EA003304B1 - Клатраты дегидроэпиандростерона и соответствующие фармацевтические композиции - Google Patents

Клатраты дегидроэпиандростерона и соответствующие фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA003304B1
EA003304B1 EA200100674A EA200100674A EA003304B1 EA 003304 B1 EA003304 B1 EA 003304B1 EA 200100674 A EA200100674 A EA 200100674A EA 200100674 A EA200100674 A EA 200100674A EA 003304 B1 EA003304 B1 EA 003304B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
clathrate
όηεα
cyclodextrin
clathrate according
όηεά
Prior art date
Application number
EA200100674A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100674A1 (ru
Inventor
Паоло Корви Мора
Original Assignee
Эуфар Груп С.Р.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эуфар Груп С.Р.Л. filed Critical Эуфар Груп С.Р.Л.
Publication of EA200100674A1 publication Critical patent/EA200100674A1/ru
Publication of EA003304B1 publication Critical patent/EA003304B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к клатратам дегидроэпиандростерона, возможно в форме сульфата, в матриксе, состоящем из циклодекстрина, и необязательно включающего косолюбилизирующий агент, и к соответствующим фармацевтическим композициям, пригодным для заместительной терапии при лечении адренокортикальной недостаточности.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области медицины, в частности к гормональной терапии, а именно к терапии клатратами дегидроэпиадростерона и/или его фармацевтическими композициями, а также и самим этим препаратом.
Уровень техники
Известны комплексы, получаемые при помощи способов, которые позволяют включать относительно небольшие молекулы в полости, присутствующие в других, намного больших молекулах, определяемые как включенные комплексы или клатраты.
В этих комплексах компоненты не связаны химическими связями, но вследствие малого размера компонента, его выход из указанных полостей не допускается по стерическим причинам.
Химическая структура молекулы не модифицируется, тогда как ее химико-физические характеристики и биологическая доступность улучшаются.
С другой стороны, известно сколь много исследовательских работ было выполнено по клиническому использованию дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΑ), гормона гидрофобного типа, который практически нерастворим в воде.
Выполненные до сих пор исследования по этому гормону дали противоречивые результаты, и поэтому мнения относительно его терапевтического использования расходятся.
В самом деле, когда испытываемые фармацевтические формы не дают хорошего высвобождения и константной доступности, возникает риск в достоверности экспериментального результата.
Кроме того, одним из метаболитов биологической конверсии ΌΗΕΑ в организме является тестостерон и это создает серьезную опасность в том смысле, что повышение уровня тестостерона в крови мужчин вызывает необходимость соблюдать особые предосторожности при выборе терапии, основанной на использовании ΌΗΕΑ, особенно для пожилых людей из-за неминуемого рецидива в патогенезе форм дисплазии предстательной железы.
Чтобы обойти данную проблему, существенно ограничивающую возможность гормональной заместительной терапии у пожилых мужчин, были предложены препараты микроизмельченного ΌΗΕΑ, которые, по-видимому, способны снижать процесс его биологического преобразования в печени (Саккоп Р.Я., с1 а1. Αт. 1. 0Ьк1е1. Оуиесо1. 174:649, 1996). Другой предложенный подход заключается в получении препарата ΌΗΕΑ для трансдермального использования, что делает возможным непосредственное поглощение ΌΗΕΑ системой кровообращения (№0 94/16709).
Однако ни одна из испытанных до сих пор композиций не дала удовлетворительных результатов.
Сущность изобретения
В настоящее время установлено, что проблемы, имеющие место, изложенные в уровне техники, преодолеваются при помощи клатрата дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΑ), возможно в виде сульфата, в матриксе из циклодекстрина, характеризующегося наличием косолюбилизирующего агента, выбранного из группы, включающей аминокислоту, полимер, такой как полиэтиленгликоль 4000, кросповидон, целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и крахмал, а также дикарбоновую кислоту, такую как винная, янтарная или глутаровая кислота.
Указанный клатрат получают в соответствии с известными методиками.
Эти методики включают:
- смешивание раствора ΌΗΕΑ с раствором циклодекстрина и удаление растворителя при помощи высушивания распылением или лиофилизации с получением определенного клатрата;
- смешивание раствора клатрата ΌΗΕΑ с раствором косолюбилизирующего агента и извлечение трехкомпонентного продукта, получаемого после удаления растворителя;
- совместное размалывание ΌΗΕΑ и циклодекстрина;
- совместное размалывание ΌΗΕΑ и циклодектрина в присутствии паров растворителя или растворителя в жидком виде;
- совместное размалывание клатрата ΌΗΕΑ и косолюбилизирующего агента, возможно в присутствии паров растворителя или растворителя в жидком виде.
Полученный таким образом клатрат обладает фармакологически новыми поразительными характеристиками: его введение приводит, среди прочего, к повышению концентрации ΌΗΕΑ в крови без какого-либо увеличения его биологического преобразования в тестостерон, что имеет место при введении собственно ΌΗΕΑ.
Более того, клатрат ΌΗΕΑ повышает трансформацию ΌΗΕΑ в 17в-эстрадиол.
Поэтому данные характеристики позволяют использовать указанный клатрат в гормональной заместительной терапии людей пожилого возраста.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлены уровни ΌΗΕΑ в крови, определяемые методом максимальной дельты;
на фиг. 2 - уровни ΌΗΕΑ в крови, определяемые методом площади под кривой;
на фиг. 3 - уровни ΌΗΕΑ-сульфата в крови, определяемые методом максимальной дельты;
на фиг. 4 - уровни ΌΗΕΑ-сульфата, определяемые методом площади под кривой;
на фиг. 5 - молярное соотношение в крови ΌΗΕΆ-сульфата и ΌΗΕΆ;
на фиг. 6 - уровни тестостерона в крови; на фиг. 7 - уровни 17в-эстрадиола в крови; на фиг. 8 - О8С-кривая очищенного ΌΗΕΆ; на фиг. 9 - О8С-кривая глицина;
на фиг. 10 - О8С-кривая а-циклодекстрина;
на фиг. 11 - О8С-кривая смеси ΌΗΕΆглицин-а-циклодекстрина;
на фиг. 12 - О8С-кривая клатрата (сΌΗΕΆ), полученного путем совместного осаждения в соответствии с примером 11;
на фиг. 13 - 080-кривая клатрата (СЕсΌΗΕΆ), полученного путем совместного размалывания в соответствии с примером 8;
на фиг. 14 - рентгеновский спектр очищенного ΌΗΕΆ;
на фиг. 15 - рентгеновский спектр ациклодекстрина;
на фиг. 16 - рентгеновский спектр глицина; на фиг. 17 - рентгеновский спектр физической смеси ΌΗΕΆ-глицин-а-циклодекстрин;
на фиг. 18 - рентгеновский спектр клатрата (с-ΌΗΕΆ), полученного путем совместного осаждения в соответствии с примером 11;
на фиг. 19 - рентгеновский спектр клатрата (СВс-ΌΗΕΛ), полученного путем совместного размалывания в соответствии с примером 8;
на фиг. 20 - ИК-спектр очищенного ΌΗΕΆ; на фиг. 21 - ИК-спектр а-циклодекстрина; на фиг. 22 - ИК-спектр глицина;
на фиг. 23 - ИК-спектр физической смеси ΌΗΕΆ-глицин-а-циклодекстрин;
на фиг. 24 - ИК-спектр клатрата (с-ΌΗΕΆ), полученного путем совместного осаждения в соответствии с примером 11;
на фиг. 25 - ИК-спектр клатрата (СЕсΌΗΕΆ), полученного путем совместного размалывания в соответствии с примером 8.
