JP2002518439A

JP2002518439A - 男性勃起障害改善用のアポモルヒネ含有投薬形態

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Publication number: JP2002518439A
Application number: JP2000555602A
Authority: JP
Inventors: エル−ラシデイ，ラガブ; ロンセン，ブルース
Original assignee: ペンテツク・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド
Priority date: 1998-06-22
Filing date: 1999-06-22
Publication date: 2002-06-25
Also published as: DE69932823T2; IL140272A; DE69932823D1; NO20006560D0; HUP0102834A2; CN1201738C; HUP0102834A3; US6306437B1; NO20006560L; CA2336095A1; ATE336234T1; NZ509438A; EP1094799A4; WO1999066916A1; BR9911408A; CN1313762A; AU4705899A; PL195119B1; PL345401A1; MXPA00012620A

Abstract

(57)【要約】心因性インポテンスを、アポモルヒネおよびアポモルヒネの使用に関連する吐き気を実質的に軽減させるのに十分な量の制吐薬の投与によって、実質的な望ましくない副作用なしで回復させることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】関連出願のクロスレファレンス本出願は、１９９５年１０月２０日に提出された米国特許出願第０８／５４６
，４９８号の本発明者らの同時係属出願の一部継続および１９９４年４月２２日
に提出された米国特許出願第０８／２３１，２５０号の一部継続出願で、現在米
国特許第５，７７０，６０６号である。

【０００２】発明の分野本発明は、１つの態様では、男性患者の心因性勃起障害を改善するための投薬
形態および方法に関する。別の態様では、本発明は、勃起障害の診断に関する。
より詳細には、本発明は、男性患者の勃起障害改善用および診断用のアポモルヒ
ネ含有組成物の使用に関する。

【０００３】発明の背景通常の勃起は、陰茎の血管の共同作用の結果として起こる。これは、通常、神
経的に引き起こされ、陰茎における血管拡張および平滑筋の弛緩ならびにその動
脈への供給からなる。動脈への流入により、陰核海綿体の物質が拡大される。静
脈への流出がこの拡大によって閉じ込められ、硬直するのに十分な陰茎中の血圧
が維持される。会陰中の筋肉はまた、陰茎の硬直およびその維持を補助する。勃
起は、主として神経系における性的想像または性的空想によって誘導することが
でき、通常、反射機構によって局所的に強化される。勃起機構は、女性の陰核に
おける機構と実質的に類似している。

【０００４】インポテンスまたは男性勃起障害は、性交に十分な勃起の達成および維持の不
能と定義される。インポテンスは、それぞれの場合により心理的障害（心因性）
、一般的な身体的異常（器官）、神経的障害（神経性）、ホルモン欠乏症（内分
泌）、または上記の組み合わせに起因し得る。

【０００５】しかし、これらの記載は正確ではない。現在、規格化された診断法または治療
法は存在しない。本明細書中で使用されるように、心因性インポテンスは、明確
な不可抗力の器官に基づかない機能的インポテンスと定義する。これは、いくつ
かの刺激（例えば、自慰、夜間の自発現象、早朝の自発現象、ビデオのエロティ
カなど）に反応して勃起することができるが、その他（パートナーまたは配偶者
）では勃起しないことによって特徴づけることができる。

【０００６】インポテンス治療の種々の方法が示唆されており、外部デバイス（例えば、圧
迫帯（ｔｏｕｒｎｉｑｕｅｔ）（米国特許第２，８１８，８５５号を参照のこと
））が含まれる。さらに、陰茎の移植（蝶番または固体の棒および膨張式、ばね
式、または水圧モデルなど）が長い間使用されている。勃起有効薬および勃起増
大薬の投与は、ＬａＴｏｒｒｅに付与された米国特許第４，１２７，１１８号に
教示されている。この特許には、勃起を達成および増大させるための適切な血管
拡張薬（特に、アドレナリン作動遮断薬または平滑筋弛緩薬）の陰茎への注射に
よる男性インポテンスの治療法が教示されている。さらに最近では、Ｖｏｓｓら
に付与された米国特許第４，８０１，５８７号には、インポテンスを軽減するた
めの軟膏塗布が教示されている。この軟膏は、血管拡張薬のパパベリン、ヒドラ
ラジン、ニトルプルシドナトリウム、フェノキシベンズアミン、またはフェント
ラミンおよび主要な薬物の肌への吸収を援助するキャリアからなる。Ｅｌ−Ｒａ
ｓｈｉｄｙに付与された米国特許第５，２５６，６５２号は、ヒドロキシプロピ
ル−β−シクロデキストリンを有するパパベリンなどの血管拡張薬の水溶性局所
組成物の使用を教示している。

【０００７】最近、心因性インポテンスに苦しむ男性患者の陰茎勃起に対するアポモルヒネ
の効果が研究されている。これらの研究により、アポモルヒネが男性患者の心因
性インポテンスにおける勃起を実際に誘導することができる一方で、有意な勃起
反応を達成するために必要とされるアポモルヒネの用量が、通常、吐き気または
他の重篤な望ましくない副作用（高血圧、顔面紅潮、および発汗など）を伴うこ
とが示されている。しかし、ヒト患者における勃起反応を起こすようにアポモル
ヒネが作用する特定の機構は、未だ完全には理解されていない。

【０００８】さらに、アポモルヒネは、経口での生物学的利用能が非常に低いことが示され
ている。例えば、Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉら、Ｇｅｓｓａら編、Ａｐｏｍｏｒ
ｐｈｉｎｅａｎｄＯｔｈｅｒＤｏｐａｍｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃｓ，Ｂａ
ｓｉｃＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１巻、ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ
．、１９８１、２１９〜２２８を参照のこと。

【０００９】従って、男性患者の心因性インポテンスの有効な治療ならびにこのような患者
を同定することができる診断法の研究が続けられている。本発明で、アポモルヒ
ネの一定の送達系により、実践的な治療および／または診断の「窓」を得ること
ができる一方で、望ましくない副作用の可能性を軽減することができることを見
出した。アポモルヒネの使用に関連する吐き気の副作用が制吐薬の前投与または
同時投与によって実質的に軽減されることもまた見出された。

【００１０】発明の要旨本発明で、至適な勃起反応のために、安定した状態の循環血清および中脳組織
でのアポモルヒネレベルが比較的近接して規定された範囲内で維持されることが
見出された。

【００１１】通常約２．５〜約１０ｍｇのアポモルヒネを含むアポモルヒネの舌下投薬形態
は、心因性勃起障害に罹患する男性患者の吐き気または他の望ましくない副作用
のない性交（すなわち、膣への挿入）に十分な勃起の誘導および維持に有効であ
ることを見出した。膣への挿入に十分な勃起を誘導するのに十分であるが吐き気
を誘導する量未満の、性行動の間のアポモルヒネの予め決定した循環血清レベル
および中脳組織レベルを維持するために、アポモルヒネを、好ましくは性行動前
の約１５分〜約２０分前に舌下投与する。アポモルヒネの血漿濃度は、５．５ｎ
ｇ／ｍｌ未満、好ましくは約０．３ｎｇ〜約４ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは約１
ｎｇ〜約２ｎｇ／ｍｌに維持すべきである。

【００１２】上記のアポモルヒネの舌下投薬形態はまた、心因性原因の患者の同定用の勃起
障害を訴える患者のスクリーニングに適切である。

【００１３】アポモルヒネの使用に関する吐き気の副作用を、制吐薬の投与によって実質的
に低減することができる。特に、男性患者における勃起障害の適切な治療法は、
アポモルヒネの使用に関連する吐き気を実質的に軽減させるのに十分な量の制吐
薬、および膣への挿入に適切な勃起を誘導しかつ維持するのに十分な量のアポモ
ルヒネを性行動前に前記患者に投与する工程を包含する。

【００１４】制吐薬は、好ましくは、舌下の単回投薬形態でアポモルヒネと同時投与される
。しかし、異なる送達経路での個別の投薬単位もまた、本発明の実施に適切であ
る。例えば、制吐薬およびアポモルヒネを、制吐薬を含む組成物を最初に投与し
、その後アポモルヒネを含む組成物を投与することによって患者に連続投与する
ことができる。

【００１５】制吐薬−アポモルヒネ組み合わせの投与用の投薬形態は、比較的迅速に放出す
る成分としての制吐薬および制吐薬の放出開始後に放出される成分としてアポモ
ルヒネを含む。この時差的放出投薬単位は、好ましくは、アポモルヒネを含む中
心部および制吐薬を含む外層部を有する層状錠剤である。

【００１６】制吐薬−アポモルヒネ組み合わせの投与用の舌下錠は、アポモルヒネ、制吐薬
、浸透物質、および膨潤親水性キャリアを含む。好ましい浸透物質はマンニトー
ルであり、好ましい膨潤親水性キャリアは微結晶性セルロースである。

【００１７】アポモルヒネおよび制吐薬を用いた本発明の実施を、パーキンソン病における
重篤なゆれ運動（ｍｏｔｏｒｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ）の治療にも適用できる
。

【００１８】図面の簡単な説明図１は、アポモルヒネ用量の機能をＲＩＧＩＳＣＡＮ^ＴＭモニター値で示した
平均勃起機能のグラフ図である。

【００１９】図２は、エロティックおよび刺激の無い条件下での偽薬、３ｍｇのアポモルヒ
ネ用量、および４ｍｇのアポモルヒネ用量での勃起機能の成功率を示した棒グラ
フである。

【００２０】図３は、エロティックおよび刺激の無い条件下での偽薬、３ｍｇのアポモルヒ
ネ用量、および４ｍｇのアポモルヒネ用量に対するＲＩＧＩＳＣＡＮ^ＴＭによる
試験的研究番号４で示した勃起障害のさらに別の比較を示す棒グラフである。

【００２１】図４は、１ｍｇ（白丸、ｎ＝７）の用量での静脈注射後、４ｍｇ（白四角、ｎ
＝４）の用量での舌下投与後、および８ｍｇ（半黒四角、ｎ＝４）の用量での舌
下投与後のアポモルヒネの血漿濃度時間プロフィールの比較のグラフ図である。

