NO310703B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av tablettformulering som omfatter amoxycillin og klavulanat - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av tablettformulering som omfatter amoxycillin og klavulanat Download PDFInfo
- Publication number
- NO310703B1 NO310703B1 NO19964488A NO964488A NO310703B1 NO 310703 B1 NO310703 B1 NO 310703B1 NO 19964488 A NO19964488 A NO 19964488A NO 964488 A NO964488 A NO 964488A NO 310703 B1 NO310703 B1 NO 310703B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tablet
- weight
- amoxycillin
- clavulanate
- film coating
- Prior art date
Links
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 title claims description 40
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 title claims description 32
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 32
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims description 31
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 30
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 title claims description 25
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 31
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 18
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 11
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940038649 clavulanate potassium Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 208000027136 gram-positive bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2893—Tablet coating processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av
tablettformulering som omfatter amoxycillin og klavulanat.
Amoxycillin og dets derivater, f.eks. amoxycillin-trihydrat, er kjent (f.eks. GB 1241844) som antibakterielle midler egnet ved behandling av Gram-negative og Gram-positive bakterie-infeksjoner. Klavulansyre og dets derivater, f.eks. dets salter så som kalium-klavulanat, er kjent (f.eks. GB 1508977) som p-laktamase-inhibitorer som inhiberer virkningen av p-laktamase-enzymer som dannes av bakterier og som medfører antibiotisk resistens ved å ødelegge p-laktam-antibiotika, som f.eks. amoxycillin. De her anvendte betegnelsene "amoxycillin" og "klavulanat" inkluderer om intet annet er angitt, både de frie opphavssyrene og deres derivater, f.eks. salter. Anvendelsen av klavulanat i kombinasjon med amoxycillin bidrar konsekvent til å forbedre effekten av amoxycillin.
Anvendelsen av kaliumklavulanat i kombinasjon med amoxycillin-trihydrat innen forholdet amoxycillin:klavulansyre 1:1 til 6:1 (basert på vekten av opphavs-forbindelsen amoxycillin eller klavulansyre, en terminologi som, om intet annet er angitt, benyttes i hele denne beskrivelse) er beskrevet i GB 2005538. Kalium-klavulanat er et usedvanlig vanskelig materiale å formulere siden det er ekstremt hygroskopisk og følsomt overfor fuktighet. Nedbrytning inntrer lett i nærvær av vann og vandige medier.
Kjente formuleringer av amoxycillin og klavulanat er beregnet for administrering tre ganger per dag (dvs. "tid"-dosering). Det er bl.a. med tanke på lettvinthet og pasient-tilpasning ønskelig at slike formuleringer stilles til disposisjon for administrering to ganger per dag (dvs. "bd"-dosering). Det er også i høy grad ønskelig at virkestoffene klavulanat og amoxycillin skal ha en konsistent biotilgjengelighet.
Det er nå fremstillet en amoxycillin/klavulanat-formulering som muliggjør bd-dosering og som også har den uventede fordel at biotilgjengeligheten, særlig av klavulanat, er jevn. I enkelte tilfeller kan formuleringen også oppvise en øket biotilgjengelighet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av en tablettformulering som omfatter en komprimert blanding av 750-950 mg amoxycillin og en mengde klavulanat i et vektforhold amoxycillin:-klavulanat på mellom 6:1 og 8:1 inkludert, og som har et filmovertrekk av polymerer, kjennetegnet ved at fremgangsmåten omfatter som et siste trinn filmovertrekking av tablettkjernen med et filmovertrekk tillaget i et vandig løsningsmiddelsystem.
I et foretrukket aspekt av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, består løsningsmiddelet i det vandige drasjeringssystem vesentlig av renset vann. Ifølge en annen foretrukken utførelse, er faststoff-ladingen av det vandige filmovertrekket fra 10-30% vekt/volum. Filmdrasjeringen ifølge den foreliggende oppfinnelsen påføres fortrinnsvis for å deponere en vekt av de tørkede filmmaterialer som tilsvarer 1,0-4,0 vekt% av den drasjerte tablettens totalvekt.
Videre foretrukne aspekt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse består i at filmdrasjeringen omfatter hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, etylcellulose, metylhydroksyetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, natriumkarboksymetylcellulose eller akrylatpolymerer, og filmdrasjeringen kan fortrinnsvis omfatte hydroksypropylmetylcellulose 6 eps og 15 eps i en radio på fra 2:1 til 4:1. Mer foretrukket omfatter filmdrasjeringen hydroksypropylmetylcellulose i kombinasjon med polyetylenglykol. Polyetylenglykol anvendes fortrinnsvis i form av en blanding av polyetylenglykol 4000 og 6000 i et forhold på mellom 1:2 til 2:1.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er videre kjennetegnet ved at tablettformuleringen inneholder 875 mg amoxycillin + 10% og 125 mg klavulanat + 10%, dvs. i et forhold amoxycillin:klavulanat på nominelt 7:1, og eventuelt at tablettformuleringen ytterligere inneholder mikrokrystallinsk cellulose som omfatter 20-35 vekt% av tabletten; natriumstivelsesglykolat som omfatter 0,5-3,5 vekt% av tabletten; magnesiumstearat som omfatter 0,5-1,5 vekt% av tabletten; kolloidalt silisium-dioksyd som omfatter 0,25-1,0 vekt% av tabletten; som sammen med virkestoffene utgjør opp til 100% av vekten av den udrasjerte
tablettkjerne.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte de preliminære trinn som består i å fremstille granulater som omfatter en blanding av amoxycellin og klavulanat ved valsekomprimering, og deretter komprimere granulatene sammen med hjelpestoffer, til tablettkjerner egnet for drasjering.
