HU228399B1 - Polymer coated tablet comprising amoxycillin and clavulanate, and process for producing them - Google Patents

Description

Amoxicillin és klavulanát tartalmú, polimer bevonatú gyógyszer-” készítmények orális adagolásra, és eljárás azok előállítására

A találmány bakteriális fertőzések kezelésénél, orális adagolásra alkalmazható gyógyszerkészítményekre és ezek előállítására vonatkozik, a találmány szerinti -készítmények amoxicillint és klavulánsav sóit tartalmazzák.

Amoxicillin és származékai, például az amoxícillin-trihidráfc, ismertek írd. GB 124184-4) olyan antíbakferíális szerekként, amelyek Gram-negatív és Gram~-poz.it ív .bakteriális fertőzések kezelésére alkalmazhatók, klavulánsav és -származékai, például sói, így a kálium-kiavulanát, ismertek (id. GB 1508977) béta-laktamáz inhibitorokként, amelyek meggátolják a baktériumok által termelt béta-laktamáz enzimek aktivitását, és amely antíbiotíkus rezisztenciát okoz a béta-iaktám antibiotikumok'., így az amoxicillin elpusztításával. A leírásban használt „amoxicillin és „klavulanát kifejezések, hacsak másképpen nem jelöljük, mind a szabad savakat, mind származékaikat,- Így sóikat is jelentik.

A GB 200553-8 szabadalmi leírásban ismertették a kálium-klavulan-át alkalmazását amo-xicillin-trihidráttai kombinációban, amelyben az amoxicillin: klavulánsav arány 1:1-6:1. volt (a-z amoxicillin vagy klavuláns-av alapvegyületek tömegében kifejezve., ebben a leírásban, hacsak másként nem jelöljük, végig ezt a terminológiát fogjuk használni). A kálium-klavulanát egy rendkívül nehezen főimül ázható anyag, mivel különlegesen higroszkópos é-s nedvességérzékeny. A bomlása könnyen bekövetkezik víz jelenlétében és vizes közegben.. Ezért az átlagos szakember szerves oldószeres rendszert használna és szakember kifejezetten kerülné a tabletta .magok vizes -oldószer rendszerből való film-bevonását, mivel a hatóanyag szétesésétől kell tartani. Tehát szakmai előítéletet dönt meg, és meglepő az a körülmény, hogy a filmbevonat sikeresen létrehozható vizes oldószer rendszerből.

Az amoxíoi11 ín és a klavülanát ismert fo-rmuláci-ői naponként háromszori (azaz „tid-adagolás) alkalmazást biztosítanak. Kívánatos, többek között a beteg kényelme és igénye szempontjából·, hogy az ilyen formulációk biztosítsanak naponként kétszeri (azaz „bd-adagolás) alkalmazást. Szintén nagyon kívánatos, hogy az ilyen készítményeknek egyenletes bioeiérhetoségünek kell lenniük a kiavnlanét -és am-ozícillín hatóanyagok tekintetében.

Egy olyan amoxic.il iin-klavulanát formuládét állítottunk elő, amelyik lehetővé teszi a „bd-adagolást és nemvárt előnye van különösen, az egyenletes biodérhetöség szempontjából, különösen a klavülanát tekintetében. Néhány esetben a formuládé megnövekedett bio-elérhetőséget, is mutathat.

Jelen találmány olyan tabletta formuládéra vonatkozik, amely bakteriális fertőzések kezelésénél orális alkalmazású gyógyszer, a tabletta '750-950 mg amoxidilin és olyan mennyiségű klavülanát összesajtolt keverékét tartalmazza, amelyben az amoxidilin és a klavülanát tömegaránya 6:1 és 8:1 közötti, és a tabletta egy polimer fiimbevonatot tartalmaz, amelyet vizes filmbevonásí technikával vittünk fel.

Az amoxidilin alkalmas származékai az amoxidiiin-tríhidrát, vízmentes amo.xicill.in és az amoxidilin alkálifém-sói, így nátrium-amoxiciliin. A klavulánsav alkalmas származékai a

-3kiavuiánsav alkáiifémsői? így kálium-kiavuianát. A találmány szerinti egyik tabiettaformulácíóban előnyös amoxicillínArzhidrát és kálium-kiavulanat kombinációját használni, ebben a kombinációban ez a két vegyület megfelel a szabályzó .követelményeknek és különösen előnyösek együtt,

A megfelelő- tabletta névlegesen 875 mg ±10% amoxicillínt és 1.25 mg ±10% klavulanátot. tartalmaz, azaz amoxiciilín és a klavulanát névleges tömegaránya 7:1 « A találmány szerinti tabletta alkalmas módon tartalmazhat 50 tomegszázaiék vagy több, például kb. 65—75 tömegszázalék amoxioililn-klavulanát kombinációt, példán! különösen 70 ±2 tömegszázalékot.

