PL195119B1 - Kombinacja farmaceutyczna i zastosowanie apomorfiny i środka przeciwwymiotnego - Google Patents
Kombinacja farmaceutyczna i zastosowanie apomorfiny i środka przeciwwymiotnegoInfo
- Publication number
- PL195119B1 PL195119B1 PL99345401A PL34540199A PL195119B1 PL 195119 B1 PL195119 B1 PL 195119B1 PL 99345401 A PL99345401 A PL 99345401A PL 34540199 A PL34540199 A PL 34540199A PL 195119 B1 PL195119 B1 PL 195119B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- apomorphine
- antiemetic
- hydrochloride
- patients
- tablet
- Prior art date
Links
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 title claims abstract description 195
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 title claims abstract description 189
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title description 14
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims abstract description 89
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims abstract description 81
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 77
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 52
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 52
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 claims description 34
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical group C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 claims description 23
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 claims description 9
- GRZMOSSVIPFGFF-GNJLJDPWSA-N 2-[(2r,6s)-6-[(2s)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-1-methylpiperidin-2-yl]-1-phenylethanone;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1([C@@H](O)C[C@H]2N([C@H](CCC2)CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C)=CC=CC=C1.C1([C@@H](O)C[C@H]2N([C@H](CCC2)CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C)=CC=CC=C1 GRZMOSSVIPFGFF-GNJLJDPWSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 8
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 claims description 6
- AVZIYZHXZAYGJS-UHFFFAOYSA-N Difenidol hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCCN1CCCCC1 AVZIYZHXZAYGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 claims description 6
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 claims description 6
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005058 diphenidol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 claims description 6
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 claims description 6
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 claims description 5
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- BQDBKDMTIJBJLA-UHFFFAOYSA-N metopimazine Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCC(C(N)=O)CC1 BQDBKDMTIJBJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000767 metopimazine Drugs 0.000 claims description 4
- IRQVJPHZDYMXNW-UHFFFAOYSA-N metoclopramide dihydrochloride monohydrate Chemical group O.[Cl-].[Cl-].CC[NH+](CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C([NH3+])C=C1OC IRQVJPHZDYMXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000923 metoclopramide hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 2
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 abstract description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 56
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 56
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 56
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 49
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 30
- 230000004044 response Effects 0.000 description 28
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 27
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 27
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 27
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 27
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 27
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 27
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 23
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 23
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 23
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 23
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 22
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 22
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 20
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 20
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 20
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 18
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 18
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 18
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 17
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 17
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 14
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 14
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 14
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 14
- 241001282135 Poromitra oscitans Species 0.000 description 14
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 13
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 13
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 11
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 11
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 11
- 239000008370 chocolate flavor Substances 0.000 description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 10
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 206010052005 Psychogenic erectile dysfunction Diseases 0.000 description 7
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3-dimethyl-7H-purine-2,6-dione 2-(diphenylmethyl)oxy-N,N-dimethylethanamine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Cl)=N2.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 6
- CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N apomorphine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].O.[Cl-].[Cl-].C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N 0.000 description 6
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 6
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 6
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 description 6
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 6
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 6
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 6
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 6
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 6
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 6
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 5
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 5
- PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N hydron;methyl (1s,15r,18s,19r,20s)-18-hydroxy-1,3,11,12,14,15,16,17,18,19,20,21-dodecahydroyohimban-19-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 229960000949 yohimbine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 4
- 229920003102 Methocel™ E4M Polymers 0.000 description 4
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 4
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- UVCQMCCIAHQDAF-GYOQZRFSSA-N alpha-Bacterioruberin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C(CCC(C)(C)O)C(C)(C)O)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC(CCC(C)(C)O)C(C)(C)O UVCQMCCIAHQDAF-GYOQZRFSSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 3
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 3
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 2
- 206010034319 Penile swelling Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 2
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKPBEPCQTDRZSE-UHFFFAOYSA-N cyclizine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UKPBEPCQTDRZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001677 cyclizine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000029444 double vision Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940078646 other antiemetics in atc Drugs 0.000 description 2
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 2
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- KTOYYUONFQWSMW-UHFFFAOYSA-N pipotiazine palmitate Chemical compound C1CC(CCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 KTOYYUONFQWSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- FEZBIKUBAYAZIU-UHFFFAOYSA-N trimethobenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NCC=2C=CC(OCCN(C)C)=CC=2)=C1 FEZBIKUBAYAZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004161 trimethobenzamide Drugs 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- BTFMCMVEUCGQDX-UHFFFAOYSA-N 1-[10-[3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidinyl]propyl]-2-phenothiazinyl]ethanone Chemical compound C12=CC(C(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCC(CCO)CC1 BTFMCMVEUCGQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010039224 Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 240000000736 Amomum maximum Species 0.000 description 1
- 241001236093 Bulbophyllum maximum Species 0.000 description 1
- 101100334117 Caenorhabditis elegans fah-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000615170 Diplazium maximum Species 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyltryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010030312 On and off phenomenon Diseases 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- JSZILQVIPPROJI-CEXWTWQISA-N [(2R,3R,11bS)-3-(diethylcarbamoyl)-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-benzo[a]quinolizin-2-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]2N1C[C@@H](C(=O)N(CC)CC)[C@H](OC(C)=O)C2 JSZILQVIPPROJI-CEXWTWQISA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000276 acetophenazine Drugs 0.000 description 1
- WNTYBHLDCKXEOT-UHFFFAOYSA-N acetophenazine Chemical compound C12=CC(C(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(CCO)CC1 WNTYBHLDCKXEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940061163 apomorphine sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004564 benzquinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 229960001705 buclizine Drugs 0.000 description 1
- MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N buclizine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDBHDSZKNVDKNU-UHFFFAOYSA-N buclizine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 SDBHDSZKNVDKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001676 buclizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000608 butaperazine Drugs 0.000 description 1
- DVLBYTMYSMAKHP-UHFFFAOYSA-N butaperazine Chemical compound C12=CC(C(=O)CCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 DVLBYTMYSMAKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229950009852 carfenazine Drugs 0.000 description 1
- TVPJGGZLZLUPOB-SPIKMXEPSA-N carphenazine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC(C(=O)CC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(CCO)CC1 TVPJGGZLZLUPOB-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- -1 chlorciclizine Chemical compound 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 210000003029 clitoris Anatomy 0.000 description 1
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940099182 dramamine Drugs 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003455 ganglion stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012905 input function Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940018415 meclizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 1
- 210000002640 perineum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004265 piperacetazine Drugs 0.000 description 1
- 229940068151 pipothiazine Drugs 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000036259 sexual stimuli Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000013179 statistical model Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 229940066767 systemic antihistamines phenothiazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004728 thiopropazate Drugs 0.000 description 1
- AIUHRQHVWSUTGJ-UHFFFAOYSA-N thiopropazate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 AIUHRQHVWSUTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072018 zofran Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Kombinacja farmaceutyczna zawierajaca apomorfine i srodek przeciwwymiotny, znamienna tym, ze srodek przeciwwymiotny uwalnia sie szybciej, a apomorfina uwalnia sie po rozpoczeciu uwal- niania srodka przeciwwymiotnego. 14. Zastosowanie apomorfiny i srodka przeciwwymiotnego do wytwarzania kombinacji farma- ceutycznej okreslonej w zastrz. 1, do leczenia zaburzen erekcji u mezczyzny. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kombinacja farmaceutyczna i zastosowanie apomorfiny i środka przeciwwymiotnego.
Bardziej konkretnie wynalazek dotyczy zastosowania kombinacji zawierających apomorfinę do łagodzenia psychogennych zaburzeń erekcji u mężczyzn.
Normalna erekcja pojawia się jako wynik skoordynowanego działania naczyń w prąciu. Zwykle wyzwala się ona poprzez układ nerwowy i obejmuje rozszerzenie naczyń i zwiotczenie mięśni gładkich prącia, wskutek czego wypełniają się naczynia tętnicze. Przepływ przez naczynia tętnicze powoduje wzrost objętości ciał jamistych. Wzrost ten zatrzymuje odpływ żylny, co pozwala na utrzymanie wysokiego ciśnienia w prąciu wystarczającego do osiągnięcia sztywności. W wywoływaniu i utrzymywaniu sztywności prącia uczestniczą również mięśnie krocza. Erekcja może być wzbudzona centralnie w układzie nerwowym przez myśli i fantazje seksualne, a zwykle jest wzmacniana miejscowo przez mechanizm odruchu. Mechanizmy erekcji są zasadniczo podobne do zachodzących w łechtaczce u kobiet.
Impotencję lub zaburzenia erekcji u mężczyzn określa się jako niezdolność do osiągnięcia i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia stosunku. W każdym przypadku impotencja może być skutkiem zaburzeń psychologicznych (psychogenna), ogólnych nieprawidłowości fizjologicznych (organiczna), zaburzeń neurologicznych (neurogenna) oraz niedoborów hormonalnych (endokrynogenna) lub kombinacji powyższych przyczyn.
Jednakże, opisy te nie są dokładne. Aktualnie nie istnieją ujednolicone sposoby diagnozowania lub leczenia. Stosowane tu określenie „impotencja psychogenna” oznacza impotencję czynnościową bez wyraźnie nakładających się podstaw organicznych. Można ją scharakteryzować zdolnością do osiągnięcia erekcji w odpowiedzi na pewne bodźce (np. masturbacja, spontaniczna nocna, spontaniczna poranna, filmy erotyczne, itd.), ale nie na inne (zaloty partnerki lub współmałżonki).
Sugerowano różne sposoby leczenia impotencji, obejmujące urządzenia zewnętrzne, np. opaski uciskowe (patrz patent USA nr 2,818,855). Ponadto, od pewnego czasu stosuje się również implanty prącia, takie jak zawiasowe lub stałe pręty i modele nadmuchiwane, napędzane sprężyną lub hydraulicznie. W opisie patentowym USA nr 4,127,118, dla LaTorre ujawniono podawanie leków wywołujących i wzmagających erekcję. W opisie tym opisano sposób leczenia impotencji u mężczyzn przez wstrzyknięcie do prącia w celu osiągnięcia i zwiększenia erekcji odpowiedniego środka rozszerzającego naczynia, zwłaszcza środka blokującego receptor adrenergiczny lub środka zwiotczającego mięśnie gładkie. Ostatnio, w opisie patentowym USA nr 4,801,587 na rzecz Voss i in. ujawniono stosowanie maści do złagodzenia impotencji. Maść taka zawiera jako środki rozszerzające naczynia papawerynę, hydralazynę, nitroprusydek sodu, fenoksybenzaminę lub fentoloaminę oraz nośnik wspomagający absorpcję głównego środka przez skórę. W opisie patentowym USA nr 5,256,652, na rzecz ElRashidy, ujawniono zastosowanie wodnej kompozycji do podawania miejscowego środka rozszerzającego naczynia, takiego jak papaweryna, razem z hydroksypropylo-b-cyklodekstryną. W opisie patentowym USA nr 3,885,034 ujawniono tylko, że pochodne fenotiazyny mają zbliżone działanie przeciwwymiotne u psów po indukowaniu mdłości przez podskórne podawanie chlorowodorku apomorfiny. W opisie tym nie ujawniono, nie opisano ani nie sugerowano żadnej kombinacji farmaceutycznej apomorfiny i pochodnej fenotiazyny do doustnego, współistniejącego wspólnego podawania apomorfiny i pochodnej fenotiazyny lub do leczenia zaburzeń erekcji u mężczyzn. W publikacji WO9528930 nie ujawniono, nie opisano ani nie sugerowano kombinacji farmaceutycznej do doustnego wspólnego podawania apomorfiny i środka przeciwwymiotnego o zróżnicowanym uwalnianiu lub środka przeciwwymiotnego jako składnika uwalniającego się szybciej niż apomorfina. W publikacji tej również nie ujawniono tabletki warstwowej mającej część rdzeniową zawierającą apomorfinę i warstwę zewnętrzną zawierającą środek przeciwwymiotny.
Ostatnio badano działanie apomorfiny na obrzmienie prącia u mężczyzn dotkniętych impotencją psychogenną. Badania te wykazują, że aczkolwiek apomorfina rzeczywiście może wywołać erekcję u psychogennych pacjentów, dawce apomorfiny wymaganej do osiągnięcia wystarczającej odpowiedzi erekcyjnej towarzyszą zwykle nudności lub inne poważne niepożądane skutki uboczne, takie jak nadciśnienie, zaczerwienienie twarzy i pocenie się. Jednakże, konkretne mechanizmy, dzięki którym apomorfina działa, wywołując odpowiedź erekcyjną u pacjentów, nie są jeszcze do końca zrozumiałe.
PL 195 119 B1
Ponadto, wykazano, że apomorfina ma bardzo złą biodostępność przy podawaniu doustnym. Patrz, na przykład, Baldessarini i in., w Gessa i in., wyd. Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, Vol. 1, Raven Press, N.Y., (1981), str. 219-228.
A zatem kontynuuje się badania w kierunku skutecznego leczenia impotencji psychogennej u mężczyzn, jak również metod diagnostycznych, które mogą zidentyfikować takich pacjentów. Stwierdzono obecnie, że niektóre układy dostarczania apomorfiny mogą dostarczyć praktycznego terapeutycznego i/lub diagnostycznego „okna”, przy jednoczesnym zmniejszeniu niepożądanych skutków ubocznych. Stwierdzono również, że nudności towarzyszące stosowaniu apomorfiny można zasadniczo zmniejszyć przez podawanie środka przeciwwymiotnego przed lub razem z apomorfiną.
Wynalazek dotyczy kombinacji farmaceutycznej zawierającej apomorfinę i środek przeciwwymiotny, w której środek przeciwwymiotny uwalnia się szybciej, a apomorfina uwalnia się po rozpoczęciu uwalniania środka przeciwwymiotnego.
Korzystnie środek przeciwwymiotny wybrany jest z grupy składającej się z fenotiazyn, benzamidów, meklizyn, antagonistów serotoniny, hydroksyzyny, siarczanu lobeliny, dimenhydrynatu, skopolaminy, metopimazyny, chlorowodorku difenidolu, nikotyny i ich soli addycyjnych z kwasem.
Korzystnym środkiem przeciwwymiotnym jest prochlorperazyna, i chlorowodorek metoklopramidu.
Korzystnie kombinacja farmaceutyczna ma czas uwalniania 90% apomorfiny w zakresie 25 do 300 minut.
Korzystnie kombinacja farmaceutyczna służy do leczenia zaburzeń erekcji u mężczyzny.
Korzystnie kombinacja farmaceutyczna jest w postaci warstwowej tabletki, która korzystnie jest w formie tabletki o części rdzeniowej zawierającej apomorfinę i części warstwy zewnętrznej zawierającej środek przeciwwymiotny. Bardziej korzystnie część rdzeniowa z apomorfiną ma pierwszą wartość T50, a część zewnętrzna warstwy ma drugą wartość T50, przy czym pierwsza wartość T50 jest większa niż druga wartość T50.
Korzystnie taka kombinacja farmaceutyczna ponadto zawiera środek osmotyczny.
Korzystnie też taka kombinacja farmaceutyczna ponadto zawiera hydrofilowy nośnik ulegający pęcznieniu.
Korzystnie środek przeciwwymiotny w kombinacji farmaceutycznej w postaci warstwowej tabletki jest wybrany z grupy składającej się z fenotiazyn, benzamidów, meklizyn, antagonistów serotoniny, hydroksyzyny, siarczanu lobeliny, dimenhydrynatu, skopolaminy, metopimazyny, chlorowodorku difenidolu, nikotyny i ich soli addycyjnych z kwasem.
Korzystna kombinacja farmaceutyczna w postaci tabletki z częścią rdzeniową i warstwą zewnętrzną ponadto zawiera środek osmotyczny i hydrofilowy nośnik ulegający pęcznieniu, a środek przeciwwymiotny wybrany jest z grupy składającej się z prochlorperazyny, nikotyny i ich soli addycyjnych z kwasem.
W zakres wynalazku wchodzi też zastosowanie apomorfiny i środka przeciwwymiotnego do wytwarzania kombinacji farmaceutycznej według wynalazku do leczenia zaburzeń erekcji u mężczyzny.
Korzystnie środek przeciwwymiotny jest chlorowodorkiem prochorperazyny, a stosunek wagowy chlorowodorku apomorfiny do chlorowodorku procherperazyny jest w zakresie 5 do 0,25.
Korzystnie kombinacja farmaceutyczna wytwarzana zgodnie z zastosowaniem według wynalazku jest w postaci tabletki podjęzykowej do wspólnego podawania apomorfiny ze środkiem przeciwwymiotnym.
Korzystnie kombinacja farmaceutyczna obejmuje apomorfinę w postaci tabletki podjęzykowej, a środek przeciwwymiotny w postaci dopoliczkowego plastra.
Stwierdzono obecnie, że w celu uzyskania optymalnej odpowiedzi erekcyjnej należy utrzymać stałe poziomy apomorfiny krążącej w osoczu i w tkankach śródmózgowia w stosunkowo ściśle określonym zakresie.
Stwierdzono, że postaci użytkowe do podawania doustnego, zawierające zazwyczaj około 2,5 do około 10 mg apomorfiny, skutecznie wywołują i utrzymują erekcję wystarczającą do odbycia stosunku (tj. penetracji pochwy) u pacjentów cierpiących na psychogenne zaburzenia erekcyjne i nie powodują nudności i innych niepożądanych skutków ubocznych. Apomorfinę podaje się podjęzykowo, korzystnie około 15 minut do około 20 minut przed czynnością seksualną, tak aby utrzymać ustalone wstępnie poziomy apomorfiny w krążeniu w surowicy i tkankach śródmózgowia w czasie aktywności seksualnej, wystarczające do wywołania erekcji odpowiedniej do penetracji pochwy, ale w ilości mniejszej od tej, która wywołuje nudności. Stężenie apomorfiny w osoczu powinno być utrzymywane na
PL 195 119 B1 poziomie nie wyższym niż około 5,5 nanogramów na mililitr, korzystnie około 0,3 do około 4 nanogramów na mililitr, a bardziej korzystnie około 1 do około 2 nanogramów na mililitr.
Powyższe podjęzykowe postaci użytkowe apomorfiny są również odpowiednie do przesiewowych badań pacjentów dotkniętych zaburzeniami erekcji, a także do identyfikacji pacjentów z zaburzeniami o etiologii psychogennej.
Nudności jako uboczny skutek stosowania apomorfiny można znacznie zmniejszyć przez podawanie środka przeciwwymiotnego. Konkretnie, sposób odpowiedni do leczenia zaburzeń erekcyjnych u mężczyzn obejmuje podawanie pacjentowi przed podjęciem czynności seksualnych środka przeciwwymiotnego w ilości wystarczającej do zasadniczego zmniejszenia nudności towarzyszących stosowaniu apomorfiny, oraz apomorfiny w ilości wystarczającej do spowodowania i utrzymania erekcji odpowiedniej do penetracji pochwy.
Środek przeciwwymiotny korzystnie podaje się razem z apomorfiną podjęzykowo w pojedynczej dawce jednostkowej. Jednakże, odpowiednie są również postaci użytkowe do oddzielnego podawania. Przykładowo, środek przeciwwymiotny i apomorfinę można podawać pacjentowi kolejno, najpierw podając kompozycję zawierającą środek przeciwwymiotny, a następnie kompozycję zawierającą apomorfinę.
Postać użytkowa do podawania kombinacji środek przeciwwymiotny-apomorfina zawiera środek przeciwwymiotny jako składnik o stosunkowo szybszym uwalnianiu i apomorfinę jako składnik, który uwalnia się po uwolnieniu środka przeciwwymiotnego. Taką złożoną postacią użytkową korzystnie jest warstwowa tabletka obejmująca część rdzeniową zawierającą apomorfinę i część zewnętrzną zawierającą środek przeciwwymiotny.
Podjęzykowa tabletka do podawania kombinacji środka przeciwwymiotnego i apomorfiny zawiera apomorfinę, środek przeciwwymiotny i pęczniejący hydrofilowy nośnik. Korzystnie środkiem osmotycznym jest mannitol, zaś korzystny pęczniejący hydrofilowy nośnik stanowi mikrokrystaliczna celuloza.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, kombinację apomorfiny i środka przeciwwymiotnego można również stosować do leczenia poważnych fluktuacji ruchowych w chorobie Parkinsona.
Krótki opis rysunków
Na rysunkach:
FIG. 1 przedstawia graficznie średnią funkcję erekcyjną, wyrażoną jako wartość odczytaną na monitorze RIGISCAN™, w funkcji dawki apomorfiny;
FIG. 2 przedstawia wykres graficzny pomyślnych funkcji erekcyjnych dla placebo, 3-mg dawki apomorfiny i 4-mg dawki apomorfiny w warunkach podniecenia i obojętnych;
FIG. 3 przedstawia graficzny wykres porównania aktywności erekcyjnych odnotowanych w badaniu Pilot Study # 4 w odniesieniu do wyników z monitora RIGISCAN™ w funkcji placebo, 3 mg apomorfiny i 4 mg apomorfiny w warunkach podniecenia i obojętnych;
FIG. 4 przedstawia graficzne porównanie profili czas-stężenie apomorfiny w osoczu po dożylnym podaniu dawki 1 mg (puste koło, n = 7), podjęzykowym podaniu dawki 4 mg (puste kwadraty, n = 4) i podjęzykowym podaniu dawki 8 mg (do połowy zaciemnione kwadraty, n = 4);
FIG. 5 przedstawia graficzny wykres wzorca uwalniania apomorfiny i nikotyny jako środka przeciwwymiotnego dla tabletek z przykładu 1;
FIG. 6 przedstawia graficzny wykres wzorca uwalniania apomorfiny i nikotyny jako środka przeciwwymiotnego dla tabletek z przykładu 2;
FIG. 7 przedstawia graficzny wykres wzorca uwalniania apomorfiny i nikotyny jako środka przeciwwymiotnego dla warstwowych tabletek z przykładu 3;
FIG. 8 przedstawia graficzny wykres wzorca uwalniania apomorfiny i prochlorperazyny jako środka przeciwwymiotnego dla tabletek z przykładu 4;
FIG. 9 przedstawia graficzny wykres wzorca uwalniania apomorfiny i prochlorperazyny jako środka przeciwwymiotnego dla warstwowych tabletek z przykładu 5;
FIG. 10 przedstawia graficzny wykres wzorca uwalniania apomorfiny i prochlorperazyny jako środka przeciwwymiotnego dla warstwowych tabletek z przykładu 6;
FIG. 11 przedstawia graficzny wykres wzorca uwalniania apomorfiny i prochlorperazyny jako środka przeciwwymiotnego dla warstwowych tabletek z przykładu 7;
FIG. 12 przedstawia graficzny wykres wzorca uwalniania podjęzykowej tabletki apomorfiny, jak opisana w przykładzie 8; a
FIG. 13 przedstawia graficzne porównanie wzorca uwalniania dla warstwowych tabletek z przykładu 7 i dla dostępnej na rynku rozpuszczalnej tabletki apomorfiny.
PL 195 119 B1
Szczegółowy opis korzystnych wykonań
Apomorfina jest agonistą receptora dopaminy o potwierdzonym zastosowaniu jako środek wymiotny przy podawaniu podskórnym w dawce około 5 mg. Dla celów niniejszego wynalazku podaje się apomorfinę w ilości wystarczającej do pobudzenia komórek w rejonie śródmózgowia u pacjenta, ale z minimalnymi skutkami ubocznymi. Uważa się, że to pobudzenie komórek stanowi część kaskady stymulacji, która prawdopodobnie obejmuje neurotransmisję z serotoniną i oksytocyną.
Receptory dopaminy w regionie śródmózgowia pacjenta można stymulować do stopnia wystarczającego do spowodowania erekcji przez podjęzykowe podawanie apomorfiny, tak aby utrzymać jej stężenie w osoczu na poziomie nie większym niż około 5,5 nanograma na mililitr (5,5 ng/ml). Podawanie podjęzykowe zwykle przebiega w czasie około 2 do około 10 minut lub dłuższym. Ilość apomorfiny podawanej w tym czasie podjęzykowo korzystnie mieści się w zakresie około 25 mikrogramów na kilogram (mg/kg) ciężaru ciała do około 60 mg/kg ciężaru ciała.
Apomorfinę podaje się korzystnie około 15 do około 20 minut przed rozpoczęciem czynności seksualnej.
Apomorfinę można przedstawić wzorem:
i występuje ona w postaci wolnej zasady lub jako sól addycyjna z kwasem. Dla celów niniejszego wynalazku korzystny jest chlorowodorek apomorfiny, jednakże można również stosować inne farmaceutycznie dopuszczalne reszty. Stosowane tu określenie „apomorfina” obejmuje związek w postaci wolnej zasady, a także jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Oprócz chlorowodorku innymi dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami są bromowodorek, jodowodorek, wodorosiarczan, fosforan, kwaśny fosforan, mleczan, cytrynian, winian, salicylan, bursztynian, maleinian, glukonian, itp.
TA BE LA I
150 mg podjęzykowe tabletki chlorowodorku apomorfiny
| 3 mg tabletka | |
| Chlorowodorek apomorfiny | 2,00% wagowych |
| Mannitol | 66,67% wagowych |
| Kwas askorbinowy | 3,33% wagowych |
| Kwas cytrynowy | 2,00% wagowych |
| Avicel PH102 | 15,00% wagowych |
| Methocel E4M | 10,00% wagowych |
| Aspartam | 0,67% wagowych |
| Stearynian magnezu | 0,33% wagowych |
PL 195 119 B1 ciąg dalszy tabeli 1
| 4 mg tabletka | |
| Chlorowodorek apomorfiny | 2,66% wagowych |
| Mannitol | 66,00% wagowych |
| Kwas askorbinowy | 3,33% wagowych |
| Kwas cytrynowy | 2,00% wagowych |
| Avicel PH102 | 15,00% wagowych |
| Methocel E4M | 10,00% wagowych |
| Aspartam | 0,67% wagowych |
| Stearynian magnezu | 0,33% wagowych |
| 5 mg tabletka | |
| Chlorowodorek apomorfiny | 3,33% wagowych |
| Mannitol | 65,34% wagowych |
| Kwas askorbinowy | 3,33% wagowych |
| Kwas cytrynowy | 2,00% wagowych |
| Avicel PH102 | 15,00% wagowych |
| Methocel E4M | 10,00% wagowych |
| Aspartam | 0,67% wagowych |
| Stearynian magnezu | 0,33% wagowych |
W razie potrzeby, w celu poprawienia absorpcji i biodostępności, omawiane postaci użytkowe, oprócz substancji pomocniczych stosowanych w tabletkach, mogą również zawierać b-cyklodekstrynę lub pochodną b-cyklodekstryny, taką jak hydroksypropylo-b-cyklodekstryna (HPBCD). W poniższych Tabelach II i III przedstawiono przykłady postaci użytkowych zawierających HPBCD.
T A B E L A II
Tabletki podjęzykowe chlorowodorku apomorfiny zawierające hydroksypropylo-b-cyklodekstrynę
| mg/tabletkę | |
| Chlorowodorek apomorfiny | 4,0 |
| HPBCD | 5,0 |
| Kwas askorbinowy | 10,0 |
| PEG8000 | 39,5 |
| Mannitol | 39,5 |
| Aspartam | 2,0 mg |
| ŁĄCZNIE | 100,0 |
PL 195 119 B1
T A B E L A III
Tabletki podjęzykowe chlorowodorku apomorfiny zawierające β-cyklodekstrynę
| mg/tabletkę | |
| Chlorowodorek apomorfiny | 5,0 |
| β-cyklodekstryna | 20,0 |
| Kwas askorbinowy | 5,0 |
| Mannitol | 68,9 |
| Stearynian magnezu | 1,0 |
| Pigment D&C Yellow 10 Aluminium | 0,1 |
| ŁĄCZNIE | 100,0 |
Wystąpieniu nudności można zapobiec lub można je opóźnić przez dostarczenie apomorfiny z kontrolowaną szybkością uwalniania, tak aby zapewnić poziomy apomorfiny w krążeniu w surowicy i poziomy w tkankach śródmózgowia wystarczające do uzyskania erekcji bez wywołania nudności. Gdy apomorfinę podaje się w stosunkowo wysokich lub bliskich im ilościach w wyżej wskazanym zakresie dawek, prawdopodobieństwo wystąpienia nudności można zmniejszyć przez równoczesne podawanie czynnika zwojowego (inhibitora odpowiedzi zwojowej), takiego jak nikotyna lub siarczan lobeliny. W tym przypadku, stosunek wagowy apomorfiny do czynnika zwojowego mieści się w zakresie od około 300:1 do około 5:1.
Jednakże korzystny stosunek wagowy zmienia się w zależności od siły działania stosowanego środka. Gdy stosuje się nikotynę, korzystny stosunek wagowy apomorfiny do nikotyny mieści się w zakresie około 10 do około 1. Jeśli chodzi o zawartość poszczególnych leków, podjęzykowa postać użytkowa do podawania nikotyny i apomorfiny korzystnie zawiera apomorfinę w zakresie około 1 do około 8 miligramów (mg) i nikotynę w zakresie około 0,25 do około 3 mg. Postać użytkowa obejmująca kombinację do podawania podjęzykowego szczególnie korzystnie zawiera apomorfinę w zakresie około 4 mg do około 8 mg i nikotynę w zakresie od około 0,75 mg do około 1,25 mg.
Nikotynę i siarczan lobeliny zaklasyfikowano jako alkaloidy stymulujące zwoje nerwowe. Patrz na przykład Louis S. Goodman i Alfred Gilman, wyd., The Pharmacological Basis of Therapeutics, wyd. 5, MacMillan Publishing Co., Nowy Jork, N.Y. (1975), str. 567-569. W niniejszym wynalazku alkaloidy stymulujące zwoje nerwowe, takie jak nikotyna i siarczan lobeliny, służą jako środki przeciwwymiotne.
Środki przeciwwymiotne są lekami, które zapobiegają lub zasadniczo zmniejszają nudności i wymioty. Stosowane tu terminy „środek przeciwwymiotny” lub „środek przeciw nudnościom” są wymienne i oznaczają farmaceutycznie dopuszczalny związek, który zasadniczo zmniejsza objawy nudności. Jak opisano poniżej, środki przeciwwymiotne można sklasyfikować w zależności od ich struktury lub mechanizmu działania.
Oprócz omówionych powyżej alkaloidów stymulujących zwoje nerwowe, innymi środkami przeciwwymiotnymi, które można stosować w połączeniu z apomorfiną, są środki antydopaminergiczne, takie jak metoklopramid, oraz fenotiazyny, np. chlorpromazyna, prochlorperazyna, pipamazyna, tietyloperazyna, chlorowodorek oksypendylu, promazyna, triflupromazyna, propiomazyna, acepromazyna, acetofenazyna, butaperazyna, karfenazyna, flufenazyna, perfenazyna, tiopropazat, trifluoperazyna, mesorydazyna, piperacetazyna, tioridazyna, pipotiazyna, palmitynian pipotiazyny, chlorprotiksyna, tiotiksyna, doksepina, loksapina, triflupromazyna, metdilazyna, trimeprazyna, metotrimeprazyna, itp. Metoklopramid jest benzamidem. Benzamidy są znaną grupą środków przeciwwymiotnych, odpowiednich do stosowania w niniejszym wynalazku, i oprócz metoklopramidu obejmują trimetobenzamid i benzchinamid, a także inne związki. Również odpowiedni są antagoniści serotoniny (5-hydroksytryptaminy lub 5-HT), tacy jak domperidon, odansetron (dostępny na rynku jako chlorowodorek pod
PL 195 119 B1 nazwą handlową Zofran®), itp., antagoniści histaminy, tacy jak chlorowodorek buklizyny, chlorowodorek cyklizyny, dimenhydrynat (Dramamina) itp., środki tłumiące czynność układu przywspółczulnego, takie jak skopolamina, itp., jak również inne środki przeciwwymiotne, takie jak metopimazyna, trimetobenzamid, chlorowodorek benzchinaminy, chlorowodorek difenidolu, itp. Inną odpowiednią grupą środków przeciwwymiotnych są meklizyny, które obejmują, na przykład, meklizynę, chlorcyklizynę, cyklizynę i buklizynę.
A zatem, w jednym z aspektów wynalazek dotyczy kompozycji, która jest kombinacją apomorfiny i środka przeciwwymiotnego, który należy do grupy obejmującej fenotiazyny, benzamidy, meklizyny, antagonistów serotoniny, hydroksyzynę, siarczan lobeliny, dimenhydrynat, skopolaminę, metopimazynę, chlorowodorek difenidolu, nikotynę oraz ich sole addycyjne z kwasami.
Można stosować każdą farmaceutycznie dopuszczalną postać środków przeciwwymiotnych, np. wolną zasadę lub farmaceutycznie dopuszczalną sól (np. chlorowodorek cyklizyny, octan cyklizyny, chlorowodorek difenhydraminy, chlorowodorek meklizyny, itd.).
Nudności jako skutek uboczny, towarzyszący stosowaniu apomorfiny, można zasadniczo zmniejszyć przez podawanie środka przeciwwymiotnego. Sposób odpowiedni do leczenia zaburzeń erekcji u mężczyzn obejmuje podawanie pacjentowi (przed podjęciem aktywności seksualnej) środka przeciwwymiotnego w ilości wystarczającej do zasadniczego zmniejszenia nudności związanych ze stosowaniem apomorfiny, oraz apomorfiny w ilości wystarczającej do spowodowania i utrzymania erekcji odpowiedniej do penetracji pochwy.
W leczeniu w celu zasadniczego zmniejszenia nudności towarzyszących przyjmowaniu apomorfiny, środek przeciwwymiotny można podawać wspólnie z apomorfiną lub można go podawać równocześnie albo kolejno. Przez określenie „wspólne podawanie” należy rozumieć, że apomorfinę i środek przeciwwymiotny podaje się pacjentowi w jednej postaci użytkowej, na przykład jako warstwową tabletkę. „Równoczesne” podawanie odnosi się do zasadniczo jednoczesnego podawania dwóch leków w odrębnych postaciach użytkowych, zaś podawanie „kolejne” oznacza podawanie dwóch odrębnych postaci dwóch leków, z których jeden podaje się po drugim w pewnym odstępie czasu. Wspólne podawanie środka przeciwwymiotnego i apomorfiny jest korzystne i pozwala na stosowanie wyższych dawek apomorfiny, zapewniając ogólnie poprawioną odpowiedź i działanie.
Gdy jako środek przeciwwymiotny stosuje się chlorowodorek prochlorperazyny, korzystny stosunek wagowy chlorowodorek apomorfiny do chlorowodorku prochlorperazyny mieści się w zakresie około 5 do około 0,25. Ilość podawanego podjęzykowo chlorowodorku prochlorperazyny korzystnie mieści się w zakresie około 5 mg/kg ciężaru ciała do 200 mg/kg ciężaru ciała.
Postaci użytkowe apomorfiny zawierające środek przeciwwymiotny obejmują postaci zawierające nikotynę i postaci zawierające domperidon, jak przedstawiono w poniższej Tabeli IV.
T A B E L A IV
Tabletki podjęzykowe chlorowodorku apomorfiny zawierające środek przeciwwymiotny
| mg/tabletkę | |
| Chlorowodorek apomorfiny | 5,0 |
| Kwas askorbinowy | 5,0 |
| Mannitol | 67,9 |
| Stearynian magnezu | 1,0 |
| Nikotyna | 1,0 |
| β-cyklodekstryna | 20,0 |
| Pigment D&C Yellow 10 Aluminium | 0,1 |
| ŁĄCZNIE | 100,0 |
PL 195 119 B1 ciąg dalszy tabeli IV
| mg/tabletkę | |
| Chlorowodorek apomorfiny | 5,0 |
| Kwas askorbinowy | 5,0 |
| Mannitol | 58,9 |
| Stearynian magnezu | 1,0 |
| Domperidon | 10,0 |
| b-cyklodekstryna | 20,0 |
| Pigment D&C Yellow 10 Aluminium | 0,1 |
| ŁĄCZNIE | 100,0 |
| mg/tabletkę | |
| Chlorowodorek apomorfiny | 4,0 |
| Nikotyna w postaci zasady | 1,0 |
| Acesulfam-K | 4,0 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 37,5 |
| Mięta pieprzowa, środek smakowo-zapachowy | 2,5 |
| Czekoladowy środek smakowo-zapachowy | 2,0 |
| Kwas cytrynowy | 3,0 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 13,0 |
| Mannitol | 80,0 |
| Stearynian magnezu | 3,0 |
| ŁĄCZNIE | 100,0 |
| Rdzeń tabletki: | mg/tabletkę |
| Chlorowodorek apomorfiny | 4,0 |
| Acesulfam-K | 1,6 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 21,6 |
| Mięta pieprzowa, środek smakowo-zapachowy | 1,0 |
| Czekoladowy środek smakowo-zapachowy | 0,8 |
| Kwas cytrynowy | 1,2 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 4,0 |
| Mannitol | 24,6 |
| Stearynian magnezu | 1,2 |
| Zewnętrzna warstwa tabletki: | |
| Nikotyna w postaci zasady | 1,0 |
| Acesulfam-K | 0,4 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 36,6 |
| Mannitol | 47,0 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 4,0 |
| Stearynian magnezu | 1,0 |
| ŁĄCZNIE | 100,0 |
PL 195 119 B1 ciąg dalszy tabeli IV
| mg/tabletkę | |
| Chlorowodorek apomorfiny | 4,0 |
| Chlorowodorek prochlorperazyny | 5,0 |
| Acesulfam-K | 4,0 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 37,5 |
| Mięta pieprzowa, środek smakowo-zapachowy | 2,5 |
| Czekoladowy środek smakowo-zapachowy | 2,0 |
| Kwas cytrynowy | 3,0 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 10,0 |
| Mannitol | 68,0 |
| Alginian sodu | 10,0 |
| Stearynian magnezu | 3,0 |
| ŁĄCZNIE | 100,0 |
| Rdzeń tabletki: | mg/tabletkę |
| Chlorowodorek apomorfiny | 4,0 |
| Acesulfam-K | 1,6 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 20,0 |
| Mięta pieprzowa, środek smakowo-zapachowy | 1,0 |
| Czekoladowy środek smakowo-zapachowy | 0,8 |
| Kwas cytrynowy | 1,2 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 5,0 |
| Mannitol | 20,2 |
| Alginian sodu | 5,0 |
| Stearynian magnezu | 1,2 |
| Zewnętrzna warstwa tabletki: | |
| Prochlorperazyna | 1,0 |
| Acesulfam-K | 0,4 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 35,6 |
| Mannitol | 46,0 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 2,0 |
| Stearynian magnezu | 1,0 |
| ŁĄCZNIE | 100,0 |
W celu poprawy biodostępności, kontrolowanego uwalniania i wiarygodnego kontrolowania dawki, kompozycje zawierające apomorfinę według wynalazku korzystnie podaje się podjęzykowo. Korzystne podjęzykowe postaci użytkowe rozpuszczają się w ciągu co najmniej około 2 minut, ale krótszym niż około 10 minut. Jednakże czas rozpuszczania może być dłuższy, a w razie potrzeby tak długi, aby utrzymać konieczne stężenie apomorfiny w osoczu. Bardziej korzystnie, czas rozpuszczania w wodzie omawianej postaci użytkowej wynosi około 3 do około 5 minut.
Kombinacje według wynalazku nie są jednakże ograniczone do leków dostarczanych drogą podjęzykową. Środki przeciwwymiotne według wynalazku można dostarczać pacjentowi innymi konwencjonalnymi sposobami dostarczania leków, takimi jak dostarczanie doustne, przez wstrzykiwanie dożylne, iniekcje podskórne, czopki lub plastry (np. plastry dopoliczkowe). Ponadto, pacjenci
PL 195 119 B1 mogą przyjmować środek przeciwwymiotny i apomorfinę w różnych postaciach użytkowych. Przykładowo, apomorfinę można dostarczać w postaci tabletki podjęzykowej, zaś środek przeciwwymiotny - doustnie.
Gdy stosuje się środek przeciwwymiotny, korzystnie podaje się go przed apomorfiną. Można to uzyskać nie tylko przez podawanie środka przeciwwymiotnego przed apomorfiną, ale także przez stosowanie postaci użytkowej o zróżnicowanym uwalnianiu, jak opisano poniżej. Wynalazek niniejszy nie ogranicza się do konkretnej kolejności podawania lub konkretnej postaci użytkowej środka przeciwwymiotnego i apomorfiny. W razie potrzeby, środek przeciwwymiotny można podawać w zasadzie równocześnie (tj. w tym samym momencie) lub nawet po apomorfinie. Przykładowo, pacjent może przyjąć środek przeciwwymiotny w odrębnej postaci użytkowej po podaniu apomorfiny, jeśli wystąpią nudności.
Korzystnie środek przeciwwymiotny dostarcza się pacjentowi razem z apomorfiną w jednej postaci użytkowej. W takim przypadku tabletka podjęzykowa zawiera apomorfinę, środek przeciwwymiotny, środek osmotyczny i spęczniony hydrofilowy nośnik. Korzystnym spęcznionym hydrofilowym nośnikiem jest mikrokrystaliczna celuloza. Można również stosować inne spęcznione hydrofilowe nośniki, którymi są etyloceluloza, mikrokrystaliczna celuloza, usieciowany poliwinylopirolidon, fosforan diwapnia, węglan wapnia i krzemionka.
Odpowiednie środki osmotyczne obejmują cukry - mono- i disacharydy, takie jak glukoza, fruktoza, mannitol, sorbitol, laktoza i sacharoza. Można również stosować glicerynę lub mocznik. Jako środki osmotyczne nadają się również organiczne i nieorganiczne sole, takie jak chlorek sodu, chlorek potasu i rozpuszczalne w wodzie polielektrolity. Korzystnym środkiem osmotycznym jest mannitol. W korzystnym wykonaniu tabletka podjęzykowa według wynalazku zawiera również środek poślizgowy, taki jak stearynian magnezu.
Wynalazek niniejszy dostarcza kombinacji apomorfina/środek przeciwwymiotny sformułowanej w postać dawki jednostkowej o zróżnicowanym uwalnianiu środka przeciwwymiotnego i apomorfiny. Konkretnie, dawka jednostkowa obejmuje środek przeciwwymiotny jako składnik o stosunkowo szybszym uwalnianiu i apomorfinę jako składnik, który uwalnia się po rozpoczęciu uwalniania się środka przeciwwymiotnego. W odniesieniu do szybkości uwalniania, w korzystnej dawce jednostkowej apomorfina/środek przeciwwymiotny uzyskuje się 50% uwolnienia środka przeciwwymiotnego co najmniej na 5 minut przed uwolnieniem 50% apomorfiny.
Zróżnicowane uwalnianie uzyskuje się też z warstwowej tabletki według wynalazku, która obejmuje warstwę rdzeniową zawierającą apomorfinę i warstwę zewnętrzną zawierającą środek przeciwwymiotny. W Tabeli IV (powyżej), jak również w przykładach zilustrowano kompozycje warstwowych tabletek. W przykładach 1-7 zilustrowano korzystne podjęzykowe postaci użytkowe dla apomorfiny/środka przeciwwymiotnego.
Wynalazek zilustrowano dalej następującymi badaniami, które koncentrują się na dwóch konkretnych przedmiotach. Pierwszym z nich jest oznaczenie, w stosunku do odpowiedzi na placebo, czy pacjenci z „psychogenną” impotencją (tj. tacy, który nadal są zdolni do osiągania erekcji) wykazują poprawioną czynność erekcyjną i/lub zwiększone potrzeby seksualne po podaniu podjęzykowo dawki apomorfiny (APO). Drugim przedmiotem badań jest określenie, które z dawek różnych postaci podjęzykowej APO są skuteczne w grupie pacjentów do wywoływania erekcji wystarczającej do penetracji pochwy.
Pacjentów uczestniczących w badaniach wybrano spośród tych którzy wstępnie zgłaszali dolegliwość impotencji. Pacjentów poddano badaniom urologicznym przez urologa, jak również badaniom przez psychiatrę. Test diagnostyczny zaburzeń erekcji był obszerny i obejmował następujące badania: badanie profilu biochemicznego, monitorowanie nocnego obrzmienia prącia (NPT), badania przepływu Dopplera, biotensjometrię, badanie kalibracyjne ciała z wewnątrzustrojową iniekcją potrójnej terapii i kawernosometrię dynamiczną. Badania te stosowano do wykluczenia tętniczej, żylnej lub związanej z nerwami obwodowymi przyczyny impotencji. Pacjentów z nieprawidłowościami w którymkolwiek z trzech wymienionych obszarów wykluczono z badań. W poniższej Tabeli V zestawiono kryteria włączenia/eliminacji dla wszystkich czterech badań pilotowych. Pacjentów spełniających wszystkie kryteria diagnozowano jako pacjentów z impotencją pierwotną pochodzenia psychogennego. Jeśli nie było znanych medycznych przeciwwskazań do stosowania leku dopaminergicznego, pacjentów włączano do badań z APO.
Lekarz prowadzący udzielił instrukcji dotyczących protokołu badań i uzyskał zgodę od pacjentów. Pacjentów poinformowano, że w każdej chwili mogą wycofać się z badania bez odpowiedzialności
PL 195 119 B1 karnej lub uszczerbku. Pacjentów badano przez co najmniej trzy różne dni, które dzieliły przerwy nie mniejsze niż trzy dni, przy trzech odrębnych dawkach (placebo i dwie dawki aktywnego leku). Opisany poniżej schemat eksperymentalny stosowano we wszystkich czterech badaniach pilotowych.
Po zajęciu miejsca w wygodnym krześle pacjentów podłączono do ambulatoryjnego monitora do badania obrzmienia RIGISCAN (Dacomed Corp., Minneapolis, Ninnesota), a komputer ustawiono w sposób monitorujący faktyczny czas. Ciśnienie krwi i częstość akcji serca zapisywano przed podaniem APO lub placebo i pod koniec sesji badawczej. Zebrano dane wizualnej skali analogowej (VAS) dla pacjentów przed podaniem leku i po podaniu leku (pod koniec sesji badawczej). Dane te odzwierciedlały dobre samopoczucie pacjenta, poziom równowagi psychicznej, uspokojenie, niepokój, rozbudzenie i zmiany w zachowaniu objawiające się ziewaniem. Pacjentom podjęzykowo podawano apomorfinę lub placebo według wzorca z jedną próbą ślepą. Dawki czynnego leku zmieniały się w zależności od podawanej kompozycji apomorfiny (płyn lub tabletka). Z uwagi na możliwość nudności i ich tolerancję jako skutku związanego z pierwszą dawką, pacjentom w każdym badaniu podawano rosnące dawki. Jednakże, pacjentów nie informowano, jaką dawkę otrzymują (pojedyncza ślepa próba).Pacjentów poinstruowano, aby nie połykali leku, lecz trzymali go pod językiem, pozwalając na jego absorpcję.
Prowadzący badanie lekarz zapisywał zgłaszane objawy. Gdy pacjent skarżył się na nudności lub złe samopoczucie, pytano go, czy chce przerwać badanie. W chwili przerwania badania pacjent otrzymywał 50 mg p.o. Gravolu. Lekarz prowadzący monitorował pacjenta aż do ustąpienia skutków ubocznych. Pacjenta proszono, aby wrócił w następnym tygodniu na ponowne badanie tej samej dawki i poinstruowano go, aby na dzień przed następną sesją trzy razy dziennie i rano w dniu sesji przyjął 10 mg p.o. domperidonu.
Pacjentom, którzy w ciągu 15 minut po podaniu APO lub placebo nie odczuwali nudności lub innych znaczących skutków ubocznych pokazywano fragmenty typowych erotycznych filmów video w celu wywołania pobudzenia seksualnego. Oglądali oni filmy w następującej kolejności: 10 minut filmu erotycznego, film obojętny trwający od 5 do 10 minut i na końcu ponownie 10 minut filmu erotycznego. Czas trwania sesji przy każdej dawce wynosił od 45 do 60 minut. Po oznaczeniu najbardziej skutecznej dla pacjenta dawki apomorfiny, otrzymywał on APO do testowania w domu tej dawki.
Wyniki badań pilotowych 1 do 4
Dla każdej dawki apomorfiny lub placebo odnotowano częstość i ilość odpowiedzi erekcyjnych. Dane uzyskane z monitora RIGISCAN™ wprowadzono i zeskanowano. Następnie obliczono odpowiedzi erekcyjne pod kątem sztywności (%) i obrzmienia (cm) przy końcu i podstawie prącia i podano wszystkie wyniki, które odpowiadały tym parametrom podczas oglądania filmów video erotycznych i erotycznie obojętnych (patrz poniższa Tabela VI). Wynik poniżej 16 wskazywał na zaburzenia erekcji i złą odpowiedź na apomorfinę w tej dawce.
Wizualną skalę analogową (patrz Tabela IX) porównano z wynikami przed i po podaniu dawki i badano zmiany w odczuwaniu dobrego samopoczucia, poziomu rozbudzenia, niepokoju, spokoju/uspokojenia i ziewania. Porównywano również ciśnienie krwi i częstość akcji serca przed i po dawce.
Działania apomorfiny, zarówno zgłaszane przez pacjentów, jak i obserwowane przez lekarza badającego, pogrupowano na dwie kategorie: Skutki Uboczne (tj, zaczerwienienie, pocenie się, nudności, wymioty, zmiany w ciśnieniu krwi i częstości akcji serca) lub Skutki Pierwotne (tj. ziewanie i erekcje).
Każde z badań pilotowych prowadzono pod kątem dwóch wymienionych kategorii.
Badanie pilotowe #1
Jako pierwszą kompozycję oceniono ciekłą apomorfinę podawaną drogą podjęzykową. APO przygotowaną przez farmaceutę rozpuszczono w roztworze pirosiarczynu sodu i kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA). Końcowe stężenie wynosiło 100 mg/ml. Pacjentów badano w trzech różnych sytuacjach przy trzech oddzielnych dawkach (placebo, 10 mg, 20 mg).
Badanie obejmowało dwunastu pacjentów. Wszyscy pacjenci zgłosili zaburzenia erekcji trwające dłużej niż 1 rok. Przedział wiekowy w tej grupie wynosił od 38 do 60 lat. Jeden z pacjentów wycofał się po placebo, a jeden po skutkach ubocznych związanych z dawką 20 mg, a więc w ocenianej grupie pozostało 10 osób. Wszyscy spośród dziesięciu pacjentów na zaburzenia erekcji przyjmowali wcześniej chlorowodorek johimbiny i u ośmiu z nich leczenie skończyło się niepowodzeniem. U sześciu spośród ośmiu pacjentów leczenie apomorfiną było pomyślne.
U siedmiu pacjentów (70%) leczenie było pomyślne (wynik nie mniej niż 16, zarówno po filmach erotycznych, jak i obojętnych; Tabela VI), zaś wynik leczenia apomorfiną u trzech pacjentów (30%)
PL 195 119 B1 uznano za nieudany. Sześciu spośród siedmiu pacjentów z pomyślnym wynikiem kontynuowało leczenie apomorfiną w domu, przyjmując dawkę, która w czasie badania dała najlepszą odpowiedź. Trzech pacjentów wymagało leczenia domperidonem w przeddzień i rano przed przyjęciem apomorfiny. Czas leczenia w domu mieścił się w zakresie od dwóch do siedmiu miesięcy.
Analiza wizualnej skali analogowej przed i po podaniu apomorfiny wykazała, co następuje. Pod koniec sesji pacjenci byli zrelaksowani, ale nie uspokojeni. Nie było dowodów rozbudzenia lub niepokoju. Na skali widoczne były zmiany w zachowaniu objawiające się ziewaniem, z przypadkami wzrostu pomiędzy 15 i 55 minutą po podawaniu dawki i wraz ze wzrostem dawkowania. Każdy pacjent ziewał od dwóch do pięciu razy w czasie sesji. Zmiany te nie były widoczne przy placebo.
Pierwotny skutek, ziewanie, zarówno był zgłaszany przez pacjentów, jak i obserwowany przez lekarza przy obydwu dawkach 10 mg i 20 mg. Nie zgłaszano ziewania przy placebo. Skutki uboczne odnotowano przy obydwu poziomach dawek. Dwóch pacjentów, u których nie zarejestrowano nudności i pocenia się, poddano badaniu na podobieństwa w ich profilach, ale żadnego podobieństwa nie stwierdzono. W każdym przypadku u pozostałych ośmiu pacjentów w czasie od dziesięciu do piętnastu minut po podaniu dawki wystąpiły nudności o różnym poziomie nasilenia (a w jednym przypadku wymioty), pocenie się, zawroty głowy, podwójne lub niewyraźne widzenie, spadek ciśnienia krwi i częstości serca oraz blada lub popielata cera. Skutki uboczne zmieniały się od krótkotrwałych i przemijających do trwających tak długo jak od 30 do 40 minut. Jeden z pacjentów skarżył się na zapchany nos, który to skutek wystąpił po około 30 minutach po podaniu dawki i trwał przez około 10 minut. Nie zgłaszano skutków ubocznych po podaniu placebo.
Powyższe badanie pilotowe prowadzi do następujących wniosków:
1. U mężczyzn z o podłożu „psychogennym” apomorfina jest skuteczna w powodowaniu epizodów erekcyjnych bez zwiększenia libido.
2. Odpowiedzi erekcyjne obserwuje się przy obydwu dawkach 10 mg i 20 mg.
3. Obydwie dawki powod^ą skuki uboczne (nudności wymioty, pocenie się, itd.), które zarówno dla pacjentów, jak i dla ich partnerek byłyby niepożądane. Skutki te można zneutralizować przez zastosowanie domperidonu.
Badanie pilotowe #2
Najpierw badano preparaty w postaci 2,5 i 5 mg tabletek podjęzykowych. Pacjentów badano w trzech różnych sytuacjach i przy trzech oddzielnych dawkach (placebo, 2,5 mg, 5 mg).
Do badania przystąpiło łącznie ośmiu pacjentów. Wszyscy pacjenci zgłaszali zaburzenia erekcji trwające ponad dwa lata. Zakres wieku pacjentów: od 38 do 62 lat. Wszystkich bez powodzenia leczono chlorowodorkiem johimbiny. Jeden pacjent wycofał się z badania po wystąpieniu skutków ubocznych przy dawce 5 mg. Do oceny pozostało w sumie 7 pacjentów.
U dwóch pacjentów (29%) leczenie było pomyślne (wynik nie mniejszy niż 15; Tabela VI), a u pięciu (71%) wyniki były niepomyślne w czasie badania laboratoryjnego. Dwóch pacjentów z dobrymi wynikami poddano leczeniu w warunkach domowych apomorfiną w dawce 2,5 mg, która była najbardziej skuteczna i nie powodowała działań ubocznych. Obydwaj pacjenci przyjmowali apomorfinę w domu w czasie nie krótszym niż dwa miesiące z zadowalającymi rezultatami.
Analiza wizualnej skali analogowej przed i po podaniu apomorfiny, wykazała te same tendencje, jak w przypadku ciekłego preparatu apomorfiny. Pacjenci byli odprężeni, ale nie spokojni. Nie odnotowano przypadków rozbudzenia i niepokoju.
U pacjentów przy obydwu dawkach 2,5 mg i 5 mg jako pierwotny skutek obserwowano ziewanie. Przypadki ziewania nasilały się w czasie między piętnaście a czterdzieści minut po przyjęciu dawki. U wszystkich pacjentów, którzy przy dawce 2,5 mg mieli niepomyślne wyniki w ciągu sesji zaobserwowano jedynie jedno lub dwa ziewnięcia. Dawka 5 mg powoduje nie tylko skutki uboczne (nudności, pocenie się, zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaczerwienienie twarzy, spadek częstości serca i ciśnienia krwi), ale również wzrost odpowiedzi w postaci ziewania od trzech do pięciu razy w ciągu sesji. U dwóch pacjentów z pomyślnymi wynikami odnotowano trzy do pięciu ziewnięć przy obydwu dawkach - 2,5 mg i 5 mg. Zmiany te nie były widoczne przy placebo.
Pod koniec badania pilotowego #2 sformułowano następujące wnioski:
1. Wydaje się, że istnieje zależność pomiędzy skutecznością dawki i odpowiedzią w postaci ziewania (gorsze wyniki badanego - mniej ziewnięć).
2. Obydwie dawkh 2,5 mg i 5 mg, wywożą u niektórych pacjentów odpowiedzi erekcyjne. 28% pomyślnych wyników wiąże się jedynie z laboratoryjnym przyjmowaniem leku (przy niepomyślnych wynikach nie dawano leku do przyjmowania w domu) i brakiem odpowiednich dawek pośrednich.
PL 195 119 B1
3. W kilimu przypadkach 5 mg dawka spowodowała skutki uboczne (tj. nudności, pocenie się), które mogą być nle do przyjęcia dia pacjentów I Ich partnerek. Skutki je można zneutralizować przez podawanie domperldonu iub nikotyny (np. przez palenie).
4. Tabletki podjęzykowe były łatwe do przyjmowania i rozpuszczały się w ciągu pięciu minut.
Badanie pilotowe #3
Oceniano apomorfinę w postaci wodnego sprayu do nosa (1,25 mg na wdmuchnięcie). Pierwszym pacjentem był zaniepokojony, 53-letni mężczyzna, który cierpiał na zaburzenia erekcji od dwóch lat. Wcześniej pacjenta bez powodzenia leczono johimbiną.
Pacjenta poddano badaniu w trzech różnych sytuacjach przy trzech oddzielnych dawkach (placebo, 2,5 mg, 3,75 mg), a jego wynik poniżej 16, zarówno po filmach erotycznych, jak i obojętnych, zaklasyfikowano jako niepomyślny. Pacjent ziewał przy obydwu dawkach 2,5 mg i 3,75 mg, a wyniki w tym badaniu były pomyślne przez dwa miesiące, aż do nieumyślnego zwiększenia dawki. Skutki uboczne pojawiły się w ciągu pięciu minut po podaniu dawki (nudności i wymioty, zawroty głowy, podwójne i niewyraźne widzenie, pocenie się i popielata cera). Po tym incydencie pacjent odmówił ponownego przyjęcia leku. Stwierdził, że źle znosi ten preparat.
Pacjentem nr 2 był 21-letni mężczyzną, który od trzech lat miał problemy z erekcją. Przeszedł on bez skutku leczenie chlorowodorkiem johimbiny. W dziesięć minut po podaniu 2,5 mg apomorfiny pacjent zaczął ziewać, a łączna ilość ziewnięć wynosiła 5, po czym natychmiast odczuł poważne hemodynamiczne skutki uboczne. Skutki te obejmowały bladą i popielatą cerę, pocenie się, nudności i wymioty, niewyraźne widzenie i niedociśnienie krwi 70/50. W dwadzieścia minut po skutkach ubocznych siły witalne wróciły do stabilnego stanu. Pacjent czuł się dobrze, a jego cera miała dobre zabarwienie. Następnie pacjenta wyłączono z dalszych badań.
Aczkolwiek donosowe podawanie było skuteczne w wywołaniu erekcji, dalsze badanie preparatu donosowego apomorfiny przerwano z uwagi na możliwość przedawkowania i zwiększenie skutków ubocznych. Powyższe badanie wskazuje na zapotrzebowanie na wiarygodne i bardziej bezpieczne postaci użytkowe.
Badanie pilotowe #4
Oceniano nowe preparaty apomorfiny w postaci tabletek podjęzykowych w dawkach 3, 4 i 5 mg (Tabela I, powyżej). Pacjentów badano co najmniej w trzech różnych sytuacjach przy co najmniej trzech oddzielnych dawkach (placebo, 3 mg i 4 mg). 5 mg dawkę podjęzykową badano tylko na niektórych pacjentach. Wyniki tego badania zestawiono poniżej, w Tabelach VII i VIII A-C.
Do tej pory preparat ten przebadano dokładnie na dwunastu pacjentach. Wszyscy pacjenci zgłaszali trwające od ponad dwóch lat zaburzenia erekcji. Wiek pacjentów mieścił się w granicach 39 do 66 lat. W przeszłości trzech pacjentów skutecznie leczono chlorowodorkiem johimbiny, a dwóch nie przyjmowało wcześniej tego związku. W grupie tej siedmiu pacjentów z dwunastu bez powodzenia leczono chlorowodorkiem johimbiny. U czterech z tej ostatniej siedmioosobowej grupy leczenie apomorfiną zakończyło się sukcesem.
Leczenie apomorfiną do tej pory było skuteczne dla ośmiu (67%), a niekorzystne dla czterech pacjentów (33%). Odpowiedzi erekcyjne występowały po obydwu dawkach, 3 mg i 4 mg. Kilku pacjentów poddano badaniu, stosując podjęzykową dawkę 5 mg, która, jeśli chodzi o odpowiedź erekcyjną, nie okazała się bardziej skuteczna niż mniejsze dawki. Wszyscy spośród pacjentów z pomyślnymi wynikami (8) kontynuowali leczenie w domu przez 1 do 4 miesięcy. U wszystkich odnotowano dobrą czynność erekcyjną i brak skutków ubocznych.
Analiza wizualnej skali analogowej, przed i po podaniu dawki apomorfiny, ponownie wskazuje, że pacjenci byli odprężeni, ale nie spokojni, a po dawce leku nie odczuwali rozbudzenia lub niepokoju. Nowe badane preparaty (3 mg; 4 mg; 5 mg); były pozbawione skutków ubocznych. Pacjenci czuli się dobrze po badaniu i nie zgłaszali lub nie demonstrowali skutków ubocznych, które tradycyjnie obserwowano po podaniu poprzedniego ciekłego preparatu i donosowych preparatów apomorfiny (badania pilotowe Nr 1 i Nr 3). Przy wszystkich dawkach nadal odnotowano i obserwowano pierwotny skutek w postaci ziewania, ale ilość i częstość ziewnięć była mała (jedno lub dwa).
Powyższe badanie pilotowe wykazuje, że 3 mg, 4 mg i 5 mg dawki apomorfiny są skuteczne w wywoływaniu erekcji prącia. Z preparatami tymi nie wiążą się również żadne poważne skutki uboczne. Preparaty stosowane w domu były dobrze znoszone przez pacjentów i ich partnerki. Byli oni zadowoleni z udogodnienia, jakim jest przyjmowanie dawki na około piętnaście minut przed podjęciem aktywności seksualnej. Wszyscy pacjenci stwierdzili, że jest to łatwiejsze do zaakceptowania niż stosowanie się do rutynowego schematu dawkowania.
PL 195 119 B1
TA BELA V Kryteria włączenia/eliminacji
| KRYTERIA WŁĄCZENIA: |
| 1. Wiek: 18-66 lat |
| 2. Wzrost obwodu NPT o 1,5 cm lub powyżej na jedną noc i >70% sztywności |
| 3. Wzrost obwodu ICI o 1,5 cm lub powyżej i >70% sztywności |
| KRYTERIA ELIMINACJI: |
| 1. Aktualnie występująca poważna lub zagrażająca życiu choroba ogólnoustrojowa |
| 2. Istotne klinicznie nieprawidłowości w ECG |
| 3. Epilepsja u pacjenta lub krewnego pierwszego stopnia |
| 4. Nieprawidłowości: |
| Czynność wątroby/nerek, Hematologia, |
| 5. Niski: poziom testosteronuprzedbadaniem Niski lub Wysoki: LH Wysoki: prolkktyna |
| 6. Nadciśnienie wymagające leczenia |
| 7. Potwierdzona wywiadem depresja wymagająca leczenia środkami przeciwdepresyjnymi, ECT lub hospitalizacji |
| 8. Objawowa niedokrwienna choroba serca/lub MI w ciągu ostatnich trzech miesięcy |
| 9. Cukrzyca |
| 10. Brak potwierdzonej zgody na piśmie |
| 11. Przeszkody prawne |
| 12. Niezdolny lub niechętny do poddania się protokołowi badań |
| 13. Picie powyżej (średnio) 45 jednostek alkoholu na tydzień lub używanie niedozwolonych leków |
| 14. Częste omdlenia |
| 15. Zabronione leki: leki typu współczulnego lub przywspółczulnego, beta-blokery, środki rozszerzające naczynia, środki psychotropowe, środki uspokajające, tiazydki, kaptopril, werapmil, furosemid, spironolakton, metoklopramid, cimetydyna lub inne leki z prawdopodobieństwem wpływu na czynności erekcyjne. |
T A B E L A VI
Odpowiedź na taśmę video z filmem erotycznym
| 1. Maksymalny wzrost obwodu prącia | |
| Obwód (cm) | Wynik |
| 0 - <0,5 cm | 0 |
| 0,5 - <1,0 cm | 1 |
| 1,0 - <1,5 cm | 2 |
| 1,5 - <2,0 cm | 3 |
| 2,0 - <2,5, trwa <1 min. | 4 |
PL 195 119 B1 ciąg dalszy tabeli VI
| 2,5 cm lub powyżej, trwa <1 min. | 5 |
| 2,0 - <2,5 cm, trwa co najmniej 1 min. | 6 |
| 2,5 cm lub powyżej, trwa co najmniej 1 min. | 7 |
| 3,0 cm lub powyżej, trwa co najmniej 5 min. | 8 |
| 3,0 cm lub powyżej, trwa co najmniej 10 min, | 9 |
| Wynik | |
| A. Maksymalny wzrost obwodu przy końcu prącia | |
| B. Maksymalny wzrost obwodu przy podstawie prącia | |
| 1. Maksymalna sztywność prącia | |
| Sztywność (%) | Wynik |
| 0 - <10 | 0 |
| 10 - <20 | 1 |
| 20 - <30 | 2 |
| 30 - <40 | 3 |
| 40 - <50 | 4 |
| 50 - <60 | 5 |
| 60 - <70 | 6 |
| 70 - <80 | 7 |
| 80 - <90 | 8 |
| 90 - 100 | 9 |
| Wynik | |
| C. Maksymalna sztywność przy końcu prącia | |
| D. Maksymalna sztywność przy podstawie prącia | |
| 2. Wynik łączny (A, B, C & D) Wynik poniżej 16 wskazuje na zaburzenia erekcji |
PL 195 119 B1 tn i1 £
+J a>
n
O
XI o
14) nS ns
Q £
υ ?*Ί
Ρ
O μι
W :
Cn g1
8<
nS (O
Q £
4J α> .
-ι“>
Ο
X Η Ο 4C
TABELA VII
E?
Ν
U >ι μι w
Cn £
i1 m
1» ns
Q
E?
0> ΓΊ 0 X Ο :
81
141
143
Ο
Μ
W
U
Ρι σι
Ρ 10 S ·Ν £ <” α> .3 π . <ΰ U η ns 3 d Ol -Η υ
>.
ρ
Ν ϋ
ΪΡ μι γ-ι ω # α
α>
η
Ο χ Η Ο 4ł= &
Ν υ
>1
Ρ Η ω =8=
141 αο οι ΐΰ οι
Γ0
| ί1 | ||
| -Η ί m X U nj | σι | |
| 34 | Β | |
| 3 nj | 14) | |
| τ) S | Φ υ | |
| Ν | 3 | |
| μι | η) | |
| ft | τ) | |
| ο | >1 | |
| 3 | <υ | Ν |
| d | u | Ρ |
| ρ | 3 | Ρι |
| Ρι | ns | |
| 0 | τ> | -π |
| Οι | (L) | |
| •π | Ρ | |
| 0 | <υ | Ν |
| rM | Ρ | Ο |
| η3 | τ3 | -Η |
| 34 | 1) | Ρ |
| ra | π | •Η |
| >ι | ι—1 | |
| Ν | rP | 34 |
| 2 | Ν | |
| Ρ | Η | |
| 141 | Ρι | Ν |
| Β | 0 | τ) φ |
| S, | 34 | rl |
| 43 | Γ-Ι | 3 |
| S | 0 | |
| Φ | 43 | Ρι |
| •Η | τ) | |
| Ο | α> | 0 |
| '01 | 3 | |
| <υ | (β | ίΡ |
| 43 | Ρ | ? |
| Ρι | nJ | |
| 3 | 0 | Ρ |
| Ρι | Ρι | |
| 3 | 0 | |
| Ό | 0 | Ρι |
| 43 | ρ | |
| Ρ | 0 | 0 |
| 0) | Ν | Ρ |
| π | τι | nS |
| υ | Ρ | 3 |
| Π5 | Ρ | 0 |
| Οι | •rl | 3 |
| 3 | Ρ | |
| 04 | Ρ | Φ |
| γΗ | Ώ | ω |
| σ | X | X 0 |
| '0 | υ | nS |
| Ρ | '0 | Ν |
| '01 | 3 | |
| 0 | τ) | Φ |
| Ρι | rl | |
| w | 3 | 3 |
PL 195 119 B1
Dane z badania pilotowego #4 analizowano na dwa sposoby. Najpierw średnią czynności erekcyjnej porównano z placebo oraz dawkami 3 mg i 4 mg, przy dwóch rodzajach bodźców, erotycznym i obojętnym. Następnie wyniki czynności erekcyjnej podzielono na dwa, a wartości poniżej 16 uznano za świadczące o niewydolności erekcyjnej.
A. Średnia czynności erekcyjnej
W Tabeli VIIIA przedstawiono średnie i standardowe odchylenia dla wszystkich trzech terapii, w warunkach podniecenia i w warunkach obojętnych. Średnie porównywano stosując uogólniony liniowy model ograniczonego maksimum podobieństwa obejmujący dwa działania, leczenie i bodziec, oraz leczenie przez interakcję z bodźcem. Dla wymienionych modeli statystycznych ustalono strukturę wariancji-kowariancji, zgodnie z kryterium Akaike. W Tabeli VIII przedstawiono statystyczne wyniki dla głównych skutków leczenia i bodźca, dla leczenia przez interakcję z bodźcem oraz dla ortogonalnych kontrastów w warunkach podniecenia i obojętnych. Jak można zauważyć, główny skutek leczenia (tj. ogólna różnica pomiędzy warunkami leczenia, bez względu na bodziec) jest statystycznie znaczący; główne działanie bodźca (tj. ogólna różnica pomiędzy bodźcami, bez względu na leczenia) jest statystycznie znaczące, zaś leczenie przez interakcje z bodźcem nie ma znaczenia statystycznego. Stwierdzenia te oznaczają, że leczenie związkiem czynnym jest bardziej skuteczne niż placebo i są one prawdziwe niezależnie od stosowanych bodźców, aczkolwiek leczenie jest skuteczniejsze, gdy stosuje się bodźce erotyczne (patrz FIG. 1). Ortogonalne (statystycznie niezależne) kontrasty potwierdzają, że leczenie związkiem czynnym ma zasadnicze znaczenie na statystycznie znaczącym poziomie zarówno w warunkach podniecenia, jak i obojętnych, ale wskazują również, że różnica pomiędzy dawką 3 mg i 4 mg nie wykracza poza wartość, której należałoby oczekiwać z uwagi na liczbę pacjentów (12) uczestniczących w tym badaniu.
A. Procent pomyślnych funkcji erekcyjnych
Na FIG. 2 i w Tabeli VIII C przedstawiono, że znacząca statystycznie przewaga leczenia środkiem czynnym w porównaniu z leczeniem placebo, niezależnie od stosowanych bodźców, utrzymuje się, gdy wyniki czynności erekcyjnych klasyfikuje się jako pomyślne (wynik co najmniej 16) lub niepomyślne (wynik poniżej 16).
T A B E L A VIII A
Średnia i procent pomyślnych czynności erekcyjnych
| Bodziec | Leczenie | N | Średnia (SE) | Procent (SE) |
| Erotyczny | Placebo | 12 | 14,08 (2,69) | 33,33 (13,61) |
| 3 mg | 12 | 18,75 (2,51) | 66,67 (13,61) | |
| 4 mg | 12 | 19,83 (2,67) | 66,67 (13,61) | |
| Obojętny | Placebo | 12 | 6,50 (2,45) | 16,67 (10,76) |
| 3 mg | 12 | 11,83 (2,68) | 50,00 (14,43) | |
| 4 mg | 12 | 13,50 (2,61) | 50,00 (14,43) |
Uwaga: Średnie (SE) według programu SAS PROC UNIVARIATE. Procent (SE) według SAS PROC CATMOD.
T A B E L A VIII B
Dane ANOVA dla średniej czynności erekcyjnej
| DZIAŁANIE | DF | F | WARTOŚĆ P |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Leczenie | 2,66 | 11,56 | 0,0000 |
| Bodziec | 1,66 | 37,14 | 0,0000 |
| Leczenie przez bodziec | 2,66 | 0,10 | 0,9046 |
PL 195 119 B1 ciąg dalszy tabeli VIII B
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Porównania : | |||
| Erotyczne: Placebo vs. | 1,66 | 9,30 | 0,0033 |
| leczenie | |||
| Erotyczne: 3 mg vs. 4 mg | 1,66 | 0,30 | 0,5849 |
| Obojętne: Placebo vs. leczenie | 1,66 | 13,03 | 0,0006 |
| Obojętne: 3 mg vs. 4 mg | 1,66 | 0,71 | 0,4014 |
Uwaga: Analiza ograniczonego maksimum podobieństwa zgodnie z programem SAS PROC MIXED
T A B E L A VIII C
Procentowa regresja logistyczna pomyślnych czynności erekcyjnych
| DZIAŁANIE | DF | F | WARTOŚĆ P |
| Leczenie | 2 | 15,36 | 0,0005 |
| Bodziec | 1 | 5,14 | 0,0233 |
| Leczenie przez bodziec | 2 | 0,00 | 1,0000 |
| Porównania: | |||
| Erotyczne: Placebo vs. | 1 | 9,60 | 0,0019 |
| leczenie | |||
| Erotyczne: 3 mg vs. 4 mg | 1 | 0,00 | 1,0000 |
| Obojętne: Placebo vs. leczenie | 1 | 9,60 | 0,0019 |
| Obojętne: 3 mg vs. 4 mg | 1 | 0,00 | 1, 000 |
Uwaga: Analizę prowadzono stosując program SAS PROC CATMOD
T A B E L A IX
WIZUALNA SKALA ANALOGOWA (VAS) (do wypełnienie przez pacjenta)
Proszę wyraźnie zaznaczyć każdą linię, w miejscu, które wskazuje jak się czujesz właśnie w tej chwili. Każda linia oznacza pełny zakres każdego odczucia. (Nie ma odpowiedzi poprawnych i niepoprawnych)
Wynik (mm)
3.
4.
5.
6. 7. 8 9.
10.
11.
12.
13.
Czujny----------------------Spokojny-------------------Ziewający-----------------Niewyraźny---------------Dobrze skoordynowany
Zmęczony-----------------Zadowolony---------------Zmartwiony---------------Powolny umysłowo-----Napięty---------------------Uważny--------------------Rozstrój żołądka--------Niespokojny---------------------Ospały
------Pobudzony
------Brak ziewania
------Bystry
------Niezdarny
------Energiczny
------Chaotyczny
------Wyciszony
------Szybko myślący
------Odprężony
------Senny
------Dobre samopoczucie
------Beztroski (pomiar od lewego do prawego)
PL 195 119 B1
Badania nad dawką
Odpowiedź kliniczną na podaną podjęzykowo apomorfinę oceniano w grupie 60 pacjentów z impotencją o podłożu nienaczyniowym. Każdy z pacjentów od co najmniej 3 miesięcy miał na zaburzenia erekcji, prawidłową odpowiedź biotesjometryczną i prawidłowe wyniki badań kawernosometrycznych.
Pacjentów podzielono na siedem grup. Każda z grup przyjmowała ustaloną wstępnie dawkę apomorfiny przez 20 dni w postaci tabletek chlorowodorku apomorfiny na 20 minut przed stosunkiem. Oceniano siedem różnych dawek - 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg i 10 mg. Oceny odpowiedzi dokonywano na podstawie raportu pacjenta z badania. Odpowiedź uznawano za pozytywną, gdy pacjent doświadczał erekcji o sztywności wystarczającej do penetracji. Jeśli występowały, notowano również skutki uboczne, takie jak nudności i/lub wymioty.
Wyniki tego badania zestawiono w poniższej Tabeli X.
TA BE LA X Wyniki badań nad dawką
| Liczba pacjentów | Dawka, mg | Pozytywne odpowiedzi | Nudności | Wymioty | |||
| liczba | % | liczba | % | liczba | % | ||
| 5 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 4 | 2 | 40 | 1 | 20 | 1 | 20 |
| 10 | 5 | 5 | 50 | 2 | 20 | 20 | 10 |
| 10 | 6 | 7 | 70 | 2 | 20 | 2 | 20 |
| 10 | 7 | 7 | 70 | 2 | 20 | 2 | 20 |
| 10 | 8 | 7 | 70 | 3 | 30 | 3 | 30 |
| 10 | 10 | 8 | 80 | 4 | 40 | 4 | 40 |
Jak widać z powyższej tabeli, przy dawce 4 mg u 40% pacjentów wystąpiły pozytywne odpowiedzi, przy dawce 5 mg u 50% wystąpiły pozytywne odpowiedzi, przy dawkach 6 mg, 7 mg i 8 mg u 70% pacjentów zaobserwowano pozytywne odpowiedzi, zaś przy dawce 10 mg pozytywne odpowiedzi odnotowano u 80% pacjentów. Jednakże, wraz ze zwiększeniem dawki następował wzrost skutków ubocznych.
Powyższe postaci użytkowe apomorfiny są również bardzo odpowiednie do diagnozowania pacjentów mężczyzn cierpiących na zaburzenia erekcji. Do celów diagnozowania pacjentowi podaje się podjęzykowo co najmniej 3 mg apomorfiny i eksponuje się go na wizualne bodźce erotyczne, np. taśmę z filmem erotycznym, monitorując w tym czasie jego odpowiedź na ten bodziec. W celach diagnozowania za wskazane uważa się podawanie pacjentowi do około 10 mg apomorfiny.
Konkretnie, u pacjenta oznacza się maksymalny wzrost obwodu prącia (korzystnie przy końcu i u podstawy) i maksymalną sztywność prącia (korzystnie przy końcu i u podstawy). Oznaczone wartości dotyczące wzrostu obwodu i sztywności porównuje się następnie z początkową wartością podstawową. Można również stosować równoważne sposoby oznaczania obrzmienia i sztywności.
Badanie pilotowe #5
W badaniu klinicznym „Absorpcja i farmakokinetyczna ocena apomorfiny po podaniu podjęzykowym i drogą dożylną” porównywano absorpcję i profil farmakokinetyczny apomorfiny podawanej dożylnie i powoli w dawce 1 mg z podjęzykowymi tabletkami apomorfiny w dawkach 4 mg (Tabela I) i 8 mg podawanych w 3 sytuacjach, co 4 dni przez okres 12 dni według modelu badania krzyżowego. Oznaczono tolerancję na apomorfinę dla każdej drogi podawania i dla każdej dawki.
Przeprowadzono otwarte, jednoośrodkowe badanie potrójnie skrzyżowane. Grupę do badania stanowiło siedmiu zdrowych mężczyzn, ochotników rasy kaukaskiej, w wieku 18-35 lat. Po 15-dniowym okresie oceny przed badaniem następowała 12-dniowa faza aktywnego leczenia. Każdemu z pacjentów podawano trzy dawki (jedną dożylną, 2 podjęzykowe) w losowej kolejności, co 4 dni.
PL 195 119 B1
Od każdego pacjenta pobrano łącznie 36 próbek osocza w następującym czasie: 0, 2, 3, 5, 10, 20, 30 i 45 minut; oraz 1,2, 3, 4 i 6 godzin po podaniu dawki.
Bezpieczeństwo badano w okresie 15 dni przed rozpoczęciem i przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki. Prowadzono ogólne badania fizyczne. Rejestrowano zmiany podstawowych sił witalnych, pomiary wzrostu/wagi, ECG, ortostatyczne ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca, profil chemiczny surowicy, profil hematologiczny i wyniki analizy moczu. Przy każdej wizycie szkodliwe skutki uboczne zapisywano w formie tabel.
Analiza danych
1. Analiza farmakokinetyczna
Analizę farmakokinetyczną prowadzono opisanymi poniżej metodami kompartmentalnymi i niekompartmentalnymi. Nieliniową analizę regresji metodą powtarzających się najmniejszych kwadratów prowadzono stosując program komputerowy PPHARM (Simed Co., Filadelfia, PA).
A. Analiza kompartmentalna
Dane dotyczące stężenia apomorfiny w osoczu dla każdego pacjenta po podaniu dożylnym dopasowano do dwuprzedziałowego modelu otwartego z funkcją wejściową pierwszego rzędu, jak opisano następującymi równaniami:
Dane dotyczące stężenia apomorfiny w osoczu po podaniu dożylnym uzyskano z następującego równania (1):
Stężenie apomorfiny w osoczu po podaniu tabletki podjęzykowej określono równaniami (2) i (3):
W powyższych równaniach Ct oznacza stężenie apomorfiny w osoczu w czasie t; F oznacza biodostępność względną, przy czym zakłada się, że dla podawania dożylnego wynosi ona jeden; Ka oznacza stalą szybkości pierwszego rzędu dla absorpcji podjęzykowej; Ke oznacza stałą szybkości pierwszego rzędu dla wydalania; Vd oznacza objętość dystrybucji; D oznacza dawkę apomorfiny; t oznacza czas; tlag oznacza czas opóźnienia przed rozpoczęciem absorpcji podjęzykowej; A, B, C oznaczają odpowiednio odcinki faz dystrybucji, wydalania i absorpcji; a oznacza stałą szybkości dystrybucji; β oznacza stałą szybkości wydalania; a Ka oznacza stałą szybkości absorpcji.
Początkowe wartości dożylnych i podjęzykowych parametrów farmakokinetycznych otrzymano z programu komputerowego PHARM (Simed Co., Filadelfia, PA). Te początkowe wartości stosowano do dopasowania danych do równań (1), (2) i (3) metodą nieliniowej analizy regresji powtarzających się najmniejszych kwadratów. Wynik przedstawiono graficznie na FIG. 4. Wartość F (biodostępność względna) dla podawania podjęzykowego otrzymano na podstawie niekompartmentalnej analizy, jak opisano poniżej.
Wybór odpowiedniego modelu farmakokinetycznego dla każdego zestawu danych dla stężenia w osoczu w funkcji czasu prowadzono kierując się wizualną obserwacją wykreślonych krzywych, analizą końcowych wykresów, kryterium informacji Akaike oraz współczynnikami zależności pomiędzy obserwowanymi i obliczonymi wartościami. Do dopasowania danych stosowano współczynnik korekcyjny.
Z analizy regresji otrzymano końcowe wartości parametrów farmakokinetycznych: Vd, Kc, Ka i tlag z równania (2); a A, B, C, a, b, ka i tlag z równania (3). Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), czas do
PL 195 119 B1 maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) oraz Vd (objętość dystrybucji) obliczono stosując standardowe kompartmentalne równania farmakokinetyczne (M. Gibaldi i D. Perrier, Pharmacokinetics, wyd. 2, Marcel Dekker, Inc. Nowy Jork, 1982).
Wartości Cmax i Tmax otrzymane po wizualnej obserwacji krzywej stężenia w osoczu w funkcji czasu służyły do celów porównawczych. Dla każdego pacjenta obliczono model zależnych i niezależnych parametrów farmakokinetycznych (przedstawiony w Tabelach XI-XIV), stosując najlepsze dopasowanie równania (3) do dodanych.
A. Analiza niekompartmentalna
Powierzchnię pod krzywą, AUC0-inf określono przez dodanie AUC0-last do AUCt-last, gdzie AUCt-iast = Ct/R3, Ct oznacza stężenie w osoczu w czasie t, a Re oznacza Ke, tj. stałą pierwszego rzędu dla wydalania.
Gdy stężenie w osoczu w funkcji czasu dla pacjenta nie można dokładnie dopasować do równania (1), (2) lub (3), K3 oznacza się przez liniową analizę regresji dla logarytmu stężenia w osoczu w funkcji czasu w czasie fazy po absorpcji. Wartości niekompartmentalnych parametrów Cmax i Tmax uzyskano po wizualnej obserwacji krzywych dla czasu stężenia w osoczu.
Biodostępność względną (F) dla dawki podjęzykowej obliczono z następującego równania:
P _ A^s& « Ρχν AVCn · (4)
2. Analiza statystyczna
Do porównania parametrów farmakokinetycznych (AUC, Cmax i tlag), wyznaczonych jak opisano powyżej, dla dożylnego podania dawki 1 mg i dla podjęzykowego podania apomorfiny w dawkach 4 mg i 8 mg, stosowano analizę wariancji (ANOVA) dla badania potrójnie skrzyżowanego. ANOVA testowano na obecność w danych okresu lub resztkowych efektów przenoszenia. Istotność statystyczną ustawiono na poziomie alfa równym 0,05. Oznaczono zdolność ANOVA do wykrywania 20% różnicy i obserwowanych różnic pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi dla dawek podjęzykowych i dożylnych. Oprócz ANOVA, na podstawie wariancji błędu i stopni swobody dla modelu ANOVA, obliczono 95% przedział ufności procentowej różnicy pomiędzy parametrami podjęzykowymi i SC.
Dane zestawiono w Tabelach XI-XIV jako średnie ± standardowe odchylenie.
PL 195 119 B1 g
N
CJ
H
O
O
J o
| £s 00 nJ 44 łfl Q | nS 44 0 ω ί>1 s | 0,0102 | | 9'FI£ I | 1 15,00 | | I 1,150 I | 316,6 | i 0,5333 I | r* 0? UD | [ 12,42 I | ra σ 03 ra | ||
| nj 44 ω -H a | C4 Ol ą « a | σ a co UD | o a o ra | o ra r* ra o | O o ra i—1 | ra ra Ol ra o | Ol ra σ θ' | ra 03 ra UD | σ 03 ra 03 | |||
| Q ra +1 | u? f*l o o o | O ra 03 H i—1 | o r-1 ra co | UJ UJ ra 03 | 03 σ ra | ra UJ U1 03 O | o ra ra r-l r—1 | UJ 'Φ l> | O CO r-l | Λ» i—l 03 | ||
| <U Ή 0) h <0 | UD ra o o a | O ra UD Γ* r~1 | a ra 03 ra | ΟΊ UJ o 03 | σ σ ra ra | UD ra ra 01 o | σ o σ u> | o ra UD | ο- π * i—1 | H 03 O | ||
| I1 rti ΐ d n | d 44 0 £ | uj ra ΟΊ o a | O UD ra 00 r-l | o o ra | a o ra co o | ra ra ra ra | ra ra σ ra ra | Γ- Ο- ΟΙ ra | ra o «* 03 | ra 0- ra w | ||
| d 44 Ώ H a | 00 o o o | Ol UD O 04 | o o o ra | o o o ra o | ra r-ł O H | ra ra H ra o | l> r-l O i—I | σ m σ O | 03 i—1 ra I—1 | |||
| o ra +1 | GO ra w o o | ra ’Τ ra | ra ’Τ ra i—1 | co ra UJ o | Ol u> ra r-1 | H UD ra o o | ra ra o Ol | 03 H i—1 θ' O | rH ra ra | oP σ «4* | >q cn s 1 > I-I u § > i ! i-J M U § Ił -K | |
| -r-l 0) 'to | ud LTI W o o | co ι—1 σ co | O ra r> H | ra Γ- ra m σ | 'Ψ UJ W ra | UD ra M+ O ra | UD r* o | UD ra CO r—1 | ra 03 ’φ UD | ·* O O | ||
| 1 Podawanie IV j | ra 44 O Ul S S | Ol f*J O o | σ UD O· | O O O ra | o σι 03 i—I | H O UJ Ol | i—1 θ' o ra ra | Ol co σ ra | i—I O M1 ra ra | 03 ra ra r- | ||
| nj 44 W -H a | i-4 σ o o o | O UD r-l | o o o r-l | O o -=f ra | ra o u1 i-l | ra ra ra ra ra | UD ra ra o ra | to ra ra 1—1 o | rd O Ol | |||
| Q ra +1 | a ι—1 o o | σ i-1 03 O | •Φ ra 03 r-l | UJ ra ra ra | Γ* ra M* | 03 H ra o ra | 03 ra ra H ra | Γ* rH OD O O | o σ G0 i—1 | |||
| -H g Φ u OD | Γ ra Ol o o | CU ra | UD m 04 03 | UD ra 00 | σ UD O Ol | i-1 ra o o o | ra OJ o | 03 σ rd O | σ Ol o | |||
| L -ul dl § h ctf Cm | r-l a •H 5 11 u | fl H Z ΓΊ rd W( | a H _s M 1 | 5 Ή 5 1 | 4-1 H 3 g •H \ l OJ O fi fl O rl 5 e | | CI (ml/min.) [ | i-l £, nS -U (U P TJ > | i—1 3 w w > | -Γ-Ι £ F | F* t% względnej biodostępności) |
CO.
<u
H
N (TJ <4-1 >1
N
W iii υ
w
4J ra
TJ ω C <u s-i -H r—I Λί II
I-I o
Ό 'M
O
P <u a
o
I—I
4-1 ra (D
-H
N ftf
IW □
i
4-1 ra τί 'O 'CO
O
P a>
TJ TJ > >
ra ns
N o
ί>»
HH
Π3
P ra
N średni fl
PL 195 119 B1
| I Wysoka | CM Pi O O | σι Φ cd > | 5,00( | O o σι OJ T— | 260, 1 | I 0,0071 | OJ 00 σ Φ o | 0,3401 * | 75,32 | ||
| «1 C H | r— Ol O o | •φ o | O o o | O O T* | co o T- | CO po o o | CD UO O O | O· tn P· i— | Ti —1 o | ||
| O 4) X | z | o | Η | 1— | Pt | i—1 | o | O | o | Ol | |
| na N | o ω -H | o Φ i—l o | OJ σι Η | TT tn Ol | MO 00 00 | θ' •T in | OJ r-1 O O | Ol PI Ul 1— | Γ i— oo α | o 01 co | |
| o | CM | r— | Pt | 'φ | O | o | o | 1— | |||
| «1 -rl s 0) | θ' <0 Ol o | Μ* Μ1 σι | OC co Ol | MO PD | σ\ o O | rd m o o | *φ PI Ol | Ol ’φ σ i— | 01 CM o | ||
| M Ό | o | Ρ1 | OJ | CO | OJ | O | o | O | 'φ | ||
| > 4n | co MO CM O | φ co nn | o α α | O UO OJ | 1— O CO | 00 pi o o | CD CD -ł r—1 | > UO PO 1— | H PI m | ||
| 4J | o | OJ | i—1 | CO | OJ | o | O | O | PO | ||
| G Φ n U Λ A | «ł 4b | o tn r— O O | ao ·—ł MO T* | O o o Ul | O o t* PO | o σ CD 1— | σι uo O O o | -i Γ Lf) Ol O | -Φ θ' UO CM O | o UO Pł T* | |
| m | CO MD 1— | OJ OJ | o α | o o σι | MD | tn •Φ o | CD t* CD | T* [> | CM CO | ||
| * | O O | T— | OJ | OJ r— | ’Φ 03 OJ | o o | OJ O | OJ O | co Ti | ||
| φ 4» | I 0,0419 | CD Ul co 1— | o o o OJ | α oo OJ Ol 1— | r— θ' Γ- l— | CD m o o o | CD U) O O O | >- r— T— O | OJ PO o OJ | ||
| 4J | cn 4t | r— Ol O O | σ CO | o o o | o UO i— | uo rd OJ | m co o | OJ 00 Ol T* | — O Ti PI | Ol PI UO | |
| G Φ | α | t> | CM | t* | Ol | o | σ | o | O· | ||
| o id h | OJ | CM 1— | σ> t> | o o | o o OJ | T* m tn | σι PO o | 01 P> o | OJ 1— in | oi CD | |
| 4» | O | PI | * | o | Pt | 1— | CO | ||||
| O | rn | OJ | t—i | OJ | o | o | O | PO | |||
| rd 4fc | OJ 'Φ o | O co | o o o | o o t* | CO o | 1— l> α o | PO TT CD 1— | α PO M1 i— | tH —1 o | ||
| o | r— | Ol | 00 | t— | o | O | O | OJ | |||
| i—1 | |||||||||||
| —» | h | ,—. | |||||||||
| 1— | _ | S | _ | i—1 | |||||||
| —* | B | M-l | r-1 | G | ε | ||||||
| — | __ | β | β | e | _ | ||||||
| β | β | H | σι | ·-- | ε | ri | β | ||||
| -r-1 | •H | ε | β | łn | P | ||||||
| ε | R | o | β | ω | |||||||
| M | * | 3J | UJ | ||||||||
| ·—· | X | G | |||||||||
| r-i | ifl | fl | U | -H | Eh | ||||||
| 0) | H | g | ε | o | ε | H | Tl | Tl | Z | ||
| &J | H | H | u | o | > | > | S |
PL 195 119 B1
X!
Η
CO
Eh
id ji £
Tl
| Wysoka | I 0,0336 | <O ro co cd | i 45,00 I | | 0,8500 | 55,55 | 0,0988 I | 5,277 | LO > Ol | 137,47 | |
| id | O m Q Q | Ol | O | O | ro | O co id O | O | cn | 03 | |
| Λ! a -d | <3 O | O o | Q ro | rd O | rd O | cn on | id 10 | |||
| z | O | 03 | m | o | τ—I | O | id | o | id | |
| Φ | ||||||||||
| h | ||||||||||
| Λ! | ||||||||||
| Cf | ||||||||||
| N | Q ca | 13 8 | TO | co ’ψ | 848 | 03 kO | 361 | TO LO | 03 id | d1 id |
| +1 | O O | m o- | co cd | I 0,6 | co T—1 | O o | O 03 | 0* O | 'ss | | |
| < H a | VD m id O | 00 i— cn | O LO r> | 10 Γ* to oo | 1,64 | LO LO O | , 076 | LO to 00 | 4,25 | | |
| h •w | O | oO | rd | O | ro | O | CO | |||
| o* | 00 ro o | <O | O O | o o o | in LLO | O co id | cn LO | LO Ο» | Γ* d« | |
| #fc | o | ro oo | LLO | d* | m | O | r* | «Φ | T> | |
| o | H | o | in | O | d’ | 03 | TO id | |||
| o vo | T*· | O | o σ | τ* | LO rd | >- | r« | cn | ||
| H o | vo 4fc | o o | LO 1— | O O | o to | LO rd | TO O | T* Ol | O· TO | rd LO |
| α < | o | id | LO | o | Γ0 | o | LO | 03 | 0- | |
| Ό | ||||||||||
| o | ||||||||||
| flj | ||||||||||
| pm | ro =ts | Φ to to o | 0 , 62 | 0,00 | 8000 | 9,25 | 0342 | , 017 | OO cn cn | 9,23 |
| o | 01 | rd | rd | 03 | O | id | o | 03 | ||
| co co | 00 o* | O O | O O LO | TO H | □0 ω cn | id d· | d1 cn | O| id | ||
| 4fC | o | LD | o | co | O | o | 03 | d | lo | |
| o | ro | rd | α | H | o | lo | rd | rd | ||
| ___ | ||||||||||
| id | _ | _t | i—1 | |||||||
| —% | ε | Md ij | d | ε | ||||||
| β | a £ | — | ||||||||
| β | -H | d | rl | g | (C | fi | ||||
| Ή | -rd | ε | c | i cn | P | |||||
| ε | ε | —' | o C | 01 | co | ε | ||||
| — + | g | Λ | co | |||||||
| '— | X | X | a | —' | ||||||
| τ» | trt | ni | O -d | M | Eh | |||||
| Λ | H | ε | ε | B 6 | hd | Ό g | Tl | C | ||
| W | H | A | u | υ | > —- | > | Ξ |
PL 195 119 B1 ω
ω m
c
Εη ο
0) φ
ο >Ί
Ν
Φ ’ΓΟ
Ό ο
Λ d
-Η
1=1
-Η d
Γ φ
ο 'Μ
Φ
Ν >1
Φ
-ι-Ι ο
d a
βο d
§
Ό d
ΜΗ >1 d
Γ φ
Μ d
Ο φ
α —Π Γ § 5 l
d f
Φ
Η
Ά
| Zakres | | Wysoka | 1 0,0102 I | 1 314,6 1 | | 180,00 1 | O o LO UD | LO UD Ο CD | | 0,5333 | 242,1 | OD > UD rd | | 329,3 |
| ( 44 ω -Η £ | O4 Oł O O O | Cl O 00 LD | O o o I | O LO θ' UD o | O O tn t— | 00 o o o | M O O rd | Γ O LD LD | σ O co O | |
| ο ω -Η | <0 rO O o | m OJ i-1 i-1 | o rd LD 00 | LO LO co OJ | O CM UD | o LO 01 o | CO I i—1 i—1 | LD - 0- | 0 00 rd | |
| ( •Η α Ό φ l w | LO LD O o O | r LD f> i-1 | O UD OJ LO | CO LO O O | OD σ ΡΊ m | U Ul o 01 α | c O en L0 | O m LO Tji | θ'- en rd | |
| enci | lo 4J | Ol Ol O O O | LD «Τ i-H CO | O O o in | σ UD > UD O | o o ld H | CO ( OJ Ul o | Ι- ΟΙ O | Ol sr Ol — | σι O cn Ol |
| f | O 01 r— O O | σι o CO LD | o o LO i— | o o ud 0Λ O | UD O — CO | o LU LD O O | LD Γ- ΙΟ O | CD Ol UD LD | co LD 01 | |
| CO | Cl CO O o O | CO r-1 OJ | O O O - | o UD I-I —i | LO LO r— m | m UD Cl o O | 01 co σι r> | 0 01 co CO | m σι 01 m | |
| O f | —LO o Q O | O T c Γ-Ι | O o o co r— | O O LD Ul | LD LD OD σ | 00 Q o o | o 01 T | σι LD r | Γ- LD σ rC | |
| — •H - 1 u | c •H £ CM i H | a •ł-l .s <5 6 H | i-1 £ σι £ X <5 £ U | 5—a 7 m o C —- * c υ -— t e —; - | £ •H g i—1 H υ | — 41 <u Λ —Ί1 E > — | —d JE ω cn J > | Ή •H 3 H tti s |
PL 195 119 B1
J
H ffl
H
N
Ό
P &
rl
O
8* h
o
I n
o rd
X!
O
XI o
&
N
O >i
4J
Φ ci
-rl
Λί
O
Λ4 (0
Md £
n
4J (U μ
Ifl
Oi
Φ
-ri
O <D
-ri
U α
Φ
N
| OPUBLIKOWANE DANE | | J.L. Montastruc i in. Clin. Neuropharmacol. 14:432-437 (1991) | ' S.C. 1 | (?) | nj α | N4 O O | 1 9Ż ' | co rd | i ÓE8 ' | TJ fi | : n/d 1 | ; n/d j | T3 fi | cc fi | |
| i—l | o\ | γΠ X o rd | <N M4 O | oo CN | rd •T | (N CO co rd | Tl fi | Tt fi | TJ fi | TJ fi | tJ *-- fi | |||
| S.T. Grancher i in., Movement Disorders 6:212-216 (1991) | •r| | m | ¢0 β | co ro o o | CN rd OT | O OT | rd rd co OT | n fi | * OT Ψ o o | TJ fi | T fi | **. fi | ||
| U 00 | Lf) | flj α | CN O O | OT ot rd | ot OT | CN O\ OT | Tt fi | TJ fi | τί fi | Tl fi | nj fi | |||
| i—1 03 | in | OT X Γϋ· | OT CN O | OT rd | OT | LA O H | TJ fi | Ti fi | Ti fi | TJ fi | cAP t- rd | |||
| F.Durif i in., Clin. Neuropharm. 16:157-166 (1933) | |—t o> | Γ- | m X rd | OT O | Γ— CN CN | OT CO ot | r- r- CN CN | co rd | co CN | OT CN rd | o r | 0*3 O rd | ||
| rd ♦ DQ | Γ- | m X t- | OT O | OT r- | OT rd ot | 01 CN Ol | I—1 CN | -Φ OT | 00 CN rd | CN o | cń? o rd | |||
| W TYM BADANIU | rd CO | l> | oo X rd | I—1 rd O | r- o (N | ID CN OT | o OT | Ti fi | o o CN | Γ- ΓΟ rd | ot OT l> rd | 0*3 rd (N | ||
| rd 0Q | Γ- | N4 X | OT O O | ot CO O | OT Γ* rd | ot rd OT | TJ fi | OT ot CN | CN OT | iN 01 co | eńP •sf | |||
| > rl | r— | TJ fi | rd O O | OT Q0 | CN CN | O CN | Γ- ΓΟ N4 | OT ot ot | OT O | N4 Ol ot | rt fi | |||
| o o tó Q | (Liczba pacjentów] | Ilość tabletek x siła (mg) | i n3 i* (13 Q | rd tn £ X U | I (upu) x™j.| | 1—1 £ i dt fi -r| £ O § | σι N TJ 0 cn rd ł-d O | σι Λ< ι—i TJ > | fi -rl _£ | fi •rd 3 ca e7 | Biodostępność (F) |
| >Ί | |
| N | |
| 0 | U |
| fi | Ϊ>1 |
| fij | •P |
| TJ | 0 |
| nJ | TJ |
| rfi | |
| a) | |
| u | rl |
| •H fi | fi |
| II | II |
| TJ | flj |
| —· | |
| fi |
O β
o
M υ
16:157-166 (1993) £
(U
Λ a
o
P (U fi rd i—I υ
PL 195 119 B1
Wyniki zestawione w Tabelach XI-XIV i przedstawione graficznie na FIG. 4 wykazują, że stężenie apomorfiny w osoczu spada szybko, gdy lek podaje się dożylnie. W przeciwieństwie do tego, przy podawaniu podjęzykowym stężenie apomorfiny w osoczu powoli wzrasta do niższego poziomu.
Znaczenie tych wniosków stanowi dobrą perspektywę, zwłaszcza przy porównaniu z informacjami dotyczącymi podawania apomorfiny, które są dostępne w literaturze (Tabela XV). Podjęzykowe podawanie apomorfiny zgodnie z wynalazkiem prowadzi do niższych stężeń w osoczu niż miało to miejsce przy uprzednio opisanych sposobach podawania i reżimach dawek.
Badanie pilotowe #6
Prowadzono badanie kliniczne tolerancji pacjenta na wzrastające dawki podawanych podjęzykowo tabletek APO do leczenia psychogennych zaburzeń erekcji u mężczyzn. W badaniu pilotowym porównywano działanie podjęzykowo podanej tabletki placebo i 4, 6 i 8 mg chlorowodorku apomorfiny (APO) na zaburzenia erekcji u mężczyzn, które oceniano na podstawie monitoringu RIGISCAN™ i zgłaszanego przez samych pacjentów zadowolenia z wyników leczenia.
Badaniem objęto 50 mężczyzn z psychogennymi zaburzeniami erekcji (MED). Badanie prowadzono w trzech fazach. W fazie pierwszej oceniano reakcję erekcyjną prącia u pacjenta (pomiary obrzmienia za pomocą ambulatoryjnego monitora RIGISCAN™). Pacjentowi podawano podjęzykowo tabletkę placebo, a następnie prezentowano mu 30-minutowy pokaz wideo, obejmujący dwa 10-minutowe filmy erotyczne, oddzielone 10-minutową sekwencją filmu erotycznie obojętnego. Pacjenci wypełniali kwestionariusz z wizualną skalą analogową (VAS, Tabela IV) dotyczący ich odczuć i samopoczucia.
W fazie drugiej, pacjenci wracali do kliniki na cztery wizyty, które odbywały się w odstępie 1 tygodnia. Podczas każdej wizyty pacjenci otrzymywali jedną podjęzykową dawkę placebo albo 4, 6 i8 mg APO. Dawki APO podawano w sposób wzrastający, zaś placebo podawano w sposób losowy podczas jednej z czterech wizyt. Przed i po podaniu leku prowadzono taką samą procedurę badania, jak w pierwszej fazie. Po zakończeniu czwartej wizyty lekarz badający określił dla każdego pacjenta najbardziej skuteczną i najlepiej tolerowaną dawkę APO do stosowania w domu w trzeciej fazie badania.
Trzecia faza, przyjmowanie leku w domu, trwała 5 tygodni. Podczas tej fazy pacjenci podejmowali próbę odbycia stosunku co najmniej raz w tygodniu po przyjęciu jednej tabletki APO. Po każdej próbie pacjent i jego partnerka wypełniali kwestionariusz Czynności Seksualnych (Tabela XVI). Końcowy wynik pacjent otrzymywał pod koniec 5-tygodnie fazy stosowania leku w domu.
Do tego trzyfazowego badania zaangażowano pięćdziesięciu mężczyzn z psychogenną MED. Pierwszym celem badania było określenie bezpieczeństwa i tolerancji APO w leczeniu MED. Oczekiwano kilku skutków ubocznych związanych z podawaniem ludziom APO, takich jak: ziewanie, nudności, wymioty i skutki sercowo-naczyniowe. Rzeczywiście, nudności stanowiły główny skutek uboczny odnotowany w tym badaniu z łączną ilością przypadków wynoszącą poniżej 13% pacjentów przy wszystkich podawanych dawkach, ale jedynie dwa przypadki uznano za poważne. Przy wszystkich podawanych dawkach odnotowano poniżej 3% przypadków wymiotów.
W badaniu tym u kilku pacjentów jako skutek uboczny odnotowano niedociśnienie, wraz z bradykardią, zawrotami głowy, omdleniem i bladością. Tylko jeden przypadek niedociśnienia i bladości oceniono jako poważny. Odnotowano również nadmierne pocenie się i zmęczenie. Jeden z przypadków nadmiernej potliwości uznano za poważny. Inne poważne skutki uboczne (obrzęk ust, dysfagia, zakażenie górnych dróg oddechowych) oceniono jako niezwiązane z leczeniem.
Zmiany w składzie chemicznym surowicy i w objawach sił życiowych porównywano z informacjami o skutkach ubocznych. Nie zaobserwowano znacznych zmian klinicznych, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego stwierdzono nieprawidłową czynność wątroby nieznanego pochodzenia. Nie było znacznych zmian w krwi i moczu związanych z lekiem.
Skuteczność APO oceniano w pierwszych dwóch fazach badania, w których pacjenci byli podłączeni do monitora RIGISCAN™. Na początku pierwszej fazy pacjentom podawano placebo. W drugiej fazie pacjenci otrzymywali 4, 6 i 8 mg tabletki APO z losową podawaną w trakcie badania tabletką placebo.
W porównaniu z placebo zaobserwowano znaczne skutki działania APO. Obserwacje te wskazują, że APO ma wpływ na czynności prącia, zarówno w warunkach podniecenia, jak i obojętnych (Tabele XVII-XIX). Wszystkie zestawione wyniki wskazują na znacznie skutki leczenia przy jednej lub więcej spośród trzech dawek APO. W porównaniu z początkowym placebo, całościowe wyniki z badania
PL 195 119 B1
RIGISCAN™ dla leczenia dawkami 4, 6 i 8 mg były znaczne aż do wysoce znaczących. Również w porównaniu z drugą dawką placebo skutki leczenia były znaczne aż do wysoce znaczących.
Wpływy erotycznych sekwencji wideo były większe niż sekwencji obojętnych (Tabele XVII-XIX). Wpływ sekwencji erotycznych pokazywanych jako pierwsze był większy niż wpływ sekwencji pokazywanych jako drugie (Tabela XVII). Większe skutki leczenia obserwowano w odpowiedzi na obojętne sekwencje wideo, co jednak jest odbiciem większej liczby pacjentów w tym zestawie danych, ponieważ w jednym z ośrodków pacjentom nie prezentowano filmów erotycznych. Wszystkie dawki APO były skuteczne w wywoływaniu erekcji (odczyt RIGISCAN™ >15 przy pobudzeniu erotycznym; Tabela XVII).
W trakcie fazy trzeciej pacjenci odnotowywali, jako odniesienie, swoją satysfakcję, erekcję, liczbę prób i pomyślnych stosunków w skali VAS. Badani pacjenci najpierw zapisywali ilość pomyślnych wyników, a następnie uzupełniali VAS o dane dotyczące wyników erekcji i satysfakcji ze stosunku po przyjmowaniu leku w domu. Ilość pozytywnych wyników obliczano dla dawek w mg, jak również w mg/kg ciężaru ciała. Dokonano kilku ocen danych, obejmujących odpowiedzi mężczyzn i kobiet na leczenie. Średnia pozytywnych wyników dla leczenia APO wynosi łącznie 69%, jest więc dużo wyższa niż średnia odniesienia - 28% (Tabele XX, XXI).
Ilość pomyślnych wyników wskazuje na ilościowy wzrost przy tabletkach 4 mg do 6 mg, ale spadek przy 8 mg (Tabela XX). Największą liczbę pomyślnych wyników - 73%, zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet, odnotowano przy tabletce 6 mg (Tabela XX). Gdy dawkę ocenia się w odniesieniu do ciężaru ciała, największą liczbę pozytywnych rezultatów: (82%) u kobiet i (80%) u mężczyzn, uzyskuje się dla dawek w zakresie 50-74 mg/kg (Tabela XXI). Dawki w zakresie 35-50 mg/kg dały najwięcej pozytywnych wyników.
Optymalne odpowiedzi obserwowano przy dawkach 4 i 6 mg podjęzykowych tabletek APO, które spowodowały erekcje u większości (72%) mężczyzn z zaburzeniami erekcji (MED) z kilkoma poważnymi skutkami ubocznymi.
T A B E L A XVI
KWESTIONARIUSZ DO BADANIA CZYNNOŚCI SEKSUALNYCH PODCZAS LECZENIA W DOMU - Mężczyźni Proszę odpowiedzieć na pytania w ciągu 12-24 po przyjęciu tabletki podjęzykowej
Inicjały:_ Pacjent nr_ Data:_ Godzina:_
Tabletkę przyjęto
Dnia_ Godzina:_
Poniższe linie oznaczają pełną skalę odczuć lub odpowiedzi. Proszę zaznaczyć każdą linię wyraźnie pionową (w górę lub w dół) kreską w punkcie, który oznacza twoją odpowiedź. (Nie ma dobrych lub złych odpowiedzi. Nie pisać w okienkach po prawej stronie).
1. Jaki był wynik erekcji po przyjęciu tabletki podjęzykowej?
Brak erekcji_Sztywnaerekcja odpowiednia do penetracji [ ]
2. Czy odbyłeś stosunek z żoną/partnerką po przyjęciu tabletki [ ] Tak [ ] Nie
JEŚLI NIE, zakreśl kółkiem powody, które wystąpiły 0 - Brak erekcji
1. Erekcja niewystarczająca do penetracji
2. Czułem się chory po przyjęciu tabletki (Opisz poniżej w #4)
3. Zdecydowałem nie odbywać stosunku
4. Żona/partnerka zdecydowała nie odbywać stosunku
5. Przerwa niezwiązana z leczeniem (np. rozmowa telefoniczna)
6. Menstruacja żony/partnerki
7. Inne, wyjaśnij:_
3. Jaki był poziom satysfakcji z próby odbycia stosunku?
Wyjątkowo niezadowolony [ ] Wyjątkywoaddywolony [ ]
4. Proszę opisać wszystkie reakcje uboczne, których doświadczyłeś po przyjęciu tabletki podjęzykowej. (Wskazać, kiedy reakcje te rozpoczęły się i zakończyły, oraz podjęte interwencje, np. „krwawienie z nosa 5/1/94, zastosowany zimny kompres)
5. Inne komentarze?
PL 195 119 Β1 <!
J
W m
H
N nt !
8» ϋ
N
U
N ct
Z .3 .§
V)
0) •rl
O o
«
-H (0
-H
S
Φ
M
C/i
| -* | + | -· | ||
| * | » | * | ||
| rJ | KO | P* | ||
| ko | σ | m | ||
| «, | ||||
| i? | r-ł | r-ł | ||
| Ή | +1 | +1 | ||
| CD | σι | 03 | ||
| 00 | σ | |||
| * | te | |||
| cn | f* | «—i | ||
| rH | «Η | r-ł | ||
| * | + | |||
| -M | oa σι | + Cl | ||
| KO | «-1 | |||
| i—1 | <-ł | r-ł | ||
| Ή | +1 | +1 | ||
| KO | σ» | KO | ||
| o | r- | |||
| » | KO | te | ||
| H | Γ | I-1 | Cl | |
| H | ||||
| (U | ||||
| N | ||||
| (ΐ | ||||
| &» | -n | |||
| Ή | * | |||
| KO r* | CN Γ* | O tn | ||
| •3» | f—t | rH | i—) | |
| ii | -H | +l | -H | |
| f—* rO | '0 CN | r—l i-H | ||
| in | lO | |||
| r-ł | I—ł | —1 | ||
| (M | m o | aa 00 | 26 | |
| >3 | CN | rd | —1 | |
| ή | -H | ·+· | -H | |
| 00 <n | rH | |||
| 3 H | rO | σ | ||
| (U | m r—1 | <n t—< | r- | |
| <“ł | Γ- Γ* | O c | vr Cł | |
| H | 0 | r—1 | rd | rH |
| Faza | tj 0 | +4 sr | 39 ± | +1 ω σ |
| CU | c4 | i—4 | ||
| f—ł | 1“ł | |||
| CJ | ||||
| KO | KO | 00 | ||
| α | > ł*> C 1 | > n G 1 | c γ | |
| JD | M | f] O | ięi 11 | |
| •6 | 0 f*5 | 0 Cl | ||
| H | > | > | ||
| > | rot M - | rot N = | 3 11 ° z | |
| ω | ω |
i
| ł—4 Li) | Γ r-ł | O c- |
| O O | o σ | KO »-i |
| O o | o o | O o |
| o o | o o | o o |
| o o | o o | o o |
| Γ- κθ | ko m | CTI CM |
| a ko | σ ko | O o |
| o | r-ι <n | o o |
| a a | a <-i | a a |
| o o | O o | o o |
| σ lc | £ s | o |
| cj a | m c- | |
| r-4 | σ | cj a |
| O ι-H | M rH | a a |
| te te | te | te te |
| k o o k | ° o | a a |
| cn | m | |
| c* | r—1 | *T |
| <N 1 | ° 1 | CJ 1 |
| 1 | <o 1 | |
| * | te | te |
| o | O | o |
| 1 1 | 1 1 | 1 1 |
| r—ł | Cl | |
| > G N O | > G N υ | a 4-> fl> |
| >1 | > | Q |
| 4J | 4-> | jQ |
| ro | 0 u | o |
| w | ω |
o •3 υ
Id
H &
| i-l | H |
| 3 | |
| H | rM |
| a. | ft |
| N | •N |
| rl | •rl |
| Cl | d |
| <D | <U |
| N | N |
| 0] | w |
| •M f1 | •N I1 |
| <D | 1» <u |
| H | •rl |
| d | d |
| P | 0 |
| 0 | u |
| P | 0) |
| n | H |
H
PL 195 119 B1
TABELA XVIII
Pomiary prącia (maksymalny wzrost mierzony RIGISCAH™) , erotyczny film wideo,
PL 195 119 B1
TABELA XIX
Pomiary prącia (maksymalny wzrost mierzony RIGISCAłP51) , obojętny film Analiza wariancji powtórzonych pomiarów_
| 0,0002 * | CM 01 o o | i 0,7176 I | 0,0230 * I | 0,0009 * | I . 0900*0 ί | 0,0074 * | | I 0,0002 * i | 0,0017 * ł | 0,6243 | | |||||||||||||||||||||
| Analiza warianc | leczenie | I miejsce | | j leczenie przez miejsce j | 4 mg vs Placebo #1 | 6 mg vs Placebo #1 | j 8 mg vs Placebo #1 | i 4 mg vs Placebo #2 | i 6mg vs Placebo #2 | 8 mg vs Placebo #2 j | s $ s o O υ n CL | ||||||||||||||||||||
| a średnia | « CS Ό III eS <e | 1,220 _i | I 1,272 | 9ZZ‘t l | 1,268 | T <O co | [ 1.789 | Ś cm“ | 2,587 | 2,494 | I 2,494 | ί 2,692 | [ 1,495 | 2,068 | 2,182 I | (0 CM V cm | 2,126 | | 10 CM CM | 1,706 | 2,388 | 2,469 | 2,388 l | 2,388 | 2,469 j | Cl CM q CM | 2,758 i | V 01 CO CM | 09 0 h CM | <0 S <*1 | 3,236 i |
| Ia s 8 □ | Średnia LS | 8,34 | in u> K | T | O T“ CO T“ | 12,40 | O o” | T- 01 W | 5,68 | ! 10,45 | O K ri | EZ'Sl· ' | CM cm | 3 | 10 | : OZ'8 | <0 U) 01 | 7,70 ! | ! 12,09 | ’ 11,33 | | 8- u> o ΊΤ | 11,83 | eo 10 ci T- | 13,07 l | [ SEZt | r- ω co’ | 8,58 1 | 01 CO τ· | 16,51 | | 13,11 I |
| i | SEM | 1,236 | zsz‘i· ! | I 1,295 | <0 τ- T“ | 1,366 | i 1.987 i | 2,470 | 2,574 I | to <0 | 2,832 | 3,099 | CM 01 T^ T“ | 3 10 T“ | | 2,099 | o T“ <0 of | 1,514 | 3 «0 Τ’ | <0 | 3 CM cm” | <M O 01 W- | 10 ΙΟ ci | n 01 K T“ | 2,458 | 2,864 ! | 4,052 | 3,990 | | 3,071 | ci | CM (0 <0 |
| Statystyka opis | Średnia wartość-p | 7,98 | O) χζ C- | [ 11,11 Ϊ | 12,76 | CO σ> Τ’ Τ | ; 10,56 | 5> co | O <0 in | 10,45 | CO r* esf | CM CM (0 T“ | 7,02 | 4,44 | | 5,86 | n od* | 9,60 i | <O C- r-~ | CM CM CM •r- | 11,33 | 10,00 | 11,83 I | 13,58 | to CM | 11,63 f | 8,67 | | 9,25 | | 01 co T- | co Τ’ | o Cl 10 T* |
| 2 | OO | M •M- | * | 45 | Τ’ | - | T“ T- | o T-’ | Ύ— ▼ | Τ’ | 01 | <0 y— | <0 T“ | 10 V | 10 V | 10 M- | CM | CM | - | CM f | CM τ- | T“ τ— | 01 | 01 | CO | 01 | c«- | <0 | ||
| Źródło leczenia | Placebo #1 | Placebo #2 | CD E | Ol E (O | 8 mg | ί Wszystkie sposoby | Placebo #1 | Placebo #2 | o E 8- | O) E ID | Dł E CD | Wszystkie sposoby | Placebo #1 | | Placebo #2 | O) E | a E <o | 8J9 | | Wszystkie sposoby [ | T· % 0 «0 8 (9 □L | Placebo #2 | W E | 0) E (0 | Of) E co | Wszystkie sposoby [ | Placebo #1 | | St 0 Δ o U n X | Ol E 8 | cn E φ | cn S eo | |
| Miejsce | Wszystkie miejsca | | Miejsce #1 | | 1 Miejsce #2 | | Miejsce #3 | | 3 O u cn 'of 2 |
PL 195 119 B1
T A B E L A XX
Stwierdzone pozytywne wyniki w zależności od mocy tabletki
| Grupa | 4 mg | 6 mg | 8 mg | Łącznie |
| Kobiety | 5/7 (71,4%) | 11/15 (73,3)% | 4/7 (51,1%) | 20/29 (69,0%) |
| Mężczyźni | 5/7 (71,4%) | 11/15 (73,3)% | 4/7 (51,1%) | 20/29 (69,0%) |
T A B E L A XXI
Stwierdzone pozytywne wyniki w zależności od dawki apomorfiny (mg/kg)
| Grupa | 35-50 mg/kg | 50-74 mg/kg | >74 mg/kg | Łącznie |
| Kobiety | 3/5 (60,0%) | 9/11 (81,8%) | 8/13 (61,5%) | 20/29 (69,0%) |
| Mężczyźni | 4/5 (80,0%) | 8/11 (72,7%) | 8,13 (61,5%) | 20/29 (69,0%) |
Zasady oceny przez pacjenta dla fazy przyjmowania leku w domu
1. Wyniki pacjentów z jednym spośród dwóch pomyślnych stosunków uznawane są za pozytywne.
2. Pacjenci, którzy przyjmowali lek w domu co najmniej dwa razy.
3. Pacjenci, którzy próbowali przyjmować niższą lub wyższą dawkę, gdy z początkową dawką ustaloną do przyjmowania w domu nie uzyskali pozytywnego rezultatu, w kombinacji ze środkami przeciw nudnościom.
4. Pacjenci (i partnerki), którzy po przyjmowaniu leku w domu wypełnili i zwrócili kwestionariusz.
Niniejszy wynalazek zilustrowano następującymi przykładami. Przykłady te ilustrują wynalazek, ale nie ograniczają jego zakresu. Dla specjalisty w tej dziedzinie oczywiste będzie, że zakresem wynalazku objęte są również różne odmiany kompozycji do leczenia, które nie mają szkodliwego wpływu na skuteczność apormofiny lub środka przeciwwymiotnego.
P R Z Y K Ł A D 1: Kombinacja apomorfina/nikotyna wytworzona metodą granulowania na mokro - Kompozycja A
Tabletki kompozycji A wytworzono ze składników wymienionych w Tabeli XXII (poniżej). Każdy składnik odważono we wskazanej ilości i w celu zgranulowania przepuszczono przez sito #35 mesh (otwory sita około 0,51 mm). Przygotowano roztwór zawierający chlorowodorek apomorfiny, kwas cytrynowy, połowę ilości acesulfamu-K, połowę ilości mięty pieprzowej jako substancji smakowo-zapachowej i połowę ilości czekoladowej substancji smakowo-zapachowej przez rozpuszczenie składników w mieszaninie równych objętości oczyszczonej wody i etanolu, USP. Roztwór mieszano aż do klarowności, a następnie absorbowano na mikrokrystalicznej celulozie (Avicel 302) w podanej ilości. Wytworzoną mokrą masę, którą oznaczano jako „Część A”, mieszano w porcelanowym naczyniu w temperaturze pokojowej (20°C) przez 30 minut, a następnie częściowo wysuszono, uzyskując stałą masę. Masę tę następnie zgranulowano przez przepuszczenie przez sito #50 mesh (ASTM) (otwory w sicie około 0,297 mm) ze stali nierdzewnej. Mokre granulki wysuszono w temperaturze 60°C do 70°C przez około 1 do 1,5 godziny. Otrzymane suche granulki przepuszczono przez sito #35 mesh (otwory w sicie około 0,51 mm).
T A B E L A XXII
Kompozycja w postaci tabletek stanowiąca kombinację apomorfina/nikotyna
| Składnik | mg/tabletkę |
| 1 | 2 |
| Chlorowodorek apomorfiny | 4,0 |
| Nikotyna w postaci zasady | 1,0 |
| Acesulfam-K | 4,0 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 37,5 |
PL 195 119 B1 ciąg dalszy tabeli XII
| 1 | 2 |
| Mięta pieprzowa jako substancja smakowo- zapachowa | 2,5 |
| Czekolada jako naturalna substancja smakowo-zapachowa | 2,0 |
| Kwas cytrynowy | 3,0 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 13,0 |
| Mannitol | 80,0 |
| Stearynian magnezu | 3,0 |
| ŁĄCZNIE | 150,0 |
Oddzielnie dodano nikotynę i zmieszano z pozostałymi składnikami, oprócz stearynianu magnezu. Konkretnie, nikotynę dodano do drugiej połowy acesulfam-K, połowy ilości substanci smakowo zapachowych - mięty pieprzowej i czekolady, hydroksypropylocelulozy (methocel E4M, premium) i mannitolu. Wytworzoną mieszankę oznaczono jako „Część B”. Następnie Cześć A i Część B połączono i mieszano przez około 5 minut w mieszarce w kształcie V. Potem do mieszarki dodano stearynian magnezu i mieszano dalej przez około 2 minuty.
Końcową mieszaninę usunięto z mieszarki i wprowadzono do tabletkarki z jednym stemplem Stoke wyposażonej w oprzyrządowanie do wytwarzania tabletek bincovex o średnicy 0,794 cm. Tabletki wytworzono przy różnych siłach prasowania, uzyskując tabletki o różnej twardości. Ogólnie, im twardsza jest tabletka, tym wolnej uwalniają się z niej składniki czynne.
Dalsze omówienie sposobów wytwarzania podjęzykowych tabletek apomorfiny można znaleźć w opisie patentowym USA nr 5,624,677 na rzecz El-Rashidy i in., który wprowadza się tu jako literaturę, w części mającej związek z niniejszym opisem.
Uwalnianie apomorfiny i nikotyny z tabletek kompozycji A mierzono stosując aparat USP Type II (USP XXIII), przy mieszaniu 40 obr./min. Jako ośrodek do uwalniania stosowano 500 ml 10 milimolowego buforu fosforanu amonu o pH 3,0 ± 0,5 w temperaturze około 37°C. Ilość uwalnianej z ośrodka apomorfiny i nikotyny wykrywano przez pomiar absorbancji przy dwóch różnych długościach fali, 259 nm i 272 nm, na podstawie następujących równań:
A™ = + (J-kKC-cHO (5)
Aro, = U™. pJtCCJO) + (6)
W powyższych równaniach Ay259 oznacza całkowitą absorbancję przy długości fali 259 nanometrów (nm); At272 oznacza całkowitą absorbancję przy długości fali 272 nm; e aPo oznacza mol7wą absorpcję apomorfiny przy 259 nm; e259niC oznacza molową absorpcję nikotyny przy 259 nm; e272apo oznacza molową absorpcję apomorfiny przy 272 nm; e nic oznacza molową absorpcję nikotyny przy 272 nm; Capo oznacza stężenie molowe apomorfiny; Cnc oznacza stężenie molowe nikotyny; a 1 oznacza długość drogi do komórki.
Molowe stężenie apomorfiny (Capo) i nikotyny (Cnic) można obliczyć z równań (5) i (6) na podstawie danych dotyczących całkowitej absorbancji (At259 i AT272), jak następuje:
Cjp, = ' SU’n>ecATrnn7)/(£M’łpo£ł73n* * e27J>pofil5,nn:c (7) C,„
C,„ = (ε^,ρβΑ^, - ε272ΐί»ε15’ηΛ - (8)
PL 195 119 B1
Stałe kinetyczne uwalniania (Kdigg) dla apomorfiny i nikotyny obliczono sumując kinetyki uwolnienia rzędu zerowego.
Charakterystyki rozpuszczania wytworzonych tabletek porównano z charakterystykami dostępnych na rynku rozpuszczalnych tabletek chlorowodorku apomorfiny. Wyniki przedstawiono w Tabeli XXVI (poniżej) i na FIG. 5. Konkretnie, razem ze stałymi rozpuszczania podano czas, w którym uwalnia się 50% leku (T50) i 90% leku (T90) dla apomorfiny i nikotyny.
Twardość tabletek mierzono stosując urządzenia do badania twardości Computest Tablet Hardness Tester. Wyniki przedstawiono również w Tabeli XXVI.
Tabletki według kompozycji A uwalniają apomorfinę stosunkowo wolniej, w porównaniu z uwolnieniem środka przeciwwymiotnego - nikotyny.
P R Z Y K Ł A D 2: Kombinacja apomorfina/nikotyna wytworzono metodą granulowania na mokro - Kompozycja B
Tabletki kompozycji B wytworzono ze składników wymienionych w Tabeli XXII (poniżej). Każdy składnik odważono we wskazanej ilości i w celu zgranulowania przepuszczono przez sito #35 mesh (otwory sita około 0,51 mm). Chlorowodorek apomorfiny, hydroksypropylometylocelulozę, kwas cytrynowy, acesulfam-K, miętę pieprzową i czekoladę jako substancje smakowo-zapachowe zmieszano ze wskazaną ilością mikrokrystalicznej celulozy, stosując 25% etanolu w dejonizowanej wodzie. Roztwór mieszano aż do klarowności, a następnie absorbowano na połowie podanej ilości mikrokrystalicznej celulozy (Avicel 302). Wytworzoną mokrą masę (Część A) mieszano w porcelanowym moździerzu w temperaturze pokojowej (20°C) przez około 30 minut, a następnie częściowo wysuszono, uzyskując jeden kawałek. Masę zgranulowano, stosując ręczne sito #35 mesh (otwory w sicie około 0,51 mm). Mokre granulki wysuszono w temperaturze około 60°C do 70°C przez około 1 do 1,5 godziny, mieszając od czasu do czasu podczas etapu suszenia. Wytworzone suche granulki przepuszczono następnie przez ręczne sito #35 mesh (otwory w sicie około 0,51 mm).
Oddzielnie dodano nikotynę i zmieszano z drugą połową mikrokrystalicznej celulozy i mannitolu (Część B). Części A i B następnie połączono i mieszano przez około 5 minut w mieszarce w kształcie V. Potem do mieszarki dodano stearynian magnezu i mieszano dalej przez około 2 minuty.
Końcową mieszaninę usunięto z mieszarki i wprowadzono do tabletkarki z jednym stemplem Stoke wyposażonej w oprzyrządowanie do wytwarzania tabletek bincovex o średnicy 0,794 cm. Tabletki wytworzono przy różnych siłach prasowania, uzyskując tabletki o różnej twardości.
Uwalnianie apomorfiny i nikotyny z tabletek kompozycji B mierzono, jak podano i przedstawiono w przykładzie 1. Wyniki zamieszczono w Tabeli XXVI (poniżej) i na FIG. 6. Tabletki kompozycji B uwalniają apomorfinę wolniej w porównaniu z uwalnianiem nikotyny.
PRZYKŁ AD 3: Tabletki warstwowe zawierające kombinację apomorfina/nikotyna - Kompozycja C
Do wytworzenia warstwowych tabletek zawierających część rdzeniową z chlorowodorkiem apomorfiny i część zewnętrzną z nikotyną jako środkiem przeciwwymiotnym, stosowano składniki wymienione w Tabeli XXIII (poniżej). Najpierw wszystkie składniki przepuszczono przez ręczne sito #35 mesh (otwory w sicie około 0,51 mm).
T A B E L A XXIII
Kompozycja warstwowych tabletek apomorfina/nikotyna
| Składnik | mg/tabletkę |
| 1 | 2 |
| Rdzeń tabletki : Chlorowodorek apomorfiny | 4,0 |
| Acesulfam-K | 1,6 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 21,6 |
| Mięta pieprzowa jako substancja smakowo-zapachowa | 1,0 |
| Czekolada jako naturalna substancja smakowo-zapachowa | 0,8 |
PL 195 119 B1 ciąg dalszy tabeli XXIII
| 1 | 2 | |
| Kwas cytrynowy | 1,2 | |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 4,0 | |
| Mannitol | 24,6 | |
| Stearynian magnezu | 1,2 | |
| Warstwa zewnętrzna tabletki : Nikotyna w postaci zasady | 1,0 | |
| Acesulfam-K | 0,4 | |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 36,6 | |
| Mannitol | 47,0 | |
| Stearynian magnezu | 1,0 | |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 4,0 | |
| ŁĄCZNIE | 150,0 |
Część rdzeniową wytworzono przez zmieszanie na sucho chlorowodorku apomorfiny, kwasu cytrynowego, mięty pieprzowej i czekolady jako substancji smakowo-zapachowych oraz acelsulfam-K. Wytworzoną mieszaninę mieszano w mieszarce w kształcie V przez około 5 minut.
Następnie dodano hydroksypropylometylocelulozę i mieszano dalej jeszcze przez 5 minut. Do mieszarki dodano mikrokrystaliczną celulozę i mieszano jeszcze przez 5 minut. Następnie do mieszarki dodano mannitol, po czym mieszano jeszcze przez 5 minut. W końcu dodano stearynianu magnezu i mieszano jeszcze przez 2 minuty.
Wytworzoną mieszaninę przeniesiono do tabletkarki Stoke wyposażonej w oprzyrządowanie do wytwarzania tabletek bincovex o średnicy 0,556 cm i otrzymano rdzenie tabletek o twardości około 3 kilopaskali (Kp).
Warstwę zewnętrzną ze środkiem przeciwwymiotnym wytworzono przez mieszanie nikotyny z wymienioną ilością mikrokrystalicznej celulozy w moździerzu porcelanowym, aż mieszania stała się homogeniczna. Homogeniczną mieszaninę przeniesiono do mieszarki w kształcie V, w której zmieszano podane ilości mannitolu, hydroksypropylometylocelulozy i acesulfam-K i mieszano razem przez około 5 minut. Dodano stearynianu magnezu, po czym całość mieszano jeszcze przez około 2 minuty.
Następnie porcję mieszaniny z nikotyną przeniesiono na dyszę tabletkarki Stoke wyposażonej w oprzyrządowanie do tabletkowania biconvex 0,794 cm. Następnie w dyszy umieszczono rdzeń tabletki z apomorfiną i przykryto jeszcze jedną porcją mieszaniny z nikotyną. Na końcu mieszaninę z nikotyną i część rdzeniową sprasowano razem, uzyskując warstwowe tabletki.
Uwalnianie apomorfiny i nikotyny dla kompozycji tabletek C mierzono jak podano i opisano w przykładzie 1. Wyniki przedstawiono w Tabeli XXVI (poniżej) i na FIG. 7. Jak oczekiwano, w kompozycji tabletek C nikotyna z warstwy zewnętrznej uwalnia się stosunkowo wcześniej i szybciej niż apomorfina z części rdzeniowej.
P R Z Y K Ł A D 4: Kombinacja apomorfina/prochlorperazyna wytworzona metodą granulowania na mokro - Kompozycja D
Kompozycję tabletek D wytworzono ze składników wymienionych w Tabeli XXIV (poniżej). Każdy składnik odważono we wskazanej ilości i w celu zgranulowania przepuszczono przez sito #35 mesh (otwory sita około 0,51 mm). Przygotowano roztwór zawierający chlorowodorek apomorfiny, acesulfam-K, miętę pieprzową i czekoladę jako substancje smakowo-zapachowe i kwas cytrynowy, przez rozpuszczenie tych składników w mieszaninie równych objętości destylowanej wody i etanolu. Roztwór mieszano aż stał się klarowny, a następnie absorbowano na podanej ilości mikrokrystalicznej celulozy (AVICEL) przez mieszanie w pojemniku ze stali nierdzewnej w temperaturze pokojowej (20°C) przez około 30 minut. Mieszaninę częściowo wysuszono, a następnie zgranulowano stosując ręczne sito #60 mesh (otwory w sicie około 0,25 mm).
PL 195 119 B1
T A B E L A XXIV
Kompozycja tabletek zawierająca kombinację apomorfina/prochlorperazyna
| Składnik | mg/tabletkę |
| Chlorowodorek apomorfiny | 4,0 |
| Prochlorperazyna | 5,0 |
| Acesulfam-K | 4,0 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 37,5 |
| Mięta pieprzowa jako substancja smakowo-zapachowa | 2,5 |
| Czekolada jako substancja smakowo-zapachowa | 2,0 |
| Kwas cytrynowy | 3,0 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 10,0 |
| Mannitol | 68,0 |
| Alginian sodu | 10, 0 |
| Stearynian magnezu | 3,0 |
| ŁĄCZNIE | 150,0 |
Wytworzone granulki wysuszono w temperaturze około 60°C - 70°C przez około 2 godziny. Wysuszone granulki zmieszano następnie w porcelanowym moździerzu i przepuszczono przez ręczne sito #35 mesh (otwory w sicie około 0,51 mm).
Wszystkie pozostałe składniki wymienione w Tabeli XXIV, oprócz stearynianu magnezu, mieszano z suchymi granulkami przez około 5 minut, stosując mieszarkę w kształcie V. Po 5 minutach mieszania dodano stearynian magnezu i mieszano jeszcze przez 5 minut. Wytworzoną mieszankę sprasowano na tabletki, stosując tabletkarkę Stoke wyposażoną w oprzyrządowanie do tabletkowania biconvex 0,794 cm.
Kompozycję tabletek D oceniono, jak opisano w przykładzie 1, z tym wyjątkiem, że absorbancję mierzono przy 254 nm, a nie przy 259 nm. Wyniki podano w Tabeli XXVI (poniżej) i na FIG. 8. Kompozycja tabletek D uwalnia apomorfinę stosunkowo wolniej, w porównaniu z uwalnianiem prochlorperazyny.
P R Z Y K Ł A D 5: Kombinacja apomorfina/prochlorpeazyna wytworzona metodą granulacji na mokro - Kompozycja E
Kompozycję tabletek E wytworzono ze składników wymienionych w Tabeli XXIV (powyżej). Każdy składnik odważono we wskazanej ilości i w celu zgranulowania przepuszczono przez sito #35 mesh (otwory sita około 0,51 mm). Chlorowodorek apomorfiny, hydroksypropylometylocelulozę, alginian sodu, kwas cytrynowy, acesulfam-K oraz miętę pieprzową i czekoladę jako substancje smakowo-zapachowe zmieszano, stosując 25% etanolu w dejonizowanej wodzie. Wytworzoną mokrą masę (Część A) mieszano w porcelanowym moździerzu w temperaturze pokojowej (20°C) przez około 30 minut, a następnie częściowo wysuszono i otrzymano jeden kawałek. Wytworzoną masę zgranulowano stosując ręczne sito #35 mesh (otwory w sicie około 0,51 mm). Mokre granulki wysuszono w temperaturze 60°C do 70°C przez około 1 do 1,5 godziny, mieszając od czasu do czasu podczas suszenia. Otrzymane suche granulki przepuszczono przez ręczne sito #35 mesh (otwory w sicie około 0,51 mm).
Oddzielnie dodano prochlorperazynę i zmieszano z mannitolem (Część B). Następnie części A i B połączono i mieszano przez około 5 minut w mieszarce w kształcie V. Następnie do mieszarki dodano stearynianu magnezu i całość mieszano przez około 2 minuty.
Końcową mieszaninę usunięto z mieszarki i wprowadzono do tabletkarki z jednym stemplem Stoke wyposażonej w oprzyrządowanie do wytwarzania tabletek bincovex o średnicy 0,794 cm. Tabletki wytworzono przy różnych siłach prasowania, uzyskując tabletki o różnej twardości.
PL 195 119 B1
Uwalnianie apomorfiny i prochlorperazyny dla kompozycji tabletek E mierzono, jak podano i opisano w przykładzie 1. Wyniki przedstawiono w Tabeli XXVI (poniżej) i na FIG. 9. Kompozycja tabletek E uwalniała apomorfinę stosunkowo wolniej w porównaniu z uwalnianiem prochlorperazyny.
P R Z Y K Ł A D 6: Warstwowe tabletki zawierające kombinację apomorfina/prochlorperazyna - Kompozycja F
Kompozycję tabletek F wytworzono, zgodnie z opisem w przykładzie 3, z tym wyjątkiem, że stosowano składniki wymienione w Tabeli XXV (poniżej). Zamiast nikotyny stosowano prochlorperazynę, a alginian sodu dodawano w tym samym etapie, co hydroksypropylometylocelulozę.
T A B E L A XXV
Kompozycja warstwowych tabletek apomorfina/prochlorperazyna
| Składnik | mg/tabletkę |
| Rdzeń tabletki: Chlorowodorek apomorfiny | 4,0 |
| Acesulfam-K | 1,6 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 20,0 |
| Mięta pieprzowa jako substancja smakowo-zapachowa | 1,0 |
| Czekolada jako naturalna substancja smakowo-zapachowa | 0,8 |
| Kwas cytrynowy | 1,2 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 5,0 |
| Mannitol | 20,2 |
| Alginian sodu | 5,0 |
| Stearynian magnezu | 1,2 |
| Warstwa zewnętrzna tabletki: Prochlorperazyna | 5,0 |
| Acesulfam-K | 0,4 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 35,6 |
| Mannitol | 46,0 |
| Stearynian magnezu | 1,0 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 2,0 |
| ŁĄCZNIE | 150,0 |
Kompozycję tabletek F oceniano, jak opisano w przykładzie 1. Wyniki przedstawiono w Tabeli XXVI (poniżej) i na FIG. 10. Zgodnie z oczekiwaniami, kompozycja tabletek F uwalniała przeciwwymiotną prochlorperazynę stosunkowo szybciej niż apomorfinę.
P R Z Y K Ł A D 7: Warstwowe tabletki zawierające kombinację apomorfina/prochlorperazyna - Kompozycja G
Do wytworzenia warstwowych tabletek, zawierających część rdzenia z chlorowodorkiem apomorfiny oraz część zewnętrzną zawierającą prochlorperazynę jako środek przeciwwymiotny, stosowano składniki wymienione w Tabeli XXV (powyżej). Każdy składnik odważono we wskazanej ilości i w celu zgranulowania przepuszczono przez sito #35 mesh (otwory sita około 0,51 mm).
Przygotowano część rdzeniową przez rozpuszczenie chlorowodorku apomorfiny, acesulfamu-K, mięty pieprzowej i czekolady jako substancji smakowo-zapachowych i kwasu cytrynowego w mieszaninie równych objętości destylowanej wody i etanolu. Roztwór mieszano aż stał się klarowny,
PL 195 119 B1 a następnie absorbowano na podanej ilości mikrokrystalicznej celulozy (AVICEL) przez mieszanie w pojemniku ze stali nierdzewnej w temperaturze pokojowej (20°C) przez około 30 minut. Mieszaninę częściowo wysuszono, a następnie zgranulowano stosując ręczne sito #60 mesh.
Wytworzone granulki wysuszono w temperaturze około 60°C przez około 2 godziny. Wysuszone granulki zmieszano następnie w porcelanowym moździerzu i przepuszczono przez ręczne sito #35 mesh (otwory w sicie około 0,51 mm).
Wszystkie pozostałe składniki wymienione w Tabeli XXV, oprócz stearynianu magnezu, mieszano z suchymi granulkami przez około 5 minut, stosując mieszarkę w kształcie V. Po 5 minutach mieszania dodano stearynian magnezu i mieszano jeszcze przez 2 minut. Wytworzoną mieszankę sprasowano na tabletki, stosując tabletkarkę Stoke wyposażoną w oprzyrządowanie do tabletkowania biconvex 0,556 cm.
Zewnętrzną warstwę ze środkiem przeciwwymiotnym przygotowano przez rozpuszczenie prochlorperazyny i acesulfamu-K w mieszaninie równych objętości wody destylowanej i etanolu. Roztwór mieszano aż stał się klarowny, a następnie absorbowano na podanej ilości mikrokrystalicznej celulozy przez mieszanie w naczyniu ze stali nierdzewnej w temperaturze pokojowej (20°C) przez około 30 minut. Mieszaninę częściowo wysuszono, a następnie zgranulowano stosując ręczne sito #60 mesh.
Wytworzone granulki wysuszono w temperaturze około 60°C do 70°C przez około 2 godziny, zmieszano w porcelanowym moździerzu i przepuszczono przez ręczne sito #35 mesh (otwory w sicie około 0,51 mm). Z suchymi granulkami zewnętrznej warstwy przez około 5 minut mieszano mannitol i hydroksypropylometylocelulozę, stosując mieszarkę w kształcie V. Po 5 minutach mieszania dodano stearynian magnezu i całość mieszano jeszcze przez 2 minuty.
Następnie wytworzono warstwowe tabletki przez sprasowanie granulek stanowiących zewnętrzną powłokę wokół rdzenia, jak opisano w przykładzie 3.
Rozpuszczanie apomorfiny i prochlorperazyny dla kompozycji tabletek G mierzono jak opisano w przykładzie 1. Wyniki przedstawiono w Tabeli XXVI (poniżej) i na FIG. 11. Zgodnie z oczekiwaniami, kompozycja tabletek G uwalniała prochlorperazynę z warstwy zewnętrznej stosunkowo wcześniej i szybciej niż apomorfinę z części rdzeniowej.
P R Z Y K Ł A D 8: Porównanie profili uwalniania leku
Profil rozpuszczania dostępnego na rynku rozpuszczalnego chlorowodorku apomorfiny (Apomorfina HCl, 6 mg chlorowodorku apomorfiny w tabletkach 60 mg) badano, jak opisano w przykładzie 1. Wyniki badania przedstawiono graficznie na FIG. 12 i w Tabeli XXVI (poniżej).
W Tabeli XXVI zamieszczono dane dotyczące czasu, w którym uwalnia się 50% leku (T50) i 90% leku (T90) oraz obliczenia dotyczące stałych rozpuszczania apomorfiny i środków przeciwwymiotnych (nikotyny lub prochlorperazyny) dla każdej kompozycji.
T A B E L A XXVI
Porównanie profili uwalniania i twardości tabletek
| Apomorfina HCl | Środek przeciwwymiotny | |||||||
| Kompozycja | T50 | T90 | Kdiss | T50 | T90 | Kdiss | r2 | Twardość kp |
| A | 60 | 60 | 1,44 | 10 | 25 | 3,34 | 0,908 | 4,5 |
| B | 12 | 40 | 3,92 | 5 | 12 | 6,51 | 0,912 | 4,7 |
| C | 13 | 45 | 4,29 | 8 | 20 | 5,66 | 0,899 | 2,5/4,9 |
| D | >90 | >90 | 0,54 | 90 | >90 | 0,54 | 0,945 | 6,5 |
| E | 22 | 40 | 2,76 | 16 | 27 | 3,16 | 0,944 | 4,2 |
| F | 15 | 60 | 3,42 | 7 | 30 | 5,29 | 0,956 | 2,5/4,8 |
| G | 80 | >120 | 0,67 | <10 | 40 | 2,68 | 0,932 | 3,5/5,5 |
| Rozpuszczalna tabletka APO | 13 | 30 | 3,82 | - | - | - | 0,909 | 4,2 |
PL 195 119 B1
Dane te wykazują, że w niniejszym wynalazku środek przeciwwymiotny uwalnia się stosunkowo wcześniej i szybciej niż apomorfina. Na FIG. 5 do 13 przedstawiono graficznie dane zamieszczone w Tabeli XXVI. Jak dokładnie widać na wykresach, kompozycje według wynalazku również uwalniają apomorfinę z korzystną wolniejszą prędkością, niż ma to miejsce w dostępnej na rynku tabletce podjęzykowej.
Na FIG. 13 przedstawiono graficznie profile rozpuszczania dla dostępnej na rynku rozpuszczalnej tabletki apomorfiny i kompozycji tabletek G (przykład 7). Na wykresie tym widać zalety warstwowej kompozycji tabletek o zróżnicowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kombinacjafarmaacutyycna zzwierającc aapmorfinęi środdkprzzeiwwymiotny,zznmieenn tym, że środek przeciwwymiotny uwalnia się szybciej, a apomoaina uwalnia się po rozpoczęciu uwalniania środka przeciwwymiotnego.
- 2. Kombinaajafarmbacutnycna wyeług pzctna. 1, pznmieenn tym, śż ΡωίΐΕΤ prazeiwwymiorna wybrany jest z grupy składającej się z fenotiazyn, benzamidów, meklizyn, antagonistów serotoniny, hydroksyzyny, siarczanu lobeliny, dimenhydrynatu, skopolaminy, metopimazyny, chlorowodorku difenidolu, nikotyny i ich soli addycyjnych z kwasem.
- 3. ΚοίΌόΐηΒ^Β farmaceutyczr^a według 1, znamienna tym, że środkiem miotnym jest prochlorperazyna.
- 4. ΚοΐΌΐ3ϊιη3^3 farmaceutyczna według 1, znamienna tym, że środkiem ρι'^^^(^ϊχ^χ^^^miotnym jest chlorowodorek metoklopramidu.
- 5. Kombinaaja farmbacutyycna wyeług zzcsz. 1, zznmieenn t^m, zż mbpczc śwylniacia P0% apomofiny w zakresie 25 do 300 minut.
- 6. Kombinaaja 1armbacutyycna wyeług zz-ka 1, pnnmieenn tiyn, iż j prazenacczr^a Po i toczenia zaburzeń erekcji u mężczyzny.
- 7. Kombinaaja 1armbceutn,ycna weeług zaaSz. 1, znamiennn ttin, żż j --s w ρο^ίτΐ wyratwywej tabletki.
- 8. Kombinar^ża farmaceutyczna według zasfrz. 7, znamienna tym, że jess w formie tableeki o części rdzeniowej zawierającej apomorfinę i części warstwy zewnętrznej zawierającej środek przeciwwymiotny.0. Kombinaaja farmbacutnycaa wyeług zaasrz. 8, znnmiennn ttii, żż cz.ść rcldzniowy z appmorfiną ma pierwszą wartość T5o, a część zewnętrzna warstwy ma drugą wartość T5o, przy czym pierwsza wartość T5o jest większa niż druga wartość T5o.W. Oombinacja według zastrzeżenia 0, znaiienna ty,, że ponadto zawiera środek osmotyczny. H. Oombinacja według zastrzeżenia 0, znaiienna ty,, że ponadto zawiera hydrofilowy nośnik ulegający pęcznieniu.,2. Kombinwedług zasfrz. 8, znamienna tym, że środek przeciwχyymiorny less wybrany z grupy składającej się z fenotiazyn, benzamidów, meklizyn, antagonistów serotoniny, hydroksyzyny, siarczanu lobeliny, dimenhydrynatu, skopolaminy, metopimazyny, chlorowodorku difenidolu, nikotyny i ich soli addycyjnych z kwasem.,3. Kombinaaca według zasfrz. 8, znamienna tym. że ponadto środek i hydrofilowy nośnik ulegający pęcznieniu, a środek przeciwwymiotny wybrany jest z grupy składającej się z prochlorperazyny, nikotyny i ich soli addycyjnych z kwasem.M. Zassosowanie apomorffny i środka przeciwwymiornego do wytwarzania kombinatcj farmaceutycznej określonej w zastrz. , do leczenia zaburzeń erekcji u mężczyzny.,5. Zactodowanie według żacka. 14, znamiennn tym, że śrooek praeciwwymioS^a Ι-ϊΤ chlorowodorkiem prochlorperazyny, a stosunek wagowy chlorowodorku apomoafiny do chlorowodorku prochlorperazyny jest w zakresie 5 do 0,25.W. Zastosowane według zastrz. ,^, znarnienne tyii, że kombinaaca farmaceutyczna jest w postaci tabletki podjęzykowej do wspólnego podawania apomoafiny ze środkiem przeciwwymiotnym.,7. Zastosowanie według zasfrz. 14, znamienne tym, że kombinacja farmaceutyczna obejmuje apomorfinę w postaci tabletki podjęzykowej, a środek przeciwwymiotny jest w postaci dopoliczkowego plastra.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/102,406 US6121276A (en) | 1994-04-22 | 1998-06-22 | Apomorphine-containing dosage forms for ameliorating male erectile dysfunction |
| PCT/US1999/014053 WO1999066916A1 (en) | 1998-06-22 | 1999-06-22 | Apomorphine-containing dosage forms for ameliorating male erectile dysfunction |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL345401A1 PL345401A1 (en) | 2001-12-17 |
| PL195119B1 true PL195119B1 (pl) | 2007-08-31 |
Family
ID=22289678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99345401A PL195119B1 (pl) | 1998-06-22 | 1999-06-22 | Kombinacja farmaceutyczna i zastosowanie apomorfiny i środka przeciwwymiotnego |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6121276A (pl) |
| EP (1) | EP1094799B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002518439A (pl) |
| CN (1) | CN1201738C (pl) |
| AT (1) | ATE336234T1 (pl) |
| AU (1) | AU776686B2 (pl) |
| BR (1) | BR9911408A (pl) |
| CA (1) | CA2336095A1 (pl) |
| DE (1) | DE69932823T2 (pl) |
| HK (1) | HK1040179A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0102834A3 (pl) |
| IL (1) | IL140272A (pl) |
| MX (1) | MXPA00012620A (pl) |
| NO (1) | NO20006560L (pl) |
| NZ (1) | NZ509438A (pl) |
| PL (1) | PL195119B1 (pl) |
| WO (1) | WO1999066916A1 (pl) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6121276A (en) * | 1994-04-22 | 2000-09-19 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine-containing dosage forms for ameliorating male erectile dysfunction |
| US6566368B2 (en) * | 1994-04-22 | 2003-05-20 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine-containing dosage form for ameliorating male erectile dysfunction |
| US6482426B1 (en) * | 1998-09-17 | 2002-11-19 | Zonagen, Inc. | Compositions for the treatment of male erectile dysfunction |
| AR032556A1 (es) * | 2001-02-08 | 2003-11-12 | Pharmacia Corp | Medicamento de accion inmediata para el tratamiento de la disfuncion sexual |
| DE60308647T2 (de) * | 2002-02-07 | 2007-08-09 | Pharmacia Corp. | Pharmazeutische darreichungsform zur mukosalen verabreichung |
| US20030220292A1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-11-27 | Nexmed (Holdings), Inc. | Treatment of erectile dysfunction |
| AU2003223304A1 (en) * | 2002-03-19 | 2003-10-08 | Michael Holick | Glycoside and orthoester glycoside derivatives of apomorphine, analogs, and uses thereof |
| SE0202365D0 (sv) * | 2002-08-05 | 2002-08-05 | Pharmacia Ab | New formulation and use thereof |
| GB0221711D0 (en) * | 2002-09-19 | 2002-10-30 | Ardana Bioscience Ltd | Methods |
| ES2487415T3 (es) | 2003-03-17 | 2014-08-20 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | Tratamiento dopaminérgico de alta potencia de deficiencias neurológicas asociadas con lesiones cerebrales |
| US7943632B2 (en) * | 2003-03-17 | 2011-05-17 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | High potency dopaminergic treatment of neurological impairment associated with brain injury |
| CA2522231A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-21 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions comprising apomorphine for pulmonary inhalation |
| US20040204439A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Staniforth John Nicholas | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation |
| US7306812B2 (en) | 2003-05-09 | 2007-12-11 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
| US7276246B2 (en) * | 2003-05-09 | 2007-10-02 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
| US8252321B2 (en) | 2004-09-13 | 2012-08-28 | Chrono Therapeutics, Inc. | Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like |
| US7780981B2 (en) | 2004-09-13 | 2010-08-24 | Chrono Therapeutics, Inc. | Biosynchronous transdermal drug delivery |
| CA2605993A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Ellen Eatough | Mind-body learning system and methods of use |
| GB0509317D0 (en) * | 2005-05-06 | 2005-06-15 | Clarke Anthony | Pharmaceutical formulation of apomorphine |
| JP2009149524A (ja) * | 2006-03-16 | 2009-07-09 | Kyushu Univ | アルツハイマー病の予防・治療剤 |
| GB2437488A (en) * | 2006-04-25 | 2007-10-31 | Optinose As | Pharmaceutical oily formulation for nasal or buccal administration |
| DE102007008853A1 (de) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Plath Gmbh | System und Verfahren zur Feststellung der Existenz eines Täuschfelds |
| KR20110075044A (ko) | 2007-04-02 | 2011-07-05 | 파킨슨즈 인스티튜트 | 처치 치료의 부작용을 감소시키기 위한 방법 및 조성물 |
| US8741918B2 (en) | 2007-06-21 | 2014-06-03 | Veroscience Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
| US20100035886A1 (en) * | 2007-06-21 | 2010-02-11 | Veroscience, Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
| US20110092493A1 (en) * | 2008-09-24 | 2011-04-21 | Clark Levi | Dose-controlled transdermal promethazine compositions and methods of use |
| PT2952191T (pt) | 2009-06-12 | 2018-11-30 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Apomorfina sublingual |
| AU2011343429B2 (en) | 2010-12-16 | 2016-10-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Sublingual films |
| EP2729148A4 (en) | 2011-07-06 | 2015-04-22 | Parkinson S Inst | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING SYMPTOMS IN PATIENTS WITH PARKINSON'S DISEASE |
| EP2545905A1 (en) * | 2011-07-11 | 2013-01-16 | Britannia Pharmaceuticals Limited | A new therapeutical composition containing apomorphine as active ingredient |
| CA2974324A1 (en) | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Zita S. Netzel | Drug delivery methods and systems |
| JP2018511127A (ja) | 2015-03-12 | 2018-04-19 | クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． | 渇望入力及び支援システム |
| CA3127926A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa |
| US20180280465A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-10-04 | Ever Neuro Pharma Gmbh | Aqueous composition of apomorphine for subcutaneous administration |
| WO2018129304A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Chrono Therapeutics Inc. | Transdermal drug delivery devices and methods |
| US11596779B2 (en) | 2018-05-29 | 2023-03-07 | Morningside Venture Investments Limited | Drug delivery methods and systems |
| JP2022523564A (ja) | 2019-03-04 | 2022-04-25 | アイオーカレンツ， インコーポレイテッド | 機械学習を使用するデータ圧縮および通信 |
| WO2023242355A1 (en) | 2022-06-15 | 2023-12-21 | Ever Neuro Pharma Gmbh | Apomorphine prodrugs and uses thereof |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2818855A (en) * | 1954-02-11 | 1958-01-07 | Anthony P Miller | Surgical device |
| US3885034A (en) * | 1955-09-07 | 1975-05-20 | Bayer Ag | Phenothiazine derivatives in the treatment of psychotic persons |
| US3976780A (en) * | 1968-07-29 | 1976-08-24 | Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles L'ile-De-France | Methods of protection against emesis in mammals by administration of a 3-alkoxy-thianaphthene-2-carboxamide |
| US4127118B1 (en) * | 1977-03-16 | 1995-12-19 | Alvaro Latorre | Method of effecting and enhancing an erection |
| US4543256A (en) * | 1982-03-17 | 1985-09-24 | Northeastern University | (-)-10,1L Methylenedioxy-N-N-propylnoraporphine and methods employing it for inhibiting the effects of epileptic seizures and for prevention and treatment of duodenal ulcers |
| AU1508183A (en) * | 1982-06-04 | 1983-12-08 | Beecham Group Plc | Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane |
| US4687773A (en) * | 1983-03-28 | 1987-08-18 | Mclean Hospital | (+)-N-N-propylnorapomorphine and selective limbic activity |
| US4521421A (en) * | 1983-09-26 | 1985-06-04 | Eli Lilly And Company | Treatment of sexual dysfunction |
| US5011992A (en) * | 1984-06-28 | 1991-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmacologically active substituted benzamides |
| US4624965A (en) * | 1984-11-15 | 1986-11-25 | Nastech Pharmaceutical Co., Inc. | Novel method of administering anti-nausea and anti-emetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same |
| US4749700A (en) * | 1984-10-23 | 1988-06-07 | Nastech Pharmaceutical Co, Inc. | Novel methods of administering antihistamines, antinausea and antiemetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same |
| US4772459A (en) * | 1986-09-09 | 1988-09-20 | Erbamont, Inc. | Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein |
| US4749686A (en) * | 1986-12-04 | 1988-06-07 | New York Medical College | Combinations of renal vasodilators and α1 -adrenergic or ganglionic blocking agents and methods for treating diseases |
| US4801587A (en) * | 1987-03-02 | 1989-01-31 | Gene Voss | Impotence ointment |
| US4857553A (en) * | 1987-08-06 | 1989-08-15 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of treating nausea and vomiting with certain substituted-phenylalkylamino (and aminoacid) derivatives and other serotonin depleting agents |
| US5102887A (en) * | 1989-02-17 | 1992-04-07 | Arch Development Corporation | Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent |
| US5242391A (en) * | 1990-04-25 | 1993-09-07 | Alza Corporation | Urethral insert for treatment of erectile dysfunction |
| US5270323A (en) * | 1990-05-31 | 1993-12-14 | Pfizer Inc. | Method of treating impotence |
| US5166145A (en) * | 1990-09-10 | 1992-11-24 | Alza Corporation | Antiemetic therapy |
| US5324718A (en) * | 1992-07-14 | 1994-06-28 | Thorsteinn Loftsson | Cyclodextrin/drug complexation |
| IT1255522B (it) * | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
| DK0865789T3 (da) * | 1993-03-26 | 2005-07-18 | Franciscus Wilhelmus He Merkus | Farmaceutiske præparater til intranasal administration af dihydroergotamin |
| US6121276A (en) * | 1994-04-22 | 2000-09-19 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine-containing dosage forms for ameliorating male erectile dysfunction |
| KR100374924B1 (ko) * | 1994-04-22 | 2003-07-22 | 퀸스 유니버시티 엣 킹스톤 | 남성발기기능장애를회복시키고진단하기위한설하용량형 |
| JP3962108B2 (ja) * | 1995-04-03 | 2007-08-22 | 中外製薬株式会社 | スクラルファート含有製剤組成物 |
| GB9517062D0 (en) * | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
| GB9700878D0 (en) * | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Scherer Ltd R P | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction |
-
1998
- 1998-06-22 US US09/102,406 patent/US6121276A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-22 DE DE69932823T patent/DE69932823T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-22 IL IL140272A patent/IL140272A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-22 CN CNB998098647A patent/CN1201738C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-22 HU HU0102834A patent/HUP0102834A3/hu unknown
- 1999-06-22 NZ NZ509438A patent/NZ509438A/xx unknown
- 1999-06-22 WO PCT/US1999/014053 patent/WO1999066916A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-22 PL PL99345401A patent/PL195119B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-22 JP JP2000555602A patent/JP2002518439A/ja active Pending
- 1999-06-22 BR BR9911408-9A patent/BR9911408A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-22 AT AT99930538T patent/ATE336234T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-22 AU AU47058/99A patent/AU776686B2/en not_active Ceased
- 1999-06-22 EP EP99930538A patent/EP1094799B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-22 CA CA002336095A patent/CA2336095A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-22 MX MXPA00012620A patent/MXPA00012620A/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-29 US US09/606,919 patent/US6306437B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-21 NO NO20006560A patent/NO20006560L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-03-25 HK HK01109138A patent/HK1040179A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9911408A (pt) | 2001-12-04 |
| AU776686B2 (en) | 2004-09-16 |
| IL140272A (en) | 2007-07-04 |
| DE69932823T2 (de) | 2007-03-15 |
| CN1201738C (zh) | 2005-05-18 |
| WO1999066916A1 (en) | 1999-12-29 |
| EP1094799A4 (en) | 2002-05-08 |
| NZ509438A (en) | 2003-06-30 |
| IL140272A0 (en) | 2002-02-10 |
| EP1094799A1 (en) | 2001-05-02 |
| DE69932823D1 (de) | 2006-09-28 |
| JP2002518439A (ja) | 2002-06-25 |
| NO20006560L (no) | 2001-02-22 |
| MXPA00012620A (es) | 2005-11-08 |
| HUP0102834A2 (hu) | 2002-07-29 |
| EP1094799B1 (en) | 2006-08-16 |
| CA2336095A1 (en) | 1999-12-29 |
| CN1313762A (zh) | 2001-09-19 |
| PL345401A1 (en) | 2001-12-17 |
| HK1040179A1 (en) | 2002-05-31 |
| US6121276A (en) | 2000-09-19 |
| HUP0102834A3 (en) | 2002-10-28 |
| AU4705899A (en) | 2000-01-10 |
| US6306437B1 (en) | 2001-10-23 |
| NO20006560D0 (no) | 2000-12-21 |
| ATE336234T1 (de) | 2006-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195119B1 (pl) | Kombinacja farmaceutyczna i zastosowanie apomorfiny i środka przeciwwymiotnego | |
| DE60022021T2 (de) | Zubereitungen enthaltend Apomorphin und Sildenafil und ihre Verwendung zur Behandlung von erektiler Dysfunktion | |
| US5770606A (en) | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction | |
| US6566368B2 (en) | Apomorphine-containing dosage form for ameliorating male erectile dysfunction | |
| EP0846465B1 (en) | Nicorandil against anxiety neurosis | |
| US11096890B2 (en) | Chewable dosage forms containing sitagliptin and metformin | |
| DE10359790A1 (de) | Brausezubereitung einer basischen arzneilich wirksamen Substanz | |
| CZ20004653A3 (cs) | Apomorfín a antiemetikum pro použití při léčení, směs apomorfinu a antiemetika a léková forma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080622 |