Egnede derivater av amoxycillin er amoxycillin-trihydrat, vannfritt amoxycillin og alkalimetallsalter av amoxycillin, så som natrium-amoxycillin. Egnede derivater av klavulansyre er alkalimetallsalter av klavulansyre, så som kalium-klavulanat. I henhold til foreliggende oppfinnelse foretrekkes bruk av amoxycillin-trihydrat og kalium-klavulanat i kombinasjon i en tablettformulering som inneholder disse to, idet denne kombinasjon både er offentlig godkjent og er særlig fordelaktig. Tablettene inneholder nominelt 875 mg amoxycillin ± 10% og 125 mg klavulanat ± 10%, dvs. i forholdet amoxycillin:klavulanat på nominelt 7:1. Tabletten kan hensiktsmessig inneholde 50 vekt% eller mer, for eksempel ca. 65-75 vekt% av kombinasjonen av amoxycillin og klavulanat, f.eks. typisk 70 vekt%
2 vekt%.
Tablettformuleringen kan tilberedes for generell behandling av bakterie-infeksjoner, for eksempel bl.a. av infeksjoner i den øvre respirasjonstrakt, infeksjoner i den nedre respirasjonstrakt, infeksjoner i urinveiene og hud- og mykvevs-infeksjoner. Tablettformuleringen er generelt egnet for behandling av infeksjoner av mikroorganismer som er følsomme for p-laktam-antibiotika, og kan også ha effekt overfor enkelte penicillinresistente mikroorganismer. Tablettformuleringen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan inkludere ett eller flere andre ytterligere hjelpestoffer, etc, som konvensjonelt benyttes for vedkommende doseringsform. For eksempel kan tablettdosen inneholde ett eller flere konvensjonelle fortynningsmidler, som f.eks. mikrokrystallinsk cellulose (som også kan virke som et komprimeringshjelpestoff) som f.eks. utgjør 20-35 vekt% av tabletten, f.eks. 25-30 vekt%; sprengningsmidler som natriumstivelsesglykolat, f.eks. omfattende 0,5-3,5 vekt% av tabletten, f.eks. 1,75-2,25 vekt%; smøremidler som magnesiumstearat, f.eks. omfattende 0,5-1,5 vekt% av tabletten, f.eks. 0,75-1,25 vekt% og "glidemidler" så som kolloidalt silisiumdioksyd , f.eks. omfattende 0,25-1,0 vekt% av tabletten, f.eks. 0,5-0,9 vekt%. Selv om de ovenfor angitte klasser og eksempler av hjelpestoffer, sammen med virkestoffene, kan utgjøre 100% av vekten av den udrasjerte tablettkjerne, kan tablettformene dessuten inneholde slike aromastoffer, farvestoffer, konserveringsmidler, tørkemidler, etc, som konvensjonelt benyttes for angjeldende doseringsform, i opptil 100% av vekten av den udrasjerte tablettkjerne. Tabletter kan fremstilles ved hjelp av konvensjonell tabletterings-teknikk, f.eks. ved blanding av ingrediensene med påfølgende tørrkomprimering,
granulering og deretter komprimering av granulatet for å danne den komprimerte
tablettkjerne. Et egnet granulat kan fremstilles for eksempel ved brikettering ("slugging") eller valsekomprimering.
Valsekomprimering innebærer i alminnelighet en sikteprosess som kan føre til en snevrere partikkelstørrelsesfordeling med færre partikler i begge ytterpunkter av størrelsesområdet. Valsekomprimering kan også være bedre egnet for stor-skala- og kontinuerlig produksjon av granulatet som tabletten ifølge oppfinnelsen dannes fra. Selv om farmasøytisk brikettering og valsekomprimering i alminnelighet anses fullstendig likeverdige, har valsekomprimering av tabletten ifølge oppfinnelsen vist seg å gi en uventet forbedring av jevnheten i biotilgjengelighet og således vært å foretrekke. En egnet metode for valsekomprimering består i å benytte den kjente "Chilsonator" valsekompaktor. En beskrivelse av en slik valsekompaktor inngår for eksempel i "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" Lachan et al., 3. utg., Lea & Febiger (1986) s. 318-320. Det er også å foretrekke at fremstillingen av formuleringen ifølge oppfinnelsen foretas under lav fuktighet, f.eks. mindre enn 30% RH, gjerne mindre enn 20% RH og ideelt så lavt som mulig, for å bidra til konserveringen av det sterkt fuktfølsomme klavulanat, særlig kalium-klavulanat.