Подробное описание изобретения
Характеристики и преимущества комплексов с включениями, или клатратов дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ), или ΌΗΕΆ-сульфата в соответствии с настоящим изобретением будут лучше показаны в ходе изложения подробного описания.
Указанные клатраты состоят из ΌΗΕΆ, включенного в циклодекстрин, выбранный из ациклодекстрина, β-циклодекстрина и γ-циклодекстрина, и косолюбилизирующего агента, выбранного из группы, включающей аминокислоту, такую как, например, глицин, лизин, серин и аспартат, полимер, такой как полиэтиленгликоль 4000, кросповидон, целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, крахмал и дикарбоновую кислоту, такую как винная кислота, янтарная кислота или глутаровая кислота.
Указанные клатраты могут быть получены влажным способом или сухим способом, или даже путем перемешивания.
При мокром способе получения ΌΗΕΆ и циклодекстрин растворяются отдельно в соответствующих растворителях при температуре между 45 и 50°С.
Предпочтительным растворителем для ΌΗΕΆ является этанол, тогда как предпочтительным растворителем для растворения циклодекстрина является вода.
Раствор циклодекстрина с температурой 45-50°С приливают к раствору ΌΗΕΆ той же температуры.
Полученную смесь нагревают при отрицательном давлении при температуре между 50 и 60°С так, чтобы удалить растворители.
Данную операцию продолжают до получения сухого продукта (содержание воды соответствует К.Р.<0,5%).
При сухом способе получения ΌΗΕΆ и циклодекстрин измельчали совместно в течение достаточного времени (в часах) для получения клатрата.
Предпочтительно сухой способ осуществляли следующим образом.
ΌΗΕΆ и циклодекстрин совместно измельчают в помольной камере, насыщенной парами растворителя, способного солюбилизировать активное вещество или адсорбироваться на поверхности циклодекстрина.
Растворители, пригодные для этой цели, представляют собой воду, метиленхлорид, хлороформ, метанол, этанол и изопропанол.
Пригодным типом мельницы является мельница, генерирующая импульсную энергию удара. Время помола колеблется в диапазоне от 0,5 до 20 ч.
В процессе смешивания или перемешивания ΌΗΕΆ и циклодекстрин перемешиваются с органическим растворителем, а полученное вещество размалывается до полного выпаривания используемого растворителя.
С помощью вышеописанного способа получают ΌΗΕΆ-клатрат в циклодекстрине.
Молярное соотношение ΌΗΕΆ и циклодекстрина составляет предпочтительно 1:1; однако данное соотношение может находиться между 3:1 и 1:10.
Полученный, как описано выше, клатрат обрабатывается затем мокрым способом или сухим способом с косолюбилизирующим агентом для получения трехкомпонентного продукта, как описано раньше для получения бинарного продукта.
Вес в процентах косолюбилизирующего агента в трехкомпонентном продукте колеблется между 5 и 50% и составляет предпочтительно 10%.
Клатраты в соответствии с данным изобретением представляют в высокой степени аморфный ΌΗΕΆ, размер остатков кристаллов которого измеряется нанометрами, с кинетиками очень быстрого растворения и высокой со5 любилизации, а также высокой биологической доступностью.
В частности, из фармакокинетических исследований следует, что биологическая ценность ΌΗΕΛ-клатрата с циклодекстрином в два раза выше биологической ценности собственно ΌΗΕΆ.
Кроме того, биоконверсия ΌΗΕΆ в тестостерон при введении 25 мг ΌΗΕΛ-клатрата с циклодекстрином, содержащим глицин в качестве косолюбилизирующего агента, у мужчин пожилого возраста оказалось практически незначительной.
Поэтому продукты в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться для получения фармацевтических композиций, пригодных для лечения состояний гормонального дисбаланса, особенно у людей пожилого возраста.
Указанные композиции включают фармакологически эффективное количество продуктов, смешанных с инертным наполнителем и разбавителем, веществами, обычно используемыми в фармацевтических методиках. Предпочтительно, когда указанные композиции содержат одну часть продуктов, составленных таким образом, чтобы создать возможность быстрого высвобождения ΌΗΕΆ, а остальное количество компонуется так, чтобы сделать возможным медленное его высвобождение.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением используются
- для заместительной терапии во всех случаях общей адренокортикоидной недостаточности, обусловленной первичным заболеванием железы (болезнь Аддисона) или первичным заболеванием диэнцефалогипофизарных структур (неопластический, сосудистый, или хирургический патогенез), способным быть причиной вторичной гипофункции надпочечников;
- для заместительной терапии во всех случаях частичной недостаточности коры надпочечников после пролонгированного лечения кортизоном хронических заболеваний аутоиммунного происхождения;
- для заместительной терапии во всех случаях, часто обнаруживаемых в период старения, для которых отчетливое снижение секреции ΌΗΕΆ сопровождается клиническими признаками, такими как остеопения, саркопения (нарушение мышечного генеза), недостаточностью познавательного поведения (ослабление концентрирования внимания и памяти), неупорядоченным настроением и иммунодефицитом, что вместе создает клиническую картину, определяемую термином адренопауза, которая может быть в большей мере отнесена к возрастным расстройствам;
- у женщин, лечение которых может давать позитивные результаты при состояниях, относящихся к началу периода после менопаузы, таких как вагинальная атрофия, недостаточность полового влечения, недержание мочи;
- у женщин с недостаточностью функции надпочечников, у которых данное лечение улучшает здоровье и сексуальность с купированием уровня депрессии и αχίοηΐν и улучшает их физические соотношения (например, тенденция к истощению);
- у гипогонадальных мужчин, у которых лечение может приводить к восстановлению нормальной сексуальной функции, предотвращать остеопороз и атрофию мышц и повышать соотношение мышечной массы тела к жировой прослойке тела; у этих пациентов можно получить дополнительный терапевтический эффект познавательной функции и хотя не сексуальное, но близкое к мужскому типу поведение;
- у представителей обоих полов, у которых достигают терапевтической эффективности в лечении нарушений углеводного обмена и липидного обмена. Отсюда следует, что ΌΗΕΆ может обладать профилактической и терапевтической эффективностью в отношении ожирения и, прежде всего, в отношении атеросклеротических заболеваний.