A találmány szerinti tabletta formuláeió bakteriális fertőzések kezelésére alkalmazható általánosan, például egy vagy több felsőiégútí fertőzés, alsó-légúti fertőzés, négy- és ívarszervi fertőzések, és bőr- és lágyszöveti fertőzések kezelésére, A találmány szerinti tabletta készítmény általában alkalmas olyan mikroorganizmusok által okozott fertőzésekre, amelyek béta-laktam antibiotikumokra érzékenyek és hatékonyak lehetnek néhány penicillin-rezisztens mikroorganizmus esetén is.

A találmány szerinti tabletta formuláeió tartalmazhat egy vagy több további kötőanyagot stb., amelyek a kérdéses dózis formában általában hagyományosan alkalmazhatók, Például a tabletta dözisformák tartalmazhatnak egy vagy több hagyományos 'hígítószert, így mikrokristályos cellulózt (amely sajtolási segédanyagként is működhet), például tartalmazza a tablettának kb, 20-35, előnyösen 25-30 tömegszázalékát; szétesést » »**»**·* ».» . ; ί » ««» U ’ »* ♦» . . * »..

elősegítő szert, így nátrlum-keményitő-glikoiátot, például a tabletta 0,5-3/5 tömegszázalékát, előnyösen 1,75-2,25 tömegszázalékát; sikos-í tőanyagot, így magnézium-sztearátot, például a tabletta 0,5-1,5 tömegszúzalékét, előnyösen 0,75-1,25 tömegszázalékát; és csúsatetőszert, így kolloidális szilícium-dioxidot, például a tabletta. 0,25--1.,0 tömegszázslékát, előnyösen 0,5-0,9 tömeg-százalékát, Jeliedet, a segédanyagok fentiekben felsorolt csoportjai, és példái együtt a hatóanyagokkal alkothatják a bevonatién tablettamag 100 tömegszázal-ékát, a táblettakészítmények azonban tartalmazhatnak ízesítő, színező, konzerváló anyagokat, deszikkánsokat stb., a bevonatlan tablettamag 100 százalékáig terjedő mennyiségben a .hagyományos dózis formák, esetében.

A találmány szerinti tabletták hagyományos gyártási módszerekkel állíthatók elő, például az alkotórészek összekeverésével, majd ezt követően szilárd, sajtolással, granaláiással, ezután a granulátum Összepréselt tahiéttamaggá történő alakítására való sajtoláséval. Megfelelő granulátum állítható elő tabl-ettázó vagy hengeres sajtolással.

A hengeres sajtolás általában magába foglal egy rostálási eljárást, amely egy kevesebb, különleges méretarányú szemcsével járó -szűk szemesemé rét eloszláshoz vezethet. A hengeres saj tolás jobban megfelel, azoknak a nagyméretű és folytonos granulátumoknak, amelyekből a találmány szerinti tablettákat képezzük, mert jóllehet a gyógyászati tahlettázás és a hengeres sajtolás általában teljesen ekvivalensnek tekinthető, úgy találtuk, hogy a találmány szerinti tablettában a hengeres sajtolás. a biológiai hozzáférhetőség szempontjából egy nemvárt növekedést segít elő és ennél, fogva előnnyel jár. A hengeres sej tolás egyik .alkalmas módszere az ismert Chilsonator” használata. Sgy ilyen hengeres sajtoló leírása található meg például a The Theorv and Pracfioe of industriai Phaxmacy”

Fediger [19861 318-320 a találmány szerint:

Leóban és mtsa? 3. kiadás? bea % oldalán. Az is előnyös? hogy ha formuláoiök előállítását alacsony nedvességtartalom? például kevesebb? mint 30% relatív .nedvességtartalom? előnyösebben kevesebb, mint 20% relatív nedvességtartalom? ideálisan amilyen alacsony nedvességtartalom mellett csak lehetséges? végezzük? hogy elősegítsük az erősen nedvességérzékeny klavo .tanát ? különösen a kálium-klavulanát megóvását.

A vizes íilmbevonás során alkalmazható polimerek megkönnyíthetik a vizes filmbevonással történő alkalmazást? ezáltal elkerülve a szerves oldószerek alkalmazásának szükségességét. Alkalmas polimerekként említjük meg a (hidroxi-propll)-cellulózt? (hidroxi-propii)-metii-ceilulózt? etilcellulózt ( például az FMC Corporation által *’ Aqua-Coat (védjegy)-ként latex kompozícióban forgalmazott etil•cellulóz)? metil-(hidroxi-etil}-cellulózt? poli(vinil-píxrolidon) -t (” PVP’'? például ez Povidone (védjegy) néven forgalmazva ) ? nátrium-kaffooxi~met.il-cellulózt és akrilát polimererei (például az ismert, Sudragit” (védjegy) kereskedelmi néven forgalmazott metakriIsavészterek)

Előnyös polimer a poiietiiénglifcollai (” PEG ) kombinációban alkalmazott (hidroxi-propii)-metil-celluiőz (”HPMC”), A PSG-ek alacsony molekulatömegűek (200-600), szobahőmérsékleten folyékonyak és lágyítóként használjuk. A nagy molekulatömegü (900-8000) FKG~ek. szobahőmérsékleten gyantászerű szilárd anyagok és alacsony molekulatömegű PBG-fekkel, és más polimerekkel, így HFMC-ve.l kombinációban alkalmazzuk a f.iimtulajdonságok módosítására és a habiéttafény elősegítésére.

A vizes fiimbevomat technikákhoz alkalmazható előnyös polimer az egy vagy több FBG-gel kombinált egy vagy több (hiöroxi-propi 1} -metil-celiulóz. A HFMC polimereknek .fiziológiás folyadékokban, ugyanúgy, mint vízben előnyös oldhatóságuk van, nincs kölcsönhatása a tabletta szétesésre, oldhatatianságra vagy gyógyszer felhasználhatóságra, flexibilis film képződésére, kellemetlen ízre vagy szagra, hőstabilitásra, világosságra, levegőre, nedvességre, stabilizátorokkal való összeíérhetöségre, színezékek elszíntelenedésére és a fényre. A (hidroxi-propíl)-metil-celiulóz fíimképzóként és a poiietiléngííkol lágyítóként funkcionál. A {hídrcxi-prop.il) -metií-oelluióz és a políetilénglíkol aránya a filmbevonatban 7,5:1 és 5,5:1 közötti, például 6,5:l±lű%. A megfelelő (hidroxi-metil)-propil-celiulőzt ö,6?a.s (6cps) és l,5Pa.s (15cps) (hidroxi-propil)-metil-celiulóz formájában alkamaszuk 2:1-4:1, előnyösen 3:l±10% körüli arányban. A megfelelő polietiiéngiíkolt iööCb és 600 0* polietíléngiikolo-k keverékének formájában alkalmazzuk

1:2-2:1, például 1:1 körüli arányban{*az Amerikai Egyesült Államokban azonban ezeket az anyagokat 3350 és 6000 állagmöltömegű poiietiléngiíkólók formájában alkalmazzák. A filmbevonat alkalmas módon magába foglalhat egy átlátszatlanságot elősegítő anyagot, például títándioxidot (fehér). Az ilyen megfelelő anyag a filmbevonatban 1;1±IO% körüli lehet a {hidroxi-propil) -metíl-cellulözhoz viszonyítva.

A. f iimbevonat anyagát előnyösen vizes filmbevonási eljárással alakítjuk ki, az ily módon. kialakított film olyan természetű, amely elősegíti a megnövekedett egyenletes bioelérhetőséget. A vizes filmbe vonat hoz megfelelő sziíárdanyag-tartalom 10-30' térfogat-százalék körüli, előnyösen 10-20%,· például 15% ± 2%.

Az alkalmazott fiirtbevono anyagot ügy visszük fel, hogy a szárított filmanyag tömege a teljes bevont tabletta tömegének kb. 1,0--4,0 %-a legyen.

A. találmány szerinti gyógyszer dózis-formáit előnyösen olyan tartályba csomagoljuk,amely meggátolja a légköri nedvesség behatolását, például légdobczfca, vagy jói zárható palackba stb. hagyományos módszerekkel. A palackok előnyösen deszikkáns anyagot is tartalmaznak a klavulanát megvédésére.

A találmány szerinti gyógyszer dózis egységű formái, alkalmasak lehetnek orális felhasználásra is, például 6 vagy több óránkénti intervallumokban,így δ vagy főbb óránként, különösen legfeljebb körülbelül 12 óránként. Különösen alkalmasak bdadagolásxa, a. találmány szerinti, tabletta készítmények azonban nagyobb gyakorisággal is alkalmazhatók., például tid-adagolással megfelelő indikáció esetén a szükséges dósishatárokon belül.

-8,

Az amoxidilin megfelelő teljes napi adagja 900-1800 mg, előnyösen 1000-1750 mg. A klavulánsav megfelelő teljes napi adagja 200-300 mg, előnyösen 250 ± 10 mg. Az előzőkben ismertetett teljes napi adagokon belül orális bd-adagolás esetén a találmány szerinti tablettát 8-12 őr.a körüli intervallumokban alkalmazhatjuk.

A találmány továbbá kezelési eljárást biztosit emberek és állatok bakteriális fertőzésére, melynek során az emberbe vagy az állatba az ilyen gyógyszeres kezelés szükségessége esetén a fentiekben leirt dózist orálisan juttatjuk be nem több, mint kétszer egy nap.

A találmány egy tabletta formaládő elkészítésére is ismertet egy eljárást, mely tabletta bakteriális fertőzések kezelésére orális felhasználású gyógyszerként alkalmazható és amely tabletta 750-950 mg amoxidilin és olyan mennyiségű klavülanát összesajtolt keverékét tartalmazza, amelyben az amoxidilin és a klavülanát tömegaránya 5:1 és 8:1 közötti, és ez az összesajtolt keverék egy olyan fíimbevonattai van bevonva, amely (hidroxi-propil)-metíl-oellslözokat és polietiléngií.kolo-kat tartalmaz.

Ennek az eljárásnak azok az alkalmas és előnyős formái, amelyeket a fentiekben a tablettátormaládókra vonatkozóan ismertettünk# mutatós «tandis alkalmazandók.

A találmány egy tabletta formuládőt is biztosít, amint azt a fentiekben egy aktív terápiás anyag alkalmazására ismertettük.

* X

A találmány tabletta formuládét is biztosit, amint azt a fentiekben bakteriális fertőzések kezelésére vonatkozó alkalmazásban már ismertettük.

A találmány tabletta formuiáciő alkalmazását is biztositja, amint azt a fentiekben .bakteriális fertőzések kezelésére való alkalmazás során, gyógyszer-gyártásban ismertettük.

A találmány kezelési eljárást is biztosit egy humán beteg bakteriális fertőzésére, ez az eljárás magába foglal egy olyan alkalmazási lépést, melynek során az előzőkben ismertetett tabletta formeláciővá sajtolt amoxíoilixn és klavulanáfc hatásos mennyiségét alkalmazzuk..

A találmányt most csak a példákkal matatjuk be.

-10A tablettakésaítményt a következő összetétellel állítottuk elő:

i Alkotó komponens I........................................................	| (mg) j tömegé J hatása | nef, j
j aktív összetevők^:	t 1	i j1 ! t í
J amoxicillín-tríhidrát j 1017,4	í i j 7 ή 7 j V·.· :'Λ ΐ A. á rr - W ; ' f j --'-- ., J i ................j
} j | j 1 | | (amoxici.il in ekvivalens) | 075,00 í | | | i...............................................................................................1.............. i i_j_2
í kálium-klavulanát	152,45 10,5	i hatóanyag j G319 I

(klavuiánsav ekvivalens) egyéb összetevők:

i Opaöry White XS-1~??ŐÖ

-Η

1« Példa (folytatás)

Ezek a mennyiségek függnek az alkalmazott hatóanyagok aktivitásától és 86 %-ban amoxiclllinen és 82 %-fca.n káiium-klavulanáton alapulnak (41 % káilum-klavuianát mikrokristályos cellulózzal 1:1 arányú keverékben). - Az állandó tablettasúlyt'' a hatóanyagok aktivitásának figyelembevételével, a mikrokristályos cellulóz mennyiségének szabályozásával tartottuk fenn.

A filmbevonó komponensek szilárd porkeverékként alkalmazhatók régen Coiorcon, jelenleg Opadry Vihite YS-17700-(az USA-ban) vagy -Opadry Whlte -OY-.S-7300 (Európában) névvel.

-52³ 3350- és SöOO~es polietiléngiikólókat Európában 400Q~es> illetőleg őűöö-es polietiléngii.kólókként alkalmazzák.

'* A tisztított vizet az eljárás alatt el távol ltot luk.

A fiimbevonatofc a .magtömeg 100 %~ára. alkalmaztuk.

A tablettákat az amoxicí Ilin, a. kálium-klavulanát, a mikrokristályos cellulóz és a magnézium-sztearát összekeverésével állítottuk elő, a keverék hengeresösszesajtolásával, majó összekeverve a további .alkotókkal, a hagyományos módon történő tabletta préselés és bevonás előtt. Az eljárást az alábbiakban részletesebben is ismertetjük.

Az összes komponenst átrostáltuk vagy a keverőbe tápláltuk egy vibrátoros adagolón keresztül, amely el volt látva egy 4,7 6 i®es (4 mesh) iyukméretű szítával, vagy egy 1,13 mm-es (14 mesh} keverőszítán és egy malmon keresztül, hacsak másként nem említjük. A malmot 1500 fordulat/pere sebességgel működtetjük előre irányuló késekkel, 2,4 mm~enként (0,003 inch) perforált tányérral.

A mikrokristályos cellulóz körülbelül kétharmad részét adagoljuk egy alkalmas keverőre. Az amoxicíllin-trihiörát körülbelül egyötöd részét adagoljuk a keverőre. A magnéziumsztearát felét egy 1,13 mm (14 mesh) iyukméretű szitán keresztül adagoljuk a keverőre. A keveréket 2 percen át keverhetjük. Az amoxiciilin-trihídrát további kétötöd részét és a káiíum-klavnlanát/mikrokristályos cellulóz keverék felét adagoljuk a keverőre. A keveréket három percen át keverhetjük. Az amoxicíIlin-trihídrát és a kálium-klavulanát/mikrokristályos ♦ # « X

-οcellulóz keverék -maradékát adagoljuk ezt követően a keverő-re. A keveréket Öt percen át ke vertet j ük. Az ö-ss sekevert komponenseket egy megfelelő 'kapacitású C'hilsonatoron keresztül vezetjük 6,39Ίθ6 Fa (1000 psij nyomás alatt, azután átöntöttük egy 1.800 fcröulat/perc működésű előre irányuló késekkel ellátott Fitz---malmon, amelyen egy 2,01mm-~2,'?7mm (0,079”-0_f 109”) -énként perforált tányér van, majd ezt követően átszitáljuk egy rezgő szitán, amely el van látva egy l>l9mm~es (14 mesh) lyukméretű felső szitával és egy imm-es (18 mesb) lyukméretű alsó szitával, visszavezetjük és újra tömöritjük a felső és az alsó méretű szemcséket, amíg az adag 9 8% -a a megfelelő szitán át nem -megy.

A szemcséknek körülbelül 10%—nyi részét a keverőbe -adagoljuk a malom megkerülésével. A koliodiális szílicium-díoxídot, a nátrlum-keményitő-giikoiátotf valamint a magnézium-sztearát és a mikrokristályos cellulóz megmaradt részét a keverőbe adagoljuk, majd a keveréket őt percen át kevertetjük. A megmaradt granulátumot a malom megkerülésével a keverőbe adagoljuk és .15 percen át kever tétjük.

szesajtolj-i	jk. egy megfelelő	olyan
amely el	van látva 9,94.mm x	215mm
kapszula	méretű eszközzel, íoy	1,450g
tabletták	gyártási útmutatóinak me	γχ· ϊ ölA Λ. U. ΰ. ·Λ.λ..·

keménységű és vastagságú tablettákat kapunk.

A tablettaraagot ezután egy ISOcm-es < 60’’} átmérőjű, 300kg sarzsméretü edényben vizes filmbevonattai vonjuk be. Az előnyös *♦ ». *

-14eljáras etegendő hőmérsékleten víztelenített .levegőbevezetést igényel, amellyel a permetezés·!, művelet alatt a kiáramló- levegő relatív nedvesség tartalma kevesebb, mint 12%.

Az i. példa szerint előállított tabletta egy klinikai vizsgálat során a betegek között csökkentett változékonyságot mutatott,. Azonban az 1. példa szerinti tablettával speciálisan bemutatott ez a hatás szintén megfigyelhető az olyan gyógyászatilag ekvivalens tablettákká1, amelyek összetétélében a komponensek, például tlö%-on belüli. így 4-5%-kai eltérnek az 1. uéldában megadott értékektől -

Claims (12)

1. SzabadaImi igénypontok:

   ; aoiettaxeszitmeη i *7 rí -- Ά A A' r?t·-* s : ’? > λ Ao λΉλο^ ? . > . .. .' . . V, >· v..i v^J^...,’...!. v. All -X. X? v^ydi mennyiségű klavulanát összesajtolt keverékét tartalmazza, amelyben az amoxicillin és a klavulanát tömegaránya 0:1 és 8:1, közötti és a tablettának egy olyan polimer filmbevonata van, amelyet vizes fiimbevonő módszerrel alakítottunk ki.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti tablettakészítmény, amelyben az amoxicillin amoxiciliin-trihíárát formájában és a klavulanát kálíum-klavuianát formájában van.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti tablettakészítmény , amely 375mg ±10% amoxicillint és 125mg ±10% klavuianátot tartalmaz, azaz az amoxicillin és a klavulanát tömegaránya, névlegese:
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti tabiettakészítmény, amely tartalmaz még a tabletta össztömegéhez viszonyítva 20-35 tömegszázalék mikrokristályos cellulózt, 0,5-3,5 tömegszázalék nátrium-keményitö-giikoiátot, 0,5-1,5 tömegszázalék magnéziumtömegszázalék kolloidéiis sziliciummindezek a hatóanyagokkal, együtt a tabletta bevonatlan magjának 100 tömegszázalékát teszik ki.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti tabiettakészítmény, amelyet a szemcsék hengeres sajtóiéval történő préselésével állítottunk elő.

   -sztearátot, 0,25-1,0 -dioxidot, lő ....ű * * « 4* ·* * * * *·· ♦ ♦* > *
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti tab.lettakész'ítmsény, amelyben a fiimbevonat -(hidroxi-propil)-cellulózt, (hidroxi-propi.1 · -metii-cellulózt, etil-cellulózt, metil- (hidroxi-etil)-cellulózt, po-li<vinil-pírrolídon)-t, nátrium-karboxi-metil-celiulózt vagy akrilát polimereket tartalmaz.
7. 7. A -6. igénypont szerinti tablett&készitmény, amelyben a filmbevon-at (hidroxi-propil)-metil-cellulózt tartalmaz polietilénglikollal kombinációban.
8. 8. A ?. igénypont szerinti tablettakészítmény, amelyben a filmbevonatban a (hidroxi-propil) -metál--cellulóz és a polietilé-nglikol tömegaránya 7,5:1 és 5,5:1 közötti.

   2. A 8. igénypont szerinti tablettakészítmény, amelyben a polietiléngiikolt 4GÖÖ és 60ÖÖ móltömegű polietiiénglikólók keveréke formájában alkalmazzuk, és ebben a keverékben a két p-olietilénglikol tömegaránya 1:2 és 2:1 közötti.
9. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti tablettakészítmény, amelyben a megszáradt filmanyag a teljes bevont tabletta tömegének körülbelül 1,0-1,0 -százaléka.
10. 11. Eljárás az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti tabletta kész ítmény előállítására, melynek során a tablettam.agot egy polimer filmmel vonjuk be, azzal jellemezve, hogy vizes filmbevonó módszert alkalmazunk.

    * β ♦ * « ♦ * «χ χ
11. 12, A 11. igénypont szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy a bevonást megelőző lépésben amozicillln és kiavulanát keveréket készítünk hengeres sajtolással és ezt követően .a szemcséket kötőanyagokkal együtt tablettamagokká préseljük.
12. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 750-950 mg emoxicillín és olyan mennyiségű kiavulanát keverékét préseljük össze, amelyben az amoxicíilín és kiavulanát tömegaránya 6:1 és 3:1 közötti, a kapott anyagot egy olyan filmbevonóval vonjak be, amely (hiároxi-propil)-metil-cellulózokat és polietilénglikoiokat tartalmaz.

    Iá. Az 1-10» igénypontok bármelyike szerinti, bakteriális fertőzések elleni tabiettakészitroény.