Polymerer som kan påføres ved vandig filmdrasjering kan forenkle påføringen av filmovertrekket ved vandige filmdrasjeringsteknikker, hvorved behovet for organiske løsningsmidler faller bort. Egnede polymerer inkluderer hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, etylcellulose (for eksempel etylcellulose i latexblandingen som markedsføres av FMC Corporation som "Aqua-Coat"™, metylhydroksyetylcellulose, polyvinylpyrrolidon ("PVP", f.eks. som markedsført under navnet Povidone™, natriumkarboksymetylcellulose og akrylatpolymerer (f.eks. de kjente metakrylsyreestere som markedsføres under handelsnavnet "Eudragit"™).
En foretrukket polymer er hydroksypropylmetylcellulose ("HPMC") hensiktsmessig i kombinasjon med en polyetylenglykol ("PEG"). Lavmolekylære PEG (200 til 600 serien) er flytende ved romtemperatur og finner anvendelse som myknere. PEG med høye molekylvekter (900 til 8000) er ved romtemperatur voksaktige faststoffer og benyttes i kombinasjon med lavmolekylære PEG og med andre polymerer som HPMC, for å modifisere filmegenskapene og bidra til
tablettglans.
En foretrukket polymer som kan påføres ved vandig filmdrasjeringsteknikk, er én eller flere hydroksypropylmetylcelluloser kombinert med én eller flere PEG. HPMC-polymerer har fordelen av løselighet i fysiologiske væsker så vel som i vann, påvirker ikke tablett-desintegrasjonen, løselighet eller medikament-tilgjengelighet, danner en fleksibel film, er fri for frastøtende smak eller lukt, stabile overfor varme, lys, luft, fuktighet, er forlikelige med stabilisatorer, farvestoffer, opasitets- og glans-givere. Hydroksypropylmetylcellulosen virker som en filmdanner og polyetylenglykolet virker som mykner. Hydroksypropylmetylcellulose:polyetylenglykolforholdet i filmdrasjeringen er hensiktsmessig mellom 7,5:1 og 5,5:1, f.eks. ca. 6,5:1 ± 10%. Hensiktsmessig påføres hydroksypropylmetylcellulosen i form av en blanding av hydroksypropylmetylcellulose 6 eps og 15 eps i et forhold på ca. 2:1 til 4:1, f.eks. ca. 3:1 ± 10%. Hensiktsmessig påføres polyetylenglykolet i form av en blanding av polyetylenglykol 4000* og 6000<*> i et forhold på mellom ca. 1:2 til 2:1, f.eks. ca. 1:1 (<*> i USA leveres disse materialene som henholdsvis polyetylenglykol 3350 og 6000<*>). Filmdrasjeringen kan også hensiktsmessig innbefatte et opasitetsbevirkende middel, som for eksempel titandioksyd (hvitt). Hensiktsmessig kan det opasitetsbevirkende middel benyttes i et forhold på ca. 1:1 ± 10% sammen med hydroksypropylmetylcellulosen i filmovertrekket.
Materialene i filmovertrekket påføres ved en vandig filmdrasjeringsprosess, idet påføring på denne måte danner en film av en natur som også synes å bidra til forbedret jevn biotilgjengelighet. Et passende faststoffinnhold for den vandig filmdrasjering er ca. 10-30% vekt/volum, typisk 10-20%, f.eks. 15% ± 2%.
Fortrinnsvis er doseringsformene av medikamentet ifølge oppfinnelsen pakket i en beholder som hindrer inntrengning av atmosfærisk fuktighet, f.eks. foliepakninger eller flasker med tett lukning, etc, som konvensjonelt benyttes på området. Fortrinnsvis inneholder flaskene også et tørkemateriale for å konservere klavulanatet.
Enhetsdoseformene av medikamentet ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig være egnet for peroral administrering, for eksempel med tidsintervaller på 6 timer eller mer, f.eks. 8 timer eller mer, f.eks. opp til ca. 12 timer. Selv om
tablettformuleringen i henhold til oppfinnelsen er særlig egnet for bd-dosering, kan den også administreres hyppigere, f.eks. tid-dosering, for bestemte indikasjoner og innen godkjente doseringsgrenser.
Passende totale døgndoser av amoxycillin ligger i området 900-1800 mg, fortrinnsvis 1000-1750 mg. Egnede totale døgndoser av klavulansyre ligger i området 200-300 mg, fortrinnsvis 250 ±10 mg. Innen den ovennevnte totale døgndose for peroral b.d.-administrering, kan tabletten ifølge oppfinnelsen administreres peroralt med 8-12 timers mellomrom.
Det beskrives dessuten en fremgangsmåte for behandling av bakterielle infeksjoner i mennesker eller dyr, som omfatter peroral administrering til et menneske eller dyr som har behov for slik behandling, av et medikament som beskrevet ovenfor, maksimalt 2 ganger per dag.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en
tablettformulering som er et medikament for peroral administrering for behandling av bakterielle infeksjoner, og som omfatter at en blanding av 750-950 mg amoxycillin og en mengde kalvulanat i vektforholdet amoxycillin:klavulanat på mellom 6:1 og 8:1 komprimeres, og det komprimerte materialet overtrekkes med en filmdrasjering som omfatter hydroksypropylmetylcelluloser og polyetylen-glykoler.
Passende, foretrukne former av denne prosess er som beskrevet ovenfor, med referanse til selve tablettformuleringen, mutatis mutandis.
Oppfinnelsen vil i det følgende bli beskrevet gjennom et eksempel.
Eksempel 1
En tablettformulering med følgende sammensetning ble fremstillet:
<1> Disse mengdene avhenger av virkestoffenes styrke og er basert på 86% for amoxycillin og 82% for kalium-klavulanat (klavulanat-kalium 41% utgjør delen av en 1:1 blanding med mikrokrystallinsk cellulose). Konstant tablettvekt opprett-holdes gjennom justering av mengden mikrokrystallinsk cellulose i henhold til virketoffenes styrke. <2> Filmdrasjerings-bestanddelene kan anskaffes som en tørr pulverblanding, enten, ex Colorcon som Opadry White YS-1-7700 i USA eller Opadry White OY-S-7300 i
Europa. Angivelsene vekt% for filmdrasjerings-bestanddeler er uttrykt i % av Opadry filmvekten. <3> Polyetylenglykol 3350 og 8000 leveres i Europa som henholdsvis polyetylenglykol 4000 og 6000.
4 Det rensede vann fjernes under behandlingen.
Filmdrasjeringen påføres til 100% av kjemevekten.
Tablettene ble fremstillet ved å blande amoxycillin, kalium-klavulanat og deler av den mikrokrystallinske cellulose og magnesiumstearat, valsekomprimering (chilsonatorisering) av denne blanding, etterfulgt av blanding med de øvrige bestanddeler før tablettering på en konvensjonell tablettpresse og drasjering. Denne fremgangsmåte er beskrevet mer detaljert nedenfor.
Alle komponentene siktes eller tilføres blandeapparatet gjennom en vibrasjonsmater forsynt med en 4 mesh sikt eller gjennom en 14 mesh blandesikt, og gjennom en mølle om intet annet er angitt. Møllen drives med 1500 rpm., med foroverrettede kniver, med en 2,36 mm perforert plate.
En ca. 2/3-del av den mikrokrystallinske cellulose føres inn i en passende blander. En ca. 1/5-del av amoxycillin-trihydratet føres inn i blanderen. Halvparten av magnesiumstearatet føres gjennom en 14 mesh sikt inn i blanderen. Denne blandingen blandes i 2 minutter. En ytterligere 2/5-del av amoxycillin-trihydrat og halvparten av blandingen av kalium-klavulanat/mikro-krystallinsk cellulose føres inn i blanderen. Blandingen blandes i 3 minutter. Det gjenværende av amoxycillin-trihydratet og blandingen av kalium-klavulanat/mikrokrystallinsk cellulose føres deretter inn i blanderen. Blandingen blandes i 5 minutter.
De blandede bestanddeler sendes gjennom en chilsonator av passende kapasitet under et trykk på 70 kg/cm<2>, hvoretter den føres gjennom en Fitz-mølle som drives med 1800 rpm., med foroverrettede kniver med en 0,2-2,77 mm perforert plate, etterfulgt av sikting gjennom en vibrasjonssikt med en øvre sikt på 14 mesh og en nedre sikt på 18 mesh, resyklisering og rekomprimering av det over- og under-dimensjonerte granulat inntil den akseptable siktfraksjon utgjør 98% av det tilførte.
En ca. 10% del av granulatet føres inn i blanderen utenom møllen. Det kolloidale silsiumdioksyd, natriumstivelsesglykolat og den gjenværende del av magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose føres inn i blanderen og blandingen blandes i 5 minutter. Det gjenværende granulat føres inn i blanderen, utenom møllen, og blandes i 15 minutter.
Blandingen komprimeres ved å benytte en passende tablettpresse forsynt med 10 mm x 21,5 mm kapselformede stanser for å danne tabletter som har en vekt på 1,450 g med hårdhets- og tykkelsesverdier i tråd med retningslinjer for fremstilling av farmasøytiske tabletter.
Tablettkjernene overtrekkes deretter med den vannbaserte filmdrasjering som en 300 kg sats i en 150 cm drasjeringskjele. Den foretrukne drasjerings-prosess fordrer avfuktet innløpsluft med tilstrekkelig temperatur til at det dannes en relativ utløpsfuktighet på mindre enn 12% under spraybehandlingen.
I en klinisk undersøkelse oppviste tabletten ifølge Eksempel 1, en redusert inter-individ-variabilitet. Denne effekt som her er eksemplifisert gjennom tabletten ifølge Eksempel 1, vil også kunne observeres med farmasøytisk likeverdige tabletter som har sammensetning hvor forholdet mellom ingrediensene for eksempel varierer innenfor +10%, f.eks. +5%, av de verdier som er angitt i Eksempel 1.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en tablettformulering som omfatter en komprimert blanding av 750-950 mg amoxycillin og en mengde klavulanat i et vektforhold amoxycillin:klavulanat på mellom 6:1 og 8:1 inkludert, og som håret filmovertrekk av polymerer,
karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter som et siste trinn filmovertrekking av tablettkjernen med et filmovertrekk tillaget i et vandig løsningsmiddelsystem.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at løsningsmiddelet i det vandige drasjeringssystemet vesentlig består av renset vann.
3.
Fremgangsmåte som krevet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 2, karakterisert ved at faststoff-ladingen av det vandige filmovertrekket er fra 10 - 30 % vekt/volum.
4. Fremgangsmåte som krevet ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,
karakterisert ved at filmdrasjeringen er påført for å deponere en vekt av de tørkede filmmaterialer som tilsvarer 1,0-4,0 vekt% av den drasjerte tablettens totalvekt.
5. Fremgangsmåte som krevet ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,
karakterisert ved at filmdrasjeringen omfatter hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, etylcellulose, metylhydroksyetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, natrium-karboksymetylcellulose eller akrylatpolymerer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,
karakterisert ved at filmdrasjeringen omfatter hydroksypropylmetylcellulose 6 eps og 15 eps i en ratio på fra 2:1 til 4:1.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6,
karakterisert ved at filmdrasjeringen omfatter hydroksypropylmetylcellulose i kombinasjon med polyetylenglykol.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,
karakterisert ved at polyetylenglykolen anvendes i form av en blanding av polyetylenglykol 4000 og 6000 i et forhold på mellom 1:2 til 2:1.
9. Fremgangmåte ifølge et hvilket som helst tidligere krav, karakterisert ved at tablettformuleringen inneholder 875 mg amoxycillin ± 10% og 125 mg klavulanat ± 10%, dvs. i et forhold amoxycillin:klavulanat på nominelt 7:1.
10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de tidligere krav, karakterisert ved at tablettformuleringen ytterligere inneholder mikrokrystallinsk cellulose som omfatter 20-35 vekt% av tabletten; natriumstivelses-glykolat som omfatter 0,5-3,5 vekt% av tabletten; magnesiumstearat som omfatter 0,5-1,5 vekt% av tabletten; kolloidalt silisium-dioksyd som omfatter 0,25-1,0 vekt% av tabletten; som sammen med virkestoffene utgjør opp til 100% av vekten av den udrasjerte tablettkjerne.
11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den omfatter de preliminære trinn som består i å fremstille granulater som omfatter en blanding av amoxycillin og klavulanat ved valsekomprimering, og deretter komprimere granulatene sammen med hjelpestoffer, til tablettkjerner egnet for drasjering.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9408117A GB9408117D0 (en) | 1994-04-23 | 1994-04-23 | Pharmaceutical formulations |
| PCT/EP1995/001463 WO1995028927A1 (en) | 1994-04-23 | 1995-04-19 | Polymer coated tablet comprising amoxycillin and clavulanate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO964488D0 NO964488D0 (no) | 1996-10-22 |
| NO964488L NO964488L (no) | 1996-12-17 |
| NO310703B1 true NO310703B1 (no) | 2001-08-20 |
Family
ID=10754044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19964488A NO310703B1 (no) | 1994-04-23 | 1996-10-22 | Fremgangsmåte for fremstilling av tablettformulering som omfatter amoxycillin og klavulanat |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6051255A (no) |
| EP (5) | EP0978276B1 (no) |
| JP (1) | JP3622975B2 (no) |
| CN (1) | CN1134258C (no) |
| AP (2) | AP564A (no) |
| AT (6) | ATE196845T1 (no) |
| AU (1) | AU684949B2 (no) |
| BG (1) | BG62842B1 (no) |
| BR (1) | BR9507502A (no) |
| CA (1) | CA2188496A1 (no) |
| CZ (2) | CZ294168B6 (no) |
| DE (5) | DE29522153U1 (no) |
| DK (4) | DK0978276T3 (no) |
| DZ (1) | DZ1876A1 (no) |
| ES (4) | ES2182754T3 (no) |
| FI (1) | FI964249A (no) |
| GB (1) | GB9408117D0 (no) |
| GR (2) | GR3035031T3 (no) |
| HK (5) | HK1027024A1 (no) |
| HU (1) | HU228399B1 (no) |
| IL (1) | IL113433A (no) |
| MA (1) | MA23528A1 (no) |
| MY (1) | MY115351A (no) |
| NO (1) | NO310703B1 (no) |