【００２２】図５は、実施例１の錠剤についてのアポモルヒネおよび制吐薬（ニコチン）の
溶解パターンを示した図である。

【００２３】図６は、実施例２の錠剤についてのアポモルヒネおよび制吐薬（ニコチン）の
溶解パターンを示した図である。

【００２４】図７は、実施例３の層状錠剤についてのアポモルヒネおよび制吐薬（ニコチン
）の溶解パターンを示した図である。

【００２５】図８は、実施例４の錠剤についてのアポモルヒネおよび制吐薬（プロクロルペ
ラジン）の溶解パターンを示した図である。

【００２６】図９は、実施例５の層状錠剤についてのアポモルヒネおよび制吐薬（プロクロ
ルペラジン）の溶解パターンを示した図である。

【００２７】図１０は、実施例６の層状錠剤についてのアポモルヒネおよび制吐薬（プロク
ロルペラジン）の溶解パターンを示した図である。

【００２８】図１１は、実施例７の層状錠剤についてのアポモルヒネおよび制吐薬（プロク
ロルペラジン）の溶解パターンを示した図である。

【００２９】図１２は、実施例８で考察したアポモルヒネ舌下錠剤についてのアポモルヒネ
の溶解を示した図である。

【００３０】図１３は、市販の溶解性アポモルヒネ錠剤についてのアポモルヒネの溶解と実
施例７の層状錠剤についての溶解パターンとの溶解パターンの比較グラフである
。

【００３１】好ましい実施形態の詳細な説明アポモルヒネは、約５ｍｇの用量で皮下投与した場合嘔吐すると認識されてい
るドーパミンレセプター作用薬である。本発明の目的のために、アポモルヒネま
たは類似の作用のドーパミンレセプター作用薬を、患者の中脳領域の細胞を興奮
させるのに十分であるが副作用が最小になる量を投与する。この細胞の興奮が、
セロトニンおよびオキシトシンでの神経伝達をおそらく含む刺激カスケードの一
部であると考えられる。

【００３２】患者の中脳領域のドーパミンレセプターを、血漿中のアポモルヒネ濃度を約５
．５ナノグラムパーミリリットル（５．５ｎｇ／ｍｌ）未満に維持するようにア
ポモルヒネの舌下投与によって勃起するのに十分な程度に刺激することができる
。通常、舌下投与は、約２〜約１０分間またはそれ以上の範囲の時間にわたって
行われる。この時間にわたるアポモルヒネの舌下投与量は、約２５マイクログラ
ムパーキログラム（μｇ／ｋｇ）体重〜約６０μｇ／ｋｇ体重の範囲である。

【００３３】アポモルヒネを、性行動の約１５分〜約２０分前に投与するのが好ましい。

【００３４】アポモルヒネは以下の式：

【００３５】

【化１】で示すことができ、その遊離塩基または酸付加塩で存在する。本発明の目的では
、塩酸アポモルヒネが好ましい。しかし、他のその薬学的に許容可能な部分も同
様に使用することができる。本明細書中で使用される、用語「アポモルヒネ」に
は、この化合物の遊離塩基形態ならびにその薬学的に許容可能な酸付加塩が含ま
れる。塩酸塩に加えて、他の許容可能な酸付加塩は、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、サリ
チル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩などである。

【００３６】舌下投薬形態の好ましい例を、以下の表１に示す。

【００３７】

【表１】

【００３８】所望の場合ならびに吸収および生物学的利用能を高めるために、現在意図され
ている投薬形態は、錠剤補形薬に加えて、β−シクロデキストリンまたはβ−シ
クロデキストリン誘導体（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ
ＢＣＤ））も含むことができる。ＨＰＢＣＤを含む投薬形態の例を以下の表ＩＩ
および表ＩＩＩに示す。

【００３９】

【表２】

【００４０】

【表３】

【００４１】嘔吐の発症は、吐き気を誘導しない勃起に十分なアポモルヒネの循環血清レベ
ルおよび中脳組織レベルを得るための調節された溶解速度でのアポモルヒネの送
達によって予防するか遅延させることができる。アポモルヒネが比較的大量また
はそれに近い上記の投薬範囲で投与された場合、吐き気発症の可能性は、ニコチ
ンまたは硫酸ロベリンなどの神経節薬（神経節反応のインヒビター）の同時投与
によって軽減することができる。この目的では、アポモルヒネと神経節薬との重
量比は、約３００：１〜約５：１の範囲である。

【００４２】しかし、好ましい重量比は、使用した薬剤の有効性によって必然的に変化する
。ニコチンを使用した場合、アポモルヒネとニコチンとの好ましい重量比は、約
１０〜約１の範囲である。特定の薬物負荷に関して、ニコチンとアポモルヒネと
の同時投与用の舌下投薬単位は、約１〜約８ミリグラム（ｍｇ）の範囲のアポモ
ルヒネおよび約０．２５〜約３ｍｇの範囲のニコチンを含むことが好ましい。特
に好ましい舌下組み合わせ投薬単位は、約４〜約８ミリグラム（ｍｇ）の範囲の
アポモルヒネおよび約０．７５〜約１．２５ｍｇの範囲のニコチンを含む。

【００４３】ニコチンおよび硫酸ロベリンは、神経節刺激アルカロイドとして分類されてい
る。例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ，ＬｏｕｉｓＳ．およびＡｌｆｒｅｄＧｉｌｍ
ａｎ編、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第５版、ＭａｃＭｉｌｌａｎＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣ
ｏ．、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９７５、５６７〜５６９を参照のこと。
本発明の目的のために、ニコチンおよび硫酸ロベリンなどの神経節刺激アルカロ
イドは、制吐薬として作用する。

【００４４】制吐薬は、吐き気および嘔吐を予防または実質的に軽減する薬物である。本明
細書中で使用される、用語「制吐薬」および「制嘔吐剤」は置き換え可能であり
、吐き気を実質的に軽減する薬学的に許容可能な化合物を意味する。以下に記載
のように、制吐薬は、その構造またはその働きの機構によって分類することがで
きる。

【００４５】上記の神経節刺激アルカロイドに加えて、アポモルヒネと共に使用することが
できる他の制吐薬は、メトクロプラミドなどの抗ドーパミン作動薬、およびフェ
ノチアジン、例えば、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、ピパマジン、チ
エチルペラジン、塩酸オキシペンジル、プロマジン、トリフルプロマジン、プロ
ピオマジン、アセプロマジン、アセトフェナジン、ブタペラジン、カルフェナジ
ン、フルフェナジン、ペルフェナジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン
、メソリダジン、ピペラセタジン、チオリダジン、ピポチアジン、パルミチン酸
ピポチアジン、クロルプロチキセン、チオチキセン、ドキセピン、ロキサピン、
トリフルオロマジン、メチジラジン、トリメプラジン、メトトリメプラジンなど
である。メトクロプラミドはベンズアミドである。ベンズアミドは、本発明に適
切な制吐薬の認識された群であり、メトクロプラミドに加えて、トリメトベンズ
アミドおよびベンズキナミドなどが含まれる。セロトニン（５−ヒドロキシトリ
プタミン、すなわち５−ＨＴ）拮抗薬（ドンペリドン、オダンセトロン（Ｚｏｆ
ｒａｎ（商品名）の表示で塩酸塩として市販されている）など）、ヒスタミン拮
抗薬（塩酸ブクリジン、塩酸シクリジン、ジメンヒドリネート（ドラマミン）な
ど）、副交感抑制剤（スコポラミンなど）、ならびに他の制吐薬（メトピマジン
、トリメトベンズアミド、塩酸ベンズキナミン、塩酸ジフェニドールなど）もま
た適切である。別の適切な制吐薬の群は、例えば、メクリジン、クロルシクリジ
ン、シクリジン、およびブクリジンを含むメクリジン類である。

【００４６】従って、本発明の組成物態様によれば、アポモルヒネと、フェノチアジン、ベ
ンズアミド、メクリジン、セロトニン拮抗薬、ヒドロキシジン、硫酸ロベリン、
ジメンヒドリネート、スコポラミン、メトピマジン、塩酸ジフェニドール、ニコ
チン、およびその酸付加塩からなる群のメンバーである制吐薬との組み合わせが
得られる。

【００４７】制吐薬の任意の薬学的に許容可能な形態（すなわち、遊離塩基または薬学的に
許容可能なその塩（例えば、塩酸シクリジン、酢酸シクリジン、塩酸ジフェンヒ
ドラミン、塩酸メクリジンなど））を使用することができる。

【００４８】アポモルヒネの使用に関連する吐き気の副作用を、制吐薬の投与によって実質
的に低減させることができる。特に、男性患者の勃起障害治療に適切な方法は、
アポモルヒネの使用に関連する吐き気を実質的に軽減させるのに十分な量の制吐
薬、および膣への挿入に適切な勃起を誘導しかつ維持するのに十分な量のアポモ
ルヒネを（性行動前に）前記患者に投与する工程を包含する。

【００４９】本発明による治療のために、アポモルヒネの使用に関連する吐き気の実質的な
軽減のために、制吐薬をアポモルヒネと同時投与することができるか、アポモル
ヒネと共にまたは連続的に投与することができる。用語「同時投与」は、アポモ
ルヒネおよび制吐薬を共に患者に単回投薬単位形態（例えば、層状錠剤）での投
与を意味する。「共」投与は、２つの薬物の個別の投薬単位形態での実質的な同
時投与を意味し、「連続」投与は、個別の投薬形態の２つの薬物の一方を投与後
、時間を置いて他方を投与することである。制吐薬およびアポモルヒネの同時投
与が好ましく、高用量のアポモルヒネを投与して一般に改善された反応および機
能を得ることができる。

【００５０】制吐薬塩酸プロクロルペラジンを使用する場合、塩酸アポモルヒネと塩酸プロ
クロルペラジンの好ましい重量比は、約５〜約０．２５である。塩酸プロクロル
ペラジンの好ましい舌下投与量は、約５μｇ／ｋｇ体重〜約２００μｇ／ｋｇ体
重の範囲である。

【００５１】ニコチン含有投薬形態およびドンペリドン含有投薬形態を含む制吐薬含有投薬
形態を有するアポモルヒネを、以下の表ＩＶに示す。

【００５２】

【表４】

【００５３】生物学的利用能、放出の調節、および信頼のおける投薬調節を改良するために
、本発明のアポモルヒネを含む組成物を舌下投与することが好ましい。舌下投薬
形態は、少なくとも約２分であるが約１０分以内の時間内で溶解することが好ま
しい。しかし血漿中の必要なアポモルヒネ濃度を維持することができる限り、所
望ならば、溶解時間を延長することができる。より好ましくは、現在意図されて
いる投薬形態の水中での溶解時間は、約３分〜約５分である。

【００５４】しかし、本発明の方法および組成物は、舌下薬物送達に限定されない。本発明
の制吐薬を、他の従来の薬物送達法（経口、静脈注射、筋肉注射、座薬、または
パッチ（例えば、頬側パッチなど）を用いて患者に送達させることができる。さ
らに、異なる送達機構を介して制吐薬およびアポモルヒネを患者に投与すること
ができる。例えば、アポモルヒネを、舌下錠を介して送達させることができる一
方で、制吐薬を経口で送達させる。

【００５５】制吐薬を使用する場合、制吐薬をアポモルヒネ作用の前に作用させることが好
ましい。これは、アポモルヒネの投与前の制吐薬の投与だけでなく、下記の時差
的放出投薬形態の使用によって達成することができる。本発明はまた、制吐薬お
よびアポモルヒネの特定の投与順序または投薬形態に限定されない。所望ならば
、制吐薬を実質的に共投与（すなわち、同時）またはアポモルヒネの投与後に投
与することができる。例えば、吐き気をもよおしている場合、アポモルヒネの投
与後に制吐薬の個別の投薬形態を患者に利用することができる。

【００５６】制吐薬を、単回投薬単位を介してアポモルヒネと共に患者に送達させる。この
目的のために、舌下錠は、アポモルヒネ、制吐薬、浸透物質、および膨潤親水性
キャリアを含む。本発明の目的のための他の好ましい膨潤親水性キャリアは、エ
チルセルロース、微結晶性セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、リン酸二カ
ルシウム、炭酸カルシウム、およびシリカである。

【００５７】適切な浸透物質には、単糖類および二糖類（グルコース、フルクトース、マン
ニトール、ソルビトール、ラクトース、およびスクロースなど）が含まれる。グ
リセリンまたは尿素も使用することができる。有機塩および無機塩（塩化ナトリ
ウム、塩化カリウムなど）ならびに水溶性高分子電解質もまた、浸透物質として
適切である。好ましい浸透物質は、マンニトールである。本発明による舌下錠の
好ましい実施形態はまた、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含む。

【００５８】本発明によれば、制吐薬およびアポモルヒネの時差的放出が得られる投薬単位
に処方されたアポモルヒネ／制吐薬の組み合わせが得られる。特に、投薬単位は
、比較的迅速に放出する成分としての制吐薬および制吐薬の放出開始後に放出さ
れる成分としてアポモルヒネを含む。アポモルヒネ／制吐薬投薬単位の好ましい
放出速度は、アポモルヒネが５０％放出する少なくとも５分前に制吐薬が５０％
放出する速度と定義する。

【００５９】この時差的放出の目的のために、本発明によれば、アポモルヒネを含む中心部
および制吐薬を含む外層部を有する層状錠剤がさらに得られる。表ＩＶ（上記）
ならびに以下の実施例は、層状錠剤用の例示的な組成物を含む。アポモルヒネ／
制吐薬組み合わせ用の好ましい舌下投薬形態の例を、実施例１〜７に記載する。

【００６０】本発明を、２つの特定の目的に焦点を当てた以下の研究によってさらに説明す
る。第１の目的は、偽薬反応と比較して、「心因性」インポテンス（すなわち、
勃起することができる患者）を示す患者が舌下アポモルヒネ（ＡＰＯ）の投与後
に勃起の機能および／または性的欲望の増加の改善が認められるかどうかを同定
する。第２の目的は、種々の舌下ＡＰＯのうち、この群の患者においてどの形態
が膣への挿入に十分な勃起を誘導するのに有効であるかを同定することである。

【００６１】参加する患者を、最初にインポテンスを訴える患者から選択した。これらの患
者に泌尿器科医による泌尿器の評価および精神科医による評価を受けさせた。勃
起困難の診断試験は広範であり、以下を含む：生化学的プロフィール、夜間陰茎
勃起現象（ＮＰＴ）の監視、ドップラーフロー研究、バイオセシオメトリー（ｂ
ｉｏｔｈｅｓｉｏｍｅｔｒｙ）、三重治療および動的海綿体測定法の陰茎海綿体
内注射を用いた陰茎海綿体較正試験（ｃｏｒｐｏｒａｌｃａｌｉｂｒａｔｉｏ
ｎｔｅｓｔｉｎｇ）。これらの試験を使用して、インポテンスの任意の動脈、
静脈、または末梢神経腔を除外した。これらの任意の３つの領域に異常を有する
任意の患者を、試験参加から排除する。４つ全ての試験的研究のための包含／排
除基準を、以下の表５に記載する。全ての基準を満たす患者を、主として心因性
原因のインポテンス患者と診断した。ドーパミン作用薬の使用に対する医学的禁
忌が公知でない場合は、ＡＰＯ試験を行った。

【００６２】研究臨床医によるプロトコールに関する指示を得た。患者に、罰または偏見な
しでいつでも自由にこの試験を中止することができると忠告した。患者を、少な
くとも個別の３日間、３つの個別の用量（偽薬および２つの活性投薬用量）で３
日未満の間隔を置いて試験した。試験スキームを以下に記載し、４つ全ての試験
的研究に使用した。

【００６３】患者を座り心地の良い椅子に座らせ、ＲＩＧＩＳＣＡＮ^ＴＭ移動膨張モニター
（ＤａｃｏｍｅｄＣｏｒｐ．、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ
）を患者の上に設置し、コンピュータをリアルタイムのモニターモードにセット
した。血圧および心拍数を、ＡＰＯまたは偽薬の投与前および試験の終了時に記
録した。視覚アナログスケール（ＶＡＳ）を、投与前ならびに投与後（試験終了
時）の患者によって完了した。これらのスケールは、の患者の幸福感、鎮静レベ
ル、静穏、不安、覚醒、およびあくびによる任意の変化を反映する。単純盲検様
式では、アポモルヒネまたは偽薬を患者に舌下投与した。投薬の活性用量は、投
与したアポモルヒネの処方（液体または錠剤）によって変化した。吐き気の可能
性および事前投与を行うこの効果に対する耐性のために、各試験で患者に漸増用
量を投与した。しかし、患者は投与された用量に気づかなかった（単純盲検）。
患者は投薬を受け入れを指示されただけでなく、薬物を舌下に維持して舌に吸収
させた。

【００６４】患者が自発的に訴えた症状を研究臨床医によって記録した。患者が吐き気また
は何らかの不快感を訴えた場合、患者に試験を中止したいかを尋ねた。試験を中
止する場合、その時に患者に５０ｍｇのＧｒａｖｏｌをｐ．ｏ．で投与した。こ
れらの副作用が治まるまで、研究臨床医によって患者を監視した。同一の用量で
の再試験のために１週間後患者に復帰するかを尋ね、患者の次のセッションの前
日およびその日の朝に１０ｍｇのドンペリドンのｐ．ｏ．でのＴＩＤ治療開始を
指示した。

【００６５】ＡＰＯまたは偽薬の投与後１５分以内に吐き気または任意の他の副作用を起こ
さなかった患者に、標準的なエロティックビデオの一部を見せ、性的刺激を与え
た。以下の順序でビデオを見せた：１０分間エロティックビデオ、５〜１０分間
継続して刺激のないビデオ、および最後の１０分間エロティックビデオ。各用量
レベルについての試験セッションの継続時間は、４５分〜６０分であった。患者
における最も有効なアポモルヒネ用量を同定後、患者に家庭内での試験にその用
量でＡＰＯを使用するように指示した。

【００６６】試験的研究１〜４の結果勃起反応の頻度および大きさを、アポモルヒネまたは偽薬の用量を用いて記録
した。ＲＩＧＩＳＣＡＮ^ＴＭモニターから得たデータをダウンロードし、各セッ
ションをスキャンした。次いで、勃起反応を、陰茎の先端および基底での硬さ（
％）および膨張（ｃｍ．）として記録し、エロティックビデオおよび刺激のない
ビデオの一部の視聴によるこれらのパラメーターに対応させた全てのスコアを得
た（以下の表ＶＩを参照のこと）。１６未満のスコアは、その用量でのアポモル
ヒネに対する勃起障害および不十分な反応を示す。

【００６７】視覚アナログスケール（表ＩＸを参照のこと）を、投薬前および投薬後で比較
し、幸福感、覚醒レベル、不安、鎮静／静穏、およびあくびの変化について試験
した。投薬前および投薬後での血圧および心拍数もまた比較した。

【００６８】研究臨床医によって報告され、観察されたアポモルヒネの効果を、以下の２つ
のカテゴリーに分類した：副作用（すなわち、紅潮、発汗、吐き気、嘔吐、血圧
または心拍数の変化）または主要な効果（すなわち、あくびおよび勃起）。

【００６９】各試験的研究を、上記のカテゴリーで概説した。

【００７０】試験的研究番号１評価した最初の処方物は、舌下経路を介して投与される液体アポモルヒネであ
った。ＡＰＯを、臨床薬剤師によって調製し、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびエ
チレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に溶解した。最終濃度は、１００ｍｇ／ｍｌ
であった。患者を、３つの異なる環境で３つの異なる用量（偽薬、１０ｍｇ、２
０ｍｇ）で試験した。

【００７１】１２人の患者がこの試験に参加した。全ての患者は、１年間以上継続して勃起
障害であることが報告されている。この群の年齢幅は、３８歳〜６０歳であった
。１人の患者は偽薬投与後治療を中止し、別の患者は２０ｍｇの用量で副作用を
起こし治療を中止した。残りの評価可能な全患者数は１０人であった。１０人全
員の患者には、先に勃起障害用のヨヒンビンＨＣｌを投与している。８人はヨヒ
ンビンＨＣｌ試験に失敗した。この群の８人のうち６人がアポモルヒネで成功し
た。

【００７２】７人（７０％）が成功し（刺激のないビデオおよびエロティックビデオ部分の
両方で１６未満のスコア、表ＶＩ）、３人（３０％）をアポモルヒネでの失敗群
として分類した。７人中６人の成功患者に、引き続き試験で最良の反応を示した
用量での家庭内での試験を行った。３人は、アポモルヒネ利用の前日および朝に
ドンペリドンでの治療が必要であった。家庭での使用期間は、２ヶ月〜７ヶ月の
ばらつきがあった。

【００７３】アポモルヒネの投与前および投与後での視覚アナログスケール分析を以下に示
す。セッション終了時に、患者をリラックスさせたが鎮静させなかった。覚醒ま
たは不安の証拠はない。あくびの変化は、投与の１５分〜５０分後にあくびの頻
度の増加および投薬の増加を示すこれらのスケールによって証明された。各患者
は、ミッションあたり２回〜５回のあくびを経験した。これらの変化は偽薬では
明らかではなかった。

【００７４】あくびの主要な効果は患者によって報告され、１０ｍｇおよび２０ｍｇの用量
で認められた。偽薬ではあくびは報告されなかった。両用量レベルで副作用が報
告された。吐き気も発汗も経験しなかった２人の患者についてのプロフィールの
類似性を調査したが、何も見出せなかった。投与の１０分〜１５分後、他の８人
の患者は、どこででも種々のレベルの吐き気（および１人は嘔吐）、発汗、めま
い、複視、およびかすみ目、血圧および心拍数の減少、ならびに青白いか灰色の
顔色を突然発症した。副作用は、一過性および短期間（３０分〜４０分間継続す
る）とばらつきがあった。１人の患者は、投薬の約３０分後に鼻詰まりを発症し
それが約１０分間続いた。偽薬投与後には副作用は報告されなかった。

【００７５】上述の試験的研究から以下の結論が導き出される：１．アポモルフィンは、「心因性」インポテンス中にリビドーを増大させない
場合でも勃起の誘導に効果的である。