На основании экспериментальных данных ίη νίίτο и эпидемиологических данных можно также сделать предположение о способности ΌΗΕΆ благотворно влиять на развитие рака молочной железы и рака желудка.
Наконец, другой документированный биологический эффект представлен способностью активировать секрецию слезной железы и, следовательно, выполнять терапевтическую роль в ксерофтальмии.
Данная терапия предусматривает пероральное введение от 12,5 мг до 50 мг/день в виде ΌΗΕΆ или в виде ΌΗΕΛ-клатрата.
В соответствии с настоящим изобретением, нижеследующие примеры иллюстрируют получение соединений и соответствующих фармакологических экспериментальных данных.
Пример 1.
В стеклянный реактор, снабженный обратным холодильником и защищенный от света, вносят 6 г (0,0208 моль) ΌΗΕΆ и 200 мл 95%-го этанола и полученную смесь нагревают до 47°С до полного растворения ΌΗΕΆ.
Отдельно получают раствор 10 г (0,0102 моль) α-циклодекстрина в 200 мл дистиллированной воды и нагревают его до 47°С.
Раствор α-циклодекстрина с температурой 47°С вливают при перемешивании в раствор ΌΗΕΆ, имеющий такую же температуру.
Данную операцию осуществляют медленно, чтобы предохранить раствор от помутнения.
Получают практически прозрачный или слегка опалесцирующий раствор.
Его переносят в вакуумный реакционный аппарат, предварительно нагретый до темпера003304 туры 50-60°С и выдерживают при этой температуре в условиях отрицательного давления до получения высушенного продукта (содержание остаточной воды соответствует К.Е.<0,5%).
Полученный сухой продукт просеивают с использованием сита 60 меш, избегая освещения. Таким путем получают 14,8 г клатрата с молярным соотношением 2:1 ΌΗΕΆ и αциклодекстрина.
Проверяют растворимость полученного продукта и осуществляют анализ с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ϋδϋ).
Тесты на растворимость в данном примере и в последующих примерах осуществляют путем диспергирования количества продукта, соответствующего 60 мг ΌΗΕΆ в 100 мл бидистиллированной воды при 25°С при перемешивании.
Определение растворимости проводят после выдерживания продукта в воде в течение 24
ч. Установленная растворимость составляла 11,5 мг ΌΗΕΆ в 100 мл воды.
В Э§С-анализе установленная температура плавления составляла соответственно 139,8 и 149,3°С, а теплота плавления равнялась соответственно 158,09 и 10,19 Дж/г, доказывая таким образом существование одной части ΌΗΕΆ в виде клатрата и одной остаточной кристаллической части ΌΗΕΆ.
Для сравнения собственно ΌΗΕΆ характеризуется температурой плавления 150,9 и теплотой плавления 84,2 Дж/г.
Пример 2.
Повторяют условия примера 1 с той лишь разницей, что используют 3 г (0,0104 моль) ΌΗΕΆ и 10 г (0,0102 моль) α-циклодекстрина.
Получают клатрат, имеющий молярное соотношение ΌΗΕΆ и α -циклодекстрина 1:1.
Растворимость полученного продукта в воде составляла 11,3 мг ΌΗΕΆ в 100 мл воды.
Температура плавления составляла соответственно 135,2 и 147,5°С, а теплота плавления равнялась соответственно 130,18 и 55,56 Дж/г.
Пример 3.
Повторяют условия примера 1 с той лишь разницей, что используют 1,5 г (0,005 моль) ΌΗΕΆ и 10 г (0,0102 моль) α-циклодекстрина.
Получают клатрат с молярным соотношением ΌΗΕΆ и α-циклодекстрина 1:2.
Растворимость полученного продукта в воде составляла 11,7 мг ΌΗΕΆ в 100 мл воды.
Температура плавления составляла соответственно 139,0 и 150,9°С, а теплота плавления составляла соответственно 30,42 и 11,06 Дж/г.
Пример 4.
Смесь, содержащую 3 г ΌΗΕΆ и 10 г αциклодекстрина с размером частиц менее 60 меш, помещают в помольную камеру высокоэнергетичной коллоидальной мельницы.
Помольную камеру насыщают парами метиленхлорида при комнатной температуре и данную смесь размалывают в течение одного часа.
Затем продукт нагревают при отрицательном давлении для удаления адсорбированного метиленхлорида и в конце просеивают с использованием сита 60 меш.
Получают продукт, состоящий из клатрата с молярным соотношением ΌΗΕΆ и αциклодекстрина 1:1, имеющего растворимость 13,3 мг ΌΗΕΆ в 100 мл воды. Температура плавления составила 149,4°С, а теплота плавления составила 13,62 Дж/г, доказывая тем самым, что весь ΌΗΕΆ находится в виде клатрата.
Примеры 5 и 6.
Повторяют условия примера 1 с той лишь разницей, что вместо α-циклодекстрина используют β-циклодекстрин (пример 5) и γ-циклодекстрин (пример 6).
Полученные клатраты обладают более скудными характеристиками в сравнении с клатратом из примера 1.
Пример 7.
В механическую ступку вносят 0,3 г ΌΗΕΆ и 1,0 г α-циклодекстрина, и затем приливают 1 мл этанола.