| NZ (1) | NZ285080A (no) |
| OA (1) | OA10377A (no) |
| PL (1) | PL316966A1 (no) |
| PT (4) | PT761218E (no) |
| RO (1) | RO116997B1 (no) |
| RU (1) | RU2152213C1 (no) |
| SA (1) | SA95160343B1 (no) |
| SI (1) | SI0758235T1 (no) |
| SK (1) | SK282594B6 (no) |
| WO (1) | WO1995028927A1 (no) |
| ZA (1) | ZA953236B (no) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9407386D0 (en) | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9408117D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| DZ2028A1 (fr) * | 1995-05-03 | 2002-10-23 | Smithkline Beecham Plc | Médicaments destinés au traitement d'infections bactériennes en pédiatrie. |
| US20030109503A1 (en) * | 1995-06-06 | 2003-06-12 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics |
| NZ318282A (en) * | 1995-09-07 | 2000-01-28 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulation containing amoxycillin and clavulanate in a weight ratio of 12:1 and 20:1 |
| TWI225402B (en) * | 1996-03-13 | 2004-12-21 | Biochemie Gmbh | Auxiliary-free agglomerates |
| AT407701B (de) * | 1996-08-12 | 2001-05-25 | Biochemie Gmbh | Zur direkttablettierung geeignete mischung, die als wesentliche komponenten amoxicillin-trihydrat und das kaliumsalz der clavulansäure enthält und verfahren zur herstellung dieser mischung |
| GB9613470D0 (en) | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Ciba Geigy Ag | Small solid oral dosage form |
| GB9616536D0 (en) * | 1996-08-06 | 1996-09-25 | Quadrant Holdings Cambridge | Co-amoxiclav dosage form |
| GB9617780D0 (en) | 1996-08-24 | 1996-10-02 | Smithkline Beecham Plc | Method of treatment |
| WO1998034598A2 (en) * | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Gist-Brocades B.V. | Homogeneous granulated formulations for dose sipping technology |
| US20030124187A1 (en) * | 1997-02-14 | 2003-07-03 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, | Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate |
| CN1194687C (zh) * | 1997-02-14 | 2005-03-30 | 史密斯克莱恩比彻姆药物实验室 | 含有阿莫西林和克拉维酸盐的药物制剂 |
| TR200000529T2 (tr) * | 1997-08-29 | 2000-08-21 | Dsm N.V. | İçinde eksipiyan olmayan granüller |
| AU747099B2 (en) | 1997-10-31 | 2002-05-09 | Pharmacia Corporation | Gellan gum tablet coating |
| ES2215628T5 (es) | 1999-04-01 | 2011-11-28 | Dsm Ip Assets B.V. | Aglomerados obtenidos por cristalización. |
| AU767177B2 (en) * | 1999-04-13 | 2003-11-06 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Novel method of treatment |
| US6878386B1 (en) | 1999-04-13 | 2005-04-12 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate |
| US7250176B1 (en) * | 1999-04-13 | 2007-07-31 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection |
| US6294199B1 (en) | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
| US20040038948A1 (en) | 1999-12-07 | 2004-02-26 | Uhrich Kathryn E. | Therapeutic compositions and methods |
| GB9930578D0 (en) * | 1999-12-23 | 2000-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| AU2001279284A1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-01-14 | Capricorn Pharma, Inc | Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and methods of using same |
| US6375982B1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-04-23 | Capricorn Pharma, Inc. | Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and method of using same |
| EP1330236A2 (en) * | 2000-10-12 | 2003-07-30 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Formulation containing amoxicillin |
| US6756057B2 (en) | 2000-10-12 | 2004-06-29 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form |
| US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| AU4061702A (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
| US20030070584A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
| US8309118B2 (en) * | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
| AU2003210925A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-09-02 | Rutgers, The State University | Antibiotic polymers |
| GB0203528D0 (en) * | 2002-02-14 | 2002-04-03 | Glaxo Group Ltd | Process and composition |
| AU2003202058B2 (en) * | 2002-02-14 | 2009-05-28 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical composition comprising N- ((1-N-butyl-4-piperidinyl) methyl)-3, 4-dihydro-2H- (1, 3) oxazino (3, 2-a) indole-10-carboxamide or salt and process therefor comprising dry granulation |
| US8637512B2 (en) | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
| KR100456833B1 (ko) * | 2002-08-01 | 2004-11-10 | 주식회사 대웅 | 아목시실린 및 클라불라네이트를 함유하는 유핵정 |
| US7429619B2 (en) * | 2002-08-02 | 2008-09-30 | Mcneil Consumer Healthcare | Polyacrylic film forming compositions |
| CA2406592C (en) * | 2002-10-04 | 2003-09-30 | Duchesnay Inc. | Method of preparing pharmaceutical dosage forms containing multiple active ingredients |
| US7405210B2 (en) | 2003-05-21 | 2008-07-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase |
| WO2005009368A2 (en) | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005009364A2 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2006528189A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質産物、その使用法および製剤 |
| EP1653925A1 (en) * | 2003-08-11 | 2006-05-10 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| CA2535398C (en) | 2003-08-12 | 2013-11-12 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US8246996B2 (en) * | 2003-08-29 | 2012-08-21 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| DE10341264A1 (de) * | 2003-09-04 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Schmelzformulierte, multipartikuläre orale Darreichungsform |
| CA2538064C (en) * | 2003-09-15 | 2013-12-17 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004308419B2 (en) * | 2003-12-24 | 2011-06-02 | Victory Pharma, Inc. | Enhanced absorption of modified release dosage forms |
| ES2353309T3 (es) | 2004-03-08 | 2011-03-01 | Prosidion Ltd. | Hidrazidas del ácido pirrolopiridin-2-carboxílico como inhibidores de glucógeno fosforilasa. |
| WO2006014427A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
| KR100638315B1 (ko) * | 2004-07-23 | 2006-10-25 | 주식회사 대웅제약 | 다중 필름 코팅된 코어층을 갖는 클라불라네이트 및아목시실린-함유 유핵정 |
| WO2006123765A1 (ja) | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Daiichi Sankyo Company, Limited | フィルムコーティング製剤 |
| KR100780553B1 (ko) * | 2005-08-18 | 2007-11-29 | 한올제약주식회사 | 메트포르민 서방정 및 그의 제조방법 |
| US8778924B2 (en) * | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| CL2008003230A1 (es) * | 2007-11-01 | 2009-11-27 | Sanofi Aventis Healthcare Pty Ltd | Composicion de recubrimiento de tableta que comprende polimero celulosico, plastificante, edulcorante y composicion de sabor en polvo la que comprende saborizante asociado con portador solido; fluido de recubrimiento de tableta que comprende dicha composicion; tableta farmaceutica; proceso de preparacion de dicha tableta. |
| CN102596184B (zh) * | 2009-09-18 | 2015-03-11 | 赛诺菲 | 稳定性提高的(z)-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸-(4’-三氟甲基苯基)-酰胺片剂制剂 |
| TR200909787A2 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Üçüncü kuşak bir sefalosporin ve klavulanik asit içeren farmasötik formülasyonlar. |
| TR201000686A1 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde suda çözünebilir sefdinir ve klavulanik asit formülasyonları.@ |
| TR201000687A1 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Aktif madde olarak sefiksim ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar |
| TR201000688A2 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Aktif madde olarak sefaklor ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar. |
| JP6041591B2 (ja) * | 2011-09-13 | 2016-12-14 | 大日本住友製薬株式会社 | イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する安定化された医薬組成物 |
| US9387250B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-07-12 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Therapeutic compositions for bone repair |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1241844A (en) | 1968-08-23 | 1971-08-04 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| GB1508977A (en) | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| US4098897A (en) * | 1975-04-14 | 1978-07-04 | Beecham Group Limited | Anti bacterial agents |
| JO984B1 (en) * | 1977-10-11 | 1979-12-01 | بيتشام غروب ليمتد | A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration |
| NZ198241A (en) * | 1980-09-27 | 1983-12-16 | Beecham Group Ltd | Tablet containing amoxycillin and potassium clavulanate |
| EP0080862B1 (en) * | 1981-12-02 | 1985-09-25 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics |
| GB9408117D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| AU767177B2 (en) * | 1999-04-13 | 2003-11-06 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Novel method of treatment |
| EP1330236A2 (en) * | 2000-10-12 | 2003-07-30 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Formulation containing amoxicillin |
-
1994
- 1994-04-23 GB GB9408117A patent/GB9408117D0/en active Pending
-
1995
- 1995-04-13 AP APAP/P/1995/000733A patent/AP564A/en active
- 1995-04-19 AP APAP/P/1996/000868A patent/AP9600868A0/en unknown
- 1995-04-19 EP EP99200891A patent/EP0978276B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 ES ES00204182T patent/ES2182754T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 NZ NZ285080A patent/NZ285080A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 CZ CZ19963090A patent/CZ294168B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 CZ CZ200011418U patent/CZ11376U1/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 DE DE29522153U patent/DE29522153U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 DK DK99200891T patent/DK0978276T3/da active
- 1995-04-19 ES ES96202848T patent/ES2152485T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 AU AU24068/95A patent/AU684949B2/en not_active Expired
- 1995-04-19 PT PT96202848T patent/PT761218E/pt unknown
- 1995-04-19 RO RO96-02030A patent/RO116997B1/ro unknown
- 1995-04-19 DK DK95917937T patent/DK0758235T3/da active
- 1995-04-19 EP EP95917937A patent/EP0758235B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 SK SK1354-96A patent/SK282594B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 EP EP96202848A patent/EP0761218B1/en not_active Revoked
- 1995-04-19 HU HU9602922A patent/HU228399B1/hu unknown
- 1995-04-19 CN CNB951934023A patent/CN1134258C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 BR BR9507502A patent/BR9507502A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 PL PL95316966A patent/PL316966A1/xx unknown
- 1995-04-19 PT PT00204182T patent/PT1093813E/pt unknown
- 1995-04-19 AT AT96202848T patent/ATE196845T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 JP JP52733495A patent/JP3622975B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 ES ES95917937T patent/ES2161288T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 EP EP00204182A patent/EP1093813B1/en not_active Revoked
- 1995-04-19 DE DE69528608T patent/DE69528608T2/de not_active Revoked
- 1995-04-19 DE DE69521799T patent/DE69521799T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 AT AT99200891T patent/ATE223706T1/de active
- 1995-04-19 DE DE69519093T patent/DE69519093T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-19 DE DE69528204T patent/DE69528204T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 DK DK96202848T patent/DK0761218T3/da active
- 1995-04-19 WO PCT/EP1995/001463 patent/WO1995028927A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-19 AT AT95917937T patent/ATE203161T1/de active
- 1995-04-19 DK DK00204182T patent/DK1093813T3/da active
- 1995-04-19 US US08/727,581 patent/US6051255A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 PT PT95917937T patent/PT758235E/pt unknown
- 1995-04-19 ES ES99200891T patent/ES2180251T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-19 RU RU96122474/14A patent/RU2152213C1/ru active
- 1995-04-19 EP EP02076874A patent/EP1243267A3/en not_active Withdrawn
- 1995-04-19 SI SI9530526T patent/SI0758235T1/xx unknown
- 1995-04-19 PT PT99200891T patent/PT978276E/pt unknown
- 1995-04-19 AT AT00204182T patent/ATE226074T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-19 CA CA002188496A patent/CA2188496A1/en not_active Abandoned
- 1995-04-20 MY MYPI95001037A patent/MY115351A/en unknown
- 1995-04-20 IL IL11343395A patent/IL113433A/xx unknown
- 1995-04-21 ZA ZA953236A patent/ZA953236B/xx unknown
- 1995-04-21 MA MA23858A patent/MA23528A1/fr unknown
- 1995-04-22 DZ DZ950044A patent/DZ1876A1/fr active
- 1995-10-25 SA SA95160343A patent/SA95160343B1/ar unknown
-
1996
- 1996-10-22 FI FI964249A patent/FI964249A/fi not_active Application Discontinuation
- 1996-10-22 NO NO19964488A patent/NO310703B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 OA OA60908A patent/OA10377A/en unknown
- 1996-10-23 BG BG100933A patent/BG62842B1/bg unknown
-
1998
- 1998-09-21 HK HK00104976A patent/HK1027024A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 HK HK03101681.9A patent/HK1050992A1/zh unknown
- 1998-09-21 HK HK01107178A patent/HK1036404A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 HK HK99105804A patent/HK1021860A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 HK HK98110787A patent/HK1009936A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-18 AT AT0052400U patent/AT5349U1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 GR GR20000402718T patent/GR3035031T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-11 AT AT0028501U patent/AT5350U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 GR GR20010401708T patent/GR3036844T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO310703B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av tablettformulering som omfatter amoxycillin og klavulanat | |
| EP3509581B1 (en) | Formulations of (r)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate | |
| JP5934812B2 (ja) | 制御放出の製剤処方または食品処方およびその製造方法 | |
| NO327801B1 (no) | Formulering med retardert frigivning, anvendelse derav og fremgangsmate for fremstilling av formuleringen. | |
| TW200815032A (en) | Use of polyols to obtain stable polymorphous forms of rifaximin | |
| BG65006B1 (bg) | Фармацевтични форми, съдържащи високи дози амоксицилин и калиев клавуланат | |
| RU2444359C1 (ru) | Фармацевтическая композиция с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для перорального применения и способ ее получения | |
| EA015519B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент аторвастатин | |
| NZ290806A (en) | Preparation of tablets of fusidic acid, sodium salt | |
| WO2002020018A1 (en) | Tablets containing epinastine manufactured by direct compression | |
| RU2622754C1 (ru) | Драже с изониазидом и офлоксацином для лечения туберкулеза | |
| RU2589502C1 (ru) | Лекарственное средство и способы его получения (варианты) | |
| MXPA96005055A (en) | Polymer revestible tablet that comprises amoxicillin and clavulan | |
| WO2016042567A1 (en) | Extended release formulation of metformin | |
| EA009776B1 (ru) | Способ изготовления таблетированной лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида и ее состав |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |