在下面讨论的并且抑制对于除了NMDA受体之外的非NMDA受体(即，红藻氨酸受体和AMPA受体)的活性的NBQX、ACEA 1021和ACEA 1031。如实施例11中所描述的，NBQX阻抑非NMDA受体如此强烈以致于当与MK-801一起共给药时它作为一种安全剂而起作用。因此，这些和其它的喹喔啉二酮对于制药公司来说具有很大利益，并且作为天然保扩的NMDA拮抗剂提供了有力的希望。低毒性NMDA拮抗剂对于治疗阿尔茨海默病和其它发展研究提供了良好的候选物，所述发展研究是为了鉴定在其二重或多重受体结合亲和性中具有受调节平衡的类似物。例如，抗巴金森氏症制剂丙环定、苯海索和比哌立登都具有比对于NMDA受体高几倍的对于毒碱性受体的亲和性。NMDA受体拮抗剂的其它例子包括美国专利号4,906,779中的那些，它公开了二取代胍，例如，N，N′-二-m-甲苯基胍、N，N′-二-o-乙苯基胍、N，N′-二-m-乙苯基胍和N，N′-二-o-碘苯基-胍；美国专利号5,498,610中的那些，它公开了5-(1-羟基-2-哌啶)-丙基-2(1H，3H)-吲哚酮类似物。毒碱激动剂也可以用于本发明。一类人NMDA受体激动剂苯乙烯脒衍生物对于包含NR2B亚基的那些是选择性的，并且可以在一些实施方案中用于本发明中。美国公开号2003/0,119,871。合适的NMDA受体拮抗剂还包括ipenoxazone，它可以从NipponChemiphar Co.Ltd获得。

如本文所用的，术语“激动剂”指一种分子，当它与一种生物学活性分子相互作用时，引发生物学活性分子的变化(例如，增强)，或者它主动地调节生物学活性分子的活性。激动剂与受体相互作用并且启动该受体特有的的生理或药学反应。如本领域所知，激动剂包括但不限于蛋白质、核酸、糖类、脂类或任何其它结合或与生物学活性分子相互作用的分子。如本文所用的，术语“拮抗剂”或“抑制剂”指一种分子，当它与一种生物学活性分子相互作用时，阻抑或负调节所述生物学活性分子的生物学活性。拮抗剂对抗由其它生物活性剂(即，激动剂)正常诱导的受体相关反应。拮抗剂和抑制剂包括但不限于蛋白质、核酸、糖类、脂类或任何其它结合或与生物学活性分子相互作用的分子。抑制剂和拮抗剂可以影响完整细胞、器官或生物体的生物学(例如，一种延缓或预防神经元退变和死亡的抑制剂)。

雌激素

雌激素在包括阿尔茨海默病的许多神经退变病症中都发挥着强而多效的作用。已经发现妇女比男子具有阿尔茨海默病增强的危险、更早的发病和更迅速的进展，尽管阿尔茨海默病不是性别特异性发病。雌激素的经后缺失导致一般不可逆的记忆降低，它对雌激素替代疗法有反应。除了直接阻抑神经毒性的机制之外，雌激素还在多种可塑性水平上起作用：轴突萌发、突触形成和促进突触传递(电生理学地和生物化学地)。这些效应可以归因于受体依赖机制，主要是转录性的，包括ER对转录的直接效应和通过其它转录因子像CREB和Akt的间接效应，以及它们的反向转运或受体非依赖(快速的)机制，涉及第二信使系统的激活效应、共存的神经传递或二者的协同激活，以及雌激素分子的氧化性效应。雌激素替代降低了在绝经后妇女中阿尔茨海默病的危险，延迟了发病年龄，并且有可能延缓衰退。雌激素制剂包括雌激素、拉索昔芬、屈洛昔芬、他莫昔芬和雷洛昔芬(vista^TM，Eli Lilly，Indianapolis，Indiana)。

对本发明有用的还有进一步包含激素替代剂和组合物的组合物和治疗性组合。有用的激素制剂和组合物包括雄激素、雌激素、孕激素、它们的可药用盐和衍生物。这些制剂和组合物的组合也是有用的。

雌激素的例子包括，但不限于，雄激素和雌激素组合，如可从Solvay Pharmaceuticals，Inc.，Marietta，GA.，作为Estratest^TM获得的酯化雌激素(硫酸雌酮钠和硫酸马烯雌酮钠)与甲睾酮的组合；可从Duramed Pharmaceuticals，Inc.，Cincinnati，Ohio，作为Cenestin^TM获得的9种合成性雌激素物质的混合物，包括硫酸雌酮钠、硫酸马烯雌酮钠、硫酸17α-二氢马烯雌酮钠、硫酸17α-雌二醇钠、硫酸17β-二氢马烯雌酮钠、硫酸17α-二氢马萘雌酮钠、硫酸17β-二氢马萘雌酮钠、硫酸马萘雌酮钠和硫酸17β-雌二醇钠；可由ScheringPlough Corporation，Kenilworth，N.J.，作为Estinyl^TM获得的乙炔基雌二醇；可从Solvay作为Estratab^TM以及从MonarchPharmaceuticals，Bristol，Tenn.，作为Meanest^TM获得的酯化雌激素组合如硫酸雌酮钠和硫酸马烯雌酮钠；可从Pharmacia & Upjohn，Peapack，N.J.，作为Ogen^TM以及从Women First Health Care，Inc.，San Diego，Calif.，作为Ortho-Est^TM获得的硫酸雌酮哌嗪；和可从Wyeth，Philadelphia，Pa.，作为Premarin^TM获得的结合雌激素(17α-二氢马烯雌酮，17α-雌二醇和17β-二氢马烯雌酮)。另一个雌激素实例公开于美国专利号6,610,706中。

孕激素和雌激素还可以作为组合进行给药，所述组合包括可从Pharmacia & Upjohn，Peapack，N.J.，作为Activella^TM获得的雌二醇和炔诺酯；可从Wyeth作为Alesse^TM，从Watson Laboratories，Inc.，Corona，Calif.作为Levora^TM和Trivora^TM，从MonarchPharmaceuticals作为Nordette^TM，和从Wyeth作为Triphasil^TM获得的左炔诺孕酮和乙炔雌二醇；可从G.D.Searle & Co.作为Demulen^TM和Watson^TM，Zovia^TM获得的双醋炔诺醇和炔雌醇^TM；可从Organon作为Desogen^TM和Mircette^TM，并且从Ortho-McNeilPharmaceutical，Raritan，N.J.作为Ortho-Cept^TM获得的地索高诺酮和炔雌醇^TM；可从Parke-Davis，Morris Plains，N.J.，商品名为Estrostep^TM和Femhrt^TM，从Watson作为Microgestin^TM、Necon^TM和Tri-Norinyl^TM，从Ortho-McNeil作为Modicon^TM和Ortho-Novem^TM，以及从WarnerChilcott Laboratories，Rockaway，N.J.，商品名为Ovcon^TM获得的炔诺酯和炔雌醇；可从Wyeth以商品名O ral^TM和Lo/Ovral^TM，以及从Watson以商品名Ogestrel^TM和Low-Ogestrel^TM获得的炔诺孕酮和炔雌醇的组合；可从Watson作为Brevicon^TM和Norinyl^TM获得的炔诺酯、炔雌醇和雌烷醇的组合；可从Ortho-McNeil以商品名Ortho-Prefest^TM获得的17β-雌二醇和微粉化肟炔诺酯的组合；可从Ortho-McNeil以商品名Ortho Cycle^TM和OrthoTri-Ccyclen^TM获得的诺孕酯和炔雌醇的组合；和可从Wyeth以商品名Premphase^TM和Prempro^TM获得的结合雌激素(硫酸雌酮钠和硫酸马烯雌酮钠)与安宫黄体酮的组合。孕激素的例子包括可从ESI Lederle，Inc.，Philadelphia，Pa.作为Aygestin^TM，从Ortho-McNeil以商品名Micronor^TM，以及从Watson作为NOR-QD^TM获得的炔诺酯；可从Wyeth作为Ovrette^TM获得的炔诺孕酮；可从Solvay作为Prometrium^TM获得的微粉化黄体酮；和可从Pharmacia & Upjohn以商品名Provera^TM获得的安宫黄体酮。

非甾类抗炎药

非甾类抗炎药(″NSAIDs″)似乎与阿尔茨海默病较低的发病可能性相关联。据信抗炎药干涉发生于阿尔茨海默病中小胶质细胞、星形细胞和细胞因子反应的方面。NSAIDs，包括布洛芬、萘普生、舒林酸和吲哚美辛，已经显示是选择性的Aβ42降低剂。一小类NSAIDs不依赖环加氧酶活性而降低成淀粉样Aβ42。S.Weggen等，″A subset ofNSAIDs lower amyloidogenic Aβ42 independently ofcyclooxygenase activity.″Nature 414，212-16(2001)。尽管NSAIDs降低Aβ42的机制尚未证实，但该效应是独立于环加氧酶抑制的，所述环加氧酶抑制是这些化合物的主要抗炎靶目标。NSAIDs似乎并不改变产生Aβ的总水平但是改变剪切由Aβ42至较小毒性的较短的38个氨基酸的Aβ肽(Aβ38)，这提示它们与γ分泌酶相互作用。一类发展中的化合物是PDE4的抑制剂，它在小鼠中作为抗炎药而起作用。这些抗炎药剂，例如，咯利普兰，似乎阻抑小胶质细胞炎症反应，并且可能具有毒性副作用，但是无这些特性的新的类似物正在发展之中。Wilcock等，″Intracranially Administered Anti-AbetaAntibodies Reduce Beta-Amyloid Deposition by Mechanisms BothIndependent of and Associated with Microglial Activation.J.Neurosci.23(9)，3745-51(2003)。例如，Memory Pharmaceutical的MEM 1414就是一种目前正在对阿尔茨海默病进行试验的PDE4抑制剂。

合适的抗炎剂包括COX-2抑制剂(如Vioxx^TM和Celebrex^TM)、细胞因子抑制剂(如在WO 95/04533中公开的沙利度胺以及dexanabinol)、补体抑制剂、白三烯受体拮抗剂及其组合。例子包括醋酸acrivatives舒林酸(Clinoril^TM，Merck & Co.，Inc.，Rahway，New Jersey)、吲哚美辛(Indocin^TM，Merck & Co.，Inc.，Rahway，New Jersey)；依托度酸(Lodine^TM，Wyeth，Madison，New Jersey)、萘丁美酮(Relafen^TM，GlaxoSmithKline，Middlesex，England)、托美丁钠(Tolectin^TM，McNeil Pharmaceuticals，Spring House，Pennsylvania)；邻氨基苯甲酸衍生物：甲氯灭酸钠(Meclomen^TM，Pfizer，New York，New York)、甲芬那酸(Ponstel^TM，Pfizer，NewYork，New York)；烯醇酸衍生物：吡罗昔康(Feldene^TM，Pfizer，NewYork，New York)、美洛昔康(meloxicam)；苯乙酸衍生物：阿斯若提克(二氯芬酸/米索前列醇)、Voltaren^TM(二氯芬酸)；丙酸衍生物：萘普生钠(Anaprox^TM，Naprosyn^TM，Hoffmann-La Roche Inc.(Roche)，Nutley，N.J.)、氟布洛芬(Ansaid^TM，Upjohn，now Pfizer，New York，New York)、噁丙嗪(Daypro^TM，G.D Searle，now Pfizer，New York，New York)；布洛芬(Motrin^TM，Upjohn，now Pfizer，NewYork，New York)、非诺洛芬钙(Nalfon^TM，Dista，Ranbaxy，Princeton，NJ)、酮洛芬(Oruvail^TM或Orudis^TM，Wyeth，Madison，New Jersey)、酮咯酸氨丁三醇(Toradol^TM，Syntex Laboratories，Hoffmann-LaRoche Inc.(Roche)，Nutley，N.J.)；水杨酸衍生物：二氟苯水杨酸(Dolobid^TM，Merck & Co.，Inc.，Rahway，New Jersey)；和COX-2选择性抑制剂：Bextra^TM(valdecoxib)、Celebret^TM(celecoxib，Pfizer，New York，New York)和Vioxx^TM(rofecoxib，Merck &Co.，Inc.，Rahway，New Jersey)。氟布洛芬目前是Myriad Genetics对阿尔茨海默病患者进行的临床试验的主题。

Maas BiolAB(Albuquerque，New Mexico)正在发展环孢菌素作为一种抗炎神经保护剂。EP 813,420B1。环孢菌素，一类已知作为免疫抑制剂的最好的药物，被发现具有一种新用途，即当它们通过血-脑屏障时是在神经疾病模型抗菌谱中最为有效的神经保护剂。环孢菌素保护脑线粒体并且防止由创伤脑和脊髓损伤、中风、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏病和肌萎缩侧索硬化(ALS)动物模型引发的细胞死亡。

抗氧化剂

作为一种富含脂类的器官，CNS在调节神经系统的细胞信号途径、细胞机能障碍和细胞死亡中对于脂类过氧化作用特别敏感。在阿尔茨海默病中，当观察到氧化应激的多重指数时，包括蛋白质氧化、多聚不饱和脂肪酸降低、线粒体和核DNA损伤，新出现的证据提供了对于神经退变中氧化应激的作用的有力支持。

自由基(例如，过氧化物基)被吞噬细胞用来杀死细菌并氧化破坏外来物。通常过量的过氧化物被过氧化物歧化酶所消除，但是如果氧化应激引发自由基的过量产生，或者如果过氧化物的产生超出了过氧化物歧化酶的能力，那么就可能发生不希望的氧化性伤害。B.Halliwell，Acta Neurol.Scand.126，23-33(1989)。在阿尔茨海默病受试者中，蛋白质氧化作用、DNA氧化作用、和脂类过氧化作用大于同龄对照组。S.S.Pitchumoni等，N.Engl.J.Med.46(12)，1566-72(1998)。

“抗氧化剂”是任何能够保护免受由活性氧物质如自由基所引发的氧化应激伤害的物质。一般这样定义抗氧化剂，从而它们可以在其它物质之前被氧化。除了过氧化物歧化酶，过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶也与过氧化氢反应并将它转化为水和二价氧。其它的抗氧化剂包括维生素E(α生育酚)、维生素C(抗坏血酸)、维生素A(视黄酸)、辅酶Q和塞利吉林。

维生素E，一种α生育酚，通过提供一个氢原子来消除一个自由基，由此产生一个生育酚氧基，它还消除另一个过氧基以产生一种稳定的化合物α生育酚醌。不像其它的抗氧化剂，维生素E是亲脂的，因而在中枢神经系统是可溶的并且能够停留在细胞膜上，因而防止脂类过氧化。已经显示谷氨酸盐和Aβ一起在培养的神经元中刺激自由基的产生，但是这一过程被添加过氧化氢酶或α生育酚以及增强过氧化氢酶活性的制剂所阻滞。H.Hara等，Brain Res.510，335-38(1990)。已经显示维生素在阿尔茨海默病中和在大鼠模型中延缓认知衰退。用维生素E治疗的阿尔茨海默病患者显示功能衰退速度降低。尽管不清楚氧化作用对于阿尔茨海默病病因有何原因关系，例如，它是否为突触或神经元损伤所引发应激反应的继发效应，抗氧化剂疗法在治疗阿尔茨海默病中已经显示了有限但有希望的效力。维生素E没有负面的药物相互作用并且可以用于与其它阿尔茨海默病疗法的结合。C.Behl等，″Vitamin Eprotects nerve cells from beta-amyloidprotein toxicity.″Biochem.Biophys.Res.Commun.186，944-50(1992)；M.Sano等，″Rationale and design of a multicenterstudy of selegiline and a-tocopherol in the treatment ofAlzheimer disease using novel clinical outcomes.″AlzheimerDis.Assoc.Disord.10，132-40(1996)；H.Kappus等，″Toleranceand safety of vitamin E：a toxicological position report.″FreeRadic.Biol.Med.13，55-74(1992))。

塞利吉林抑制可以将某些前毒素转化为毒素的单胺氧化酶。L.S.Schneider，J.Clin.Psychiatry 57，30-36(1996)。塞利吉林和其它B型单胺氧化酶抑制剂可以保护神经元免受氧化损伤，而不会干扰A型抑制剂的作用，所述A型抑制剂代谢5-羟色胺和去甲肾上腺素。塞利吉林还抑制多巴胺的氧化脱氨作用，这预防了自由基的形成和随后的神经损伤。M.Sano等，Alzheimer Dis.Assoc.Disord.10，132-140(1996)。塞利吉林通过其抗氧化和神经保护特性可以延缓阿尔茨海默病的进程。塞利吉林对于儿茶酚胺代谢的影响也可能有助于塞利吉林在延迟具有中度损害的阿尔茨海默病患者的进程中的效力。

其它的抗氧化剂包括自由基清除剂(Egb-761，yuyuIndustrial，CP1-21，dexanabinol和铁螯合剂，它保护铁离子免于反应以形成羟基自由基。去铁胺防止体内自由基损伤，并且临床试验显示它可以延缓阿尔茨海默病的进程。另一个例子是HCT-1026(NO-氟布洛芬)，它是目前在正人临床试验中通过NicOxSA(SophiaAntipolis，France)发展的氟布洛芬的一氧化氮提供(donating)衍生物。长期使用某些NSAIDS可能会导致胃肠溃疡和受损的肾功能。据信一氧化氮可以防止或逆转这些副作用，因而使得HCT-1026特别值得关注。

过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)激动剂

在本发明中组合物或治疗性组合也是有用的，它进一步包含至少一种(一种或多种)过氧化物酶体增生物激活受体(“PPAR”)激活剂。所述激活剂作为过氧化物酶体增生物激活受体的激动剂而起作用。已经鉴定了PPAR的三种亚型，并且这些命名为过氧化物酶体增生物激活受体α(“PPARα”)、过氧化物酶体增生物激活受体γ(“PPARγ”)和过氧化物酶体增生物激活受体δ(“PPAR5”，它还称为“PPARβ”或“NUCl”)。

哺乳动物细胞接触PPAR激动剂，特别是PPARα或PPARδ激动剂，调节，例如，降低Aβ，特别是Aβ42由细胞中产生或释放。见，美国专利申请公开号2003/0125338，它介绍了施用过氧化物酶体增生物激活受体用于治疗淀粉样变性和与其相关的病症和疾病。过氧化物酶体增生物激活受体(PPARα、PPARδ、PPARβ和PPARγ)是核受体基因家族的一个亚家族，(Desvergne等，Endocrine Rev.20，649-88(1999))。PPARs通常被脂肪酸和类似的衍生物激活。PPARδ已经被鉴定在提高人高密度脂蛋白(HDL)水平中有用。见，例如，WO97/28149，它介绍了对于提高哺乳动物高密度脂蛋白(HDL)血浆水平有用的PPAR激动剂。PPARα激活剂化合物对于降低甘油三酯、中度降低LDL水平和提高HDL水平等有用。有用的PPARα激活剂例子包括贝特(fibrates)。

与PPARα相反，对PPARδ的功能并不十分了解。尽管PPARδ是广泛性表达的，但是脑、脂肪组织和皮肤具有较高水平的相对mRNA表达(J.M.Peters等，Mol.Cell.Biol.20，5119-28(2000))。PPARδ的表达模式提示它可能涉及脑的功能。G.Xing等，Biochem.Biophys.Res.Commun.217，1015-25(1995)。而且，PPARδ可能参与反向胆碱转运，W.R.Oliver等，Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA98，5306-11(2001)。PPARδ激动剂的例子包括丙戊酸(Lampen等，Tox.Appl.Pharmacol.160，238-49(1999))、GW501516(W.R.Oliver等，Proc.Nat′lAcad.Sci.USA 98，5306-11(2001))、L-165041、L-165461、L-783483和L-796449(Berger等，J Biol.Chem.274，6718-25(1999))。

可以进行常规实验以确定一种组合物是否影响体内Aβ由至少一种细胞中释放。适当的测试包括用瑞典突变淀粉样前体蛋白稳定转染，并且随后用PPARα或PPARδ激动剂，如匹立尼酸或其衍生物处理的SM-4细胞。处理后，收集培养基并测试Aβ₄₀或Aβ₄₂。与适当对照相比培养基中Aβ₄₀或Aβ₄₂浓度的统计学显著降低(P＜0.05)显示所述处理抑制或防止了Aβ₄₀或Aβ₄₂由细胞中的产生或释放。如果一种化合物相对于对照(缺失所述化合物或存在赋形剂)以统计学显著量地减少了Aβ₄₂的产生或释放，那么它就被认为是一种根据本发明的Aβ₄₂调节剂。

一种示例性的PPAR激动剂是匹立尼酸，它已经显示以一种浓度依赖性的方式诱导Aβ₄₂由SM-4细胞中的产生或释放的减少。已经将匹立尼酸鉴定为一种降血脂剂，见，美国专利号3,814,761，所述专利将它和相关化合物鉴定为抗血脂剂。尽管将匹立尼酸对于Aβ₄₂的产生或释放的活性视为与其降血脂作用直接相关是很吸引人的，特别是考虑到高胆固醇血症和阿尔茨海默病之间的临床关联。Wolozin，Proc.Nat′l Acad.Sci.USA 98，5371-73(2001)。已知贝特作为降胆固醇剂起作用，但是一般并不知道它们减弱Aβ₄₂的产生或释放。例如，据报道当用氯贝特(clofibrate)处理SM-4细胞并且收集培养基以便分析Aβ₄₂的水平时，发现氯贝特于50-500μM的浓度范围提高Aβ₄₂的胞外水平。用5，8，11，14-eicosatetraynoic酸(″ETYA″)于20-50μM浓度发现了类似的结果。三种PPARα激动剂(全部都是降胆固醇剂)对于由SM-4细胞中产生或释放Aβ₄₂具有不同效应的事实意味着一些PPARα激动剂通过一种机制影响Aβ₄₂的产生和释放，所述机制并不严格伴随它们作为降胆固醇剂的作用。见，美国专利申请公开号2003/0013699，它介绍了设计用来预防、治疗或改善阿尔茨海默病症状，调控在血流或脑中淀粉样蛋白β肽的产生或水平的新型杂环。

合适的原纤维酸(fibricacid)衍生物(“贝特”)的非限制性例子包括氯贝特(如乙基2-(p-氯代苯氧基)-2-甲基丙酸盐，例如，Atromid-S^TM胶囊，它可以从Wyeth，Madison，New Jersey购得)；吉非诺齐(如5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲戊酸，例如，Lopid^TM片剂，它可以从Pfizer，New York，New York购得)；环丙贝特(C.A.S.Registry No.52214-84-3，见，美国专利号3,948,973，它介绍了这种halocyclopropyl取代的phenoxyalkanoic酸和酯的合成)；苯扎贝特(C.A.S.Registry No.41859-67-0，见，美国专利号3,781,328，它介绍了新型苯氧基-烷基-羧酸化合物的合成及其降低血清脂和胆固醇水平的能力)；克利贝特(C.A.S.Registry No.30299-08-2，见美国专利号3,716,583，它介绍了新型抗动脉粥样硬化剂的制备)；比尼贝特(C.A.S.Registry No.69047-39-8)；利弗布罗(C.A.S.Registry No.96609-16-4)；可以从Abbott Laboratories，Abbott Park，Illinois获得的非诺贝特(如Tricor^TM微粉化的非诺贝特(2-[4-(4-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-2-甲基丙酸，1-甲基乙酯)，或可以从Laboratoire Founier，Chenove，France获得的Lipanthyl^TM微粉化的非诺贝特。

PPARα激活剂的其它例子包括如美国专利号6,028,109中所公开的氟苯基化合物，所述专利介绍了PPARα激动剂生产治疗肥胖症药物的应用以及治疗肥胖症的方法；如WO 00/75103中所公开的某些取代的苯基丙酸化合物，所述专利介绍了能够作为一种配体结合PPARα，由此激活受体并且因而显示降血脂强效应的新型取代的苯基丙酸衍生物；和如WO 98/43081中所公开的PPARα激活剂化合物，所述专利介绍了通过向宿主给药一种含有治疗有效量的PPAR的调控剂来治疗患有胃肠疾病的宿主的方法和组合物。合适的PPARγ激活剂的非限制性例子包括glitazones或噻唑烷二酮，如，曲格列酮(如可从Pfizer，NewYork，New York购得的Rezulin^TM5{[4-[3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基}-2，4-噻唑烷二酮))；rosiglitazone(如可以从GlaxoSmithKline，Middlesex，England获得的Avandia^TMrosiglitazone马来酸盐5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮，(Z)-2-丁烯-二酯))和匹格列酮(如可从Takeda Pharmaceuticals，Lincoln-shire，Illinois购得的Actos^TM匹格列酮盐酸盐(5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-]-噻唑烷二酮-二酮-单盐酸))。其它有用的噻唑烷二酮包括环格列酮、englitazone、darglitazone和BRL49653，见，WO 98/05331，它将这些化合物与2型糖尿病和心血管疫病的预防和治疗联系起来；在WO 00/76488中公开PPARγ激活剂化合物，所述专利介绍了延缓或预防1型糖尿病发病的方法；和在美国专利号5,994,554中公开的PPARγ激活剂化合物，所述专利介绍了一种利用放射性标记来确定一种化合物是否直接与PPARγ相互作用的方法。

其它有用的PPARγ激活剂化合物包括某些乙酰苯酚，见，例如，美国专利号5,859,051，所述专利介绍了乙酰苯酚及其类似物用作治疗肥胖和抗糖尿病化合物；如在WO 99/20275中公开的某些喹啉苯基化合物，所述专利介绍了这些化合物介导PPAR受体活性的应用；如由WO 99/38845所公开的芳基化合物，所述专利介绍了这种化合物用作治疗诸如2型糖尿病和肥胖症的病症的PPARγ调节剂；如在WO00/63161中公开的某些1，4-二取代苯基化合物，所述专利介绍了这种化合物作为PPAR受体的高度选择性激动剂或PPARγ受体激动剂的前体药物，并且因而在2型糖尿病的治疗中有用；如在WO 01/00579中所公开的某些芳基化合物，所述专利介绍了这种化合物作为PPARγ活性的调节剂，其在治疗诸如2型糖尿病和肥胖症的病症中有用；如在WO 01/12612 & WO 01/12187中所公开的苯甲酸化合物，所述专利介绍了这种化合物作为PPAR激动剂，特别是PPARγ，并且因而在治疗胰岛素耐药性，包括2型糖尿病的病症中有用；以及如在WO 97/31907中所公开的取代的4-羟基-phenylalconic酸化合物，所述专利介绍了这种化合物为对PPARδ显示激活作用，包括激动剂活性，由此使得它们能够调节哺乳动物中血液葡萄糖水平。

PPARδ化合物对于降低甘油三酯水平或提高HDL水平等是有用的。PPARδ激活剂的非限制性例子包括合适的噻唑和噁唑衍生物，如C.A.S.Registry No.317318-32-4见，例如，WO 01/00603，所述专利介绍双羟萘酸或其一种衍生物制备治疗疾病药物的应用，所述疾病的特征是淀粉样蛋白聚集物的沉积；合适的非β氧化脂肪酸类似物；某些氟、氯或硫苯氧基苯乙酸；见，例如，WO 97/28149，所述专利介绍了这种化合物对于提高哺乳动物中高密度脂蛋白(HDL)血浆水平以预防、停止或延缓动脉粥样硬化性心血管疾病及相关病症是有用的；见，例如，美国专利号5,093,365，所述专利介绍了这种脂肪酸类似物在血液中降低胆固醇和甘油三酯的能力；和如在WO 99/04815中所公开的PPARδ化合物，所述专利介绍了具有降胆固醇效力的药物组合物，所述组合物包含具有激活PPARδ受体效力的化合物作为活性成分，由此具有降LDL-胆固醇的效应。

而且，对于激活PPARα、PPARγ和PPARδ的多种组合具有多重功能性的化合物也可用于本发明的实施。非限制性的例子包括如在美国专利号-6,248,781中所公开的某些取代的芳基化合物，所述专利介绍了这些化合物在治疗或预防由核受体特别是PPAR介导的病症中的能力；WO 00/23416；WO 00/23415；WO 00/23425；WO 00/23445；WO00/23451；和WO 00/63153，都介绍了可以用于治疗由PPARα或PPARγ激活剂化合物介导的病症，如糖尿病和肥胖症的化合物。有用的PPARα或PPARγ激活剂化合物的其它非限制性例子包括如在WO 97/25042中所公开的激活剂化合物，所述专利介绍了使用药学有效量的PPARα或PPARγ激活剂来治疗或预防综合征X；如在WO 00/63190中所公开的激活剂化合物，所述专利介绍了可以用于治疗或预防由核受体，特别是PPAR介导的病症的新型化合物；如在WO 01/21181中所公开的激活剂化合物，所述专利介绍了通过抑制或促进PPARα或PPARγ而有效对抗与糖代谢和脂代谢相关联的疾病的新型药物；如在WO 01/16120中所公开的biaryl-oxa(thia)zole化合物，其中PPARs的调节剂在2型糖尿病和心血管疾病的治疗中是有用的；如在WO 00/63196中所公开的化合物，所述专利介绍了在治疗由核受体，特别是视黄醛X受体和PPARs家族所介导的病症的治疗中有用的化合物；以及WO 00/63209，它介绍了一种在由PPARs所介导的病症的治疗和预防中有用的药物组合物；如在美国专利号6,008,237中所公开的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮化合物，所述专利将取代的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮描述为PPAR的强激动，并且因而在糖尿病、高血糖症、血管狭窄和其它PPAR介导的疾病的治疗、控制或预防中有用；如在WO 00/78312和WO 00/78313中所公开的芳基噻唑烷二酮和芳基噁唑烷二酮，所述专利将取代的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮和噁唑烷二酮描述为PPAR的强激动剂，并且因而在PPARα或PPARγ介导的疾病的治疗、控制或预防中有用；GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1-庚基脲)-乙基]-苯氧基)-2-甲基丁酸化合物，见，例如，WO 98/05331，所述专利介绍了这些化合物通过作为PPARα激动剂和PPARγ激动剂，或激活PPARα和PPARγ，来预防和治疗2型糖尿病和心血管疾病，所述疾病伴随着糖尿病或前糖尿病病症或症状；如在美国专利号6,166,049中所公开的芳基化合物，所述专利介绍了一种方法，包括施用PPARα和PPARδ；如在WO 01/17994中所公开的噁唑(oxazole)化合物，所述专利介绍了基于磷酸的PPAR激动剂的化学修饰；和如在WO 01/25225和WO 01/25226中所公开的二硫戊环化合物，所述专利介绍了合成具有PPARα或PPARγ高亲和性的新型二硫戊环衍生物的方法。

其它有用的PPAR激活剂化合物包括如在WO 01/14349、WO01/14350和WO 01/04351中公开的取代的苯甲基噻唑烷-2，4-二酮化合物，全部所述专利都显示此类化合物作为人PPAR的配体如何增强受体的转录活性和降低血糖和血脂水平；如在WO 00/50392中所公开的巯基羧酸化合物，所述专利说明了这种化合物如何展现极佳的抗高血溏和PPAR激活效应；如在WO 00/53563中所公开的壳二孢呋喃酮化合物，所述专利说明了这种化合物如何可用于预防或治疗糖尿病、慢性炎症、消化性癌症等；如在WO 99/46232中所公开的羧酸化合物，它具有调节PPARs的效应；如在WO 99/12534中所公开的化合物，所述专利介绍了展现对于PPAR的控制效应的芳香化合物；如在WO99/15520中所公开的苯化合物，所述专利介绍了展现对于PPAR的控制效应并且因而对于治疗相关疾病有用的芳香化合物；如在WO01/21578中所公开的对茴香酰胺(o-anisamide)化合物，所述专利介绍了这种化合物作为PPAR激动剂而起作用的能力；如在WO 01/40192中所公开的PPAR激活剂化合物，所述专利介绍了具有降低血液葡萄糖水平、降低血脂水平、改善胰岛素耐药性和激活PPAR效应的杂环化合物。

降胆固醇剂

由于本发明的一个方面涉及通过活性组分的组合处理来治疗阿尔茨海默病、调节淀粉样β(Aβ)肽或调节ApoE同功型4在血流或脑中的水平，其中可以单独给药所述活性组分，本发明还涉及将分离的药物组合物以试剂盒形式组合。即，本发明包括一种试剂盒，其中将两种分离的单位进行组合：一种包含至少一种本文所述化学式的化合物的药物组合物，和一种包含至少如上所述的一种胆固醇生物合成抑制剂或降脂剂的分离的药物组合物。在一个实施方案中，该试剂盒可以包括给药个别组分的说明书。当个别组分必须以不同的剂型(例如，口服的或肠胃外的)或于不同服药间隔进行给药时，该试剂盒形式特别有利。

在另一个选择性的实施方案中，用于本发明的方法中的组合物可以进一步包含一种或多种乙酰辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(″ACAT″)抑制剂，它可以减少LDL和VLDL水平，与本文上面所讨论的化学式的化合物共给药或组合给药。ACAT是一种负责酯化过量细胞内胆固醇并且可以减少VLDL合成和包含apo B-100的脂蛋白的过量产生的酶，所述VLDL是胆固醇酯化作用的产物。

有用的ACAT抑制剂的非限制性例子包括avasimibe({[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基}氨基磺酸，2，6-二(1-甲基乙基)苯酯，以前称作CI-1011)，HL-004；lecimibide(DuP-128)和CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-{[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基}-N-庚基脲)。见P.Chang等，″Current，New and Futuretreatment s in Dyslipidaemia and Atherosclerosis″，Drugs60(1)，55-93(2000)。

在阿尔茨海默病、胆固醇内环境稳定和用于调节体内胆固醇水平的制剂之间有着复杂的关系。WO 00/28981公开了给药HMG CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰CoA还原酶)的抑制剂以减少阿尔茨海默病的发病危险。所用的抑制剂是洛伐斯特汀、普伐斯特汀或其组合。但是，未看到斯伐斯特汀的类似相关性。WO 00/31548也公开了HMG CoA还原酶的抑制剂，特别是斯特汀。有趣的是，斯伐斯特汀是一种与WO 00/28981中所公开结果相反的推荐的抑制剂，所述WO 00/28981声称在用斯伐斯特汀治疗的受试者中阿尔茨海默病的流行性未得到降低。

在人体中超过一半的全身胆固醇是源自内部生物合成。HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)还原酶是催化胆固醇生物合成早期限速步骤，即，将HMG CoA转化为甲醛戊酸的酶。胆固醇和甘油三酯作为脂蛋白复合物的部分在血流中循环。这些复合物可以通过密度超离心分离成高(HDL)、中间(IDL)、低(LDL)和极低(VLDL)密度脂蛋白部分。在肝中合成的甘油三酯(TG)和胆固醇组合成VLDLs并且释放到血浆中以传送至外周组织。在一系列随后的步骤中，VLDLs被转化成IDLs和富含胆固醇的LDLs。含有载脂蛋白A的HDLs据猜测参与从组织里向肝逆向转运胆固醇。升高水平的总胆固醇，即，血胆固醇过多，低LDL-胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(LDL的一种膜转运蛋白)促进人动脉粥样硬化。类似地，降低水平的HDL-胆固醇(HDL-C)及其转运复合物载脂蛋白A与动脉粥样硬化的形成有关联。心血管的发病率和死亡率直接随着总胆固醇和LDL-C的水平变化，并且不可逆地随着HDL-C的水平变化。已经显示HMG-CoA还原酶抑制剂最有可能通过增强LDL的代谢和LDL前体的肝脏排出，阻抑酶学胆固醇合成，并且同时提高HD水平来减少总的血清胆固醇水平、LDL-C和载脂蛋白B。这些降脂药降低血清胆固醇水平并且减少心血管和脑血管病的发病率。见，例如，美国专利号5,831,115；5,807,834；5,801,143；5,798,375；和5,786,485。众所周知用于治疗或防止冠心病的斯特汀，阻抑由HMG-CoA还原酶催化的胆固醇生物合成的限速步骤。见美国专利号6,465,516。

尽管通常阿尔茨海默病的病理特征为老年斑和神经元纤维缠结的存在，所述老年斑和神经元纤维缠结是在对患该病受试者的脑的尸检中发现的，但也已注意到该病的血管组成。这些包括脑微循环的损伤和Aβ的血管沉积，这也是在阿尔茨海默病中发现的老年斑的主要组成。

除了与冠心病的关系之外，已知在血清胆固醇水平与阿尔茨海默病的发病率和病理生理学之间有联系。流行病学研究显示胆固醇升高的受试者具有患阿尔茨海默病的增强的危险(Notkola等，″Serumtotal cholesterol，apolipoprotein E epsilon 4 allele，andAlzheimer′sdisease，″Neuroepidemiology；17(1)：14-20(1998)；Jarvik等，″Interactions of apolipoprotein E genotype，totalcholesterol level，age and sex in prediction of Alzheimer′sdisease：a case-control study，″Neurology 45(6)：1092-6(1995))。其它的研究已经证明具有载脂蛋白ε4基因型(″apoE4″)的受试者，有患阿尔茨海默病，以及胆固醇升高和心脏病的增强的危险，所述基因型编码胆固醇转运蛋白载脂蛋白的一种变异体。R.Mahley，″Cholesterol transport protein with expanding role in cellbiology，″Science 240，622-30(1988)；Saunders等，″Associationof apolipoprotein E alleleε4 with late-onset familial andsporadic Alzheimer′s disease，″Neurology 43，1467-72(1993)；Corder等，″Gene dose of apolipoproteinE type 4 allele and therisk of Alzheimer′s disease in late-onset families，″Science261：921-923(1993)；Jarvik等，″Coronary artery disease，hypertension，ApoE and cholesterol：a link to Alzheimer′sdisease？″Ann.N.Y.Acad.Sci.826：128-146(1997)。apoE4和阿尔茨海默病的第二种推定的危险因子α-2-巨球蛋白，都结合一种受体，脂蛋白受体相关蛋白，它对于胆固醇的细胞吸收是重要的。(Narita等，″Alpha2-macroglobulin complexes with and mediates theendocytosis of beta-amyloid peptide via cell surface low-density lipoprotein receptor-related protein，″J.Neurochem.69(5)：1904-11(1997)；和Blacker等，″Alpha-2 macroglobulinis genetically associated with Alzheimer′s disease，″NatureGenetics 19：357-60(1998))。其它的研究已经显示胆固醇增强Aβ蛋白的产生，所述Aβ蛋白在患阿尔茨海默病的受试者脑中累积并且被许多研究者认为引发了该病的基础神经变性。D.J.Selkoe，″Cellbiology of the beta-amyloid precursor protein and the geneticsof Alzheimer′s disease，″Cold Spring Harbor Symposia onQuantitative Biology，61，587-96(1996)；和Simons等，″Cholesterol depletion inhibits the generation of β-amyloid in hippocampal neurons，″Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA，95，6460-04(1998)。

载脂蛋白E同功型4(ApoE同功型4)是阿尔茨海默病的主要遗传危险因子。PCT专利申请号WO 95/06470公开了给药HMG-CoA还原酶抑制剂(斯特汀)以调控人ApoE同功型4的水平来预防和治疗阿尔茨海默病。ApoE4的正常细胞功能是脂类的吸收和传递。ApoE同功型与增强的动脉粥样硬化的危险、增强的淀粉样蛋白斑沉积和增强的阿尔茨海默病的危险相关。K.Fassbender等，″Simvastatin StronglyReduces Levels of Alzheimer′s Disease β-amyloid peptidesAβ42and Aβ40 in vitro and in vivo″，Proc.Nat′l Acad.Sci.USA 98：5856-5861(2001)。PCT专利申请WO 00/28981在第3页公开了具有ApoE同功型4的患者有阿尔茨海默病的增强的危险，以及升高水平的胆固醇和心脏病的增强的危险。

脑中胆固醇的水平对于突触形成和维持是重要的并且最近的研究将胆固醇鉴定为在突触发生中的限制性因子。减少的胆固醇可以限制塑性过程(plastic processes)因而减少发展成阿尔茨海默病的倾向。极长轴突的一个问题是为快速轴突生长提供足够胆固醇的能力，特别是在再生中。阿尔茨海默病的脑包含较少的胆固醇，而这促进在膜组成、膜流动性和脂双层结构以及动力学上的阿尔茨海默病相关变化。斯特汀，作为胆固醇合成的抑制剂，可以减少阿尔茨海默病的流行性。长期增强作用受到胆固醇生物合成抑制剂的抑制而长期增强作用的诱导与脂生产的途径特异性增强相关联。例如，当胆固醇合成受到普伐斯特汀抑制时轴突生长停止并且可以通过向细胞体或末稍轴突添加胆固醇而得到重新激活。

术语“HMG CoA还原酶抑制剂”指任何抑制由3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A向甲羟戊酸生物转化的化合物，所述生物转化是由HMG CoA还原酶催化的。任何化合物的抑制效应都可以由本领域技术人员根据标准测试法轻易地进行测定。HMG CoA还原酶抑制剂对于本领域技术人员是已知的合适的胆固醇生物合成抑制剂的非限制性例子包括HMGCoA还原酶的竞争性抑制剂、胆固醇生物合成中的限速步骤、鲨烯合成酶抑制剂、鲨烯环氧酶抑制剂及其混合物。适用于本发明的HMG CoA还原酶抑制剂包括，但不限于，如在美国专利号4,346,227中公开的普伐斯特汀(例如可从Bristol Meyers Squibb获得的Pravachol^TM)和相关化合物；如在美国专利号4,23l,938和4,346,227中公开的洛伐他丁和相关化合物。在某些实施方案中，洛伐他丁和普伐斯特汀被用作本发明中的HMG CoA还原酶抑制剂。洛伐他丁，市场上商品名为Mevacor^TM，是HMG CoA还原酶的一种竞争性抑制剂。

其它可以用于本发明的HMG CoA还原酶抑制剂包括阿伐斯特汀(Lipitor^TM，Pfizer，New York，New York)和其它6-[2-(取代-吡咯-1-基)烷基]吡喃-2-酮及衍生物，如在美国专利号4,647,576中所公开的；氟伐斯特汀(Lescol^TM，Novartis，Basel，Switzerland)；fluindostatin(Sandoz XU-62-320)；如在PCT申请WO 86/03488中所公开的甲羟戊酸内酯衍生物的吡唑类似物；如在欧洲专利491226A中所公开的rivastatin和其它吡啶基二羟基庚烯酸；Searle′s SC 45355(一种3-取代戊二酸衍生物)二氯乙酸；如在PCR申请WO 86/07054中所公开的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物；如在法国专利号2,596,393中所公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-磷酸衍生物；如在欧洲专利申请号0221025中所公开的2，3-二-取代吡咯，呋喃和噻吩衍生物；如在美国专利4,686,237号中所公开的甲羟戊酸内酯萘基类似物；如在美国专利号4,499,289中所公开的octahydronaphthalenes；如在欧洲专利申请号0,142,146 A2中所公开的美降脂(洛伐他丁)的酮类类似物；以及其它的HMG CoA还原酶抑制剂。

合适的HMG CoA还原酶抑制剂的其它例子包括斯特汀(statins)，如氟伐斯特汀、斯伐斯特汀(例如，可从Merck & Co.获得的Zocor^TM)、阿伐斯特汀、cerivastatin、CI-981和pitavastatin(如日本NegmaKowa的NK-104)、rosuvastatin；HMG CoA合酶抑制剂，例如L-659，699((E，E)-11-[3′R-(羟甲基)-4′-氧-2′R-oxetanyl]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；鲨烯合成抑制剂，例如鲨烯斯特汀1；和鲨烯环氧酶抑制剂，例如，NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-ynyl)-3-[(3，3′-bithiophen-5-基)甲氧基]苯-盐酸甲烷胺)和其它固醇生物合成抑制剂如DMP-565。

此外，在此适用的用于抑制HMG-CoA还原酶的其它化合物公开于美国专利号4,904,646和5,091,378。斯特汀的例子包括Advicor^TM(洛伐他丁/烟酸)；cerivastatin(Baycol^TM，Bayer Corp.，从美国市场退出)；Mevacor^TM(洛伐他丁，Merck & Co.，Inc.，Rahway，New Jersey)；rivastatin；rosuvastatin；pitavastatin；mevastatin；velostatin；和Zoco^TM(斯伐斯特汀，Merck & Co.，Inc.，Rahway，New Jersey)。HMG-CoA还原酶抑制剂的其它例子包括甲羟戊酸内酯(mevalonolactone)的吡唑类似物，甲羟戊酸内酯的茚类似物，3-羧基-2-羟基-丙烷磷酸衍生物，6-[2-(取代-吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2-酮，甲羟戊酸内酯的杂环类似物，包括甲羟戊酸内酯的咪唑类似物、萘基类似物，八氢-萘衍生物，洛伐他丁的酮类似物和2，3-二-取代吡咯，呋喃或噻吩化合物。

除了它们对于脂/胆固醇生物合成和代谢的直接效应以外，已知斯特汀结合一氧化氮合酶的底物促进药物穿过血脑屏障(″BBB″)的转运。由于阿尔茨海默病是一种脑疾病，特别有用的药物组合物是一种斯特汀第二制剂和一种一氧化氮合酶底物第二制剂(例如，L-Arg)以及一种如本文所述的第一制剂的组合。一个称为一氧化氮合酶(″NOS″)的酶家族由L-精氨酸形成一氧化氮，产生的一氧化氮负责内皮依赖性舒张和可溶性鸟苷酸环化酶的激活、中枢和外周神经系统中的神经传递和激活的巨噬细胞细胞毒性。一氧化氮合酶以许多不同同开功型出现，包括一种组成性形式(cNOS)和一种可诱导形式(iNOS)。所述组成性形式存在于正常内皮细胞、神经元和其它一些组织中。在内皮细胞中通过所述组成性形式形成一氧化氮被认为在正常的血压调控、预防内皮功能障碍如高脂血症、动脉硬化、血栓形成和再狭窄中发挥重要作用。已经发现一氧化氮合酶的可诱导形式存在于激活的巨噬细胞中并且在血管平滑肌细胞中被，例如，多种细胞因子或微生物产品诱导。前体底物的转化如L-精氮酸转化成一氧化氮是由NOS酶学催化的并且L-精氨酸转化得到的副产品是L-瓜氨酸。如本文所用的L-精氨酸包括所有生物化学等同物(即，盐、前体及其基本形式)。

在一个实施方案中，本发明提供一种方法以增强向个体的脑组织递送第一制剂，包括将组合物导入个体的血流中，基本上同时导入血流提高量的L-精氨酸。在另一个实施方案中，本发明提供一种方法以增强向个体的脑组织递送需要的组合物，包括将所述组合物导入个体的血流中，基本上同时导入血流提高量的L-精氨酸或血流提高量的非ecNOS NO-产生系统。

在另一个选择性的实施方案中，用于本发明方法中的组合物可以进一步包含一种或多种胆固醇酯化运转蛋白(″CETP″)抑制剂，所述抑制剂与本文所述化学式的化合物一起或结合进行共给药。CETP负责交换或传送VLDL中携带HDL和甘油三酯的胆固醇酯。

合适的CETP抑制剂的非限制性例子公开于PCT专利申请号WO 00/38721和美国专利号6,147,090中，在此将其并入作为参考。胰胆固醇酯水解酶(pCEH)抑制剂如WAY-121898也可以与原纤维酸衍生物和上面讨论的固醇吸收抑制剂一起或结合进行共给药。

在另一个选择性的实施方案中，用于本发明方法中的组合物可以进一步包含丙丁酚或其衍生物(如在美国专利号6,121,319和6,147,250中公开的AGI-1067和其它的衍生物)，它可以减少LDL和HDL水平，所述丙丁酚或其衍生物与本文化学式的化合物一起或结合进行共给药。

在另一种选择性的实施方案中，用于本发明方法中的组合物可以进一步包含一种或多种低密度脂蛋白(LDL)受体激活剂，所述受体激活剂与上面讨论的任何化学式的化合物一起或结合进行共给药。合适的LDL受体激活剂的非限制性例子包括HOE-402，一种直接刺激LDL受体活性的咪唑烷基-嘧啶衍生物。见M.Huettinger等，″Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulationof the LDL ReceptorPathway.″Arterioscler.Thromb.13，1005-12(1993)。

在另一个选择性的实施方案中，用于本发明方法中的组合物可以进一步包含与本文任何化学式的化合物一起或结合进行共给药的植物甾醇、植物stanols或植物stanols的脂肪酸酯，如用于Benecol^TM人造黄油中的sitostanol酯，它可以减少胆固醇水平。通常，植物甾醇、植物stanols或植物stanols的脂肪酸酯每日总剂量可以在每天大约0.5到大约20克的范围内变动，一次给药或分成2-4次给药。

在另一个选择性的实施方案中，用于本发明方法中的组合物可以进一步包含与本文任何化学式的化合物一起或结合进行共给药的一种或多种抗氧化剂，如丙丁酚、维生素E、抗坏血酸、β-胡萝卜素和硒，或维生素B₆或维生素B₁₂。通常，抗氧化剂或维生素的每日总剂量可以在每天大约0.05到大约10克的范围内变动，一次给药或分成2-4次给药。

在另一个选择性的实施方案中，用于本发明方法中的组合物可以进一步包含与本文任何化学式的化合物一起或结合进行共给药的单核细胞和巨噬细胞抑制剂如多聚不饱和脂肪酸(PUFA)、甲状腺激素包括甲状腺素类似物如CGS-26214(一种具有氟化环的甲状腺素化合物)、重组蛋白如重组apo E的基因疗法和应用。通常，这些药剂的每日总剂量可以从大约0.01到大约1000mg/天的范围内变动，一次给药或分成2-4次给药。

Fassbender等公开了斯伐斯特汀和洛伐他丁单独或与甲基-β-环糊精结合使用可以在体外减少细胞内和分泌的Aβ水平，以及用斯伐斯特汀治疗动物在体内减少了Aβ的脑和脑脊液水平。

美国专利号6,071,899公开了可以在任何涉及内皮功能障碍的病症，如动脉粥样硬化中具有一般性应用的，或者可以在任何涉及与酶活性相关的脂类过氧化作用的病症，包括脑的炎症性病症如阿尔茨海默病中具有一般性应用的化合物(见第5栏，第16-29行)。

PCT专利申请WO 99/38498公开了预防或治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法是通过给药一种血浆甘油三酯水平降低剂(例如，贝特)，任选地结合一种胆固醇水平降低剂如斯特汀、胆汁酸螯合剂或阻抑肠胆固醇吸收的药剂(例如，β-谷固醇、SCH 48461((3R，4S)-1，4-二-(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯丙基)-2-吖丁啶酮)、CP-148，623、皂甙、新霉素和ACAT抑制剂)而进行的。

美国专利号5,767,115、5,624,920、5,688,990、5,656,624和5,688,787分别公开了对于降低胆固醇或抑制哺乳动物动脉壁中含胆固醇损伤的形成有用的羟基取代的吖丁啶酮(azetidinone)化合物和取代的β-内酰胺化合物，但是没有公开阿尔茨海默病的治疗。

斯伐斯特汀已经被用于在例如，豚鼠中，在体外和体内减少β淀粉样蛋白肽Aβ₄₂和Aβ₄₀的水平。Wolozin，B等，Arch.Neurol.57：1439-1443，2000，描述了用HMG-CoA还原酶抑制剂处理的受试者群体的分析。作者报道在这些受试者中阿尔茨海默病的流行性比在服用其它药物的受试者中低60-73％。在这一研究中，不能确定因果关系。Jick，H等，The Lancet 356：1627-1631，2000，也综述了受试者病案并且发现在50岁和更老的个体中，施用斯特汀与痴呆症，包括阿尔茨海默病和其它病症的明显降低的危险相关联。类似地，酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂已经用于在各种动物模型，包括大鼠、豚鼠和兔中降低血浆胆固醇(Tanaka等，J.Med.Chem.41：2390-2410，1998；Junquero等，Biochem.Pharmacol.61：97-108，2001)。ACAT抑制剂的实例包括但不限于Glibenclamide、CI-976(PD128042)、NTE-122、脂肪酸酰基苯胺、F12511、Avasimibe、TS-962(HL-004)、N-氯磺酰基异氰酸盐及衍生物、SR-9223i、Pyripyropenes、PD-132301、PD-132301-2、DUP-128、YM-17E、BW447A、阿尔茨海默病6591、CL-277、082、Melinamide、羟苯基脲衍生物、R-106578、具有酰胺或脲部分的二氢吲哚衍生物、57-118、58-035、CI-999、CI-1011、N-烷基-N-[(氟苯氧基)苄基]-N′-芳基脲及衍生物、SKF-99085、EAB309、N-烷基-N-(杂芳基取代苄基)-N′-芳基脲及衍生物、F-1394、N-烷基-N-联苯甲基-N-芳基脲及衍生物、CL 277，082、CL 283，546、CL 283，796、CP-113，818、CP-105，191、聚乙炔类似物-人参醇、panaxydol、人参皂甙和panaxytriol、T-2591、4，4-二(三氟甲基)咪唑啉及衍生物、FR145237、FR186054、FR129169、Naringenin、Ulmoidol、23-羟基乌苏酸、27-反式-对-coumaroyloxy乌苏酸、27-顺式-对-coumaroyloxy乌苏酸、三萜及衍生物、N-(4，5-二苯基噻唑-2-基)-N-芳基或烷基(硫)脲及衍生物、N-(4，5-二苯基噻唑-2-基)烷基酰胺及衍生物、RP73163、RP64477、二芳基取代杂环脲及衍生物、杂环酰胺及衍生物、源自硫醛与1，3-二烯的异-Diels-Alder反应的环状硫化物、E5324、(+/-)-2-十二烷基-α-对-庚基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺的四唑酰胺衍生物、Epicochlioquinone A、非环状(二苯基乙基)二苯基乙酰胺、2-(1，3-二噁烷-2-基)-4，5-二苯基-1H-咪唑及衍生物、N-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)酰胺衍生物、FCE 27677、GERI-BP002-A、TMP-153、1，2-二芳基乙基胺的酰胺及衍生物、F-1394，N-(4-oxochroman-8-基)酰胺衍生物、terpendoles、短链神经酰胺和二氢神经酰胺、FY-087、447C88、环扁桃酯、3-喹啉脲衍生物、N-苯基-6，11-二氢二苯[b，e]oxepin-11-咪唑羧酰胺及相关衍生物、Gypsetin、AS-183、AS-186、2，6-二取代-3-咪唑苯并吡喃衍生物、Lateritin、2-(烷基硫)-4，5-二苯基-1H-咪唑衍生物、glisoprenins、acaterin、U-73482、purpactins和氯丙嗪。

淀粉样蛋白抑制剂(抗淀粉样蛋白治疗方法)

治疗性干预的其它重要靶目标是将APP转化为Aβ的机制。具体地，β和γ分泌酶的下调与α分泌酶(它在Aβ肽内剪切)的上调将抑制Aβ的产生。B分泌酶或BACE已经由几个研究组鉴定出来并且是一种天冬氨酰蛋白酶。不过具有γ位点APP处理酶，γ分泌酶的分子鉴定尚有待测定。显然早老因子是APP的γ分泌酶剪切所必需的。在缺乏早老因子1的神经元中Aβ的分泌几乎被完全阻抑。关于早老因子的功能有一些可能性：(1)它们可以是细胞的转运和APP定位到γ分泌酶的腔隙中必需的，或(2)它们可以作为γ分泌酶剪切的辅因子而起作用。(C.Haass等，Science 286，916-19(1999)；MS Wolfe等，Biochemistry 38，4720-27(1999)；T.Bayer等，Brain Pathology11，1-11(2001)；B.De Strooper等，Nature 391，387-91(1998))。还参见，WO 2003/103652和WO 2003/103653。

γ分泌酶在Aβ的C末端剪切并且主要负责产生Aβ的致病的42氨基酸形式，Aβ42，它形成不可溶的毒性原纤维并累积于老年斑中。M.Hutton等，Essays Biochem.33，117-31(1998)；R.L.Nussbaum和C.E.Ellis，N.Engl.J.Med.348(14)，1356-64(2003)；T.Iwatsubo等，Neuron 13，45-53(1994)，W.P.Esler和M.S.Wolfe，Science 293，1449-54(2001)。尽管APP的正常功能是未知的，它主要在脑中表达并且被怀疑参与细胞粘附、突触生长和神经修复。

淀粉样蛋白β形成一系列的聚集物：单体淀粉样蛋白β、可溶的寡聚淀粉样蛋白β、不可溶的前原纤维、淀粉样蛋白β、弥散淀粉样蛋白、致密淀粉样蛋白和轴突性或老年性淀粉样蛋白，后两者是阿尔茨海默病的病理性和诊断性标志。然而，与原纤维或斑形成无关，淀粉样蛋白β可以改变膜电位和firing，突触传递，突触可塑性和学习。淀粉样蛋白β，特别是淀粉样蛋白β1-42已经显示是神经毒性的。因此，淀粉样蛋白β本身代表一种重要的药物靶。最近的证据提示斑本身比寡聚物或前原纤维毒性更少。当神经细胞死亡开始时，Aβ的这些寡聚形式可能对疾病的初期负责。还参见，WO 03/050073；WO 03/047576；WO03/045378；WO 03/043987；WO 03/043975；WO 03/043618；美国专利号6,569,851；WO 03/040096；美国专利号6,552,013；WO03/037325；WO 03/030886；WO 03/029169；EP 1,298,436；WO03/027068；美国专利号6,528,505；WO 03/020370；美国专利号6,509,331；WO 03/006453；WO 03/006423；WO 03/006021；WO 03/006013；美国专利号6,509,331；美国专利号6,486,350；WO 03/002122；美国专利号6,476,263；WO 03/000261；WO 02/100856；WO 02/100820；WO 02/100818；WO 02/100410；WO 02/100399；WO02/098849；WO 02/094768；美国专利号6,476,263；WO 02/076440；美国专利号2002/16320 A1；美国专利号No.6,329,163；WO00/202520；WO 00/202518；WO 00/202512；WO 00/202506；WO00/202505；美国专利号6,284,221；美国专利号6,221,645；WO00/175165；WO 00/170672；美国专利号6,262,302；美国专利号6,191,166；美国专利号6,262,302；美国专利号6,153,652；WO96/40885；美国专利号5,942,400；美国专利号5,744,346；和WO98/21589。

当它们在体外破裂时，或者当被注射到实验动物中时，致密小球体或spherons可以转变为斑。P.Averback，J.Alzheimer′s Disease1，1-34(1998)。化合物NX-D2858(Nymox Pharmaceutical Corp.，Dorval，Quebec，Canada)阻抑spherons转化为老年斑并且可以停止或延缓阿尔茨海默病的进程。美国公开号2003-0083298。另一种可以用在本发明药物组合物中的化合物是Ateroid^TM(Hunter-Fleming，)和相关的粘多糖，如具有平均分子量等于2,400Da的葡糖胺聚糖，它已被描述为适于治疗阿尔茨海默病。EP 1,181,024。

另一种化合物是吲哚-3-丙酸(Oxygon^TM，Mindset)，它被描述为预防淀粉样β蛋白对细胞的细胞毒效应以及阻抑淀粉样蛋白沉积并且因而可用于治疗成原纤维疾病，如阿尔茨海默病。美国专利号6,395,768 B1。合适的淀粉样蛋白聚集抑制剂还包括可从Conpharm AB获得的reumacon。

其它的例子包括多种多糖化合物。美国专利号6,607,758、WO03/013442、US 2002/197692、US 2002/150637和CA 2,323,090。

另一种方法例示为一种新的螯合剂。″Targeted pharmacologicaldepletion of serum amyloid P component for treatment of humanamyloidosis.″M.B.Pepys等，Nature 417(6886)，254-59。

淀粉样蛋白形成抑制剂

本发明涉及一种治疗或预防与淀粉样变性相关联的病情的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的药剂，以减少原纤维或可溶性Aβ的浓度，从而治疗或预防所述与淀粉样变性相关联的病情。

在一个实施方案中，本发明的方法至少部分地基于抑制淀粉样蛋白和基膜组分之间的相互作用以抑制淀粉样蛋白沉积。基膜的组分是糖蛋白或蛋白多糖，例如硫酸乙酰肝素蛋白多糖。用于本发明方法中的治疗剂可以干扰基膜组分结合到成淀粉样蛋白上的靶结合位点，由此抑制淀粉样蛋白沉积。在某些方面，本发明的方法包括向受试者给药抑制淀粉样蛋白沉积的治疗剂。“淀粉样蛋白沉积的抑制”意为包括预防淀粉样蛋白形成、抑制患进行性淀粉样变性的受试者中的进一步淀粉样蛋白沉积和减少患进行性淀粉样变性的受试者中的进一步淀粉样蛋白沉积。相对于未治疗的受试者或者相对于治疗前的受治疗受试者来测定淀粉样蛋白沉积的抑制。通过抑制成淀粉样蛋白和基膜组分之间的相互作用抑制淀粉样蛋白沉积。″基膜″指含有糖蛋白和蛋白多糖的胞外基质，包括层粘连蛋白、胶原IV型、线连蛋白和硫酸乙酰肝素蛋白多糖(“HSPG”)。在一个实施方案中，通过干扰成淀粉样蛋白和硫酸化的葡糖胺聚糖如HSPG之间的相互作用来抑制淀粉样蛋白沉积。已知硫酸化的葡糖胺聚糖存在于所有类型的淀粉样蛋白中(见Snow等，Lab.Invest.56，120-23(1987))并且淀粉样蛋白沉积和HSPG沉积同时发生于淀粉样变性的动物模型中(见Snow等，Lab.Invest.56，665-75(1987))。

可以通过一种体外结合测试法，如在美国专利号5,164,295中描述的测试法来评估本发明的治疗性化合物抑制成淀粉样蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖组分之间的相互作用的能力。或者，可以利用质谱测试法来测量一种化合物结合成淀粉样蛋白或抑制基膜组分(例如，HSPG)结合淀粉样蛋白(例如，Aβ)的能力，其中将可溶性蛋白，例如，Aβ与所述化合物一起温育。结合，例如Aβ的化合物将诱导蛋白质质谱的变化。

例如，本发明的治疗剂可以与成淀粉样蛋白中的基膜糖蛋白或蛋白多糖结合位点相互作用并且由此抑制成淀粉样蛋白结合到基膜组分上。基膜糖蛋白和蛋白多糖包括层粘连蛋白、胶原IV型、线连蛋白和HSPG。在一个实施方案中，所述治疗剂抑制成淀粉样蛋白和HSPG之间的相互作用。已经描述了成淀粉样蛋白中对于HSPG的一致结合位点基序(见，例如，Cardin and Weintraub，Arteriosclerosis 9，21-32(1989))。

金属螯合剂

Zn²⁺介导在癫痫发作、缺血、创伤和阿尔茨海默病中观察到的神经退变过程。在阿尔茨海默病的胞外斑和正在退变的神经元中观察到Zn²⁺，它可能促进阿尔茨海默病中神经元的退变。与阿尔茨海默病相关联的新皮质中的氧化性损伤可能是金属离于像锌和铜逐渐增多的结果。锌和铜在阿尔茨海默病受试者脑的β淀粉样蛋白斑中具有特别高的浓度。两种金属都是必需的，但一般只需要少量并且过量的金属被排出。有人猜测β淀粉样蛋白将溶解氧转变为过氧化氢，它接着引发细胞伤害。金属螯合剂可以用来减少氧化负担。在用氯碘羟喹(一种抗生素和生物可用的Cu/Zn螯合剂)处理的APP转基因小鼠中，Aβ沉积在处理几个月后发生了显著的减弱。锌和其它二价阳离子好像对于Aβ聚集是必需的。因而，金属螯合作用可以通过防止Aβ聚集或通过破坏已经形成的聚集物而对阿尔茨海默病的治疗具有一些治疗性益处。在实验室中，铜-锌螯合剂氯碘羟喹可以溶解来自阿尔茨海默病受试者死后脑组织中的淀粉样蛋白β沉积。在用氯碘羟喹(一种抗生素和生物可用的Cu/Zn螯合剂)处理的APP转基因小鼠中，Aβ沉积在处理几个月后发生了显著的减弱。一项新研究将这些结果延伸到在遗传上易于过量产生淀粉样蛋白β的小鼠中。氯碘羟喹在9个星期的时间将淀粉样蛋白沉积剪切一半而无副作用。用氯碘羟喹处理的小鼠还在行为打分标准上显示出明显的提高。氯碘羟喹对于Zn的亲和性是在纳摩尔的范围，而Aβ对于Zn²⁺的亲和性是在低的微摩尔范围。氯碘羟喹作为一种抗生素曾经被FDA批准，但是大约30年前被从市场中清除，因为涉及维生素B-12丧失的副作用。抗生素氯碘羟喹，也称为5-氯-7-碘-8-羟基喹啉或碘氯羟基喹啉，一种已知的Cu/Zn螯合剂，是一种在人类中被相当好地耐受的药物并且目前处于对阿尔茨海默病的II期临床试验中。T.E.Golde，J.Clin.Invest.III，11-18(2003)。氯碘羟喹在体外螯合铜和锌，并且在小鼠模型中减少Aβ沉积。而且，缘自在32个患有阿尔茨海默病受试者的随机的、双盲的、安慰剂对照的临床试验的暂时结果提示该药在最严重影响的群体中延缓认知性衰退的速度。

合适的Cu/Zn螯合剂包括可从PN Gerolymatos SA获得的氯碘羟喹。人临床性试验已经产生了初步的阳性结果，在所述试验中添加了B-12的氯碘羟喹似乎对患阿尔茨海默病的人有所帮助。Bush等，Proc.Nat′l Acad.Sci.USA 99，7317-19(1999)，美国专利公开号2002/0,025,944。还参见，″treatment with a copper-zincchelator markedly and rapidly inhibits beta-amyloidaccumulation in Alzheimer′s disease transgenic mice.″R.A.Cherny等，Neuron 30，665-76(2001)；和″The galvanizationofβ-amyloid in Alzheimer′s disease″A.I.Bush and R.E.TanziProc.Nat′l Acad.Sci.USA 99，7317-19(2002)。

泛喹酮(4，7-菲咯啉-5，6-二酯)迄今已经用作多种疾病，如阿米巴病的治疗。不过，已经有人提出它治疗或预防记忆损伤的用途。泛喹酮已由Ciba-Geigy作为Entobex^TM市售。泛喹酮还是与氯碘羟喹同一家族的金属螯合剂。根据本发明，提供了泛喹酮制造治疗或预防记忆损伤的药物组合物的用途。

阿尔茨海默病的行为管理

还可以治疗阿尔茨海默病患者与疾病进程相关联的行为障碍。使用这些治疗意在减少精神病症状如偏执狂、妄想和幻觉，以及相关联的或独立的激动、尖叫、好战或暴力，由此提高患者的舒适度和安全性。可以将精神抑制药和抗抑郁药间歇地用于具有确定精神病症状的患者中。

苯并二氮类可以暂时地和审慎地用作紧急镇定，但是其他情况下应避免使用，因为它们能够产生精神错乱并且倾向于进一步使剩余认知能力遭致损害。中枢活性β肾上腺素能阻抑剂锂(碳酸锂)，卡马西平(Tegretol^TM，Ciba-Geigy Pharmaceuticals，now Novartis，Basel，Switzerland)和丙戊酸盐(Depakene)已经经验性地用于情感不稳定和攻击性突发的治疗。Resperidone也可以用于和阿尔茨海默病相关联的精神病。还可以使用奥氮平、sertindole和quetiapine。其它的例子还包括曲唑酮；β阻抑剂，普萘洛尔，美托洛尔和吲哚洛尔(特别是对于某些激动的痴呆症患者)。当男性患者表现出侵扰性的脱抑制的性行为时，可以采用甲羟孕酮和相关的激素药剂，所述脱抑制的性行为是额叶痴呆症患者的一个特别问题。葡糖胺聚糖聚硫酸酯(Ateroid^TM)也可以改善老年性痴呆症中的忧郁性征候。Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry l3，977-81(1989)。

还考虑了情感淡漠的治疗。多巴胺能药剂，如精神兴奋剂(D-安非他命，甲基phemidate)，金刚烷胺(Symmetrel TM，Du PontMulti-Source Products，Wilmington，DE)，溴隐亭和buproprion有助于严重情感淡漠的治疗。A.E.Wallace等，″Double-blind，placebo-controlled trial of methylphenidate in older，depressed，medically ill patients.″Am.J.Psychiatry152，929-31(1995).

由于它们较好的副作用模式，SSRIs经常被选择作为起始性治疗。每日一次的给药可能是适当的。SSRIs的例子包括氟西汀(Prozac^TM，Pulvules，Dista，Eli Lilly，Indianapolis，Indiana)、帕罗西汀、舍曲林、bupropion和venlagaxin。在三环和杂环药剂中，理论推理和临床经验建议避免具有显著抗胆碱能活性的药剂(例如，阿米替林、米帕明)。在剩余的药剂中，这里给出去甲替林的例示给药策略。还考虑将MAOIs用于对其它药剂不反应或不能服用其它药剂的个体(例子为苯环丙胺和苯乙肼)。

当发生睡眠障碍而无其它痴呆症自身以外的精神病症状时，一些医生开出曲唑酮或唑吡旦的处方。可以使用苯并二氮单类(例如，氯羟去甲安定或去甲羟安定)和水合氯醛。对于痴呆症患者特别不推荐三唑仑，因为它与健忘症相关联。一些医生使用在大多数非处方睡眠制品中发现的苯海拉明，但是其抗胆碱能特性使得它对于痴呆患者的治疗是次选的。

一些患有痴呆症的个体显示脱抑制的行为，包括开不合适的玩笑、不注意个人卫生、与陌生人显现过度亲密或不理会社会操行的传统规则。偶而，它们可能会通过攻击行为来伤害他人。可能会发生自杀行为，特别是在轻度损伤的个体中，他们更有可能了解他们的缺陷并且能够制定(和实施)行动的计划。焦虑相当普遍，一些患者对于相对小的应激因子显现“灾难反应”，过分情绪反应，所述应激因子如例行程序或环境的变化。有或无植物神经变化的抑郁情绪是非常普遍的，就像与抑郁症无关的睡眠障碍一样。可以发生错觉，特别是涉及迫害主题的那些(例如，相信误放的财产已经被盗)。经常发生将熟悉的人误认为不熟悉的人(反之亦然)。幻觉能够以所有感觉形态发生，但视觉幻觉是最常见的。一些患者在夜晚时间显现激动(或其它的行为障碍)的高峰期，它有时称为“日落症”。

精神错乱经常叠加于痴呆症之上，因为潜在的脑疾病增强了对药物作用或并发的一般性医学病症的易感性。患有痴呆症的个体还可能对于社会心理刺激因子(例如，去医院、居丧)特别脆弱，这可以加剧他们的智力缺陷和相关问题。

有时痴呆症伴随着运动障碍，其可以包括步履艰难、言语不清和一系列异常动作。还可以发生其它的神经学症状，如肌阵挛和癫痫发作。

当男性患者表现出侵扰性的脱抑制的性行为时，有时建议甲羟孕酮和相关的激素药剂，所述脱抑制的性行为是额叶痴呆症患者的一个特别问题(H.Kyomen等，″The use of estrogen to decreaseaggressive physical behavior in elderly men with dementia.″J.Am.Geriatr.Soc.39，1110-12(1991)；S.S.Rich等，″Leuprolideacetate for exhibitionism in Huntington′s disease.″Mov.Disord.9，353-57(1994)；P.G.Weiler等，″Propranolol for thecontrol of disruptive behavior in senile dementia.″J.Geriatr.Psychiatry Neurol.1，226-30(1988))，但是目前只有case series支持这种建议。

葡糖胺聚糖聚硫酸酯(例如，Ateroid^TM)in old-age dementias：effects upon depressive symptomatology ingeriatric patients.Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry 13，977-81(1989))。关于情感淡漠治疗的文献少得多。有很少证据显示多巴胺能药剂，如精神兴奋剂(d-苯丙胺，哌醋甲酯)、金刚烷胺、溴隐亭和安非拉酮有助于严重情感淡漠的治疗，但是有希望的病例报告提示效率研究是有保证的(A.E.Wallace等，″Double-blind，placebo-controlled trial of methylphenidate in older，depressed，medically ill patients.″Arn.J Psychiatry 152，929-31(1995))。精神兴奋剂也已经获得了一些支持，用于治疗在患严重一般性医学病症的老年个体中的抑郁(P.Pickett，等，″Psychostimulant treatment of geriatric depressivedisorders secondary tomedical illness.″J.Geriatr.Psyclziatry Neurol.3，146-51(1990)；L.W.Lazarus等，″Methylphenidate and nortriptyline in the treatment ofpoststroke depression：a retrospectivecomparison.″Arch.Z.Phys.Med.Rehabil.75，403-06(1994)；T.R.Price等，″Safetyand efficacyof ECT in depressed patients with dementia：areview of clinicalexperience.″Convulsive Ther.5，1-74(1989))。

由于它们较好的副作用模式，SSRIs经常被选择作为起始性治疗。每日一次的给药可能是适当的。SSRIs治疗的例子包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、安非拉酮和venlagaxin。在三环和杂环药剂中，理论推理和临床经验建议避免具有显著抗胆碱能活性的药剂(例如，阿米替林、米帕明)。在剩余的药剂中，这里给出去甲替林的例示给药策略。

在三环和杂环药剂中，理论推理和临床经验建议预防具有显著抗胆碱能活性的药剂(例如，阿米替林、米帕明)。在剩余的药剂中，这里给出去甲替林、地昔帕明和曲唑酮的例示给药策略。

抑郁在痴呆症患者中是普遍性的。应当对抑郁患者仔细评估自杀可能性。抑郁情绪可以对生活环境的改善或刺激定向治疗有反应，但对于有或没有植物性神经征候完全补充的严重或持续性抑郁情绪的患者应当用抗抑郁药物进行治疗。尽管对痴呆患者抗抑郁剂效力的正常评估受到限制，仍然有重要的临床证据支持其应用。在药剂中的选择是基于副作用模式和给定患者的特征。还考虑将MAOIs用于对其它药剂不反应或不能服用其它药剂的个体(例子为苯环丙胺和苯乙肼)。

痴呆症患者中睡眠障碍的治疗是针对减少失眠、间断性睡眠和夜间精神错乱的频率和严重性。目标是提高病人的舒适度并且减少对家人和看护者的打扰。睡眠障碍在痴呆症中是普遍性的(Satlin A：Sleep disorders in dementia.Psychiatr.Ann.24，186-90(1994)；C.C.Hoch等，″Sleep patterns in Alzheimer，depressed，andhealthyelderly.″West J.Nurs.Res.10，239-56(1988))并且并不总是如此具破坏性的以至于药物试验的需要重于药物的副作用危险。当发生睡眠障碍而无其它痴呆症自身以外的精神病症状时，一些医生开出曲唑酮或唑吡旦的处方。在某些情况下可以使用苯并二氮类(例如，氯羟去甲安定或去甲羟安定)和水合氯醛。对于痴呆症患者特别不推荐三唑仑，因为它与健忘症相关联。一些医生使用在大多数非处方睡眠制品中发现的苯海拉明，但是其抗胆碱能特性使得它对于痴呆患者的治疗是次选的。

营养添加物：维生素B12，高半胱氨酸

在EP 239500、EP 165919、BE 892942、美国专利号5,102,882、EP 296978、EP 296979中已经建议吡咯烷酮或吡咯烷衍生物用于改善记忆。治疗短期记忆损伤的吡啶衍生物公开于美国专利号4,448,779。治疗智力下降的胆碱衍生物提出于EP 201623。改善涉及学习的过程的吲哚或吲哚啉衍生物公开于EP 241006、JP 6107544、美国专利号5,494,928、WO 97/47598和美国专利号4,778,812。改善记忆机能的Pilocardin衍生物公开于美国专利号4,977,176。增强认知机能的含甘氨酸组合物公开于美国专利号5,731,349。治疗老年人智力下降和改善智力能力的肽衍生物公开于美国专利号5,439,930、RU 2099078和WO.95/15310。治疗年龄相关记忆损伤的黄嘌呤衍生物公开于WO 94/19349。

增强神经递质，特别是乙酰胆碱的刺激诱导释放的化合物，还可以用于治疗记忆损伤。例子为公开于EP 293351中的2-苄基-2-丙基2-氨基-2-R-乙酸盐衍生物，公开于GB 2205097中的1-(4-氯苯基)-2-甲基-2-丙基2-氨基-3-甲基-丁酸酯，公开于美国专利号5,300,642中的多环杂芳基衍生物，公开于EP 322391中的5-苯基-4，4-二甲基-3-氧或羟基戊胺衍生物，公开于EP 491562中的1-氧杂-8-azaspiro(4.5)正癸烷衍生物，公开于WO 94/00448中的阿扎环和阿扎二环羟基胺衍生物，公开于EP 627400中的卤代芳香族衍生物，公开于WO 95/29909中的非环和环酰胺衍生物，公开于WO 96/08468中的氨基甲酸氧代丙胺或氨基甲酸氧代乙胺衍生物。

调节红藻氨酸盐受体功能的化合物可以用来改善记忆，例如，烷基羧基氨基酸，如(2S，4R)-4-甲基谷氨酸。WO 96/25387。

下丘脑促垂体激素，如生长激素释放抑制激素和生长激素释放因子，可以提高学习能力。EP 326381。

一般而言糖醛酸提高脑效力，如改善记忆。DE2555010。

在给药一种还具有拟胆碱作用剂、止痛剂和镇静剂活性的spiro(N′-甲基-4′-哌啶基)-N-乙基-琥珀酰亚胺之后，出现记忆的改善。美国专利号4,481,206。

WO 98/33498公开了breflate或其类似化合物用于治疗患认知功能障碍的哺乳动物。breflate或其类似化合物增强神经细胞长期潜能。合适的单胺重摄取抑制剂包括NS-2330。合适的促智药包括可从ISF Societa Per Azioni获得的奥拉西坦，可从Warner Lambert Co.获得的普拉西坦，可从Takeda Chemical Inds.Ltd.获得的艾地苯醌，可从ASAC Pharmaceuticals International获得的anapsos，可从Boehringer Ingelheim Corp.获得的nebracetam，可从JapanTobacco Inc.获得的JTP-2942，可从Nippon Shinyaku Co.Ltd.获得的fasoracetam，可从Central Drug Research Institute获得的bacosides，可从Bar-IIan University获得的alzene，可从Dr.Willmar Schwabe GmbH & Co.获得的KA-672，可从VUFB获得alaptid，IQ-200，可从Allelix Pharm-Eco LP获得的ALE-26015及其组合。

一种有用的多巴胺受体激动剂是speramine。有用的AMPA受体配体包括可从Cortex Pharmaceuticals Inc.获得的CX-516，CX-691及其组合。合适的钙通道阻抑剂包括可从Nippon Chemiphar Co.，Ltd.获得的tamolarizine，可从Bayer AG获得的尼莫地平，可从ElanPharmaceuticals，Inc.获得的PD-1 76078及其组合。合适的凋亡抑制剂包括可从Cephalon，Inc.获得的乙酰基-L-卡尼汀、CEP-1347，可从Novartis AG获得的TCH-346及其组合。一种有用的半胱氨酸天冬酶抑制剂是pralnacasan。合适的单胺氧化酶抑制剂包括可从RocheHolding AG获得的吗氯贝胺，可从Teva Pharmaceutical Inds.Ltd.获得的塞利吉林、rasagiline，可从Roche Holding AG获得的SL-25.1188、Ro-41-1049及其组合。一种有用的5-HTla受体激动剂是可从Asahi Kasei Corp.获得的AP-159；一种合适的NGF刺激剂是可从Sanofi-Synthelabo获得的xaliprodene。合适的神经保护剂包括胞磷胆碱，可从Leo Pharmaceutical Products Ltd.A/S获得的GS-1590，可从Centaur Pharmaceuticals Inc.获得的CPI-1189，可从Sanofi-Synthelab获得的SR-57667及其组合。合适的H3组胺受体拮抗剂包括GT-2016和GT-2331(二者都可从Gliatech，Inc.获得)及其组合。

有用的prolylendopeptidase抑制剂包括可从OnoPharmaceutical Co.Ltd.获得的ONO-1603，可从ZeriaPharmaceuticalCo.Ltd.获得的Z-321及其组合。一种有用的钙调节剂包括可从Apollo Biopharma-ceuticals，Inc.获得的neurocalc。一种合适的促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂包括可从Neurocrine Biosciences，Inc.获得的NBI-113。一种有用的GABA调节剂包括可从Neurogen Corp.获得的NGD97-1。一种有用的ε受体配体是可以从Pfizer Inc.获得的伊格美新(igmesine)；一种有用的咪唑啉/α肾上腺素能受体拮抗剂是可从Reckitt & ColmanPLC获得的efaroxan。一种合适的血管紧张肽受体激动剂是硬脂酰-NIe-VIP。一种有用的苯并二氮杂反向激动剂是可从Shionogi & Co.Ltd.获得的S-8510。一种合适的大麻酯受体激动剂是可从UnimedPharmaceuticals Inc.获得的屈大麻酚。有用的促甲状腺激素释放激素受体激动剂包括可从Tanabe Seiyaku Co.Ltd.获得的taltireline和可从Takeda Chemical Inds.，Inc.获得的普罗瑞林。一种合适的5-HT3拮抗剂是GYKI-46903。一种有用的拓扑异构酶II抑制剂是可从Pharmacia & Upjohn AB获得的碘阿霉素。一种合适的固醇受体激动剂是可从Leland Stanford Junior University获得的GL-701。一种有用的皮质类固醇受体激动剂是anticort。一种合适一氧化氮调节剂是GL-701。一种合适的RAGE抑制剂是可从Alteon Inc.获得的ALT-711。RAGE是涉及内环境稳定和慢性疾病的免疫球蛋白超家族的一种多配基受体。Bucciarelli等，CellMol Life Sci.59(7)，1117-28(2002)。

本发明还涉及一种药物组合物，它包含至少一种选自D-磷丝氨酸和L-磷丝氨酸的化合物，和一种选自抗精神病药、抗抑郁药、精神兴奋剂和阿尔茨海默病治疗药物的第二治疗剂。在这些药物组合物中，所述第二治疗剂是选自典型抗精神病药、非典型抗精神病药和长效抗精神病药的抗精神经病药。第二治疗剂的例子包括氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、三氟拉嗪、替沃噻吨、氟哌啶醇(Haldol^TM，McNeil Pharmaceuticals，Spring House，Pennsylvania)、洛沙平、吗茚酮(Moban^TM，Du Pont Multi-Source Products，Wilmington，DE)、氯氮平、维思通、奥氮平、Quetiapine、氟哌啶醇癸酸酯、氟奋乃静癸酸酯、氟奋乃静庚酸酯、阿米替林、阿莫沙平、安非拉酮、安非拉酮SR、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、氟西汀、氟伏沙明、米怕明、马普替林、米尔塔扎平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、苯乙肼、普罗替林、舍曲林、苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛、文拉法辛XR、右旋苯丙胺、甲基苯丙胺、哌醋甲酯、匹莫林、多奈哌齐、Tacrine^TM、Acetoplenazine、氯普噻吨、氟哌利多、匹莫齐特、布他哌嗪、咔吩那嗪、瑞莫必利、哌西他嗪、舒必利和齐拉西酮。

在另一个选择性的实施方案中，用在治疗或预防神经性精神病症的方法中的组合物特征为减弱的NMDA神经传递。所述神经性精神病症可以是阿尔茨海默病、唐氏综合症、抑郁症、良性健忘症、脑淀粉样蛋白血管病、血管性痴呆症、出血性中风、轻度认知性损伤(″MCI″)和近头部损伤。

在另一个选择性的实施方案中，用于本发明方法中的组合物可以进一步包含一种或多种与本文任何化学式的化合物一起或结合进行共给药的胆汁酸螯合剂(不可溶的阴离子交换树脂)。

胆汁酸螯合剂在肠中结合胆汁酸，干扰胆汁酸的肠肝循环并且引起类固醇粪便排泄物增多。由于它们的非全身性作用模式，使用胆汁酸螯合剂是理想的。胆汁酸螯合剂可以降低肝内的胆固醇并且促进apoB/E(LDL)受体的合成，所述受体结合来自血浆中的LDL以进一步减少血液中的胆固醇水平。

合适的胆汁酸螯合剂的非限制性例子包括胆酪胺(一种能够结合胆汁酸的包含季铵阳离子基团的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，如可从Bristol-Myers Squibb获得的Questran^TM胆酪胺)、考来替泊(二乙撑三胺和1-氯-2，3-环氧丙烷的共聚物，如可从Pharmacia获得的Colestid^TM片剂)、盐酸colesevelam(如可从Sankyo获得的WelChol^TM片剂(表氯醇交联和1-溴癸烷与(6-溴己基)-三甲基溴化铵烷基化的多聚(盐酸烯丙基胺))、水溶性衍生物如3，3-ioene，N-(环烷基)烷基胺和poliglusam、不可溶的四体化的聚苯乙烯、皂甙及其混合物。其它有用的胆汁酸螯合剂公开于PCR专利申请号WO 97/11345和WO 98/57652，和美国专利号3,692,895和5,703,188，在此将其并入作为参考。合适的无机胆固醇螯合剂包括碱式水杨酸铋加胶岭石黏土、氢氧化铝和碳酸钙制酸剂。

在另一个选择性的实施方案中，用于本发明方法中的组合物可以进一步包含一种或多种与本文任何化学式的化合物一起或结合进行共给药的回肠胆汁酸转运(“IBAT”)抑制剂(或顶部钠共依赖性胆汁酸转运(“ASBT”)抑制剂)。所述IBAT抑制剂可以抑制胆汁酸转运以减少LDL胆固醇水平。合适的IBAT抑制剂的非限制性例子包括苯并噻庚英如包含2，3，4，5-四氢-1-苯并噻庚英1，1-二氧化物结构的治疗性化合物，所述结构如在PCT专利申请WO 00/38727中所公开的，在此将所述专利申请并入作为参考。

在另一个选择性的实施方案中，用于本发明方法中的组合物可以进一步包含一种或多种与本文任何化学式的化合物一起或结合进行共给药的烟酸(niacin)或其衍生物。

如本文所用的，“烟酸衍生物”意为一种包含吡啶-3-羧化物结构或吡嗪-2-羧化物结构的化合物，包括现有的酸形式、盐、酯、两性离子和互变异构体。烟酸衍生物的例子包括戊四烟酯、尼可呋糖和阿西莫司(5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物)。烟酸及其衍生物抑制VLDL及其代谢产物LDL的肝的产生并且增多HDL和apoA-1的水平。合适烟酸产品的例子是可从Kos获得的Niaspan^TM(烟酸扩大释放片剂)。

本发明的组合物、治疗性组合或方法可以进一步包含一种或多种肥胖症控制药物。有用的肥胖症控制药物包括，但不限于，减少能量摄取或抑制食欲的药物，提高能量消费的药物和营养分配剂。合适的肥胖症控制药物包括，但不限于，去甲肾上腺素能药剂(如安非拉酮、马吲哚、苯丙醇胺、芬特明、苯甲曲秦、phendamine酒石酸盐、去氧麻黄碱、苯甲曲秦和酒石酸盐)；5-羟色胺能药剂(如西布曲明、氟苯丙胺、右苯丙胺、氟西汀、氟伏沙明和帕罗西汀)；产热能药剂(如麻黄素、咖啡碱、茶碱和选择性的β3-肾上腺素能激动剂)；α-阻抑剂；钾盐镁矾或AMPA受体拮抗剂；勒帕茄碱-脂肪分解刺激受体；磷酸二酯酶抑制剂；具有桃花心木基因核苷酸序列的化合物；成纤维细胞生长因子-10多肽；单胺氧化酶抑制剂(如贝氟沙通、吗氯贝胺、溴法罗明、酚黄素、乙磺普隆、befol、托洛沙酮、吡吲哚、阿米夫胺、sercloremine、巴嗪普令、拉扎贝胺、米拉醋胺和卡罗沙酮)；一种增强脂代谢的化合物(如吴茱萸碱化合物)；和脂酶抑制剂(如奥利斯特)。通常，上述肥胖症控制药物的总剂量可以从1到3,000mg/天的范围变动，理想地是从大约1到1000mg/天，更加理想地是从大约1到200mg/天，单次给药或分成2-4次给药。

本发明的组合物、治疗性组合或方法可以进一步包含一种或多种血液改善剂。有用的血液改善剂包括但不限于抗凝血剂(阿加曲班、bivalirudin、达肝素钠、地西卢定、双香豆素、阿朴羧酸钠、萘莫司他甲磺酸盐、苯丙香豆素、亭扎肝素钠、华法令钠)；抗血栓形成剂(阿那格雷盐酸盐、bivalirudin、西洛他唑、达肝素钠、danaparoid钠、哒唑氧苯盐酸盐、efegatran硫酸盐、依诺肝素钠、氟瑞托芬、ifetroban、ifetroban钠、lamifiban、lotrafiban盐酸盐、napsagatran、orbofiban醋酸盐、roxifiban醋酸盐、sibrafiban、亭扎肝素钠、三苯格雷、阿昔单抗、阿左莫单抗)；纤维蛋白原受体拮抗剂(roxifiban醋酸盐、fradafiban、orbofiban、lotrafiban盐酸盐、tirofiban、xemilofiban、单克隆抗体7E3、sibrafiban)；血小板抑制剂(西洛他唑、氨吡格雷硫酸氢盐、依前列醇、依前列醇钠、噻氯匹定盐酸盐、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、idomethacin、甲芬那酸、屈喹昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、双嘧达莫)；血小板凝集抑制剂(阿卡地新、贝前列素、贝前列素钠、西前列烯钙、伊地格雷、利法利嗪、lotrafiban盐酸盐、orbofiban醋酸盐、氧格雷酯、fradafiban、orbofiban、tirofiban、xemilofiban)；血液流变剂(己酮可可碱)；脂蛋白相关的凝固抑制剂；VIIa因子抑制剂(4H-31-苯并噁嗪-4-酮，4H-3，1-苯并噁嗪-4-硫酮、喹唑啉-4-酮、喹唑啉-4-硫酮、苯并噻嗪-4-酮、咪唑基-硼酸衍生的肽类似物TFPI-衍生的肽、萘-2-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧基-吡咯烷-3-(S)-基}酰胺三氟醋酸盐、二苯并呋喃-2-磺酸{1-[3-(氨基甲基)-苄基]-5-氧基-吡咯烷-3-基}-酰胺、甲苯-4-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟醋酸盐、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟醋酸盐)；因子Xa抑制剂(二取代的吡唑啉、二取代的三唑啉、取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基]丙酰胺、取代的n-[(氨基甲基)苯基]丙酰胺，组织因子通道抑制剂(TFPI)、低分子量肝素、肝素类似物、苯并咪唑啉、苯并唑酮、苯并哌嗪酮、2，3-二氢-1-茚酮、二元(脒基芳基)丙酸衍生物、脒基苯基-吡咯烷、脒基苯基-吡咯啉、脒基苯基-异噁唑烷、脒基吲哚、脒基吡咯唑、双-芳基磺酰基氨基苯甲酰胺衍生物、肽因子Xa抑制剂)。

本发明的组合物、治疗组合或方法可进一步包括一种或多种心血管药。有用的心血管药包括但不限于钙通道阻断剂(clentiazem马来酸盐、氨氯地平苯磺酸盐、伊拉地平(DynaCirc^TM，ReliantPharmaceuticals，Liberty Corner，NJ)、尼莫地平、非洛地平(Plendil^TM，Merck & Co.，Inc.，Rahway，New Jersey)、尼伐地平、硝苯地平、替鲁地平盐酸盐、硫氮酮盐酸盐((Cardizem^TM or CardizemSR^TM，Aventis，Strasbourg，France)、贝磷地尔、维拉帕米盐酸盐(Calan^TM orCalan SR^TM，G.D.Searle LLC，Skokie，IL)、福司地尔)；肾上腺素能神经阻断剂(芬司匹利盐酸盐、拉贝洛尔盐酸盐、普洛克生、阿夫唑嗪盐酸盐、醋丁洛尔、醋丁洛尔盐酸盐、阿普洛尔盐酸盐、阿替洛尔、布诺洛尔盐酸盐、卡替洛尔盐酸盐、塞利洛尔盐酸盐、塞他洛尔盐酸盐、环丙洛尔盐酸盐、右普萘洛尔盐酸盐、二醋洛尔盐酸盐、地来洛尔盐酸盐、艾司洛尔盐酸盐、己丙洛尔盐酸盐、氟司洛尔硫酸化物、拉贝洛尔盐酸盐、左倍他洛尔盐酸盐、左布诺洛尔盐酸盐、美他洛尔盐酸盐、美托洛尔、美托洛尔酒石酸盐、纳多洛尔、帕马洛尔硫酸盐、喷布洛尔硫酸盐、普拉洛尔、普萘洛尔盐酸盐(Inderal^TM，Wyeth，Madison，NewJersey)、索他洛尔盐酸盐、噻吗洛尔、噻吗洛尔马来酸盐、替普洛尔盐酸盐、妥拉洛尔、比索洛尔、比索洛尔富马酸盐、奈必洛尔)；肾上腺素能刺激剂；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(贝那普利盐酸盐、贝那普利拉、卡托普利、地拉普利盐酸盐、福辛普利钠、赖苯普利、莫昔普利盐酸盐、喷托普利、培哚普利、喹那普利盐酸盐、喹普利拉、雷米普利(Altace^TM，Hoechst Marion Roussel，Inc.，now Aventis，Strasbourg，France)、螺普利盐酸盐、螺普利拉、替普罗肽、依那普利马来酸盐(Vasotec^TM，Merck & Co.，Inc.，Rahway，New Jersey)、赖诺普利(Zestril^TM，Stuart，AstraZenica，Wilmington，Delaware)、佐芬普利钙、培哚普利erbumine)；抗高血压药(阿尔噻嗪、苄噻嗪、卡托普利(Capoten^TM，Bristol-Myers SquibbCo.，New York，New York)，、卡维地洛、氯噻嗪钠、可乐定盐酸盐(Catapres^TM，Boehringer Ingelheim，Ridgefield，Connecticut)、环噻嗪、地拉普利盐酸盐、地来洛尔盐酸盐、多沙唑嗪甲璜酸盐、福辛普利钠、胍法辛盐酸盐(Tenex^TM，Robins，ESP Pharmaceuticals，Flanders，NJ)、甲基多巴、美托洛尔琥珀酸盐、莫昔普利盐酸盐、莫那匹尔马来酸盐、培兰色林盐酸盐、酚苄明盐酸盐、哌唑嗪盐酸盐、普米洛尔、喹那普利盐酸盐、喹普利拉、雷米普利、特拉唑嗪盐酸盐、坎地沙坦、坎地沙坦cilexetil、替米沙坦、氨氯地平苯磺酸盐、氨氯地平马来酸盐(Norvasc^TM，Pfizer，NewYork)、贝凡洛尔盐酸盐)；血管紧张素II受体拮抗剂(坎地沙坦、依贝沙坦、氯沙坦钾、坎地沙坦cilexetil、替米沙坦)；抗绞痛药(氨氯地平苯磺酸盐、氨氯地平马来酸盐、陪他洛尔盐酸盐、贝凡洛尔盐酸盐、布托丙茚盐酸盐、卡维地洛、桂哌酯马来酸盐、美托洛尔琥珀酸盐、吗多明、莫那匹尔马来酸盐、普米洛尔、雷诺嗪盐酸盐、托西芬、维拉帕米盐酸盐)；冠状动脉舒张药(福司地尔、氮氯嗪盐酸盐、卡波罗孟盐酸盐、氯硝甘油、盐酸地尔硫、双嘧达莫、氢普拉明、四丁硝酯、二硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯、利多氟嗪、米氟嗪盐酸盐、米克昔定、吗多明、尼可地尔、硝苯地平(Procardia^TM，Pfizer，New York，New York)、尼索地平、硝酸甘油、氧烯洛尔盐酸盐、戊硝醇、哌克昔林马来酸盐、普尼拉明、丙帕硝酯、特罗地林盐酸盐、妥拉地尔、维拉帕米)；利尿药(盐酸噻嗪和螺甾内酯的组合产物和盐酸噻嗪和氨苯蝶啶的组合产物)。

血脑屏障

一氧化氮是身体正常组织中外周血管的血管舒张剂。由一氧化氮合酶增强一氧化氮的产生引起血管舒张而不损失血压。在通过脑组织的血流中血压非依赖性的提高增强了血生组合物的大脑生物可用性。这种一氧化氮的增多可以通过给药L-精氨酸进行刺激。随着一氧化氮增多，接着大脑血流增多，血流中的药物与增多的血流一起携带入脑组织中。所以，L-精氨酸可以用在本发明的药物组合物中，以便向受试者的血流中导入药物组合物后增强药剂向脑组织的递送，基本上同时给药血流提高量的L-精氨酸。WO 00/56328。

如果它们得以接触靶向脑中的细胞，在体内于脑中发挥其生理作用的本发明的药剂可以更加有用。脑细胞的非限制性的例子是神经元、神经胶质细胞(星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞)、脑血管细胞(肌细胞、内皮细胞)和包含脑脊膜的细胞。血脑屏障(″BBB″)一般通过作为一种物理性和功能性阻塞来限制接触脑细胞，所述阻塞将脑实质与全身循环分离开(见，例如，Pardridge等，J.Neurovirol.5(6)，556-69(1999)；Rubin等，Rev.Neurosci.22，11-28(1999))。循环的分子通过两种方法之一能够正常进入脑细胞：由自由扩散通过BBB的脂介导的运输，或主动(催化的)运输。

可以将本发明的药剂进行配剂以提供在体内的分布，例如，配成口服给药的粉末状或液体片剂或溶液，或配成鼻喷雾、鼻滴液、凝胶或软膏，通过试管或导管，通过注射器，通过packtail，通过脱脂棉或通过粘膜下输注来给药。例如，血脑屏障(BBB)拒绝许多高度亲水剂。为了确保本发明的较亲水的治疗剂穿过BBB，可以将它们配剂在，例如脂质体中。关于生产脂质体的方法，见，例如，美国专利号4,522,811；5,374,548；和5,399,331。所述脂质体可以包含一个或多个选择性转运到特异性细胞或器官中的部分(“打靶部分”或“打靶基团”或“转运载体”)，因而提供靶向性的药物递送(见，例如，V.V.RanadeJ.Clin.Pharmacol.29，685(1989))。同样地，可以将药剂联接到打靶基团上，这些打靶基团促进穿过血脑屏障。在一个实施方案中，本发明的方法采用一种天然发生的聚胺，它联接到一种小分子药剂上并且可以用于抑制Aβ沉积。

为了促进本发明的药剂穿过BBB，可以将它们偶联到一种BBB转运载体上(关于BBB转运载体和机制的综述，参见，Bickel等，Adv.DrugDelivery Reviews 46，247-79(2001))。示例性的转运载体包括阳离子化的白蛋白或抗转铁蛋白受体的OX26单克隆抗体；这些蛋白质分别进行穿过BBB的吸附剂介导和受体介导的胞吞转运作用。可以用作打靶基团的天然细胞代谢产物包括肉毒碱、精脒、精胺或DHA等。其它的示例性打靶部分包括叶酸盐或生物素(见，例如，美国专利号5,416,016)；甘露糖甙(Umezawa等，Biochem.Biophys.Res.Commun.153，1038(1988))；抗体(P.G.Bloeman等，FEBSLett.357，140(1995)；M.Owais等，Antimicrob.Agents Chemother.39，180(1995))；表面活性蛋白A受体(Briscoe等，Am.J.Physiol.1233，134(1995))；gp120(Schreier等，J.Biol.Chem.269，9090(1994))；还参见，K.Keinanen和M.L.Laukkanen，FEBSLett.346，123(1994)；J.J.Killion和I.J.Fidler，Immunomethods 4，273(1994)。

其它将靶向进入脑的受体介导的转运系统的BBB转运载体的例子包括因子如胰岛素、胰岛素样生长因子(″IGF-I，″和″IGF-II″)、血管紧张素I、心房和脑利尿肽(″ANP″和″BNP″)、白介素I(″IL-1″)和转铁蛋白。结合这些因子的受体的单克隆抗体也可以用作BBB转运载体。靶向吸附剂介导的转胞吞作用机制的BBB转运载体包括阳离子部分例如阳离子化的LDL、用聚赖氨酸偶联的白蛋白或辣根过氧化物酶、阳离子化的白蛋白或阳离子化的免疫球蛋白。小的碱性寡肽如强啡肽类似物E-2078和ACTH类似物依比拉肽也可以通过吸附剂介导的胞吞转运作用穿越脑并且是潜在的转运载体。

其它的BBB转运载体靶向将营养物转运到脑中的系统。这种BBB转运载体的例子包括己糖部分，例如，葡萄糖，和单羧酸，例如乳酸，和中性氨基酸，例如苯丙氨酸，和胺，例如胆碱，和碱性氨基酸，例如精氨酸，核苷，例如腺嘌呤核苷和嘌呤碱基例如腺嘌呤，和甲状腺激素，例如triiodothyridine。营养转运物胞外区域的抗体也可以用作转运载体。其它可能的载体包括可能参与调控BBB通透性的血管紧张素II和ANP。

在某些情况下，在转运到脑中之后可以剪切将治疗剂连接到转运载体上的键，从而释放生物活性剂。示例性的连接键包括二硫键、基于酯的联接、硫醚联接、酰胺键、酸-稳定联接和Schiff碱联接。也可以使用抗生物素蛋白/生物素连接，其中抗生物素蛋白共价偶合到BBB药物转运载体上。抗生物素蛋白本身可以是一种药物转运载体。

胞吞转运作用，包括受体介导的组合物转运穿过脑血屏障，也可以适于本发明的药剂。转铁蛋白受体介导的递送公开于美国专利号5,672,683；5,383,988；5,527,527；5,977,307；和6,015,555。转铁蛋白介导的转运也是已知的。P.M.Friden等，Pharmacol.Exp.Ther.278，1491-98(1996)；H.J.Lee，J.Pharmacol.Exp.Ther.292，1048-52(2000)。EGF受体介导的递送公开于Y.Deguchi等，Bioconjug.Chem.10，32-37(1999)，胞吞转运作用在A.Cerletti等，J.Drug Target.8，435-46(2000)中得到介绍。胰岛素片段也已被用作载体来进行穿过血脑屏障的递送。M.Fukuta等，Pharm.Res.II.1681-88(1994)。通过中性抗生物素蛋白和阳离子化的人白蛋白缀合物进行药剂递送也已经被介绍过。Y.S.Kang等，Pharm.Res.1，1257-64(1994)。

利用本领域已知的方法和衍生物可以完成其它的改进，从而增强本发明的药剂穿过血脑屏障的穿透率。例如，美国专利号6,024,977公开了靶向脑和中枢神经系统的共价极性脂类缀合物。美国专利号5,017,566公开了包含脂质形式的二羟基吡啶氧化还原作用靶向部分的包涵体复合物的环糊精衍生物。美国专利号5,023,252公开了药物组合物的应用，所述组合物包含一种神经学活性的药物和一种促进药物穿过脑血屏障的化合物，所述化合物包括大环酯、二酯、酰胺、二酰胺、脒、二脒、硫酯、二硫酯、硫酰胺、酮或内酯。美国专利号5,024,998公开了不溶于水的药物与环糊精衍生物的肠胃外溶液。美国专利号5,039,794公开了一种转移肿瘤来源的外溢因子的应用来促进化合物穿过血脑屏障的转运。美国专利号5,112,863公开了N-酰基氨基酸衍生物用作抗精神病药进行穿过血脑屏障的转运。美国专利号5,124,146公开了一种在与脑损伤相关联的增强穿透性的位点穿过血脑屏障递送治疗剂的方法。美国专利号5,153,179公开了酰化的甘油及衍生物用作提高细胞膜通透性的药物。美国专利号5,177,064公开了应用核苷抗病毒剂的磷脂衍生物进行穿过血脑屏障的递送。美国专利号5,254,342公开了血脑屏障的受体介导的胞吞转运作用，使用转铁蛋白结合以增强或加速这一过程的药物化合物。美国专利号5,258,402公开了用镇痉氨基磺酸盐的imidate衍生物来治疗癫痫。美国专利号5,270,312公开了取代的哌嗪作为中枢神经系统药剂。美国专利号5,284,876公开了多巴胺药物的脂肪酸缀合物。美国专利号5,389,623公开了抗炎性类固醇或类固醇性激素的脂二氢吡啶衍生物用于穿过血脑屏障的递送。美国专利号5,405,834公开了促甲状腺激素释放激素的前体药物衍生物。美国专利号5,413,996公开了神经学活性药物的酰氧烷基磷酸盐缀合物，以在脑组织中形成这些药物的阴离子螯合物。美国专利号5,434,137公开了利用灌注至颈动脉的bradykinin选择性开放异常脑组织毛细血管的方法。美国专利号5,442,043公开了一种在具有生物学活性并且不能穿过血脑屏障的肽和不显示生物学活性并且能够由受体介导的胞饮作用通过血脑屏障的肽之间的肽缀合物。美国专利号5,466,683公开了治疗癫痫的抗惊厥药的水溶性类似物。美国专利号5,525,727公开了在脑组织中差异性吸收和潴留的组合物，包含麻醉止痛剂的缀合物及其激动剂和拮抗剂，结合以二氢吡啶的脂质形式，它在穿过血脑屏障吸收后形成一种氧化还原盐，所述血脑屏障阻止分回体循环中。

增强穿透血脑屏障的改进的其它例子还在国际申请公开事情WO85/02342中进行了描述，它公开了一种包含甘油脂或其衍生物的药物组合物。PCT公开号WO 089/11299公开了一种抗体与一种酶的化学缀合物，它特异性递送至脑病变位点激活独立给药的神经活性前体药物。PCT公开号WO 91/04014公开了利用转运特异性受体配体或抗体通过将药物包装于靶向脑组织的脂质体中穿过血脑屏障递送治疗性和诊断性药物的方法。PCT公开号WO 91/04745公开了利用细胞粘附分子及其片段以增强血管内皮中紧密联接的渗透性进行穿过血脑屏障的转运。PCT公开号WO 91/14438公开了利用修饰的、嵌合的单克隆抗体促进物质穿过血脑屏障的转运。PCT公开号WO 94/01131公开了脂化的蛋白质，包括抗体。PCT公开号WO 94/03424公开了利用氨基酸衍生物作为药物缀合物促进穿过血脑屏障的转送。PCT公开号WO94/06450公开了具有二氢吡啶型氧化还原靶部分并且包含一个氨基酸连接和一个脂肪族残基的神经活性药物的缀合。PCT公开号WO94/02178公开了用于穿过血脑屏障递送的抗体靶向的脂质体。PCT公开号WO 95/07092公开了利用药物-生物因子缀合物穿过血脑屏障递送药物。PCT公开号WO 96/00537公开了聚合小球体作为可注射药物递送载体用于将生物活性剂递送至中枢神经系统内的位点。PCT公开号WO 96/04001公开了神经活性药物的omega-3-脂肪酸缀合物用于脑组织递送。PCT WO 96/22303公开了神经活性药物的脂肪酸和甘油脂缀合物用于脑组织递送。

通常，例如，由相应的羧酸和一种合适的试剂制备本发明制剂的酯、酰胺或酰肼衍生物是本领域技术人员所公知的。例如，含羧酸的化合物，或其反应等同物可以与含羟基的化合物或其反应等同物反应，从而提供相应的酯。见，例如，″Comprehensive OrganicTransformations，″第2版，by R.C.Larock，VCH Publishers JohnWiley & Sons，Ltd.(199989)；″March′s Advanced OrganicChemistry，″第5版，by M.B.Smith and J.March，JohnWiley &Sons，Ltd.(2000)。

所述化合物还可以作用于外周，导致在两部分，即(系统的对中枢的)中淀粉样蛋白平衡的变化。在这种情况下，化合物可能不需要穿透脑以诱导或减少脑中Aβ浓度(一种“下沉”效应)所必需的。

前体药物

本发明还涉及本文所公开化学式的制剂的前体药物。前体药物是一种体内转变为活性形式的制剂(见，例如，R.B.Silverman，1992，″The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction，″Academic Press，第8章)。前体药物可以用于改变特定制剂的生物分布(例如，允许一般不进入蛋白酶反应位点的制剂)或药物动力学。例如，可以用甲基或乙基将一个羧酸基团酯化以获得一种酯。当将该酯给药于受试者时，该酯被酶学地或非酶学地还原性、氧化性、或水解性地剪切以暴露出阴离子基团。可以用被剪切以暴露随后分解的中间制剂的部分(例如酰氧基甲基酯)将阴离子基团酯化以获得活性制剂。前体药物部分可以在体内由酯酶或其它机制代谢为羧酸。

前体药物及其应用是本领域所公知的(见，例如，Berge等，″Pharmaceutical Salts″，J Pharm.Sci.66，1-19(1977))。前体药物可以在所述制剂的最后分离和纯化过程中原位进行制备，或通过单独将游离酸形式的纯化制剂与合适的衍生制剂反应进行制备。还可以通过在催化剂存在的情况下用乙醇处理将羧酸转化为酯。

可剪切的羧酸前体药物部分的例子包括取代的和未取代的，分枝的或未分枝的低级烷基酯部分，(例如，乙酯、丙酯、丁酯、戊酯，环戊酯、己酯、环己酯)，低级链烯基酯，二低级烷基-氨基低级烷基酯(例如，二甲基氨基乙酯)，酰基氨基低级烷基酯，酰氧基低级烷基酯(例如，三甲基乙酰氧甲酯)，芳基酯(苯酯)，芳基-低级烷基酯(例如，苄基酯)，取代的(例如，用甲基、卤素或甲氧基取代物)芳基和芳基-低级烷基酯，酰胺，低级烷基酰胺，二低级烷基酰胺和羟基酰胺。

药物制品

在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗淀粉样蛋白β相关疾病的包含根据本文任何化学式的制剂的药物组合物，以及生产这种药物组合物的方法。

一般而言，可以通过例如在本文所参考的专利和专利申请中的一般性反应方案，或通过其改进形式，利用易于获得的起始材料、试剂和传统的合成方法来制备本发明的制剂。在这些反应中，还可能利用其本身是已知的但未在这里提及的变异体。本文所述制剂的功能性和结构性等同物和具有相同一般性质的等同物，其中进行了一个或多个取代物的简单变化，其不会不良地影响所述制剂的基本性质或用途。

可以将本发明的制剂与合适的溶剂一起以溶液的形式或以无溶剂形式(例如，冻干的)提供。在本发明的另一个方面，可以将实施本发明方法的必需制剂和缓冲液包装成一个试剂盒。所述试剂盒可以根据本文所述的方法进行商业应用并且可以包括用于本发明的方法的说明书。其它的试剂盒组成部分可以包括酸、碱、缓冲剂、无机盐、溶剂、抗氧化剂、防腐剂或金属螯合剂。其它的试剂盒组成部分作为纯的组合物，或作为合并了一种或多种其它试剂盒组分的水溶液或有机溶液给出。任何或全部的试剂盒组分优选地进一步包含缓冲液。

治疗剂还可以进行肠胃外、腹膜内、脊髓内或脑内给药。分散体可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物和在油中进行制备。在普通的保存和使用条件下，这些制品可以包含一种防腐剂以防止微生物的生长。

为了通过除了肠胃外给药之外的方式来施用治疗剂，将制剂用一种物质包衣或共给药以防止其失活可能是必要的。例如，可以将治疗剂于一种合适的载体，例如，脂质体或稀释剂中向受试者给药。可药用的稀释剂包括生理盐水和水成缓冲溶液。脂质体包括水包油包水CGF乳化剂以及传统的脂质体(Strejan等，J Neuroimmunol.7，27(1984))。

适于注射用的药物组合物包括无菌水溶液(水溶性的)或分散体和用来临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在全部情况下，所述组合物必须是无菌的并且是可轻易注射的流体程度。在生产和保存的条件下它必须是稳定的并且相对于微生物如细菌和真菌的污染作用必须是防腐的。

合适的可药用载体包括，但不限于适于口、肠胃外、鼻、粘膜、经皮、脉管内(IV)、动脉内(IA)、肌内(IM)和皮下(SC)给药途径的任何非免疫原性药物辅剂，如磷酸缓冲液盐水(PBS)。

赋形剂可以是一种溶剂或含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)，其适当的混合物，以及植物油的分散介质。例如，对于分散体来说利用包衣如卵磷脂通过维持所需的颗粒大小以及利用表面活性剂，可以保持适当的流动性。通过各种抗细菌和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等可以预防微生物作用。在许多情况下，在所述组合物中包括等渗剂，例如，糖、氯化钠或聚醇如甘露醇和山梨醇。通过在组合物中包括一种延缓吸收的制剂，例如，单硬脂酸铝或明胶，可以延长可注射组合物的吸收。

根据需要，可以将治疗剂以所需量与以上列举的一种或多种成分一起整合于合适的溶剂中，随后进行过滤除菌，来制备无菌的可注射溶液。一般而言，通过将治疗剂整合入无菌赋形剂中来制备分散体，所述赋形剂包含一种基本的分散体介质和来自以上列举的所需的其它成分。对于用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末来说，制备的方法是真空干燥和冻干，它产生一种来自其之前无菌过滤溶液的活性成分(即，治疗剂)加上任何其它所需成分的粉末。

所述治疗剂可以与惰性稀释剂或可同化的食用载体一起进行口服给药。所述治疗剂和其它成分还可以包装在一个硬或软壳的胶囊中，压成片剂，或直接并入受试者的饮食中。对于口服治疗性给药，可以将所述治疗剂与赋形剂一起进行整合，并且以可吸收的片剂、颊含片、药片、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片等的形式进行应用。治疗剂在组合物和制品中的百分比当然可以变化。这种治疗上有用的组合物中治疗剂的量是可以获得的适当剂量。

将肠胃外组合物制成剂量单位的形式是特别有益的，以便易于给药和剂量一致。如本文所用的剂量单位形式指适于对待治疗受试者单次给药的物理上分离的单位；每个单位包含预定量的治疗剂，它被计算出和所需的药物介质一起产生希望的治疗效果。本发明剂量单位形式的说明书是通过(a)治疗剂的独特特征和所要取得的特定治疗效果，和(b)在组合这种治疗剂用于治疗受试者中的淀粉样蛋白沉积中的固有限制而撰写的并且直接依赖于上述内容。

所以本发明包括含有本文所述化学式的制剂的药物制品，包括其可药用的盐，在可药用的载体中用于气雾剂、口服和胃肠外给药。另外，本发明包括这些制剂或其盐，它已被冻干并且可以进行重构以形成可药用的制品进行通过静脉内、肌内或皮下注射的给药。给药也可以是真皮内的或穿过真皮的。

根据本发明，本文所述化学式的制剂及其可药用的盐，可以作为一种固体进行口服或通过吸入进行给药，或者可以作为一种溶液、悬浮液或乳剂进行肌内或静脉内给药。或者，所述制剂或盐还可以作为一种脂质体悬浮液通过吸入、静脉内或肌内给药。

还提供适于作为气雾剂通过吸入进行给药的药物制品。这些制品包含本文任意化学式的所需制剂或其盐的溶液或悬浮液，或者该制剂或盐的大量固体颗粒。可以将需要的制品置于小室中并进行雾化。雾化可以通过压缩的空气或通过超声波能来完成以形成大量含有所述制剂或盐的液滴或固体颗粒。所述液滴或固体颗粒应当具有大约0.5到大约5微米的颗粒大小。所述固体颗粒可以通过以本领域已知的任何合适的方式，如通过微粉化来处理本文所述的任意化学式的固体制剂或其盐而获得。所述固体颗粒或液滴的大小将是，例如，从大约1到大约2微米。在这方面，可获得商业性的喷雾器来实现此目的。

适于作为气雾剂给药的药物制品可以是液体的形式，所述制品将含有在含水的载体中的本文所述任意化学式的水溶性制剂或其盐。可以存在一种表面活性剂，它足以降低所述制品的表面张力从而导致当进行雾化时形成在所需要大小范围内的液滴。

口服组合物还包括液体溶液、乳剂、悬浮液等。适于制备这类组合物的可药用载体是本领域公知的。对于糖浆、酏剂、乳剂和悬浮液来说载体的典型性组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液来说，典型性悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄蓍胶和海藻酸钠；典型性湿润剂包括卵磷脂和聚山梨酸酯80；而典型性防腐剂包括甲基对羟基苯甲酸酯和苯甲酸钠。口服的液体组合物还可以包含一种或多种组分如甜料、调味剂和以上公开的着色剂。

还可以通过传统方法，一般是以pH或时间依赖性的包衣法对药物组合物进行包衣，从而使受试药剂在胃肠道中于邻近希望局部应用的地方释放，或者在各种时间进行释放以扩大所希望的作用。这种剂量形式一般包括，但不限于，一种或多种醋酞纤维素、聚乙烯基醋酸邻苯二甲酸盐、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸盐、乙基纤维素、蜡和虫胶。

对于实现受试制剂系统递送有用的其它组合物包括舌下、颊和鼻给药形式。这类组合物一般包含一种或多种可溶填充物如蔗糖、山梨醇和甘露醇；和粘合物如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包括以上公开的助流剂、滑润剂、甜料、着色剂、抗氧化剂和调味剂。

本发明的组合物还可以向受试者局部给药，例如，通过将所述组合物直接敷于或铺于受试者的表面或上皮组织上，或通过“贴剂”进行转移。这类组合物包括，例如，洗剂、膏剂、溶液、凝胶和固体。这些局部性组合物可以包含有效量的，通常至少大约0.1％，或甚至从大约1％到大约5％的本发明的制剂。适于局部给药的载体一般在皮肤上作为连续性薄膜保持不动，并且防止被出汗或浸于水中所去除。通常，所述载体是有机性质的并且能够分散或溶于治疗剂中。所述载体可以包括可药用的润滑剂、乳化剂、增稠剂、溶剂等。

以足以抑制受试者中淀粉样蛋白沉积的治疗有效剂量来给药活性制剂。相对于未治疗的受试者，“治疗有效”剂量抑制淀粉样蛋白沉积例如至少大约20％，或至少大约40％，或甚至至少大约60％，或至少大约80％。对于阿尔茨海默病受试者来说，“治疗有效”剂量稳定认知功能或者预防认知功能的进一步降低(即，预防、延缓或停止疾病进程)。因此本发明提供治疗性药物。“治疗”或“药物”意为一种对于活体人或非人动物中的特定疾病或病症具有有益的改善性或预防性效果的制剂。

另外，以足以减少受试者中淀粉样蛋白，例如，Aβ40或Aβ42沉积的治疗有效剂量来给药活性制剂。相对于未治疗的受试者，治疗有效剂量抑制淀粉样沉积例如至少大约15％，或至少大约40％，或甚至至少大约60％，或至少大约80％。

在另一个实施方案中，以足以提高或增强受试者血液中淀粉样蛋白，例如，Aβ40或Aβ42的治疗有效剂量来给药活性制剂。相对于未治疗的受试者，治疗有效剂量提高所述浓度例如至少大约15％，或至少大约40％，或甚至至少大约60％，或至少大约80％。

在另一个实施方案中，以足以提高ADAS-cog测试值的治疗有效剂量来给药活性制剂，例如，相对于未治疗的受试者提高至少大约1个点、至少大约2个点、至少大约3个点、至少大约4个点、至少大约5个点、至少大约10点、至少大约12个点、至少大约15个点或至少大约20个点。

这类制剂的毒性和治疗效力可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学操作，例如测定LD50(50％种群的致死剂量)和ED50(50％种群的治疗有效剂量)来确定。在毒性和治疗效力之间的剂量比率是治疗指标并且可以表示为比率LD50/ED50，通常较大的治疗指数更加有效。尽管可以使用显现毒性副作用的制剂，但应当谨慎设计一种将这些制剂靶向于受影响组织位点的递送系统从而使对于未感染细胞的潜在伤害最小化，并且由此减少副作用。

可以理解基于多种因素的合适剂量在一般熟练的医生、兽医或研究员的知识范围之内。小分子的剂量将，例如，根据物质名称、大小和受试者或待处理样品的状况，进一步根据组合物的给药途径，如果可行的话，以及医生希望所述小分子对于本发明的核酸或多肽具有的效应而变化。示例性的剂量包括毫克或微克量的小分子/千克受试者或样品重量(例如，大约1微克/千克到大约500毫克/千克，大约100微克/千克到大约5毫克/千克，或者大约1微克/千克到大约50微克/千克)。另外应理解合适的剂量依赖于与待调节的表达或活性有关的效力。这类合适的剂量可以利用本文所述的测试进行测定。当向一种动物(例如，人)给药一种或多种这些小分子从而调节本发明的多肽或核酸的表达或活性时，医生、兽医或研究员可以，例如，首先开出相对低剂量的处方，随后提高剂量直到获得合适的反应。此外，应当理解对于任何特定动物受试者的具体剂量水平都将依赖于多种因子，包括所用具体制剂的活性、受试者的年龄、体重、一般健康、性别和受试者的饮食、给药的时间、给药的途径、排泄速率、任意药物组合和要调节的表达或活性的程度。

一种制剂抑制淀粉样蛋白沉积的能力可以在动物模型系统中进行评估，所述动物模型可以预测抑制人疾病中淀粉样蛋白沉积的效力，如一种表达人APP的转基因小鼠或其它见到Aβ沉积的相关动物模型。同样地，一种制剂预防或减少模型系统中认知损伤的能力可以是在人中效力的指征。或者，例如，利用如本文所述的原纤维形成测试，包括ThT、CD或EM测试，可以通过检测一种制剂体外抑制淀粉样蛋白原纤维形成的能力来评估所述制剂的活性。利用如本文所述的MS测试也可以测量一种制剂与淀粉样蛋白原纤维的结合。

可药用的盐

本发明制剂的某些实施方案可以包含一种碱性官能团，如氨基或烷基氨基，并且因而能够与可药用的酸一起形成可药用的盐。在这方面，术语“可药用的盐”指本发明制剂的相对非毒性、无机和有机的酸加成盐。这些盐可以在本发明制剂的最后分离和纯化过程中原位地进行制备，或通过单独将游离碱形式的本发明的纯化制剂与合适的有机或无机酸反应，并且分离由此形成的盐进行制备。

代表性的盐包括卤化氢(包括溴化氢和氯化氢)、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐、软脂酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、napthylate、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、2-羟基乙磺酸盐和十二烷基磺酸盐等。见，例如，Berge等，″Pharmaceutical Salts″，J Pharm.SeL 66，1-19(1977)。

在其它情况中，本发明的制剂可以包含一种或多种酸性功能基团，并且因而能够与可药用的碱一起形成可药用的盐。术语“可药用的盐”指本发明制剂的相对非毒性、无机和有机的碱加成盐。

这些盐同样可以在所述制剂的最后分离和纯化过程中原位地进行制备，或通过单独将游离酸形式的纯化制剂与合适的碱，如可药用金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐，与氨，或与可药用的有机一级、二级或三级胺反应进行制备。代表性的碱或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。对于形成碱盐有用的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。

本领域技员人员应当认识到，或能够确认，只需利用常规的实验，本文所述的具体实施方案和方法的许多等同物。这些等同物为下列权利要求的范围所包括。特此清楚地将本文所引用的全部专利、专利申请和参考文献的全部内容并入作为参考。通过下列实施例对本发明作进一步说明，所述实施例不应理解为限制性的。

“可药用的盐”还包括，例如，如下面和本申请任何其它地方所述的通过生成其酸或其碱盐修饰的制剂的衍生物。可药用盐的例子包括碱性残基如胺的无机或有机酸盐；和酸性残基如羧酸的碱或有机盐。可药用的盐包括传统的非毒性盐或例如，由非毒性无机或有机酸形成的母本制剂的季铵盐。这种传统的非毒性盐包括源自无机酸如氯化氢、溴化氢、硫酸、磺酸、磷酸和硝酸的那些盐；以及由有机酸如醋酸、丙酸、丁二酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-邻乙酰氧基苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙基磺酸制得的盐。可以通过传统的化学方法由包含一种碱性或酸性部分的母本制剂合成可药用的盐。通常，可以通过将这些制剂的游离酸或碱形式与化学计量的合适的碱或酸与水中或于有机溶剂中，或于二者的混合物中反应来制备这种盐。

实施例

本领域技术人员将会认识到，或能够确认，只利用常规实验，本文所述的具体方法、实施方案、权利要求和实施例的多种等同物。这些等同物据认为是在本发明的范围之内并且被本文随附的权利要求所覆盖。特此将本申请通篇所引用的全部参考文献、发布的专利和公开的专利申请并入作为参考。通过下列实施例对本发明作进一步说明，所述实施例不应理解为进一步限制性的。

结合和抗纤维原形成测试

试验化合物购自商业来源或通过质谱(“MS”)分析进行合成或筛选。MS分析给出化合物结合淀粉样蛋白能力的数据。

在质谱(“MS”)分析中，将样品制备为包含20％乙醇，200μM试验化合物和20μM溶解的Aβ40的水溶液。通过加入0.1％的氢氧化钠水溶液将每个样品的pH值调节为7.4(±0.2)。随后利用Waters ZQ4000质谱分析仪通过电喷离子化质谱对溶液进行分析。在样品制备后2小时内以25μL/min的流速通过直接输注导入样品。对于所有分析来说资源温度都保持于70℃而孔电压都为20V。利用Masslynx 3.5软件处理数据。MS测试给出化合物结合可溶性Aβ能力的数据，而ThT、EM和CD测试给出抑制原纤维形成的数据。对于结合Aβ的测试的结果总结于表2中。″+++″表示强烈结合；″++″表示中度结合；″+″表示微弱结合；″-″表示没有可以检测到的结合；而空白输入为未进行测定。

一种紫外线吸收测试也是现有的，并且这种测试给出试验化合物结合(原纤维)Aβ能力的指征。实验以一种遮蔽的(blinded)方式进行。将20μM的试验化合物与50μM的Aβ(1-40)纤维一起于37℃在Tris缓冲盐水中(包含0.01叠氮钠的20mM Tris，150mMNaCl，pH7.4)温育1小时。温育后，将溶液于21,000g离心20分钟以便将Aβ(1-40)纤维和任何结合的试验化合物一起沉淀。通过读取吸光度来测定保留于上清液中的试验化合物的量。随后通过将保留于具有Aβ的温育液的上清中的量与保留于不含Aβ纤维的对照温育液中的量相比，来计算结合的试验化合物的比例。将已知结合Aβ纤维的硫磺素T和刚果红包括于每个阳性对照的测试中。测试前，将试验化合物稀释至40μM，这是最终试验中浓度的两倍，随后利用惠普8453UV/VIS分光光度计进行扫描以确定吸光度是否足以进行检测。

在人类患者中观塞到的组合疗法的协同效应

在本实施例中，用3-氨基-1-丙磺酸，一种链烷磺酸，结合以其它消除阿尔茨海默病的特有症状(例如，认知功能的丧失)的治疗性化合物来治疗轻度和中度患者。所述实施例包括链烷磺酸结合以认知增强剂如乙酰胆碱酯酶抑制剂(“AChEi”)的应用。对这些组合疗法对于患者中ADAS-cog值变化的效应进行测定。

用试验链烷磺酸治疗患者9个月的时间。一组患者接受了单独的试验化合物而另一组则用试验化合物结合以AChEi即多奈哌齐进行治疗。

对ADAS-cog的效果.进入研究后，将阿尔茨海默病患者根据他们的MMSE(“简易智力状态检查”)分值分为“轻度”或“中度”。B.W.Rover等，“Mini-mental stat exam in clinical practice”.HospitalPractice 22(1A)，99 et seq.(1987)。根据这种测验在19-26之间的MMSE分值被认为是“轻度的”，而在13-18之间的分值被认为是“中度的”。随后，通过利用他们的ADAS-cog值来分析这些患者的智力功能变化，对所述ADAS-cog值在9个月的时期中进行定期记录。在此期间，一些患者接受了试验链烷磺酸化合物，而其他的接受了相同的链烷磺酸，同时结合以一种乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐。将每组患者ADAS-cog值的平均变化与单独用多奈哌齐治疗的阿尔茨海默病患者的标准报告变化相比较。根据特定治疗方案和患者群体，参考和实验数据列表于下。

AD患者组	治疗	在9个月中ADAS-Cog的变化
			轻度	单独的AChEi	+5.0参考

中度		+2.5参考
			轻度+中度结合	单独的试验化合物	-0.5观察的
轻度+中度结合	试验化合物+AChEi	-3.0观察的

ADAS-cog值的正变化反映“轻度AD”患者认知功能的恶化；由±1的变化见知稳定；而负变化则显示认知功能的改善。医学文献预测不接受任何治疗的阿尔茨海默病患者在9个月中将平均具有从+2.5(“轻度”患者)到+5.0(“中度”患者)的ADAS-cog值的变化。

如这些结果所显示的，单独用试验化合物治疗的患者有稳定的ADAS-cog值(平均-0.5，为了方便将轻度和中度组都在一起考虑)，所以试验化合物似乎在试验期中限制了该组患者认知功能的进一步降低。

当进行分别给药时，每种治疗性药物方案的量化效果是已知的。所以对于组合的轻度加中度患者组的加性效果将在(+5.0到+2.5)+(-0.5)之间，它计算出在ADAS-cog值上的+2.0到+4.5点的恶化。令人惊奇的是，观察到相反的效应。同时给药试验链烷磺酸化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂的效应导致了认知功能的改善(-3.0)，而预测的结果是衰退。这些结果显示了阿尔茨海默病患者接受组合疗法的益处的一个例子。

已知用于本研究中的链烷磺酸对于脑中Aβ的浓度具有影响。与用试验化合物和AchEi以及斯特汀的三重组合治疗的患者中所见的相比，我们还测定了试验化合物对于轻度到中度阿尔茨海默病患者AβCSF水平的变化的影响。

在用链烷磺酸治疗开始0和3个月时，对患者评估其AβCSF浓度，所述患者用链烷磺酸试验化合物在AchEi和斯特汀存在或缺失的情况下进行治疗。将Aβ₄₂CSF浓度变化与各自的安慰剂组比较。

用试验化合物治疗的患者具有34％的AβCSF浓度的降低。之前显示试验化合物在转基因小鼠的脑中降低可溶性和不可溶Aβ₄₂的水平。基于小鼠的研究假设试验化合物有助于Aβ在其沉积之前由脑和CSF中清除。在用试验化合物治疗的患者中所见的AβCSF浓度降低大于在安慰剂组中所见的降低，在安慰剂组中患者在其AβCSF浓度上显示15％的非显著性降低。这一结果显示二组之间49％的差异。用三重疗法(试验化合物和AchEi以及斯特汀)治疗的患者显示31％的降低而用AchEi和斯特汀治疗的患者在其Aβ₄₂CSF水平上显示45％的提高。当与适当的对照相比时，这种三重疗法显示对于Aβ₄₂CSF浓度变化的更大影响(-76％)。

总之，当与各自的安慰剂组相比时，试验化合物和AchEi以及斯特汀的组合显示了比单独的试验化合物大得多的对于AβCSF浓度的影响。

方法学.在用100mg、200mg或300mg的每日剂量治疗之前和之后由患者获得CSF。通过FPLC将CSF进行分级，接着用甲酸处理，随后将含有Aβ的级分冻干。利用ELISA测试(Biosource)测量Aβ肽的量。当用200或300mg的每日剂量治疗患者时，发现包含试验链烷磺酸的组合物减少Aβ的CSF水平。大多数用安慰剂和用100mg每日剂量治疗的患者在3个月的时间内显示稳定的AβCSF水平，而Aβ的最大减少发生于接受200或300mg的每日剂量的患者中。在脑脊液中药物的存在提示所述药物越过血脑屏障穿透至脑中。在已经接受治疗三个月的患者中确定CSF中链烷磺酸的存在。在这些患者中，在给药5小时后收集CSF，通过LC-MS/MS测定链烷磺酸的水平。试验链烷磺酸被发现以剂量依赖的方式存在于患者的CSF中，例如，接受200或300mg每日剂量的患者具有比在用100mg每日剂量处理的患者中所见的更高的浓度。

认知功能与组合疗法-链烷磺酸加乙酰胆碱酯酶抑制剂.将已经用认知增强剂(Aricept^TM或Exelon^TM)治疗的轻度到中度阿尔茨海默病患者共给药以每日剂量的试验药物(300mg链烷磺酸)六个月。在进行实验时，同行综述的医学文献显示已经用AChE抑制剂处理超过12个月的患者有望在六个月的时期内于ADAS-Cog值上显示至少二到三点的认知功能衰退。为了测定所述药物是否可以强化或甚至稳定AChE抑制剂的益处，将患者用AChE和试验药物治疗六个月的时期。尽管预期只接受AChE抑制剂的患者的认知功能将不可避免地衰退，但研究显示接受共给药的患者具有稳定的或提高的ADAS-Cog，如附图的图A中所示。这些结果显示与AChE抑制剂同时给与的试验药物能够维持甚至改善患者的认知功能。

Claims (391)

1.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂治疗β淀粉样蛋白疾病、神经退行性变或细胞毒性；以及所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂。

2.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂防止或延缓或停止β淀粉样蛋白疾病的进程；以及所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂。

3.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗β淀粉样蛋白疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂治疗β淀粉样蛋白疾病；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂。

4.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述药物组合物防止或延缓或停止所述受试者中淀粉样蛋白β疾病的进程。

5.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而改善或稳定否则被所述淀粉样蛋白β疾病损害的日常生活活动。

6.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而所述药物组合物抑制成淀粉样蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖组分之间的相互作用，由此预防或抑制淀粉样蛋白沉积。

7.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而相对于未处理的受试者在所述受试者的CSF中淀粉样蛋白β或tau的浓度改变。

8.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含一种第一制剂和至少两种第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性；以及每种第二制剂都为治疗性药物或营养添加剂。

9.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂结合淀粉样蛋白β；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而在所述受试者中预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性。

10.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂结合淀粉样蛋白β；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而在所述受试者中认知功能得以稳定或者认知功能的进一步恶化得以预防、延缓或停止。

11.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂结合淀粉样蛋白β；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而在所述受试者中改善或稳定否则被所述淀粉样蛋白β疾病损害的日常生活活动。

12.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂结合淀粉样蛋白β；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而所述药物组合物抑制成淀粉样蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖组分之间的相互作用，由此在所述受试者中预防或抑制淀粉样蛋白沉积。

13.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂结合淀粉样蛋白β；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而相对于未处理的受试者在所述受试者的CSF中淀粉样蛋白β或tau的浓度改变。

14.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含一种第一制剂和至少两种第二制剂，其中所述第一制剂结合淀粉样蛋白β；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而在所述受试者中预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性。

15.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成。

16.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂预防以其可溶性寡聚形式或以其原纤维形式存在的β淀粉样肽结合或粘附到细胞表面并引起细胞损伤或毒性。

17.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂阻抑淀粉样蛋白诱导的细胞毒性或小胶质细胞的激活。

18.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂阻抑淀粉样蛋白诱导的神经毒性。

19.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂减小β淀粉样蛋白聚集、原纤维形成或沉积的速度或量。

20.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂延缓淀粉样蛋白β原纤维形成或沉积的速度。

21.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂减少淀粉样蛋白β沉积的程度。

22.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂抑制、减弱或预防淀粉样蛋白β原纤维形成。

23.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂抑制淀粉样蛋白β诱导的炎症。

24.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂增强淀粉样蛋白β由脑中清除。

25.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂改变在CSF或脑和血浆之间淀粉样蛋白β的平衡并且相对于未治疗受试者的平衡分布减少脑中淀粉样蛋白β的量。

26.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂逆转患有淀粉样蛋白沉积的受试者中淀粉样蛋白的沉积。

26.a.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂有助于患有淀粉样蛋白沉积的受试者中淀粉样蛋白的沉积。

27.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂有助于患有淀粉样蛋白沉积的受试者中斑的清除或延缓沉积。

28.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂相对于未处理的受试者减少受试者脑中淀粉样蛋白β的浓度。

29.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂渗透入脑中。

30.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂将可溶性淀粉样蛋白保持非原纤维形式。

31.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂相对于未处理的受试者提高可溶性淀粉样蛋白从受试者脑中清除的速率。

32.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂抑制或减弱在淀粉样蛋白β和细胞表面组分之间的相互作用。

33.前述权利要求中任一项的方法，其中所述细胞表面组分为基膜的葡糖胺聚糖或蛋白多糖组分。

34.前述权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样蛋白β是具有39-43个氨基酸的肽。

35.前述权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样蛋白β是由βAPP产生的成淀粉样肽。

36.前述权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样蛋白β疾病是轻度认知损伤或轻度到中度的认知损伤。

37.前述权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样蛋白β疾病是血管性痴呆症。

38.前述权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样蛋白β疾病是阿尔茨海默病。

39.权利要求38的方法，其中所述阿尔茨海默病是散发性(非遗传性)阿尔茨海默病。

40.权利要求38的方法，其中所述阿尔茨海默病是家族性(遗传性)阿尔茨海默病。

41.前述权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样蛋白β疾病是脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血。

42.前述权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样蛋白β疾病是老年性痴呆。

43.前述权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样蛋白β疾病是唐氏综合症、包涵体肌炎或与年龄相关的黄斑退行性改变。

44.前述权利要求中任一项的方法，其中将所述药物组合物治疗性或预防性地向受试者给药。

45.前述权利要求中任一项的方法，其中将所述药物组合物向受试者口服给药。

46.前述权利要求中任一项的方法，其中将所述第一制剂和所述第二制剂同时向受试者给药。

46a.前述权利要求中任一项的方法，其中将所述第一制剂包装于一个分离的容器中用于从包装了所述第二制剂的容器中向消费者出售或递送。

46b.前述权利要求中任一项的方法，其中将所述第二制剂或其它制剂包装于一个分离的容器中用于从包装了所述第一制剂的容器中向消费者出售或递送。

47.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂和所述第二制剂作用于不同的靶。

48.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂和所述第二制剂在阿尔茨海默病的发病机制中调节不同的生物学过程。

49.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂和所述第二制剂对于阿尔茨海默病发病机理中涉及的肽、蛋白质或酶具有不同的结合亲和性或特异性。

50.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂和所述第二制剂当同时存在于受试者中时协同作用以减弱、抑制或改善阿尔茨海默病的症状或发病机理。

51.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者是人。

52.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者是超过40岁的人。

53.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者是超过50岁的人。

54.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者是超过60岁的人。

55.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者是超过70岁的人。

56.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者是女人。

57.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者是绝经后的女人。

58.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者正在进行激素替代治疗。

59.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者是男人。

60.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者患有阿尔茨海默病或具有形成阿尔茨海默病的遗传易感性。

61.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者患有血管性痴呆症。

62.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者患有老年性痴呆症。

63.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者患有轻度认知损伤。

64.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者在APP基因中具有基因组突变。

65.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者在ApoE基因中具有基因组突变。

66.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者在早老因子基因中具有基因组突变。

67.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者具有家族性的、散发性的或特发性的阿尔茨海默病或脑淀粉样蛋白血管病。

68.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者具有淀粉样蛋白沉积。

69.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者的脑具有淀粉样蛋白β淀粉样蛋白沉积。

70.一种药物组合物，包含第一种可药用载体中的第一制剂和第二种可药用载体中的第二制剂，其中所述第一种可药用载体不同于所述第二种可药用载体。

71.包含第一药物组合物和第二药物组合物的试剂盒，所述第一药物组合物包含在可药用载体中的第一制剂，以及所述第二药物组合物包含在可药用载体中的第二制剂，其中所述第一药物组合物不同于所述第二药物组合物。

72.一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，它包含在可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性；而所述第二制剂是治疗性药物或营养添加剂。

73.一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，它包含在可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性；而所述第二制剂是治疗性药物或营养添加剂，从而稳定认知功能或者预防、延缓或停止认知功能的进一步恶化。

74.一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，它包含在可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性；而所述第二制剂是治疗性药物或营养添加剂，从而改善或稳定否则被所述淀粉样蛋白β疾病损害的日常生活活动。

75.一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，它包含在可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性；而所述第二制剂是治疗性药物或营养添加剂，从而所述药物组合物抑制成淀粉样蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖组分之间的相互作用，由此预防或抑制淀粉样蛋白沉积。

76.一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，它包含在可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性；而所述第二制剂是治疗性药物或营养添加剂，从而相对于未处理的受试者在所述受试者的CSF中淀粉样蛋白β或tau的浓度改变。

77.一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，它包含在可药用载体中的第一制剂和至少两种第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性；而每一种所述第二制剂都是治疗性药物或营养添加剂。

78.一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，它包含在可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂结合淀粉样蛋白β；而所述第二制剂是治疗性药物或营养添加剂；从而在所述受试者中的淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性得以预防或抑制。

79.一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，它包含在可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂结合淀粉样蛋白β；而所述第二制剂是治疗性药物或营养添加剂；从而在受试者中认知功能得以稳定或者认知功能的进一步恶化得以预防、延缓或停止。

80.一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，它包含在可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂结合淀粉样蛋白β；而所述第二制剂是治疗性药物或营养添加剂；从而在所述受试者中提高或稳定否则被所述淀粉样蛋白β疾病损害的日常生活活动。

81.一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，它包含在可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂结合淀粉样蛋白β；而所述第二制剂是治疗性药物或营养添加剂；从而所述药物组合物抑制成淀粉样蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖组分之间的相互作用，由此在所述受试者中预防或抑制淀粉样蛋白沉积。

82.一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，它包含在可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂结合淀粉样蛋白β；而所述第二制剂是治疗性药物或营养添加剂；从而相对于未处理的受试者在所述受试者的CSF中淀粉样蛋白β或tau的浓度改变。

83.一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，它包含在可药用载体中的第一制剂和至少两种第二制剂，其中所述第一制剂结合淀粉样蛋白β；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而在所述受试者中预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性。

84.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成。

85.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂预防以其可溶性寡聚形式或以其原纤维形式存在的β淀粉样肽结合或粘附到细胞表面并引起细胞损伤或毒性。

86.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂阻抑淀粉样蛋白诱导的细胞毒性或小胶质细胞的激活。

87.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂阻抑淀粉样蛋白诱导的神经毒性。

88.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂减小β淀粉样蛋白聚集、原纤维形成或沉积的速度或量。

89.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂延缓淀粉样蛋白β原纤维形成或沉积的速度。

90.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂减少淀粉样蛋白β沉积的程度。

91.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂抑制、减弱或预防淀粉样蛋白β原纤维形成。

92.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂抑制淀粉样蛋白β诱导的炎症。

93.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂增强淀粉样蛋白β由脑中清除。

94.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂相对于未治疗受试者的平衡分布改变脑和血浆之间淀粉样蛋白β的平衡并且减少脑中淀粉样蛋白β的量。

95.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂逆转或有助于患有淀粉样蛋白沉积的受试者中淀粉样蛋白的沉积。

96.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂有助于患有淀粉样蛋白沉积的受试者中斑的清除或延缓沉积。

97.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂相对于未处理的受试者减少受试者脑中淀粉样蛋白β的浓度。

98.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂渗透入脑中。

99.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂将可溶性淀粉样蛋白保持非原纤维形式。

100.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂相对于未处理的受试者提高可溶性淀粉样蛋白从受试者CSF或脑中清除的速率。

101.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂抑制或减弱在淀粉样蛋白β和细胞表面组分之间的相互作用。

102.前一个权利要求的药物组合物，其中所述细胞表面组分为基膜的葡糖胺聚糖或蛋白多糖组分。

103.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中将所述第一制剂和所述第二制剂包装于分离的容器中出售或递送给消费者。

104.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中将所述第一制剂和所述第二制剂溶于液体的可药用载体中。

105.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂和所述第二制剂以胶囊或药丸中的同质混合物存在。

106.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含可药用的酸、碱、缓冲剂、无机盐、溶剂或防腐剂。

107.前述权利要求中任一项的药物组合物，进一步包含提高所述第一制剂或所述第二制剂的大脑生物利用度的化合物。

108.第一制剂和第二制剂在制备治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物中的用途，其中所述药物组合物包含在可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂。

109.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述淀粉样蛋白β是具有39-43个氨基酸的肽。

110.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述淀粉样蛋白β是由βAPP产生的成淀粉样肽。

111.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述淀粉样蛋白β疾病是轻度认知损伤或轻度到中度的认知损伤。

112.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述淀粉样蛋白β疾病是血管性痴呆症。

113.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述淀粉样蛋白β疾病是阿尔茨海默病。

114.权利要求113的药物组合物，其中所述阿尔茨海默病是散发性(非遗传性)阿尔茨海默病。

115.权利要求113的药物组合物，其中所述阿尔茨海默病是家族性(遗传性)阿尔茨海默病。

116.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述淀粉样蛋白β疾病是脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血。

117.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述淀粉样蛋白β疾病是老年性痴呆。

118.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述淀粉样蛋白β疾病是唐氏综合症、轻度认知损伤、包涵体肌炎或与年龄相关的黄斑退行性改变。

119.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂是取代的或未取代的链烷磺酸，取代的或未取代的链烷硫酸，取代的或未取代的烷基硫代磺酸，取代的或未取代的烷基硫代硫酸，或其酯或酰胺，包括其可药用的盐。

120.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂是取代的或未取代的链烷磺酸，或其酯或酰胺，包括其可药用的盐。

121.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂是取代的或未取代的低级链烷磺酸，或其酯或酰胺，包括其可药用的盐。

122.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂是(取代的或未取代的氨基)取代的链烷磺酸，或其酯或酰胺，包括其可药用的盐。

123.前述权利要求中任一项的方法，其中所述第一制剂是(取代的或未取代的氨基)取代的低级链烷磺酸，或其酯或酰胺，包括其可药用的盐。

124.权利要求119-123任一项的方法，其中所述取代或未取代的链烷磺酸是取代的或未取代的直链链烷磺酸，取代的或未取代的环链烷磺酸，和取代的或未取代的支链链烷磺酸。

125.权利要求119-123任一项的方法，其中所述氨基取代基具有化学式-NR^aR^b，其中R^a和R^b各自独立地为氢、烷基、芳基或杂环基，或者R^a和R^b与其所连接的氮原子一起形成一个在环中具有3-8个原子的杂环部分。

126.前一个权利要求的方法，其中所述杂环部分是哌啶基或吡咯烷基。

127.权利要求122、123和125任一项的方法，其中所述氨基取代基是烷基氨基或二烷基氨基。

128.权利要求122、123和125任一项的方法，其中所述链烷磺酸是用化学式-SO₃H或-SO₃ ^-X⁺的至少一种基团取代的烷基基团，其中X⁺是生理pH下的阳离子基团。

129.权利要求128的方法，其中所述阳离子基团是氢原子或钠原子。

130.权利要求128的方法，其中所述阳离子基团是氨基。

131.权利要求120-130任一项的方法，其中所述链烷磺酸用直链或支链烷基或环烷基，或化学式-NH₂、-SO₃H、-OSO₃H、-CN、-NO₂、-F、-Cl、-Br、-I、-CH₂OCH₃、-OCH₃、-SH、-SCH₃、-OH或-CO₂H的基团进行取代。

132.权利要求120-130任一项的方法，其中所述链烷磺酸用选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C₁-C₆烷氧基羰基氧基、芳氧基羰氧基、C₁-C₆烷基羰基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、芳硫基、杂环基、芳烷基和芳基基团的取代基进行取代。

133.任一项前述权利要求的方法，其中所述第一制剂是具有下列结构的化合物或化合物的混合物

其中Y是-NR^aR^b或-SO₃ ^-X⁺，其中n是从1到5的整数，而X⁺是氢或阳离子基团。

134.任一项前述权利要求的方法，其中所述第一制剂是具有下列结构之一的化合物或化合物的混合物

及其可药用的盐。

135.任一项前述权利要求的方法，其中所述第一制剂是3-氨基-1-丙磺酸及其可药用的盐。

136.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是阿尔茨海默病的治疗药或其症状的缓解药。

137.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是在阿尔茨海默病或与阿尔茨海默病相关联的病症的治疗中有用的治疗性药物。

138.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是神经保护性的或神经营养性的。

139.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂改变成淀粉样肽在外周和中枢神经系统之间的生物分布。

140.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂相对于未处理的受试者改变淀粉样蛋白β聚集形式的生物分布和平衡量，所述聚集形式包括单体淀粉样蛋白β、可溶性寡聚淀粉样蛋白β、不可溶的前原纤维、弥散淀粉样蛋白、致密淀粉样蛋白和轴突性淀粉样蛋白。

141.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂相对于未处理的受试者改变淀粉样蛋白β聚集形式的平衡量，所述形式包括单体淀粉样蛋白β、可溶性寡聚淀粉样蛋白β、不可溶的前原纤维、弥散淀粉样蛋白、致密淀粉样蛋白和轴突性淀粉样蛋白。

142.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂改变减少淀粉样蛋白β的寡聚物或前原纤维的神经毒性。

143.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂增强认知功能或记忆。

144.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂加强胆碱能神经传递。

145.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂抑制乙酰胆碱酯酶或加强胆碱乙酰转移酶。

146.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是胆碱酯酶抑制剂。

147.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂。

148.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是丁酰胆碱酯酶抑制剂。

149.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是phenserine。

150.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是他克林(Cognex^TM，1，2，3，4-四氢-9-吖啶胺)、多奈哌齐(Aricept^TM，2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-((1-(苯甲基)-4-哌啶基)甲基)-1H-茚-1-酮)、雷司替明(Exelon^TM，乙基甲基氨基甲酸3-((IS)-1-(二甲基氨基)-乙基)苯酯)，或加兰他敏(Reminyl^TM，(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并氟(3a，3，2-ef)(2)benzazepin-6-醇)。

151.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是甾体性激素。

152.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是结合或不结合孕激素的雌激素。

153.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是取代的吲哚。

154.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是3，3′-二取代-1，3-二氢-2H-吡咯[2，3-b]杂环-2-酮。

155.任一项前述权利要求的方法，其中所述制剂是NO-氟布洛芬。

156.任一项前述权利要求的方法，其中所述制剂是氟布洛芬。

157.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂刺激神经元释放乙酰胆碱。

158.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是吲哚-3-丙酸。

159.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂。

160.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是撒诺美林。

161.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是麦角类生物碱或长春花生物碱。

162.任一项前述权利要求的方法，其中所述制剂在体内水解产生具有抗胆碱酯酶活性的化合物。

163.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是毒扁豆碱的氨基甲酸酯衍生物。

164.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是NMDA受体拮抗剂。

165.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是美金刚(Ebixa^TM或Axura^TM，3，5-二甲基-1-金刚烷胺)。

166.任一项前述权利要求的方法，其中进一步包含保护免受NMDA激动剂损害的神经保护剂。

167.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂抑制淀粉样蛋白β的生物合成。

168.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是抑制淀粉样蛋白β生物合成的蛋白酶抑制剂。

169.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是β或γ分泌酶抑制剂。

170.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是α分泌酶激动剂。

171.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是金属螯合化合物。

172.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂与二价金属离子形成稳定的螯合物。

173.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是铜或锌螯合化合物。

174.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是β氨基酸。

175.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是氯碘羟喹。

176.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂减少铜或锌与淀粉样蛋白β肽的相互作用。

177.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是抑制APPmRNA的翻译或加工的胆碱酯酶抑制剂。

178.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是phenserine。

179.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是渥曼青霉素。

180.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是leteprinim(Neotrofin^TM或AIT-082，4-((3-(1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)-1-氧丙基)氨基)苯甲酸)。

181.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂预防Aβ的寡聚化或原纤维形成或增强其由脑中清除。

182.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是抗原纤维形成的小分子化合物。

183.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是具有平均分子量2,400Da的葡糖胺聚糖的混合物。

184.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是粘多糖(例如，Ateroid^TM)。

185.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是THT类似物。

186.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是抗炎药物。

187.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是非甾体抗炎药物。

188.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是环加氧酶的抑制剂。

189.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是布洛芬、吲哚美辛或硫化舒林酸。

190.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是抑制淀粉样蛋白β生物合成的非甾体抗炎药物。

191.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是抗氧化剂。

192.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂能够保护免受由活性氧物质引发的氧化损伤。

193.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是褪黑激素。

194.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是姜黄色素。

195.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是维生素E(α生育酚)、维生素C(抗坏血酸)、维生素B12、维生素A(视黄酸)或辅酶Q。

196.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是塞利吉林。

197.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是高半胱氨酸。

198.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是铁螯合剂或铁螯合配体。

199.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是去铁胺。

200.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是激酶/磷酸酶抑制剂。

201.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂抑制tau的过磷酸化作用。

202.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂抑制GSK-3。

203.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是锂。

204.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂抑制多聚(Q)ataxin的磷酸化作用。

205.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂抑制Akt激酶。

206.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是抗高胆固醇血症药物。

207.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是斯特汀。

208.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是鲨烯氧合酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂。

209.任一项前述权利要求的方法，其中所述第二制剂是avorstatin，或另一种斯特汀。

210.权利要求204的方法，其中所述与阿尔茨海默病相关的病症是阿尔茨海默病的特征性症状。

211.任一项前述权利要求的方法，其中所述与阿尔茨海默病相关的病症是甲状腺功能低下。

212.任一项前述权利要求的方法，其中所述与阿尔茨海默病相关的病症是脑血管或心血管病。

213.任一项前述权利要求的方法，其中所述与阿尔茨海默病相关的病症是记忆丧失、焦虑或行为功能障碍。

214.任一项前述权利要求的方法，其中所述行为功能障碍是情感淡漠、攻击行为或失禁。

215.任一项前述权利要求的方法，其中与阿尔茨海默病相关联的所述病症是心理病症。

216.任一项前述权利要求的方法，其中与阿尔茨海默病相关联的所述病症是神经病症。

217.权利要求216的方法，其中所述神经病症是亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化、获得性免疫缺陷、帕金森氏病、失语症、失用症、失认症、皮克病、伴随着Lewy小体的痴呆症、变化的肌肉张力、癫痫发作、感觉缺失、视野缺损、动作失调、步态障碍、短暂性脑缺血发作或中风、短暂性警醒、注意力缺陷、经常跌倒、晕厥、神经安定药敏感、正常压脑积水、硬膜下血肿、脑肿瘤、外伤后脑损伤或催眠后损害。

218.权利要求215的方法，其中所述心理病症是忧郁症、妄想症、幻想症、幻觉、性别紊乱、体重减轻、精神病、睡眠障碍如失眠、行为脱抑制、理解力弱、自杀观念、抑郁的情绪或易怒、快感缺乏、回避社交或过度内疚。

219.任一项前述权利要求的方法，其中所述治疗性药物是精神药物。

220.任一项前述权利要求的方法，其中所述治疗性药物是抗抑郁剂。

221.任一项前述权利要求的方法，其中所述治疗性药物是选择性5-羟色胺重摄取抑制剂。

222.任一项前述权利要求的方法，其中所述治疗性药物是非典型抗抑郁剂。

223.任一项前述权利要求的方法，其中所述治疗性药物是精神抑制药。

224.任一项前述权利要求的方法，其中所述治疗性药物是食欲刺激剂。

225.任一项前述权利要求的方法，其中所述治疗性药物是用于治疗与阿尔茨海默病相关联的病症的药物。

226.任一项前述权利要求的方法，其中所述营养添加剂是乙酰胆碱的前体。

227.任一项前述权利要求的方法，其中所述营养添加剂卵磷脂或胆碱。

228.任一项前述权利要求的方法，其中所述营养添加剂是银杏biloba。

229.任一项前述权利要求的方法，其中所述营养添加剂是乙酰基-L-肉碱。

230.任一项前述权利要求的方法，其中所述营养添加剂是艾地苯醌。

231.任一项前述权利要求的方法，其中所述营养添加剂是丙戊茶碱或黄嘌呤衍生物。

232.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂是取代的或未取代的链烷磺酸，取代的或未取代的链烷硫酸，取代的或未取代的烷基硫代磺酸，取代的或未取代的烷基硫代硫酸，或其酯或酰胺，包括其可药用的盐。

233.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂是取代的或未取代的链烷磺酸，或其酯或酰胺，包括其可药用的盐。

234.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂是取代的或未取代的低级链烷磺酸，或其酯或酰胺，包括其可药用的盐。

235.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂是(取代的或未取代的氨基)取代的链烷磺酸，或其酯或酰胺，包括其可药用的盐。

236.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述第一制剂是(取代的或未取代的氨基)取代的低级链烷磺酸，或其酯或酰胺，包括其可药用的盐。

237.权利要求232-236任一项的药物组合物，其中所述取代或未取代的链烷磺酸是取代的或未取代的直链链烷磺酸，取代的或未取代的环链烷磺酸，和取代的或未取代的支链链烷磺酸。

238.权利要求232-236任一项的药物组合物，其中所述氨基取代基具有化学式-NR^aR^b，其中R^a和R^b各自独立地为氢、烷基、芳基或杂环基，或者R^a和R^b与其所连接的氮原子一起形成一个在环中具有3-8个原子的杂环部分。

239.前一个权利要求的药物组合物，其中所述杂环部分是哌啶基或吡咯烷基。

240.权利要求235、236和238任一项的药物组合物，其中所述氨基取代基是烷基氨基或二烷基氨基。

241.权利要求235、236和238任一项的药物组合物，其中所述链烷磺酸是用化学式-SO₃H或-SO₃ ^-X⁺的至少一种基团取代的烷基基团，其中X⁺在生理pH下是阳离子基团。

242.权利要求241的药物组合物，其中所述阳离子基团是氢原子或钠原子。

243.权利要求241的药物组合物，其中所述阳离子基团是氨基。

244.权利要求233-243任一项的药物组合物，其中所述链烷磺酸用一种直链或支链烷基或环烷基，或化学式-NH₂、-SO₃H、-OSO₃H、-CN、-NO₂、-F、-Cl、-Br、-I、-CH₂OCH₃、-OCH₃、-SH、-SCH₃、-OH或-CO₂H的基团进行取代。

245.权利要求233-243任一项的药物组合物，其中所述链烷磺酸用选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C₁-C₆烷氧基羰基氧基、芳氧基羰氧基、C₁-C₆烷基羰基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、芳硫基、杂环基、芳烷基和芳基基团的取代基进行取代。

246.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第一制剂是具有下列结构的化合物或化合物的混合物

其中Y是-NR^aR^b或-SO₃ ^-X⁺，其中n是从1到5的整数，而X⁺是氢或阳离子基团。

247.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第一制剂是具有下列结构之一的化合物或化合物的混合物

及其可药用的盐。

248.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第一制剂是3-氨基-1-丙磺酸及其可药用的盐。

249.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是阿尔茨海默病的治疗药或其症状的缓解药。

250.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是在阿尔茨海默病或与阿尔茨海默病相关联的病症的治疗中有用的治疗性药物。

251.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是神经保护性的或神经营养性的。

252.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂改变成淀粉样肽在外周和中枢神经系统之间的生物分布。

253.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂相对于未处理的受试者改变淀粉样蛋白β聚集形式的生物分布和平衡量，所述聚集形式包括单体淀粉样蛋白β、可溶性寡聚淀粉样蛋白β、不可溶的前原纤维、弥散淀粉样蛋白、致密淀粉样蛋白和轴突性淀粉样蛋白。

254.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂相对于未处理的受试者改变淀粉样蛋白β聚集形式的平衡量，所述形式包括单体淀粉样蛋白β、可溶性寡聚淀粉样蛋白β、不可溶的前原纤维、弥散淀粉样蛋白、致密淀粉样蛋白和轴突性淀粉样蛋白。

255.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂改变减少淀粉样蛋白β的寡聚物或前原纤维的神经毒性。

256.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂增强认知功能或记忆。

257.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂加强胆碱能神经传递。

258.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂抑制乙酰胆碱酯酶或加强胆碱乙酰转移酶。

259.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是胆碱酯酶抑制剂。

260.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂。

261.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是丁酰胆碱酯酶抑制剂。

262.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是phenserine。

263.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是他克林(Cognex^TM，1，2，3，4-四氢-9-吖啶胺)、杜尼匹次(Aricept^TM，2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-((1-(苯甲基)-4-哌啶基)甲基)-1H-茚-1-酮)、雷司替明(Exelon^TM，乙基甲基氨基甲酸3-((IS)-1-(二甲基氨基)-乙基)苯酯)，或加兰他敏(Reminyl^TM，(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并氟(3a，3，2-ef)(2)benzazepin-6-醇)。

264.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是甾体性激素。

265.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是结合或不结合孕激素的雌激素。

266.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是取代的吲哚。

267.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是3，3′-二取代-1，3-二氢-2H-吡咯[2，3-b]杂环-2-酮。

268.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂刺激神经元释放乙酰胆碱。

269.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是吲哚-3-丙酸。

270.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂。

271.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是撒诺美林。

272.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是麦角类生物碱或长春花生物碱。

273.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述制剂在体内水解产生具有抗胆碱酯酶活性的化合物。

274.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是毒扁豆碱的氨基甲酸酯衍生物。

275.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是NMDA受体拮抗剂。

276.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是美金刚(Ebixa^TM或Axura^TM，3，5-二甲基-1-金刚烷胺)。

277.任一项前述权利要求的药物组合物，其中进一步包含保护免受NMDA激动剂损害的神经保护剂。

278.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂抑制淀粉样蛋白β的生物合成。

279.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是抑制淀粉样蛋白β生物合成的蛋白酶抑制剂。

280.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是β或γ分泌酶抑制剂。

281.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是α分泌酶激动剂。

282.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是金属螯合化合物。

283.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂与二价金属离子形成稳定的螯合物。

284.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是铜或锌螯合化合物。

285.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是β氨基酸。

286.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是氯碘羟喹。

287.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂减少铜或锌与淀粉样蛋白β肽的相互作用。

288.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是抑制APP mRNA的翻译或加工的胆碱酯酶抑制剂。

289.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是phenserine。

290.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是渥曼青霉素。

291.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是leteprinim(Neotrofin^TM或AIT-082，4-((3-(1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)-1-氧丙基)氨基)苯甲酸)。

292.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂预防Aβ的寡聚化或原纤维形成或增强其由脑中清除。

293.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是抗原纤维形成的小分子化合物。

294.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是具有平均分子量2,400Da的葡糖胺聚糖的混合物。

295.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是粘多糖(例如，Ateroid^TM)。

296.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是THT类似物。

297.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是抗炎药物。

298.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是非甾体抗炎药物。

299.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是环加氧酶的抑制剂。

300.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是布洛芬、吲哚美辛或硫化舒林酸。

301.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是抑制淀粉样蛋白β生物合成的非甾体抗炎药物。

302.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是抗氧化剂。

303.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂能够保护免受由活性氧物质引发的氧化损伤。

304.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是褪黑激素。

305.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是姜黄色素。

306.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是维生素E(α生育酚)、维生素C(抗坏血酸)、维生素B12、维生素A(视黄酸)或辅酶Q。

307.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是塞利吉林。

308.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是高半胱氨酸。

309.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是铁螯合剂或铁螯合配体。

310.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是去铁胺。

311.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是激酶/磷酸酶抑制剂。

312.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂抑制tau的过磷酸化作用。

313.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂抑制GSK-3。

314.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是锂。

315.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂抑制多聚(Q)ataxin的磷酸化作用。

316.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂抑制Akt激酶。

317.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是抗高胆固醇血症药物。

318.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是斯特汀。

319.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是鲨烯氧合酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂。

320.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是avorstatin，或另一种斯特汀。

321.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述第二制剂是α分泌酶的激动剂。

322.任一项前述权利要求的方法，其中所述与阿尔茨海默病相关的病症是阿尔茨海默病的特征性症状。

323.任一项前述权利要求的方法，其中所述与阿尔茨海默病相关的病症是甲状腺功能低下。

324.任一项前述权利要求的方法，其中所述与阿尔茨海默病相关的病症是脑血管或心血管病。

325.任一项前述权利要求的方法，其中所述与阿尔茨海默病相关的病症是记忆丧失、焦虑或行为功能障碍。

326.任一项前述权利要求的方法，其中所述行为功能障碍是情感淡漠、攻击行为或失禁。

327.任一项前述权利要求的方法，其中与阿尔茨海默病相关联的所述病症是心理病症。

328.任一项前述权利要求的方法，其中与阿尔茨海默病相关联的所述病症是神经病症。

329.任一项前述权利要求的方法，其中所述神经病症是亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化、获得性免疫缺陷、帕金森氏病、失语症、失用症、失认症、皮克病、伴随着Lewy小体的痴呆症、变化的肌肉张力、癫痫发作、感觉缺失、视野缺损、动作失调、步态障碍、短暂性脑缺血发作或中风、短暂性警醒、注意力缺陷、经常跌倒、晕厥、神经安定药敏感、正常压脑积水、硬膜下血肿、脑肿瘤、外伤后脑损伤或催眠后损害。

330.任一项前述权利要求的方法，其中所述心理病症是忧郁症、妄想症、幻想症、幻觉、性别紊乱、体重减轻、精神病、睡眠障碍如失眠、行为脱抑制、理解力弱、自杀观念、抑郁的情绪或易怒、快感缺乏、回避社交或过度内疚。

331.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述治疗性药物是精神药物。

332.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述治疗性药物是抗抑郁剂。

333.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述治疗性药物是选择性5-羟色胺重摄取抑制剂。

334.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述治疗性药物是非典型抗抑郁剂。

335.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述治疗性药物是精神抑制药。

336.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述治疗性药物是食欲刺激剂。

337.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述治疗性药物是用于治疗与阿尔茨海默病相关联的病症的药物。

338.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述营养添加剂是乙酰胆碱的前体。

339.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述营养添加剂是卵磷脂或胆碱。

340.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述营养添加剂是银杏biloba。

341.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述营养添加剂是乙酰基-L-肉碱。

342.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述营养添加剂是艾地苯醌。

343.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述营养添加剂是丙戊茶碱或黄嘌呤衍生物。

344.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的第一制剂来治疗或预防淀粉样蛋白β疾病，和第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂。

345.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的第一制剂来治疗或预防淀粉样蛋白β疾病，和第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而认知功能得以稳定或者认知功能的进一步恶化得以预防、延缓或停止。

346.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂。

347.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而认知功能得以稳定或者认知功能的进一步恶化得以预防、延缓或停止。

348.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而在所述受试者中改善或稳定否则被所述淀粉样蛋白β疾病损害的日常生活活动。

349.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而所述药物组合物抑制成淀粉样蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖组分之间的相互作用，由此预防或抑制淀粉样蛋白沉积。

350.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而相对于未处理的受试者在所述受试者的CSF中淀粉样蛋白β或tau的浓度改变。

351.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含一种第一制剂和至少两种第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；以及每种第二制剂都为治疗性药物或营养添加剂。

352.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而在所述受试者中预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性。

353.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而认知功能得以稳定或者认知功能的进一步恶化得以预防、延缓或停止。

354.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而在所述受试者中改善或稳定否则被所述淀粉样蛋白β疾病损害的日常生活活动。

355.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而所述药物组合物抑制成淀粉样蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖组分之间的相互作用，由此在受述受试者中预防或抑制淀粉样蛋白沉积。

356.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而相对于未处理的受试者在所述受试者的CSF中淀粉样蛋白β或tau的浓度改变。

357.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含一种第一制剂和至少两种第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而在所述受试者中预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性。

358.一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，它包含在可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；而所述第二制剂是治疗性药物或营养添加剂。

359.一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，它包含在可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；而所述第二制剂是治疗性药物或营养添加剂，从而稳定认知功能或者预防、延缓或停止认知功能的进一步恶化。

360.一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，它包含在可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；而所述第二制剂是治疗性药物或营养添加剂，从而提高或稳定否则被所述淀粉样蛋白β疾病损害的日常生活活动。

361.一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，它包含在可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；而所述第二制剂是治疗性药物或营养添加剂，从而所述药物组合物抑制成淀粉样蛋白和基膜的糖蛋白或蛋白多糖组分之间的相互作用，由此预防或抑制淀粉样蛋白沉积。

362.一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，它包含在可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；而所述第二制剂是治疗性药物或营养添加剂，从而相对于未处理的受试者在所述受试者的CSF中淀粉样蛋白β或tau的浓度改变。

363.一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，它包含在可药用载体中的第一制剂和至少两种第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；而每一种所述第二制剂都是治疗性药物或营养添加剂。

364.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而相对于未处理的受试者在所述受试者的CSF中淀粉样蛋白β的水平降低。

365.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而相对于未处理的受试者在所述受试者的CSF或血浆中淀粉样蛋白β的水平降低。

366.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂，从而相对于未处理的受试者在所述受试者的血浆中淀粉样蛋白β的水平得到调节。

367.一种治疗淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，它包含在可药用载体中的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂预防或治疗淀粉样蛋白β相关疾病；而所述第二制剂是治疗性药物或营养添加剂；从而相对于未处理的受试者在所述受试者的CSF或血浆中淀粉样蛋白β的水平得到降低或调节。

368.一种预防或治疗受试者中淀粉样蛋白β相关疾病的方法，所述方法包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β相关疾病的第一制剂；和为治疗性药物或营养添加剂的第二制剂。

369.权利要求368的方法，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性。

370.一种预防或治疗受试者中阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防阿尔茨海默病的第一制剂；和为治疗性药物或营养添加剂的第二制剂。

371.权利要求370的方法，其中所述第一制剂预防或抑制淀粉样蛋白β原纤维形成、神经退行性变或细胞毒性。

372.权利要求370的方法，其中所述第一制剂为3-氨基-1-丙磺酸或其可药用的盐。

373.前述权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样蛋白β相关疾病是阿尔茨海默病。

374.一种预防或治疗阿尔茨海默病的方法，包括向需要该预防或治疗的受试者伴随性给药有效量的对于预防或治疗所述受试者中阿尔茨海默病有效的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂包含3-氨基-1-丙磺酸或其可药用的盐。

375.一种预防或治疗轻度认知损伤的方法，包括向需要该预防或治疗的受试者伴随性给药有效量的对于预防或治疗所述受试者中轻度认知损伤有效的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂包含3-氨基-1-丙磺酸或其可药用的盐。

376.一种预防或治疗阿尔茨海默病的方法，包括向需要该预防或治疗的受试者伴随性给药有效量的对于预防或治疗所述受试者中阿尔茨海默病有效的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂是3-氨基-1-丙磺酸。

377.一种预防或治疗轻度认知损伤的方法，包括向需要该预防或治疗的受试者伴随性给药有效量的对于预防或治疗所述受试者中轻度认知损伤有效的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂是3-氨基-1-丙磺酸。

378.权利要求374或377的方法，其中所述第二制剂是胆碱酯酶抑制剂。

379.权利要求374或377的方法，其中所述第二制剂是斯特汀。

380.权利要求374或377的方法，其中所述第二制剂是美金刚。

381.一种预防或治疗阿尔茨海默病的药物组合物，包括有效量的对于预防或治疗所述受试者中阿尔茨海默病有效的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂包含3-氨基-1-丙磺酸或其可药用的盐。

382.一种预防或治疗轻度认知损伤的药物组合物，包括有效量的对于预防或治疗所述受试者中轻度认知损伤有效的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂包含3-氨基-1-丙磺酸或其可药用的盐。

383.一种预防或治疗阿尔茨海默病的药物组合物，包括有效量的对于预防或治疗所述受试者中阿尔茨海默病有效的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂是3-氨基-1-丙磺酸。

384.一种预防或治疗轻度认知损伤的药物组合物，包括有效量的对于预防或治疗所述受试者中轻度认知损伤有效的第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂是3-氨基-1-丙磺酸。

385.权利要求381到384的方法，其中所述第二制剂是胆碱酯酶抑制剂。

386.权利要求381到384的方法，其中所述第二制剂是斯特汀。

387.权利要求381到384的方法，其中所述第二制剂是美金刚。

388.一种伴随治疗受试者的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的治疗或预防淀粉样蛋白β疾病的药物组合物，所述药物组合物在可药用的载体中包含第一制剂和第二制剂，其中所述第一制剂调节血浆或CSF中淀粉样蛋白β的水平；而所述第二制剂为治疗性药物或营养添加剂。

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