Смесь энергично мололи до полного выпаривания этанола. Полученный клатрат обладает молярным соотношением ΌΗΕΆ и αциклодекстрина 1:1. Растворимость в воде составила 11,6 мг ΌΗΕΆ в 100 мл воды. Температура плавления составила 149,9°С, а теплота плавления - 49,03 Дж/г.
Пример 8.
Повторяют условия примера 4, с той лишь разницей, что в помольную камеру вносят 10,0 г продукта, полученного в примере 4, в смеси с 1,25 г глицингидрохлорида.
Получают клатрат, содержащий глицин в качестве косолюбилизирующего агента.
Растворимость в воде составила 12,5 мг ΌΗΕΆ в 100 мл воды.
Кривая ЭС8 характеризуется широким эндотермическим диапазоном от 60 до 160°С, демонстрируя аморфность продукта.
Пример 9.
Повторяют условия примера 4, с той лишь разницей, что в помольную камеру помещают 10,0 г продукта, полученного в примере 4 и 1,0 г ПЭГ 4000. Полученный продукт имел растворимость в воде 11,0 мг ΌΗΕΆ в 100 мл воды.
Температура плавления составила 149,8°С, а теплота плавления - 6,61 Дж/г.
Пример 10.
Повторяют условия примера 7 с той лишь разницей, что 1,0 г продукта, полученного в примере 7, помещают в ступку для смешивания с 0,1 г глицингидрохлорида.
Полученный продукт имел растворимость в воде 11,8 мг ΌΗΕΆ в 100 мл воды.
Температура плавления составила 149,6°С, а теплота плавления - 32,86 Дж/г.
Пример 11.
Повторяют условия примера 1 с той лишь разницей, что используют 3 г (0,0104 моль) ΌΗΕΑ и 10 г (0,0102 моль) α-циклодекстрина и что в приготовленный раствор ΌΗΕΑ добавляют 1,6 г глицингидрохлорида.
Получают клатрат, содержащий глицин в качестве косолюбилизирующего агента.
Полученный продукт имел растворимость в воде 11,7 мг ΌΗΕΆ в 100 мл воды.
Температура плавления составила соответственно 140,2 и 149,6°С, а теплота плавления соответственно 19,9 и 26,9 Дж/г.
Пример 12.
Повторяют условия примера 4 с той лишь разницей, что используют 3 г (0,0104 моль) ΌΗΕΆ и 20 г (0,0204 моль) α-циклодекстрина.
г продукта помещают в помольную камеру с 1,0 г глицингидрохлорида.
Получают клатрат, обладающий молярным соотношением ΌΗΕΆ и α-циклодекстрина 1:2, содержащий глицин в качестве косолюбилизирующего агента.
Растворимость клатрата в воде составила 18,7 мг ΌΗΕΆ в 100 мл воды.
ЭЗС-кривая характеризуется широкой основной эндотермической полосой от 60 до 160°С, что свидетельствует о почти полной аморфности данной системы.
Физико-химическая характеристика клатрата ϋΗΕΑ-α-циклодекстрин-глицин
Осуществляли исследование дифференциальной сканирующей калориметрией (Э8С), дифрактометрией рентгеновских лучей и инфракрасной спектроскопией следующих образов:
- очищенного дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΑ),
- глицина (С1у),
- α-циклодекстрина (α-Сб),
- физической смеси (Р.М.) трех компонентов в одних и тех же соотношениях, представленных в клатратах (ΌΗΕΑ: α-Сб в эквимолярном соотношении, в присутствии 12,5%-го ^/^ глицина),
- клатрата ΌΗΕΑ-α-Сб-глицин (е-ΌΗΕΑ), полученного путем осаждения, в соответствии с примером 11,
- клатрата ΌΗΕΑ-α-Сб-глицин (ОКеΌΗΕΑ), полученного путем совместного размалывания в соответствии с примером 8.
А) О8С-анализ.
Использовали измерительное устройство ТА 4000 с ячейкой О8С 25.
О8С-кривая очищенного ΌΗΕΑ (фиг. 8 ΌΗΕΑ) представлена тепловым профилем обычно очищенного, кристаллического безводного вещества, характеризующегося наличием единственного эндотермического пика, выяв ляемого при 150,9°С, с энтальпией в 84,2 Дж/г, который относится к его плавлению. При наивысшей температуре отмечено начало экзотермического эффекта, который может быть отнесен к феномену деградации.
О8С-кривая глицинового образца (фиг. 9 О1у) представлена единственным эндотермическим феноменом, который может быть отнесен к его плавлению, с температурой пика в 166,3°С, сопровождающейся энтальпией в 11,6 Дж/г.
О8С-кривая α-циклодекстрина (фиг. 10 αСб), в рассматриваемом температурном диапазоне характеризуется широкой эндотермической полосой с наиболее интенсивным пиком около 150°С, который может быть отнесен к процессу обезвоживания α-С, содержащего около 10% кристаллизационной воды).
О8С-кривая физической смеси ΌΗΕΑ-αциклодекстрин-глицин (фиг. 11 - Р.М.) корреспондирует с перекрывающимися термальными кривыми трех его компонентов, указывая на отсутствие взаимодействия между ними. Широкая эндотермическая полоса обезвоживания αциклодекстрина хорошо различима, также как и отчетливый эндотермический пик плавления ΌΗΕΑ (Тпик=149,5°С), за которым следует плечо около 165°С, которое можно приписать плавлению глицина. Значение энтальпии, полученное путем интегрирования пика плавления ΌΗΕΑ (АН=213,3 Дж/г), четко увеличено и связано с частичным перекрыванием феномена обезвоживания циклодекстрина.
О8С-кривая клатрата, полученного путем осаждения в соответствии с примером 11 (фиг. 12 - е-ΌΗΕΑ), четко отличается от соответствующей физической смеси (фиг. 11 - Р.М.) и указывает, что происходит взаимодействие. Данная кривая характеризуется наличием двух обособленных эндотермических пиков соответственно 140,2°С (АН = 19,9 Дж/г) и 149,6°С (АН=26,9Дж/г). Пик при более высокой температуре несомненно связан с плавлением ΌΗΕΑ, который не влияет на образование данного клатрата; практически его температура точно соответствует пику ΌΗΕΑ, наблюдаемому в физической смеси (Тшк=149,5°С), который, в свою очередь, соответствует пику очищенного ΌΗΕΑ (Тпик=150,9°С). Вместо этого, первый пик может быть связан с плавлением нового продукта, образованного в результате взаимодействия между компонентами. Низкие энтальпийные значения обоих эндотермических феноменов свидетельствуют о существенном снижении степени кристалличности системы по сравнению с простой физической смесью.