【００７６】２．１０ｍｇおよび２０ｍｇの投与量の療法で勃起反応が得られる。

【００７７】３．しかし、どちらの投与量でも患者およびそのパートナーにとって容認しが
たい副作用（悪心、嘔吐、発汗など）がある。これらの作用は、ドンペリドンの
使用によって防止可能である。

【００７８】試験的研究番号２２．５ｍｇおよび５ｍｇの第１舌下錠処方物を評価した。３つの別々の投与量
（偽薬、２．５ｍｇ、５ｍｇ）で、３つの異なる環境で患者の試験を行った。

【００７９】合計８名の患者でこの試験を開始した。すべての患者は２年を超えて勃起困難
であると報告されていた。年齢は３８〜６２歳の範囲であった。ヨヒンビンＨＣ
ｌによる試験ではすべての患者で失敗であった。１名の患者について、投与量５
ｍｇにおいて悪影響が見られたので試験から除外した。残り７名の患者は評価可
能であった。

【００８０】研究室の試験期間中、２名（２９％）は成功（スコア１６以上；表ＶＩ）であ
り、５名（７１％）は失敗であった。成功した２名の患者についてアポモルフィ
ン投与量２．５ｍｇで家庭による試験を行うと、最も好適であり副作用も見られ
なかった。２か月以上のアポモルフィンの使用で、２名の患者は満足の行く結果
が得られた。アポモルフィンの投薬前および投薬後におけるＶＡＳ（ｖｉｓｕａ
ｌａｎａｌｏｇｕｅｓｃａｌｅｓ）による分析では、液体アポモルフィン処
方物の場合と同様の傾向が見られた。患者はリラックスしたが平静ではなかった
。覚醒または不安の形跡は見られなかった。

【００８１】主作用のあくびは、投与量２．５ｍｇおよび５ｍｇの両方でどちらの患者から
も報告があった。投薬後１５〜４０分の間であくびの回数が増加した。投与量２
．５ｍｇにおいて、試験に不合格だったすべての患者は、セッションごとのあく
びはわずか１または２回であった。投与量５ｍｇでは副作用（悪心、発汗、めま
い、かすみ目、顔面紅潮、心拍数および血圧の両方の低下）が起こるだけでなく
、セッションごとに３〜５回のあくび反応の増加が見られた。成功した２名の患
者は、２．５ｍｇおよび５ｍｇの投与量の両方で３〜５回のあくびを経験した。
これらの変化は偽薬を使用した場合には見られなかった。

【００８２】試験的研究番号２の後、以下の結論を得た：１．投薬の効果とあくび反応の間に相関が見られる（反応の少ない患者ほどあ
くびが少ない）。

【００８３】２．一部の患者では２．５ｍｇおよび５ｍｇの両方の投与量で勃起反応がみら
れた。見かけの成功率が２８％であるのは、研究室での使用のみ（失敗は家庭で
の薬剤の使用によるものではない）であることと中間の投与量で試験しなかった
ためである。

【００８４】３．投与量５ｍｇで患者およびそのパートナーが許容しがたい副作用（すなわ
ち、悪心、発汗など）が発生する場合がある。これらの作用はドンペリドンまた
はニコチン（例えば、喫煙によって）の投与によって防止することができる。

【００８５】４．舌下錠は、投与が容易であり５分間以内に溶解した。

【００８６】試験的研究番号３アポモルフィンを水性鼻腔内スプレー（１吹き当り１．２５ｍｇ）として評価
した。最初の患者は２年間勃起不全の状態である心配性の５３歳男性であった。
以前この患者はヨヒンビンによる試験で失敗していた。

【００８７】この患者について３種の異なる投与量（偽薬、２．５ｍｇ、３．７５ｍｇ）で
３つの異なる状況において試験を行い、性的および中立のビデオ区分の両方にお
いてスコアが１６未満の失敗として分類された。この患者は、２．５ｍｇおよび
３．７５ｍｇの両方であくびが確認され、不用意に投与量を増加させるまでの２
か月間はこの試験は成功であった。投薬後５分以内に副作用（悪心および嘔吐、
めまい、複視およびかすみ目、発汗、および顔色の灰色化）が起こった。この後
、患者は薬物投与の再試行を拒否した。この患者は、この処方物が気に入らない
と述べた。

【００８８】第２の患者は、３年間勃起の問題を抱える２１歳男性であった。前回のヨヒン
ビンＨＣｌの試験では失敗していた。アポモルフィン２．５ｍｇを投与してから
１０分後、合計５回のあくびをし、直後に大きな血行力学的副作用が見られた。
これらは、青白く灰色の顔色、発汗、悪心および嘔吐、かすみ目、血圧７０／５
０の低血圧を含むものであった。副作用の２０分後、生命徴候は安定した。患者
の気分は良くなり、顔色も良くなった。この後、さらなる試験からはこの患者を
除外した。

【００８９】鼻腔内投与は勃起の誘発に効果的であったが、過量投与と副作用増大の可能性
のため、この鼻腔内アポモルフィン処方物のさらなる試験は実施しなかった。こ
の試験から、確実で比較的安全な剤形の必要性があることが分かる。

【００９０】試験的研究番号４アポモルフィン投与量３ｍｇ、４ｍｇおよび５ｍｇの新しい舌下錠剤（前出の
表Ｉ）について評価した。少なくとも３つの異なる投与量（偽薬、３ｍｇ、およ
び４ｍｇ）について少なくとも３つの異なる状況で患者を試験した。一部の患者
には５ｍｇの舌下投与量でも試験した。この試験の結果を、後の表ＶＩＩおよび
表ＶＩＩＩＡ〜Ｃにまとめる。

【００９１】これまで、１２名の患者でこの処方物について完全な評価を行った。すべての
患者は２年間を超える勃起不全が報告されていた。患者の年齢は３９〜６６歳の
範囲であった。３名の患者は過去にヨヒンビンＨＣｌで成功しており、２名は以
前にこの化合物の試験は行っていなかった。この１２名の群のうちの７名の患者
は、以前ヨヒンビンＨＣ１による試験で失敗していた。この後者の群の７名の中
で、４名はアポモルフィンによる治療で成功していた。

【００９２】これまでアポモルフィンを使用して８名（６７％）が成功している。４名（３
３％）はアポモルフィンでは失敗であった。３ｍｇおよび４ｍｇの両方の投与量
で勃起反応が見られた。数名の患者については５ｍｇの舌下投与の試験に移行し
たが、勃起反応に関しては比較的少ない投与量よりもより効果的となることはな
かった。成功した８名の患者全員は、家庭の使用を１〜４か月の間続けた。すべ
ての患者について、良好な勃起活動がみられ副作用がなかったことが報告された
。

【００９３】アポモルフィン投与前および投与後の両方におけるＶＡＳ（ｖｉｓｕａｌａ
ｎａｌｏｇｕｅｓｃａｌｅｓ）分析によると、今回も患者はリラックスしたが
平静ではないことを示していたが、投与後の覚醒または不安の感情は見られなか
った。試験した新しい処方物（３ｍｇ、４ｍｇ、および５ｍｇ）では有害反応が
なかった。患者の気分は試験後も良好であり、前回のアポモルフィン液体処方物
または鼻腔内処方物（試験的研究１および３）の投与においては確認されたあら
ゆる有害反応の報告および表明はなかった。主作用のあくびは依然として報告さ
れ、すべての投与量において観察されたが、あくびの回数および頻度は少なかっ
た（１または２回）。

【００９４】この試験的研究は、３ｍｇ、４ｍｇ、および５ｍｇのアポモルフィン投与量が
陰茎勃起の誘導に効果的であり、これらの処方物をして重篤な有害反応も見られ
ないことが分かる。これらの処方物の家庭での使用は、患者およびそのパートナ
ーにうまく受け入れられた。患者らは、性的行為の約１５分前に投与するという
便宜性に満足していた。日常的に投与が必要な場合よりも、この方法の方がより
受け入れやすいと、すべての患者が報告した。

【００９５】

【表５】

【００９６】

【表６】

【００９７】

【表７】

【００９８】試験的研究番号４のデータは２種類の方法で分析した。第１に、性的および中
立の２つの刺激環境下における偽薬、投与量３ｍｇ、および投与量４ｍｇにおけ
る平均勃起機能を比較した。次に、勃起機能スコアを、勃起不全を反映すると考
えられる１６未満の値を基準に二分した。

【００９９】Ａ．平均勃起機能表ＶＩＩＩＡは、性的および中立の両方の環境下での３回の測定の平均および
標準誤差を示している。２つの主作用の治療および刺激と、刺激の相互作用によ
る治療とを含む制限最尤一般線形モデルを使用して平均値を比較した。アカイケ
（Ａｋａｉｋｅ）の基準を使用して統計モデルの適切な分散−共分散構造を確立
した。表ＶＩＩＩＢは、刺激の相互作用による治療の治療および刺激の主作用と
、性的および中立条件内で直交する対照とに関する統計結果を表している。これ
から、治療の主作用（すなわち、刺激環境とは無関係な治療条件における全体的
差違）が統計的に有意であること、刺激の主作用（すなわち、治療とは無関係な
刺激環境における全体的差違）が統計的に有意であること、ならびに刺激相互作
用による治療は統計的に有意ではないことが分かる。これらの所見は、積極的治
療が偽薬よりも有効であり、この結果が（性的刺激を称した場合の方が有効では
あるが）刺激環境とは無関係に正しいことを示している（図１参照）。直交する
（統計的に独立である）対照群は、性的および中立条件の両方で積極的治療が統
計的に有意な量で優れていることを立証しているが、投与量３ｍｇおよび４ｍｇ
の両者の差は、この試験に参加した患者数（１２名）における確率的な期待値を
超えるものではないことも示している。

【０１００】Ｂ．パーセント成功勃起機能図２および表ＶＩＩＩＣは、勃起機能スコアが成功（最低１６のスコア）また
は失敗（１６未満のスコア）を反映するように分類される場合には、偽薬治療に
対する有効性の統計的有意な有意性が刺激環境によらず維持されることを示して
いる。

【０１０１】

【表８】

【０１０２】

【表９】

【０１０３】投与量評価試験アポモルフィン舌下投与に対する臨床的反応を、非血管性インポテンス患者６
０名の群で評価した。各患者は、少なくとも３か月の勃起不全の病歴を有し、正
常なバイオセシオメトリー（ｂｉｏｔｈｅｓｉｏｍｅｔｒｙ）反応を示し、正常
なキャベノソメトリー（ｃａｖｅｒｎｏｓｏｍｅｔｒｙ）結果が得られた。

【０１０４】患者は７つの群に分割した。各群は、性交の２０分前にアポモルフィン塩酸塩
錠の形態で所定投与量のアポモルフィンを２０日間投与した。７種類の異なる投
与量３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、および１０ｍｇで評価
を行った。錠剤の成分は前出の表Ｉに示される。反応の評価は、患者自身による
体験の報告に基づいて行った。勃起が挿入に十分な硬度であると患者が感じた場
合に反応が陽性であると見なした。悪心および／または嘔吐などの副作用があっ
た場合には、同様に報告させた。

【０１０５】この試験の結果を以下の表Ｘにまとめる。

【０１０６】

【表１０】

【０１０７】上の表から、投与量４ｍｇで４０％の患者が陽性反応を示し、投与量５ｍｇで
５０％の患者が陽性反応を示し、投与量６ｍｇ、７ｍｇ、および８ｍｇで７０％
の患者が陽性反応を示し、投与量１０ｍｇで８０％の患者が陽性反応を示したこ
とがわかる。しかし、副作用の発生率は、投与量の増加に応じて増大する。

【０１０８】上記アポモルフィン投与形態は、男性勃起不全に苦しむヒト男性患者の診断に
も適している。診断目的では、最低約３ｍｇのアポモルフィンを患者に舌下投与
し、患者に視覚的性的刺激（例えば性的ビデオテープ）を与えて、刺激に対する
患者の反応を監視する。診断目的で好ましいと判断した場合は、約１０ｍｇを上
限とするアポモルフィンを患者に投与することができる。

【０１０９】詳細には、患者の最大陰茎周囲増加量（好ましくは先端と基部）を測定し、患
者の最大陰茎硬度（好ましくは先端と基部）を測定する。次に測定した周囲増加
量および硬度値を所定の基準値と比較する。同等の膨張および硬度測定の方法を
使用することもできる。

【０１１０】試験的研究番号５臨床的研究の「舌下および静脈経路による投与後のアポモルフィンの吸収およ
び薬物動態学的評価」において、アポモルフィンを静脈内にゆっくりと１ｍｇ投
与する場合と、３つの状況で４日ずつ、合計１２日間の交差試験計画においてア
ポモルフィン舌下錠を投与量４ｍｇ（表Ｉ）および８ｍｇで投与する場合の吸収
および薬物動態学的特性を比較した。各経路および各投与量におけるアポモルフ
ィンの許容量を求めた。

【０１１１】この試験は、オープンラベル一極集中３方向交差計画で行った。試験集団は年
齢１８〜３５歳の７名の健康な白人男性ボランティアであった。１５日環の試験
的研究期間の後、１２日間の積極的治療期間に移行した。３種類の投与量（１種
の静脈内投与、２種の舌下投与）を４日ずつ無作為に各被検者に投与した投与後
０分、２分、３分、５分、１０分、２０分、３０分、および４５分、ならびに１
時間、２時間、３時間、４時間、および６時間において各被検者から合計３６の
血清試料を得た。

【０１１２】試験開始前の１５日間および最終投与後１週間以内で安全性を評価した。全身
の身体検査を実施した。生命徴候、身長／体重測定値、ＥＣＧ、立位動脈圧、心
拍数、血清化学プロフィール、血液プロフィール、および尿検査のベースライン
からの変化を記録した。各訪問時および作表時に有害経験を記録した。

【０１１３】データ分析１．薬物動態学的分析薬物動態学的分析を、後述の区画法および非区画法によって行った。非線形反
復最小自乗回帰分析をコンピュータプログラムＰＰＨＡＲＭ（ＳｉｍｅｄＣｏ
．，ペンシルバニア州フィラデルフィア）により実施した。

【０１１４】Ａ．区画分析静脈内投与後の各被検者のアポモルフィン血漿濃度データを、下記の式で表さ
れる１次入力関数を用いて２区画開放モデルに適合させた。

【０１１５】静脈内投与データの血漿アポモルフィン濃度は、式（１）：Ｃ_ｔ＝Ａｅ^−αｔ＋Ｂｅ^−βｔ
（１）によって表される。

【０１１６】舌下錠投与による血漿アポモルフィン濃度は、式（２）および（３）：

【０１１７】

【数１】で表される。

【０１１８】これらの式において、Ｃ_ｔは時間ｔにおけるアポモルフィン血漿濃度であり、
Ｆは相対バイオアベイラビリティーであり静脈内吸収の場合は１であると仮定さ
れ、Ｋ_ａは舌下吸収の１次速度定数であり、Ｋ_ｅは消失の１次速度定数であり、
Ｖ_ｄは分布した体積であり、Ｄはアポモルフィン投与量であり、ｔは時間であり
、ｔ_ｌａｇは舌下投与開始前の遅延時間であり、Ａ、Ｂ、Ｃはそれぞれ分布、消
失、および吸収段階の切片であり、αは分布速度定数であり、βは消失速度定数
であり、Ｋ_ａは吸収速度定数である。

【０１１９】静脈内および舌下の薬物動態学的パラメータの初期評価は、コンピュータプロ
グラムＰＰＨＡＲＭ（ＳｉｍｅｄＣｏ．，ペンシルバニア州フィラデルフィア
）によって得た。これらの初期評価値を、非線形反復最小自乗回帰分析によって
式（１）、（２）、および（３）へのデータフィットに使用した。結果をグラフ
にして図４に示す。舌下投与のＦ（相対バイオアベイラビリティー）の評価値は
、後で概略を示す非区画分析によって得た。

【０１２０】適合させた曲線の目視、残りのプロットの分析、赤池の情報基準、および観測
値と計算値の間の相関係数から、血漿濃度の各組と時間データの間の適当な薬物
動態学的モデルを選択した。データを適合させるために重み係数を使用した。

【０１２１】回帰分析によって薬物動態学的パラメータの初期評価値を得た：式（２）より
Ｖ_ｄ、Ｋ_ｅ、Ｋ_ａ、およびｔ_ｌａｇ、式（３）よりＡ、Ｂ、Ｃ、α、β、ｋ_ａ、
およびｔ_ｌａｇ。最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最大血漿濃度となる時間（Ｔ_ｍａ _ｘ）、およびＶ_ｄ（分布体積）は、標準的な区画薬物動態学的方程式（Ｇｉｂａ
ｌｄｉ，Ｍ．＆Ｐｅｒｒｉｅｒ，Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，
２ｄｅｄｉｔｉｏｎ，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク
、１９８２年）を使用して計算した。

【０１２２】血漿濃度対時間曲線の目視検査から得たＣ_ｍａｘおよびＴ_ｍａｘの値を比較の
ために記録した。モデル依存性および非依存性の薬物動態学的パラメータ（表Ｘ
Ｉ〜ＸＩＶに示される）は、式（３）が最も適合するデータを使用して各患者に
ついて計算した。

【０１２３】Ｂ．非区画分析：ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}からＡＵＣ_{ｔ−ｌａｓｔ}までを積算することで曲線の下の
面積ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}を求めた（式中、ＡＵＣ_{ｔ−ｌａｓｔ}＝Ｃ_ｔ／Ｒ_ｅであり
、Ｃ_ｔは時間ｔにおける血漿濃度であり、Ｒ_ｅはＫ_ｅであり、消失の１次速度定
数である）。

【０１２４】被検者の血漿濃度対時間データを式（１）、（２）、または（３）に適切に適
合させることができない場合は、Ｋ_ｅは吸収後段階におけるｌｏｇ血漿濃度対時
間の線形回帰分析から求めた。非区画パラメータＣ_ｍａｘおよびＴ_ｍａｘの評価
値は、血漿濃度−時間曲線の目視検査から求めた。

【０１２５】舌下投与の相対バイオアベイラビリティー（Ｆ）は、次式：

【０１２６】

【数２】から計算した。

【０１２７】２．統計分析：３方向交差試験計画の分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて、投与量１ｍｇの静脈
内投与の場合に前述のようにして求めた薬物動態学的パラメータ（ＡＵＣ、Ｃ_ｍ _ａｘ、およびｔ_ｌａｇ）と、投与量４ｍｇおよび８ｍｇのアポモルフィン舌下投
与の場合のパラメータとを比較した。データの任意の時点または残留キャリーオ
ーバー作用の存在に関して、ＡＮＯＶＡを検査した。統計的有意性は、α値０．
０５で設定した。ＡＮＯＶＡによって、２０％の較差を検出でき、舌下および静
脈内の薬物動態学的パラメータの観測差を求めることができることが分かった。
ＡＮＯＶＡに加えて、舌下投与と皮下投与のパラメータの間のパーセント差の９
５％信頼区間を、ＡＮＯＶＡモデルの誤差分散および自由度から計算した。

【０１２８】平均±標準偏差としてデータを以下の表ＸＩ〜ＸＩＶにまとめた。

【０１２９】

【表１１】

【０１３０】

【表１２】

【０１３１】

【表１３】

【０１３２】

【表１４】

【０１３３】

【表１５】

【０１３４】上記表ＸＩ〜ＸＩＶにまとめた結果と図４のグラフから、薬物を静脈内投与す
る場合は、アポモルフィンの血漿濃度は急速に減少することが分かる。対照的に
、舌下投与した場合はアポモルフィンの血漿濃度は低レベルでゆっくりと増加す
る。

【０１３５】これらの結果の重要な点は、文献で見ることができるアポモルフィン投与情報
（表ＸＶ）と比較すると把握できる。本発明によるアポモルフィンの舌下投与で
は、前出の報告で挙げられた投与および投薬計画よりも血漿濃度が低くなった。

【０１３６】試験的研究番号６心因性男性勃起不全の治療のためのＡＰＯ舌下錠投与における投与量増大の患
者の耐薬性の臨床試験を実施した。この試験的研究では、ＲＩＧＩＳＣＡＮ^ＴＭモニターおよび治療結果の満足度の自己報告によって求めた場合の、男性勃起不
全に対する偽薬、ならびに４、６、８ｍｇのアポモルフィン塩酸塩（ＡＰＯ）の
舌下錠投与の効果を比較した。

【０１３７】この試験は心因性男性勃起不全（ＭＥＤ）の５０名の男性で実施した。試験は
３段階で実施した。第１段階では、被検者の陰茎勃起反応（ＲＩＧＩＳＣＡＮ^Ｔ ^Ｍ移動膨張モニターで測定）を評価した。舌下投与用偽薬錠剤を被検者に与え、
１０分間の性的シークエンス２つの間に１０分間の中立シークエンス１つがはさ
まれた構成の３０分間のビデオを見せた。感情および健康についてのＶＡＳ質問
表（表ＶＩ）を被検者に記入させた。

【０１３８】第２段階では、各訪問を１週間あけて４回診療所に被検者を訪問させた。各訪
問時に被検者には偽薬、または４、６、および８ｍｇのＡＰＯのいずれかの処方
物を投与した。ＡＰＯの処方物は、投与量が増大していく順番で、さらに４回の
訪問で１回に偽薬が使用される無作為に割り当てられるように投与される。薬物
投与前後に実施される手順は第１段階と同様である。４回の訪問の終了後、研究
者は試験の第３段階の家庭で使用するための各被検者について最も有効で耐薬性
のあるＡＰＯ投与量を求めた。

【０１３９】第３段階では、家庭使用の段階を５週間続けた。この段階の間、被検者は１錠
のＡＰＯ錠剤を服用後に少なくとも１週間に１回性交を行うことを試みた。各試
みの後、被検者およびそのパートナーに、性的機能質問表（表ＸＶＩ）を記入さ
せた。５週間の家庭使用段階の終了後に被検者の最終評価を行った。

【０１４０】心因性ＭＥＤの男性５名をこの第３段階試験に登録した。この試験の第１の目
的は、ＭＥＤ治療におけるＡＰＯの安全性および耐薬性を調べることであった。
ＡＰＯのヒトへの投与に直接関連したいくつかの有害事象が予想された：あくび
、悪心、嘔吐、および心血管性作用である。実際、悪心がこの試験で報告された
主な有害事象であり、全体的な発生率は全投与量の被検者の１３％未満であり、
わずか２例については症状が重いと思われた。嘔吐の発生率は全投与量の被検者
の３％未満であった。

【０１４１】有害事象としてこの試験の一部の被検者から徐脈、めまい、および蒼白を伴う
低血圧の報告があった。この試験では低血圧および蒼白の１症例のみが重症であ
ると診断した。発汗および疲労の増大も報告があった。発汗の増加の１例は深刻
なものであると見なした。他の重篤な有害事象（口腔浮腫、嚥下困難、上気道感
染症）は治療とは無関係であると判断した。

【０１４２】血清化学値および生命徴候の変化は有害事象の報告に対応していた。１名の被
検者が原因不明の肝機能異常であると診断されたことを除けば、臨床的に有意な
変化はなかった。薬物による血液および尿検査値の臨床的に有意な変化は見られ
なかった。

【０１４３】ＡＰＯの有効性を、被検者にＲＩＧＩＳＣＡＮ^ＴＭモニターを取り付けた試験
の第１および第２段階の間に評価した。被検者は第１段階では最初に偽薬による
治療を行った。第２段階では、治療に際して、４、６、および８ｍｇのＡＰＯ錠
剤を偽薬錠剤と無作為に分散させたものを患者に与えた。

【０１４４】偽薬に対してＡＰＯ治療の高度に有意な有効性が認められた。これらの観察か
ら、性的および中立環境の両方における陰茎機能にＡＰＯが作用することが分か
る（表ＸＶＩＩ〜ＸＩＸ）。すべての集計したスコアから、ＡＰＯの３種の投与
量の１つ以上において有意な治療有効性が認められた。全体のＲＩＧＩＳＣＡＮ ^ＴＭスコア結果から、初期偽薬治療有効性と比較して４、６、および８ｍｇの治
療有効性の高度な有意性が示された。さらに、第２回目の偽薬と比較すると、最
大の治療有効性について高度な有意性が示された。

【０１４５】性的ビデオシークエンスの有効性は、中立ビデオシークエンスの場合よりも大
きかった（表ＸＶＩＩ〜ＸＩＸ）。性的ビデオシークエンス１の有効性は性的ビ
デオシークエンス２の場合よりも大きかった（表ＸＶＩＩ）。より顕著な治療有
効性が中立ビデオシークエンスに対する反応に見られたが、しかしこれは１つの
センターでは性的ビデオシークエンスを見せなかったためにこのデータサブセッ
トのより多くの人数の被検者を反映するものである。すべての投与量のＡＰＯは
、勃起の誘導に有効であった（性的刺激下におけるＲＩＧＩＳＣＡＮ^ＴＭ読取値
は１５以上；表ＸＶＩＩ）。

【０１４６】第３段階の間に、ベースラインにおいて被検者は、満足度、勃起、性行為を試
みた数、および成功した性行為についてＶＡＳスケール上に記録した。評価され
る被検者は最初成功率を記録し、次に家庭での治療後の性交の満足度についてＶ
ＳＡを記入した。成功率は、投与量ｍｇおよびμｇ／ｋｇ体重（男性）に対して
計算した。データのいくつかの評価では治療による男性および女性の反応を含め
て行った。全体の平均成功率はＡＰＯ処理の場合６９％であり、これは平均基準
成功率２８％よりもはるかに高い（表ＸＸ、ＸＸＩ）。

【０１４７】成功率の数値は錠剤の力価が４ｍｇ〜６ｍｇにおいて増加したが、８ｍｇでは
減少した（表ＸＸ）。最高成功率は男性でも女性でも錠剤の力価６ｍｇの場合の
７３％であった（表ＸＸ）。投与量を体重の関数として調べた場合、投与量範囲
５０〜７４ｇ／ｋｇにおいて女性で（８２％）、男性で（８０％）の最高成功率
が得られた（表ＸＸＩ）。投与量範囲３５〜５０μｇ／ｋｇで成功率が最高だっ
た。

【０１４８】最良の反応は４または６ｍｇのＡＰＯ舌下錠において観察され、この場合男性
勃起不全（ＭＥＤ）の過半数（７２％）の男性の勃起を引き起こし、重篤な有害
反応はほとんどなかった。

【０１４９】

【表１６】

【０１５０】

【表１７】

【０１５１】

【表１８】

【０１５２】

【表１９】

【０１５３】

【表２０】

【０１５４】

【表２１】

【０１５５】本発明の実践については以下の実施例で示される。これらの実施例は本発明の
説明を意味するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。アポモル
フィンまたは制吐薬の有効性に悪影響を与えない組成物の扱いに関する変型は当
業者には明らかであり、それらは本発明の範囲内である。

【０１５６】実施例１：湿式造粒法によるアポモルフィン／ニコチン複合処方物−組成物Ａ表ＸＸＩＩ（下記）の成分から組成物Ａ錠剤を作製した。各成分は所定の量を
秤量し、粒状化のために＃３５番メッシュふるい（ふるい目は約０．５１ｍｍ）
に通した。同体積の純水とエタノール、ＵＳＰの混合物中に各成分を溶解してア
ポモルフィンＨＣｌ、クエン酸、半量のアセスルファム−Ｋ、半量のペパーミン
ト香味料、および半量のチョコレート香味料を含む溶液を調製した。透明になる
までこの溶液を混合した後、表に記載の量の微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ
３０２）に吸収させた。得られた湿潤塊（これをパートＡとする）を磁器製皿
に入れて室温で（２０℃）で３０分間混合し、次に部分的に乾燥させて固体塊を
得た。次にこの塊を５０番メッシュ（ＡＳＴＭ）（ふるい目は約０．２９７ｍｍ
）ステンレス鋼製ふるいに通して粒状化した。得られた湿潤顆粒を約６０℃〜７
０℃で約１〜１．５時間乾燥させた。次に得られた乾燥顆粒を３５番メッシュふ
るい（ふるい目は約０．５１ｍｍ）に通した。

【０１５７】

【表２２】

【０１５８】これとは別に、ニコチンをステアリン酸マグネシウム以外の残りの成分すべて
に加えて混合した。具体的には、ニコチンを、半量のアセスルファム−Ｋ、半量
のペパーミント香味料、半量のチョコレート香味料、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ｍｅｔｈｏｃｅｌＥ４Ｍ，ｐｒｅｍｉｕｍ）、およびマンニトー
ルに加えた。得られる混合物は「パートＢ」とする。次にパートＡおよびＢを合
わせて、Ｖ字型ブレンダーで約５分間混合した。次に、ステアリン酸マグネシウ
ムをブレンダーに加え、混合を約２分間続けた。

【０１５９】ブレンダーから最終混合物を取り出し、錠剤製造用の直径５／１６インチ両凸
型工具を取り付けたＳｔｏｋｅの単一穿孔打錠装置に供給した。種々の圧縮力で
錠剤を作製し、異なる硬度の錠剤を得た。一般には錠剤が硬いほど、錠剤からの
有効成分の放出が遅くなる。

【０１６０】舌下アポモルフィン錠剤の作製方法のさらなる議論については、Ｅｌ−Ｒａｓ
ｈｉｄｙらに付与された米国特許第５，６２４，６７７号を参照することができ
、矛盾のない範囲においてこの特許の記載内容を本明細書に引用する。

【０１６１】組成物Ａ錠剤におけるアポモルフィンおよびニコチンの溶解を、ＵＳＰタイプ
ＩＩ装置（ＵＳＰＸＸＩＩＩ）を使用し４０ｒｐｍで回転させて測定した。溶
解媒体は、約３７℃のｐＨ３．０±０．５の１０Ｍリン酸緩衝液５００ｍｌであ
った。アポモルフィンおよびニコチンの媒体への放出量を、２つの異なる波長２
５９ｎｍおよび２７２ｎｍにおける吸光度を測定し、次の２式を解いて求めた：Ａ_Ｔ２５９＝（ε^２５９ _ａｐｏ）（Ｃ_ａｐｏ）（ｌ）＋（ε^２５９ _ｎｉｃ）
（Ｃ_ｎｉｃ）（ｌ）（５）Ａ_Ｔ２７２＝（ε^２７２ _ａｐｏ）（Ｃ_ａｐｏ）（ｌ）＋（ε^２７２ _ｎｉｃ）
（Ｃ_ｎｉｃ）（ｌ）（６）上式において、Ａ_Ｔ２５９は２５９ナノメーター（ｎｍ）における全吸光度で
あり；Ａ_Ｔ２７２は２７２ｎｍにおける全吸光度であり；ε^２５９ _ａｐｏはアポモルフ
ィンの２５９ｎｍにおけるモル吸光係数であり；ε^２５９ _ｎｉｃはニコチンの２
５９ｎｍにおけるモル吸光係数であり；ε^２７２ _ａｐｏはアポモルフィンの２７
２ｎｍにおけるモル吸光係数であり；ε^２７２ _ｎｉｃはニコチンの２７２ｎｍに
おけるモル吸光係数であり；Ｃ_ａｐｏはアポモルフィンのモル濃度であり；Ｃ_ｎ _ｉｃはニコチンのモル濃度であり；ｌはセルの経路長である。

【０１６２】式（５）および（６）を解くことによって、アポモルフィンのモル濃度（Ｃ_ａ _ｐｏ）およびニコチンのモル濃度（Ｃ_ｎｉｃ）は、全吸光度データ（Ａ_Ｔ２５９およびＡ_Ｔ２７２）から以下のようにして計算することができる：Ｃ_ａｐｏ＝（ε^２７２ _ｎｉｃＡ_Ｔ２５９−ε^２５９ _ｎｉｃＡ_Ｔ２７２）／（
ε^２５９ _ａｐｏε^２７２ _ｎｉｃ−ε^２７２ _ａｐｏε^２５９ _ｎｉｃ）（７）Ｃ_ｎｉｃ＝（ε^２７２ _ａｐｏＡ_Ｔ２５９−ε^２５９ _ａｐｏＡ_Ｔ２７２）／（
ε^２７２ _ａｐｏε^２５９ _ｎｉｃ−ε^２５９ _ａｐｏε^２７２ _ｎｉｃ）（８）アポモルフィンおよびニコチンの溶解速度定数（Ｋ_ｄｉｓｓ）は０次の放出動
力学を仮定して計算した。

【０１６３】作製した錠剤の溶解特性を、市販の可溶性アポモルフィンＨＣｌ錠剤と比較し
た。結果を表ＸＸＶＩ（後出）および図５に示す。具体的には、アポモルフィン
およびニコチンの両方についての５０％薬物放出時間（Ｔ_５０）および９０％薬
物放出時間（Ｔ_９０）を溶解度定数とあわせて記載している。

【０１６４】さらに、錠剤硬度をＣｏｍｐｕｔｅｓｔＴａｂｌｅｔＨａｒｄｎｅｓｓ
Ｔｅｓｔｅｒを使用して測定した。これらの結果も表ＸＸＶＩに示す。

【０１６５】組成物Ａ錠剤は、制吐薬のニコチンの放出と比較するとアポモルフィンの放出
が相対的に遅かった。

【０１６６】実施例２：湿式造粒法によるアポモルフィン／ニコチン複合処方物−組成物Ｂ表ＸＸＩＩ（前出）に記載した成分から組成物Ｂ錠剤を作製した。各成分の指
定の通り秤量し３５番メッシュふるい（ふるい目は約０．５１ｍｍ）に通して粒
状化した。アポモルフィンＨＣｌ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエ
ン酸、アセスルファム−Ｋ、ペパーミント香味料、およびチョコレート香味料を
、２５％エタノールを含む脱イオン水を使用して指定の量の微結晶性セルロース
と混合した。透明になるまで溶液を混合し、次に記載の量の半分の微結晶性セル
ロース（Ａｖｉｃｅｌ３０２）に吸収させた。得られた湿潤塊（パートＡ）を
陶器製乳鉢に入れて室温（２０℃）で約３０分間混合し、続いて部分的に乾燥さ
せて１つの塊を得た。３５番メッシュふるい（ふるい目は約０．５１ｍｍ）を使
用してこの塊を粒状化した。得られた湿潤顆粒を６０℃〜７０℃で約１〜１．５
時間乾燥し、乾燥段階中はときどき混合した。得られた乾燥顆粒を次に３５番メ
ッシュ手ふるい（ふるい目は約０．５１ｍｍ）にかけた。

【０１６７】これとは別に、ニコチンを半量の微結晶性セルロースとマンニトールとに加え
て混合した（パートＢ）。次にパートＡおよびＢを合わせて、Ｖ字型ブレンダー
で約５分間混合した。次に、ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加えた後
、混合を約２分間続けた。

【０１６８】最終混合物をブレンダーから取り出し、直径５／１６インチの両凸面工具を取
り付けたＳｔｏｋｅの単一穿孔打錠装置を使用して錠剤に圧縮成形した。錠剤は
種々の圧縮力で作製し、異なる硬度の錠剤を得た。

【０１６９】組成物Ｂ錠剤のアポモルフィンおよびニコチンの溶解を実施例１に記載の用に
測定し記録した。結果を表ＸＸＶＩ（後出）および図６に示す。組成物Ｂ錠剤は
、ニコチンの放出と比較するとアポモルフィンの放出が相対的に遅かった。

【０１７０】実施例３：アポモルフィン／ニコチン層状複合錠剤−組成物Ｃ表ＸＸＩＩＩ（後出）に挙げた成分を使用して、アポモルフィンＨＣｌを含有
するコア部分と、制吐薬のニコチンを含有する外層とを有する層状錠剤を作製し
た。すべての成分はまず３５番メッシュ手ふるい（ふるい目は約０．５１ｍｍ）
に通した。

【０１７１】

【表２３】

【０１７２】アポモルフィンＨＣｌ、クエン酸、ペパーミント香味料、チョコレート香味料
、およびアセスルファム−Ｋを乾式混合してコア部分を作製した。得られた混合
物をＶ字型ブレンダーで約５分間混合した。

【０１７３】次にヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え、さらに５分間混合を続けた
。続いて微結晶性セルロースをブレンダーに加え、さらに５分間混合を続けた。
次にマンニトールをブレンダーに加えてさらに５分間混合した。最後にステアリ
ン酸マグネシウムを加えて約２分間混合した。

【０１７４】得られた混合物を、直径７／３２インチの両凸面工具を取り付けたＳｔｏｋｅ
打錠装置に供給して、硬度約３キロパスカル（Ｋｐ）の錠剤コアを得た。

【０１７５】外部制吐剤層は、ニコチンを表に記載の量の微結晶性セルロースと陶器製乳鉢
で混合物が均一になるまで混合して作製した。得られた均一混合物を次にＶ字型
ブレンダーに移し、記載の量のマンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、およびアセスルファム−Ｋと約５分間混合した。次にステアリン酸マグネ
シウムを加えてさらに２分間混合した。

【０１７６】次にニコチン混合物の一部を、５／１６インチ両凸面工具を取り付けたＳｔｏ
ｋｅ打錠装置のダイに装入した。次に前述のアポモルフィン錠剤コアをダイ内部
に置き、次に残りのニコチン混合物で覆った。最後にニコチン混合物とコア部分
とを互いに圧縮して層状錠剤を作製した。

【０１７７】組成物Ｃ錠剤のアポモルフィンおよびニコチンの溶解を実施例１に記載のよう
に測定し記録した。結果を表ＸＸＶＩ（後出）および図７に示す。予想されるよ
うに、組成物Ｃ錠剤は、コア部分のアポモルフィンよりも比較的早い段階かつ速
い速度で外層からニコチンを放出した。

【０１７８】実施例４：湿式造粒法によるアポモルフィン／プロクロルペラジン複合処方物
−組成物Ｄ表ＸＸＩＶ（後出）に記載される成分から組成物Ｄ錠剤を作製した。各成分を
指定の通り秤量し、３５番メッシュふるい（ふるい目は約０．５１ｍｍ）に通し
て粒状化した。蒸留水とエタノールの同体積混合物に各成分を溶解して、アポモ
ルフィンＨＣｌ、アセスルファム−Ｋ、ペパーミント香味料、チョコレート香味
料、およびクエン酸を含む溶液を調製した。透明になるまで溶液を混合し、次に
ステンレス鋼製皿上において室温（２０℃）で約３０分間さらに混合することに
よって記載の量の微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ３０２）に吸収させた。
この混合物を部分的に乾燥させ、６０番メッシュ手ふるい（ふるい目は約０．２
５ｍｍ）を用いて粒状化した。

【０１７９】

【表２４】

【０１８０】得られた顆粒を約６０℃〜７０℃で約２時間乾燥させた。乾燥した顆粒を次に
陶器製乳鉢で混合し、３５番メッシュ手ふるい（ふるい目は約０．５１ｍｍ）に
通した。

【０１８１】表ＸＸＩＶに記載のステアリン酸マグネシウム以外のすべての残りの成分を、
Ｖ字型ブレンダーを使用し乾燥顆粒と約５分間混合した。５分間の混合後、ステ
アリン酸マグネシウムを加え、さらに５分間混合した。５／１６インチ両凸面工
具を取り付けたＳｔｏｋｅ打錠装置を使用して、得られた混合物を圧縮し錠剤を
作製した。

【０１８２】２５９ｎｍの代わりに２５４ｎｍで吸光度を測定したことを除けば、組成物Ｄ
錠剤を実施例１に記載のようにして評価した。結果を表ＸＸＶＩ（後出）および
図８に示す。組成物Ｄ錠剤は、プロクロルペラジンの放出と比べると、アポモル
フィンを比較的ゆっくりと放出した。

【０１８３】実施例５：湿式造粒法によるアポモルフィン／プロクロルペラジン複合処方物
−組成物Ｅ表ＸＸＩＶ（前出）に記載の成分から組成物Ｅ錠剤を作製した。記載の通りに
各成分を秤量し、３５番メッシュふるい（ふるい目は約０．５１ｍｍ）に通して
粒状化した。２５％メタノールを含有する脱イオン水を使用して、アポモルフィ
ンＨＣｌ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、クエ
ン酸、アセスルファム−Ｋ、ペパーミント香味料、およびチョコレート香味料を
混合した。得られた湿潤塊（パートＡ）を陶器製乳鉢に入れて室温（２０℃）で
約３０分間混合した後、部分的に乾燥させて１つの塊を得た。得られた塊を３５
番メッシュ手ふるい（ふるい目は約０．５１ｍｍ）を使用して粒状化した。得ら
れた湿潤顆粒を約６０℃〜７０℃で約１〜１．５時間乾燥させ、乾燥段階中はと
きどき混合した。得られた乾燥顆粒を次に３５番メッシュてふるい（ふるい目は
約０．５１ｍｍ）に通した。

【０１８４】これとは別に、プロクロルペラジンをマンニトールに加えて混合した（パート
Ｂ）。次にパートＡおよびＢを合わせて、Ｖ字型ブレンダーで約５分間混合した
。続いて、ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加えた後、約２分間混合を
続けた。

【０１８５】最終混合物をブレンダーから取り出し、直径５／１６インチの両凸面工具を取
り付けたＳｔｏｋｅの単一穿孔打錠装置を使用して錠剤に圧縮成形した。錠剤は
種々の圧縮力で作製し、異なる硬度の錠剤が得られた。

【０１８６】組成物Ｅ錠剤のアポモルフィンおよびプロクロルペラジンの溶解を実施例１に
記載の用にして測定し記録した。結果を表ＸＸＶＩ（後出）および図９に示す。
組成物Ｅ錠剤は、プロクロルペラジンの放出と比べると、比較的ゆっくりとアポ
モルフィンを放出した。

【０１８７】実施例６：アポモルフィン／プロクロルペラジン層状複合錠剤−組成物Ｆ表ＸＸＶ（後出）の成分を使用したことを除けば、実施例３の説明に従って組
成物Ｆ錠剤を作製した。プロクロルペラジンをニコチンの代わりに使用し、アル
ギン酸ナトリウムをヒドロキシプロピルメチルセルロースと同じ段階で加えた。

【０１８８】

【表２５】

【０１８９】組成物Ｆ錠剤を実施例１に記載のように評価した。結果を表表ＸＸＶＩ（後出
）および図１０に示す。予想される通り、組成物Ｆ錠剤は、制吐性のプロクロル
ペラジンをアポモルフィンよりも比較的速く放出した。

【０１９０】実施例７：アポモルフィン／プロクロルペラジン層状複合錠剤−組成物Ｇ表ＸＸＶ（前出）に記載の成分を使用して、アポモルフィンＨＣｌ含有コア部
分と制吐薬プロクロルペラジン含有外層とを有する層状錠剤を作製した。各成分
について記載の量を秤量し、３５番メッシュふるい（ふるい目は約０．５１ｍｍ
）に通して粒状化した。

【０１９１】アポモルフィンＨＣｌ、アセスルファム−Ｋ、ペパーミント香味料、チョコレ
ート香味料、およびクエン酸を、同体積の蒸留水とエタノールの混合物に溶解し
てコア部分を作製した。透明になるまで溶液を混合し、次にステンレス鋼製皿上
で室温（２０℃）において約３０分間さらに混合することによって記載の量の微
結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ３０２）に吸収させた。混合物を部分的に乾
燥させた後、６０番メッシュふるいを使用して粒状化した。

【０１９２】得られた顆粒を約６０℃〜７０℃で約２時間乾燥させた。乾燥した顆粒を次に
陶器製乳鉢で混合し、３５番メッシュふるい（ふるい目は約０．５１ｍｍ）に通
した。

【０１９３】ステアリン酸マグネシウム以外の表ＸＸＶの残りのすべてのコア成分を、Ｖ字
型ブレンダーを使用して乾燥顆粒と約５分間混合した。５分間の混合後、ステア
リン酸マグネシウムを加えて、さらに２分間混合した。直径７／３２インチの両
凸面工具を取り付けたＳｔｏｋｅ打錠装置を使用して、得られた混合物を６０ｍ
ｇの錠剤コアに圧縮した。

【０１９４】プロクロルペラジンおよびアセスルファム−Ｋを、同体積の蒸留水とエタノー
ルの混合物に溶解して外部制吐剤層を作製した。透明になるまで溶液を混合した
後、ステンレス鋼製皿上で室温（２０℃）において約３０分間混合することによ
って記載の量の微結晶性セルロースに吸収させた。混合物を部分的に乾燥させた
後、６０番メッシュふるいを使用して粒状化した。

【０１９５】得られた顆粒を約６０℃〜７０℃で約２時間乾燥させ、陶器製乳鉢で混合し、
３５番メッシュふるい（ふるい目は約０．５１ｍｍ）に通した。Ｖ字型ブレンダ
ーを使用して、マンニトールとヒドロキシプロピルメチルセルロースを乾燥外顆
粒と約５分間混合した。５分間の混合後、ステアリン酸マグネシウムを加え、さ
らに２分間混合を繰り返した。

【０１９６】実施例３に記載のようにして外部コーティング顆粒を錠剤コアのまわりで圧縮
して層状錠剤を作製した。

【０１９７】組成物Ｇ錠剤のアポモルフィンとプロクロルペラジンの溶解について、実施例
１に記載のようにして測定し記録した。結果を表ＸＸＶＩ（後出）および図１１
に示す。予想される通り組成物Ｇ錠剤は、コア部分から放出されるアポモルフィ
ンよりも総体的に早い時点で速い速度で外層からプロクロルペラジンを放出した
。

【０１９８】実施例８：薬物放出特性の比較市販の可溶性アポモルフィンＨＣｌ錠剤（アポモルフィンＨＣｌ、錠剤６０ｍ
ｇ中に６ｍｇのアポモルフィンＨＣｌ）の溶解特性を実施例１に記載のようにし
て分析した。この結果を図１２のグラフと表ＸＸＶＩ（後出）に示す。

【０１９９】表ＸＸＶＩには、各実施例組成物の５０％薬物放出時間（Ｔ_５０）、９０％薬
物放出時間（Ｔ_９０）、アポモルフィンおよび制吐薬（ニコチンまたはプロクロ
ルペラジン）の両方の溶解度定数計算値も記載した。

【０２００】

【表２６】

【０２０１】これらのデータは、本発明がアポモルフィンよりも比較的早い段階で早い速度
で制吐薬を放出可能であることを示している。図５〜１３は、表ＸＸＶＩに示さ
れるデータから作製したグラフである。重要でありグラフの形態でよく示されて
いることであるが、本発明による組成物は、市販の舌下錠よりもアポモルフィン
をゆっくり放出するため好都合である。

【０２０２】図１３は、市販のアポモルフィン可溶性錠剤と組成物Ｇ錠剤（実施例７）の溶
解特性を合成したグラフである。このグラフは本発明による層状時間差放出錠剤
の有意性をよく示している。

【０２０３】これまでの考察、実施例、および引用研究は、本発明の説明を意図したもので
あって、限定を意図したものではない。本発明の意図および範囲内のさらに他の
変形が可能であり、それらは当業者自身が容易に見いだすことができるであろう
。

【図面の簡単な説明】

【図１】アポモルヒネ用量の機能をＲＩＧＩＳＣＡＮ^ＴＭモニター値で示した平均勃起
機能のグラフ図である。

【図２】エロティックおよび刺激の無い条件下での偽薬、３ｍｇのアポモルヒネ用量、
および４ｍｇのアポモルヒネ用量での勃起機能の成功率を示した棒グラフである
。

【図３】エロティックおよび刺激の無い条件下での偽薬、３ｍｇのアポモルヒネ用量、
および４ｍｇのアポモルヒネ用量に対するＲＩＧＩＳＣＡＮ^ＴＭによる試験的研
究番号４で示した勃起障害のさらに別の比較を示す棒グラフである。

【図４】１ｍｇ（白丸、ｎ＝７）の用量での静脈注射後、４ｍｇ（白四角、ｎ＝４）の
用量での舌下投与後、および８ｍｇ（半黒四角、ｎ＝４）の用量での舌下投与後
のアポモルヒネの血漿濃度時間プロフィールの比較のグラフ図である。

【図５】実施例１の錠剤についてのアポモルヒネおよび制吐薬（ニコチン）の溶解パタ
ーンを示した図である。

【図６】実施例２の錠剤についてのアポモルヒネおよび制吐薬（ニコチン）の溶解パタ
ーンを示した図である。

【図７】実施例３の層状錠剤についてのアポモルヒネおよび制吐薬（ニコチン）の溶解
パターンを示した図である。

【図８】実施例４の錠剤についてのアポモルヒネおよび制吐薬（プロクロルペラジン）
の溶解パターンを示した図である。

【図９】実施例５の層状錠剤についてのアポモルヒネおよび制吐薬（プロクロルペラジ
ン）の溶解パターンを示した図である。

【図１０】実施例６の層状錠剤についてのアポモルヒネおよび制吐薬（プロクロルペラジ
ン）の溶解パターンを示した図である。

【図１１】実施例７の層状錠剤についてのアポモルヒネおよび制吐薬（プロクロルペラジ
ン）の溶解パターンを示した図である。

【図１２】実施例８で考察したアポモルヒネ舌下錠剤についてのアポモルヒネの溶解を示
した図である。

【図１３】市販の溶解性アポモルヒネ錠剤についてのアポモルヒネの溶解と実施例７の層
状錠剤についての溶解パターンとの溶解パターンの比較グラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ロンセン，ブルースアメリカ合衆国、イリノイ・60305、リバー・フオレスト、キイストーン・アベニユー・1414 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 BC17 BC27 BC89 GA07 MA02 MA52 NA06 ZA71 ZA81

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】男性患者における勃起障害の適切な治療法であって、アポモ
ルヒネの使用に関連する吐き気を実質的に軽減させるのに十分な量の制吐薬、お
よび膣への挿入に適切な勃起を誘導しかつ維持するのに十分な量のアポモルヒネ
またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を、性行動前に前記患者に投与する工程
を包含する、方法。
【請求項２】前記制吐薬がフェノチアジンである、請求項１に記載の方法
。
【請求項３】前記制吐薬がプロクロルペラジンである、請求項２に記載の
方法。
【請求項４】前記制吐薬がベンズアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】前記制吐薬がメクリジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】前記制吐薬がセロトニン拮抗薬である、請求項１に記載の方
法。
【請求項７】前記制吐薬が、ヒドロキシジン、ジメンヒドリネート、スコ
ポラミン、メトピマジン、および塩酸ジフェニドールからなる群のメンバーであ
る、請求項１に記載の方法。
【請求項８】前記制吐薬が神経節刺激アルカロイドであり、アポモルヒネ
が塩酸塩として前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】前記制吐薬が硫酸ニコチンであり、前記患者に投与される塩
酸アポモルヒネと硫酸ニコチンとの重量比が約１０〜約１の範囲である、請求項
８に記載の方法。
【請求項１０】前記アポモルヒネおよび制吐薬が、約１〜約１０ｍｇのア
ポモルヒネおよび約０．５〜約２ｍｇの硫酸ニコチンを含む単回用量単位で前記
患者に同時投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】前記制吐薬が塩酸プロクロルペラジンである、請求項１に
記載の方法。
【請求項１２】前記患者に投与される塩酸アポモルヒネと塩酸プロクロル
ペラジンとの重量比が約５〜約０．２５の範囲である、請求項１１に記載の方法
。
【請求項１３】前記患者に投与される塩酸プロクロルペラジンの量が患者
のｋｇ体重あたり約５ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲である、請求項１１に記載の方
法。
【請求項１４】前記アポモルヒネおよび前記制吐薬が前記患者に実質的に
同時投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】前記モルヒネおよび制吐薬が、制吐薬を含む組成物が最初
に投与され、その後アポモルヒネを含む組成物が投与されることによって前記患
者に連続投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】前記アポモルヒネおよび前記制吐薬が舌下錠として前記患
者に同時投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】前記アポモルヒネが舌下錠として投与され、前記制吐薬が
頬側パッチとして投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】前記アポモルヒネおよび前記制吐薬が静脈注射によって前
記患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】前記アポモルヒネおよび前記制吐薬が皮下注射として前記
患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】前記アポモルヒネおよび前記制吐薬が座薬として前記患者
に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】前記アポモルヒネおよび前記制吐薬が塩酸塩として前記患
者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】アポモルヒネと、フェノチアジン、ベンズアミド、メクリ
ジン、セロトニン拮抗薬、ヒドロキシジン、硫酸ロベニン、ジメンヒドリネート
、スコポラミン、メトピマジン、および塩酸ジフェニドール、ニコチン、および
その酸付加塩からなる群のメンバーである制吐薬との組み合わせ。
【請求項２３】比較的迅速に放出する成分としての制吐薬および制吐薬の
放出開始後に放出される成分としてアポモルヒネを含む、投薬単位。
【請求項２４】層状錠剤形態の請求項２３に記載の投薬単位。
【請求項２５】前記制吐薬が、フェノチアジン、ベンズアミド、メクリジ
ン、セロトニン拮抗薬、ヒドロキシジン、硫酸ロベニン、ジメンヒドリネート、
スコポラミン、メトピマジン、および塩酸ジフェニドール、ニコチン、およびそ
の酸付加塩からなる群のメンバーである、請求項２３に記載の投薬単位。
【請求項２６】制吐薬がプロクロルペラジンである、請求項２３に記載の
投薬単位。
【請求項２７】前記制吐薬が塩酸メトクロプラミドである、請求項２３に
記載の投薬単位。
【請求項２８】アポモルヒネを含む中心部および制吐薬を含む外層部を有
する錠剤形態の、請求項２３に記載の投薬単位。
【請求項２９】アポモルヒネの９０％放出時間が約２５分間〜約３００分
間の範囲である、請求項２３に記載の投薬単位。