О8С.’-кривая клатрата, полученного в результате совместного размола, в соответствии с примером 8 (фиг. 13 - ОКе-ΌΗΕΑ), четко отличает его составляющие от кривой физической смеси и от кривой клатрата, полученного в ре11 зультате осаждения (с-ΟΗΕΑ), и характеризуется нормальной эндотермической полосой от 60 до 160°С. Отсутствие любого другого пика свидетельствует о том, что взаимодействие между тремя компонентами, после совместного размола, приводит почти к полной аморфности системы.
Следует подчеркнуть, что достижение аморфного состояния является в высшей степени преимуществом, поскольку твердый продукт в аморфном состоянии всегда имеет лучшие характеристики растворения, чем соответствующий кристаллический продукт.
В) Рентгенографический анализ.
Рентгенографические дифракционные спектры различных образцов были получены при помощи дифрактометра РЫйрк Ρν 130 (с использованием Ка-излучения Си) со скоростью сканирования 1°/мин для угла 10-50° 2θ.
Рентгеновский спектр очищенного ΌΗΕΑ (фигура 14 - ΌΗΕΑ) представляет типичный кристаллический продукт с плоской базовой линией и многочисленными пиками кристалличности, включающий, в частности, интенсивные пики при 17,3; 18,1; 20,6; 21,5; 22,3; 34,5° 2θ.
Рентгеновский спектр α-циклодекстрина (фиг. 15 - α-Сй) также представляет типичный кристаллический продукт; наблюдаются многочисленные пики кристалличности, включающий, в частности, интенсивные пики при 13,8; 16,6; 21; 25,2° 2θ.
Рентгеновский спектр глицина (фиг. 16 С1у) также представляет типичный кристаллический продукт; интенсивные пики кристалличности наблюдаются при 16,8; 25,5; 29,5; 34,2; 35,3; 39,5; 42; 46° 2θ.
Дифракционный спектр физической смеси ΌΗΕΑ-α-циклодекстрин-глицин (фиг. 17 - Р.М.) представляет перекрывающийся спектр трех очищенных компонентов; можно различить многочисленные пики кристалличности со значениями 2θ угла, аналогичными углам, наблюдаемым для трех компонентов без сдвигов или явных изменений.
Дифракционный спектр клатрата, полученного в результате осаждения в соответствии с примером 11 (фиг. 18 - с-ΌΗΕΑ), четко отличается от дифракционного спектра соответствующей физической смеси. Наблюдаемое уменьшение интенсивности числа пиков, свидетельствует об уменьшении кристалличности данного образца. При сравнении с физической смесью можно также наблюдать изменение в относительной интенсивности некоторых пиков при увеличении, в частности, относительной интенсивности пиков при 18 и 20,5 2θ; это явление, сопровождаемое сдвигом некоторых пиков, должно подтверждать образование новой твердой кристаллической фазы, что показано также 080-анализом.
Дифракционный спектр клатрата, полученного в результате совместного размола в соответствии с примером 8 (фиг. 19 - СРсΏΗΕΑ), представляет четкое отличие обоих составляющих от образца физической смеси и от клатрата, полученного путем осаждения (сΏΗΕΑ). Можно наблюдать почти полное исчезновение пиков кристалличности и появление большой волнообразной полосы, типичной для аморфных продуктов. Несколько остаточных пиков кристалличности, по-видимому, принадлежат глицину. Следовательно, рентгенографический анализ подтверждает результаты О8Санализа, демонстрируя, что данный продукт аморфен.
С) Инфракрасная спектроскопия.
Инфракрасные спектры были получены в нуджоле, в диапазоне 4000-600 см1, с использованием ИК-спектрофотометра Реткш ΕΙπιογ. мод. 983.
Из-за перекрывания, обусловленного полосами комплекса из трех компонентов, невозможно получить большое количество информации для спектра физической смеси ϋΗΕΑ-αциклодекстрин-глицин, в котором различимы основные полосы ϋΗΕΑ.
При сравнении ИК-спектров физической смеси (фиг. 23 - Р.М.) и клатрата, полученного осаждением в соответствии с примером 11 (фиг. 24 - с-ΟΗΕΑ), можно отметить почти полную аналогию основных полос, для которых, что примечательно, сдвигов не наблюдается. Наиболее явное различие заключается в увеличении относительной интенсивности полосы при 1728 см1, которая в клатрате также видна при сдвиге до 1724 см1.
В случае спектра клатрата, полученного при совместном размоле в соответствии с примером 8 (фиг. 25 - СВс-ΟΗΕΑ), различия в отношении спектра физической смеси видны намного четче. Помимо четкого уменьшения полосы при 1728 см1 (здесь сдвинута до 1731 см-1), четкое изменение наблюдается для полосы при 1637 см-1, которая отчетливо увеличена по интенсивности и подвержена сдвигу до 1598 см-1. Наблюдается также появление полосы при 1498 см1 и сдвиг полосы при 1303 см1 к более высокой частоте (1335 см1). Хотя особая трудность интерпретации связана со сложностью спектра мультикомпонентной системы, эти изменения свидетельствуют об интенсивности взаимодействия между компонентами, появляющегося после процесса размалывания.
Фармакологические эксперименты
А) Кинетика и метаболизм экзогенного ϋΗΕΑ.
Первую часть экспериментов осуществляли с целью верификации кинетик и процессов сульфоконъюгации и биоконверсии собственно ϋΗΕΑ, вводимого лицам мужского пола. Указанных мужчин делили на две группы по возрасту: одна группа из семи молодых мужчин имела возраст между 24 и 32 годами, а другая группа состояла из пожилых мужчин в возрасте между 67 и 86. Каждому пациенту перорально вводили 100 мг ΌΗΕΑ в виде однократной дозы. Через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 и 24 ч после введения в крови определяли уровни ΌΗΕΑ, ΌΗΕΆсульфата, общего тестостерона и 17βэстрадиола. Оценки выставляли с использованием характеристики максимальной дельты (достижение максимального пика, из которого вычитали базовые значения) и характеристики площади под кривой (триангуляционная сеть).
Полученные результаты показывают, что
- Пиковый уровень ΌΗΕΆ крови после введения экзогенного ΌΗΕΆ достигается в обоих группах примерно через один час после введения. Ответ на введение был значительно выше у лиц пожилого возраста.
- Пиковый уровень ΌΗΕΆ-сульфата крови после введения экзогенного ΌΗΕΆ достигается в обоих группах примерно через два часа после введения. Ответ на введение снова был существенно выше у лиц пожилого возраста.
- Молярное соотношение ΌΗΕΆ-сульфата и ΌΗΕΆ в ответ на введение не показало значительных различий.
- После введения ΌΗΕΆ профили уровня тестостерона не имеют каких-либо существенных различий у лиц молодого возраста при сравнении пациентов, которым вводили ΌΗΕΆ, и пациентов, которым вводили плацебо. Но у лиц пожилого возраста различия оказались статистически достоверными (двухфакторный статистический анализ ΑΝΟνΑ).
- Такая же картина наблюдалась для уровней 17в-эстрадиола в крови.
Эти результаты позволяют предложить следующую трактовку:
a) более высокая биологическая ценность ΌΗΕΑ и ΌΗΕΑ-сульфата может быть индуцирована пониженным содержанием в крови этих стероидов, обнаруженным в базисных условиях у лиц пожилого возраста. Второе объяснение данного явления может относиться к различному метаболическому клиренсу в двух группах;
b) процесс сульфоконъюгации, как об этом свидетельствует установленное молярное соотношение, практически идентичен в двух группах;
c) биологическое преобразование в тестостерон и 17-в-эстрадиол очевидно только у лиц пожилого возраста. Весьма вероятно, что базальный уровень тестостерона в крови играет определяющую роль в прямой периферической биоконверсии, что является более существенным при пониженном уровне тестостерона в крови.
В) Кинетика и метаболизм экзогенного ЭНЕА-клатрата.
Вторую часть экспериментов проводили с целью сравнения эффекта введения ΌΗΕΑ клатрата в соответствии с настоящим изобретением и введения собственно ΌΗΕΑ.
Группе из 6 мужчин в возрасте между 62 и 93 годами (средний возраст 82,3; стандартное отклонение 11,3; стандартная ошибка 4,6) на 5-й день случайным образом вводили 25 мг одного лишь ΌΗΕΑ и ΌΗΕΑ в виде клатрата, который получали в примере 4. Определение уровня ΌΗΕΑ, ΌΗΕΑ-сульфата, общего тестостерона и 17в-эстрадиола в крови осуществляли с использованием способов, описанных выше, в пункте
A) . Полученные результаты, которые в количественном виде представлены на диаграммах 1-7, свидетельствуют, что
- Уровни ΌΗΕΑ и ΌΗΕΑ-сульфата в крови были выше после введения ΌΗΕΑ-клатрата, чем после введения одного лишь ΌΗΕΑ.
- Молярное соотношение ΌΗΕΑ-сульфата и ΌΗΕΑ в крови было выше после введения ΌΗΕΑ-клатрата, хотя полученное различие не достигало границ статистической достоверности.
- Биологическое преобразование ΌΗΕΑ в тестостерон демонстрирует поведение, которое во многом остается тем же, что и после двух различных введений, несмотря на тот факт, что более высокая биологическая ценность ΌΗΕΑклатрата приводит к более высокому его уровню в крови.
- Биологическое преобразование ΌΗΕΑ в 17в-эстрадиол было существенно выше после введения ΌΗΕΑ-клатрата, чем после введения одного лишь ΌΗΕΑ. Данный факт приобретает важное значение с клинической точки зрения, хотя и способность предохранять сердечнососудистую систему появляющимся эстрогеном остается важной.
Описание фигур, относящихся к фармакологическим экспериментам Фиг. 1 представляет уровни ΌΗΕΑ в крови, выраженные в нг/мл, после введения собственно ΌΗΕΑ (колонка А) и ΌΗΕΑ-клатрата (колонка В).
Данные определения были произведены с использованием метода максимальной дельты;
фиг. 2 представляет уровни ΌΗΕΑ в крови, выраженные в нг/мл, после введения собственно ΌΗΕΑ (колонка А) и ΌΗΕΑ-клатрата (колонка
B) .
Данные определения были произведены с использованием метода площади под кривой;
фиг. 3 представляет уровни ΌΗΕΑсульфата в крови, выраженные в мкг/дл (децилитр), после введения собственно ΌΗΕΑ (колонка А) и ΌΗΕΑ-клатрата (колонка В).
Данные определения были произведены с использованием метода максимальной дельты;
фиг. 4 представляет уровни ΌΗΕΑсульфата в крови, выраженные в мкг/дл, после введения собственно ΌΗΕΑ (колонка А) и
ΌΗΕΑ-клатрата (колонка В).
Определения были произведены с использованием метода площади под кривой;
фиг. 5 представляет молярное соотношение ΌΗΕΑ-сульфата и ΌΗΕΑ в крови, как функцию времени (в часах), после введения собственно ΌΗΕΑ (кривая А) и ΌΗΕΑ-клатрата (кривая В);
фиг. 6 представляет уровень тестостерона в крови, выраженный в нг/дл, как функцию времени (в часах), после введения собственно ΌΗΕΑ (кривая А) и ΌΗΕΑ-клатрата (кривая В);
фиг. 7 представляет уровень 17βэстрадиола в крови, выраженный в пкг/мл, как функцию времени (в часах), после введения собственно ΌΗΕΑ (кривая А) и ΌΗΕΑ-клатрата (кривая В).

Claims (11)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Клатрат дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΑ), возможно в форме сульфата, в матриксе из α-, β- или γ-циклодекстрина, характеризующийся наличием косолюбилизирующего агента, выбранного из группы, включающей аминокислоту, кросповидон, полиэтиленгликоль 4000, целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, винную кислоту, янтарную кислоту и глутаровую кислоту.
2. Клатрат по п.1, отличающийся тем, что указанная аминокислота выбрана из группы, включающей глицин, лизин, серин и аспартат.
3. Клатрат по п.1, отличающийся тем, что молярное соотношение указанного ΌΗΕΑ и указанного циклодекстрина находится между 3:1 и 1:10.
4. Клатрат по п.1, отличающийся тем, что молярное соотношение между указанным
ΌΗΕΑ и указанным циклодекстрином составляет 1:1.
5. Клатрат по п.1, отличающийся тем, что молярное соотношение указанного ΌΗΕΑ и указанного α-циклодекстрина составляет 1:1.
6. Клатрат по п.1, отличающийся тем, что весовое количество указанного косолюбилизирующего агента составляет между 5 и 50%.
7. Клатрат по п.1, отличающийся тем, что весовое количество указанного косолюбилизирующего агента составляет 10%.
8. Фармацевтическая композиция, включающая фармакологически эффективное количество клатрата по п.1, в смеси с наполнителем и разбавителем, веществами, обычно используемыми в фармацевтических методиках.
9. Композиция по п.8, в которой одна часть композиции составляется таким образом, чтобы создать возможность быстрого высвобождения ΌΗΕΑ, а остальная часть составляется так, чтобы создать возможность медленного высвобождения ΌΗΕΑ.
10. Композиции по п.8, пригодные для лечения патологических состояний, включающих нарушения, вызванные адренокортикальной недостаточностью, адренопаузальными нарушениями, гипогонадизмом и ксерофтальмией.
11. Терапевтический способ лечения нарушений, вызванных адренокортикоидной недостаточностью, адренопаузальными нарушениями, гипогонадизмом и ксерофтальмией, включающий пероральное введение дозы от 12,5 до 50 мг ΌΗΕΑ в день в виде клатрата по п.1.
EA200100674A 1998-12-18 1999-12-16 Клатраты дегидроэпиандростерона и соответствующие фармацевтические композиции EA003304B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1998MI002745A IT1304190B1 (it) 1998-12-18 1998-12-18 Clatrati di deidroepiandrosterone e relative composizionifarmaceutiche
PCT/EP1999/010010 WO2000037109A2 (en) 1998-12-18 1999-12-16 Clathrates of dehydroepiandrosterone and corresponding pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100674A1 EA200100674A1 (ru) 2001-12-24
EA003304B1 true EA003304B1 (ru) 2003-04-24

Family

ID=11381280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100674A EA003304B1 (ru) 1998-12-18 1999-12-16 Клатраты дегидроэпиандростерона и соответствующие фармацевтические композиции

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1140110B1 (ru)
JP (1) JP2002532565A (ru)
KR (1) KR100693514B1 (ru)
CN (1) CN1198620C (ru)
AR (1) AR021663A1 (ru)
AT (1) ATE243517T1 (ru)
AU (1) AU759979B2 (ru)
BR (1) BR9916288A (ru)
CA (1) CA2355148A1 (ru)
CO (1) CO5231137A1 (ru)
DE (1) DE69909128T2 (ru)
DK (1) DK1140110T3 (ru)
EA (1) EA003304B1 (ru)
ES (1) ES2203232T3 (ru)
HU (1) HU225414B1 (ru)
IL (2) IL143776A0 (ru)
IT (1) IT1304190B1 (ru)
NZ (1) NZ512795A (ru)
PE (1) PE20001379A1 (ru)
PT (1) PT1140110E (ru)
TR (1) TR200101766T2 (ru)
TW (1) TWI225791B (ru)
WO (1) WO2000037109A2 (ru)
ZA (1) ZA200105223B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2815860B1 (fr) * 2000-10-26 2003-12-12 Oreal Composition, notamment cosmetique, comprenant la dhea et/ou precurseur ou derive de celle-ci et au moins un agent myorelaxant
EP1285927A3 (de) * 2001-08-16 2005-06-29 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems
ITMI20021074A1 (it) * 2002-05-20 2003-11-20 Actimex S R L Composizione ternaria comprendente una sostanza attiva e processo di comacinazione per la sua preparazione
ITMI20022549A1 (it) * 2002-12-02 2004-06-03 Actimex S R L Composizione quaternaria comprendente come sostanza attiva la propolis.
AU2005230380B2 (en) * 2004-04-01 2010-09-23 Universite De Liege Cyclodextrin inclusions complexes of pyrimidine-2,4,6-triones
JPWO2006137433A1 (ja) * 2005-06-21 2009-01-22 わかもと製薬株式会社 レボカバスチンを可溶化させた水性薬剤
ITPD20050224A1 (it) * 2005-07-19 2007-01-20 Actimex Srl Composizioni contenenti micronutrienti aventi in particolare attivita' antiossidante e loro impiego
US8268806B2 (en) * 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
CN103796643B (zh) * 2011-07-19 2016-06-22 潘塔希生物科学股份有限公司 含有脱氢表雄酮(dhea)的片剂
DE102012101680A1 (de) * 2012-02-29 2013-08-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung enthaltend ein antiviral wirksames Dihydrochinazolinderivat
WO2014172706A1 (en) * 2013-04-19 2014-10-23 University Of Houston System Cocrystalline dhea formulations
EP3505154B1 (en) 2017-12-26 2022-04-06 Industrial Technology Research Institute Composition for improving the solubility of poorly soluble substances, use thereof and complex formulation containing thereof
EP3666260A1 (en) 2018-12-13 2020-06-17 Laboratorios Leon Farma SA Ethinyl estradiol-beta-cyclodextrin complex and process for preparing thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4978532A (en) * 1989-08-11 1990-12-18 Pharmedic Co. Dosage form for administration of dehydroepiandrosterone
US5120720A (en) * 1990-09-20 1992-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Preparation of lipophile:hydroxypropylcyclodextrin complexes by a method using co-solubilizers
WO1994004155A1 (en) * 1992-08-19 1994-03-03 Health Resource Institute, Ltd. Dehydroepiandrosterone therapy for the treatment of eye disorders
WO1995015746A1 (en) * 1993-12-10 1995-06-15 The School Of Pharmacy Liposome delivery systems
WO1997017992A1 (en) * 1995-11-13 1997-05-22 Supergen, Inc. Improved formulation for administration of steroid compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2647343B1 (fr) * 1989-05-24 1994-05-06 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4978532A (en) * 1989-08-11 1990-12-18 Pharmedic Co. Dosage form for administration of dehydroepiandrosterone
US5120720A (en) * 1990-09-20 1992-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Preparation of lipophile:hydroxypropylcyclodextrin complexes by a method using co-solubilizers
WO1994004155A1 (en) * 1992-08-19 1994-03-03 Health Resource Institute, Ltd. Dehydroepiandrosterone therapy for the treatment of eye disorders
WO1995015746A1 (en) * 1993-12-10 1995-06-15 The School Of Pharmacy Liposome delivery systems
WO1997017992A1 (en) * 1995-11-13 1997-05-22 Supergen, Inc. Improved formulation for administration of steroid compounds

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MCCORMACK, BRENDA ET AL.: "Drugs-in-cyclodextrins-in-1iposomes: an approach to controlling the fate of water insoluble drugs in vivo" INT. J. PHARM. (1998), 162(1-2), 59-69 CODEN: IJPHDE; ISSN: 0378-5173, 1998, XP002095139, abstract, page 61, column 1, paragraph 3 - column 2, paragraph 2; figure 1; tables 1, 2 *
PITHA ET AL.: "Amorphous Water-Soluble Derivatives of Cyclodextrins: Nontoxic Dissolution Enhancing Excipients". J. PHARM. SCI., vol. 74, no. 9, 1985, pages 987-990, XP002095142, abstract, page 988, column 1, paragraph 3 page 989, column 2, paragraph 1; figures 3, 4 *
PITHA JOSEF ET AL.: "Preparation of drug-hydroxypropyl cyclodextrin complexes by a method using ethanol or aqueous ammonium hydroxide as cosolubilizers" INT. J. PHARH. (1992), 80(2-3), 253-8 CODEN: IJPHDE; ISSN: 0378-5173, 1992, XP002095138, page 254, column 1, paragraph 1 - column 2, paragraph 2 abstract *
TAYLOR ET AL.: "Endocrine Interactions: adrenal steroids and precursors". AM. J. PHYSIOL., vol. 266, no. 4ptl, 1994, pages E676-E681, XP002095141, abstract, page E677, column 1, paragraph 2; tables 1-4, page E680, column 2, paragraph 2 *
TAYLOR ET AL.: 'BEHAVIOUR AND PHYSIOLOGICAL EFFECTS OF SUPPLEMENTAL EPISODES OF TESTOSTERONE, ITS PRECURSORS AND METABOLITE IN RATS'. LIFE SCIENCES, vol. 47, no. 21, 1990, pages 1965-1971, XP002095140, abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
PT1140110E (pt) 2003-11-28
PE20001379A1 (es) 2000-11-25
AU759979B2 (en) 2003-05-01
BR9916288A (pt) 2001-10-16
ZA200105223B (en) 2002-09-25
EA200100674A1 (ru) 2001-12-24
WO2000037109A2 (en) 2000-06-29
IL143776A0 (en) 2002-04-21
DE69909128D1 (de) 2003-07-31
ATE243517T1 (de) 2003-07-15
CN1333686A (zh) 2002-01-30
EP1140110B1 (en) 2003-06-25
DE69909128T2 (de) 2004-05-06
AU1981000A (en) 2000-07-12
CN1198620C (zh) 2005-04-27
NZ512795A (en) 2003-08-29
IL143776A (en) 2007-03-08
TR200101766T2 (tr) 2001-12-21
JP2002532565A (ja) 2002-10-02
TWI225791B (en) 2005-01-01
HUP0104822A3 (en) 2002-08-28
ES2203232T3 (es) 2004-04-01
IT1304190B1 (it) 2001-03-08
CA2355148A1 (en) 2000-06-29
HUP0104822A2 (hu) 2002-05-29
KR100693514B1 (ko) 2007-03-14
DK1140110T3 (da) 2003-10-20
WO2000037109A3 (en) 2000-09-14
EP1140110A2 (en) 2001-10-10
AR021663A1 (es) 2002-07-31
KR20010086109A (ko) 2001-09-07
HU225414B1 (en) 2006-11-28
CO5231137A1 (es) 2002-12-27
ITMI982745A1 (it) 2000-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI486357B (zh) Ｃｄｄｏ甲基酯之新穎形式
CA2723119C (fr) Composition pharmaceutique comprenant un sel de strontium, de la vitamine d et une cyclodextrine
EA003304B1 (ru) Клатраты дегидроэпиандростерона и соответствующие фармацевтические композиции
US11872235B1 (en) Bioavailable solid state (17-β)-Hydroxy-4-Androsten-3-one esters
JPH0370705B2 (ru)
WO2008031285A1 (en) Pharmaceutical composition containing docetaxel-cyclodextrin inclusion complex and its preparing process
Cunha-Filho et al. Compatibility of the antitumoral β-lapachone with different solid dosage forms excipients
US11510921B2 (en) Bromocriptine formulations
JP2014501728A (ja) ナビロンおよびランダムにメチル化されたベータシクロデキストリンを含む速崩壊組成物
Mora et al. Characterization, dissolution and in vivo evaluation of solid acetazolamide complexes
IT9019829A1 (it) Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina, prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche
CA3013530A1 (en) High bioavailability oromucosal pharmaceutical preparations based on cyclodextrin and sucralose
JP2812909B2 (ja) フラボノ−リグナン調剤の製造法、この種の調剤、該調剤を含有する医薬品および該医薬品の製造法
WO2019154237A1 (zh) 骨化二醇与维生素d3的共晶、其制备方法及应用
Lemesle-Lamache et al. Study of β-cyclodextrin and ethylated β-cyclodextrin salbutamol complexes, in vitro evaluation of sustained-release behaviour of salbutamol
CN109010348B (zh) 一种拉西地平-螺内酯共无定形固体分散体及其制备
Bayat et al. Synthesis and characterization of ataluren-cyclodextrins complexes
ES2206254T3 (es) Complejos de paroxetina con ciclodextrinas o derivados de ciclodextrinas.
MXPA01006048A (en) Clathrates of dehydroepiandrosterone and corresponding pharmaceutical compositions
Devara et al. Investigation of solubility enhancement of Prasugrel Hydrochloride: nanosuspensions and cyclodextrin inclusion complexes
Kumar et al. Enhancing Solubility and Bioavailability of Azilsartan Medoxomil through Solid Dispersion Formulations
Patel et al. In vitro dissolution enhancement of felodipine
Sonaje et al. Development and Characterization of Diacerein Solid Dispersion through Spray Drying using a novel amphiphillic polymer Soluplus®
WO2008110035A1 (fr) Composition pharmaceutique contenant un complexe d&#39;inclusion de cyclodextrine et de l&#39;adefovir dipivoxil, et son procédé de préparation
JPS6130551A (ja) ４−ビフエニリル酢酸−シクロデキストリン包接化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU