CN112739330A - β-内酰胺化合物和丙磺舒的组合及其用途 - Google Patents

β-内酰胺化合物和丙磺舒的组合及其用途 Download PDF

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T·拉夫曼
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Abstract

本公开涉及双层片剂，所述双层片剂包括第二层，所述第二层包含β‑内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；和第一层，所述第一层包含丙磺舒或其药学上可接受的盐。本公开还涉及使用所述双层片剂治疗或预防疾病的方法。

Description

β-内酰胺化合物和丙磺舒的组合及其用途
相关申请
本申请要求2019年2月13日提交的美国临时申请第62/804,973号的优先权和权益，所述临时申请的全部内容通过引用并入本文中。
背景技术
β-内酰胺化合物是在其分子结构中具有β-内酰胺环的一类抗生素。β-内酰胺化合物已用于治疗与革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌相关的疾病。这些β-内酰胺化合物的作用机制最佳需要抗生素的浓度保持处于或高于称为‘最小抑制浓度(MIC)’的特定抑制阈值以便有效。保持这些抗生素浓度较高还有助于避免归因于选择具有较高MIC的细菌的抗菌性的可能性。因此，需要与使其组织浓度最佳化的β-内酰胺抗生素相关的组合物和方法以便改善其控制感染以及缓解或消除抗生素耐药性的可能性的能力。
发明内容
本公开尤其提供一种双层片剂，所述双层片剂包括：
第一层，其包含丙磺舒或其药学上可接受的盐；和
第二层，其包含β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开提供一种制备双层片剂的方法，所述方法包括：
i)用第一力压缩包含丙磺舒或其药学上可接受的盐的第一颗粒材料，由此形成预压缩的第一层；
ii)向所述预压缩的第一层中加入包含β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐的第二颗粒材料；
iii)用第二力压缩所述预压缩的第一层和所述第二颗粒材料，由此形成预包衣的双层片剂。
在一些方面，本公开提供一种通过本文所公开的方法制备的双层片剂。
在一些方面，本公开提供一种治疗或预防疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文所述的双层片剂。
在一些方面，本公开提供本文所述的双层片剂，其用于治疗或预防有需要的受试者的疾病。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。在本说明书中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式还包括复数。尽管与本文所述的方法和材料类似或等同的方法和材料可用于实践或测试本公开，但在下文描述合适的方法和材料。本文中所提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用并入。不承认本文中所列的参考文献是所要求保护的发明的现有技术。在存在冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅是说明性的而不旨在具限制性。在本文所公开的化合物的化学结构与名称之间存在冲突的情况下，以化学结构为准。
本公开的其他特征和优点根据以下具体实施方式和权利要求书将显而易见。
附图说明
图1是描述制备丙磺舒的颗粒材料的示例性工艺的图。
图2是描述制备化合物III-2b的颗粒材料的示例性工艺的图。
图3是描述制备本公开的双层片剂的示例性工艺的图。
图4A至图4D是比较本公开的双层片剂的示例性批料和可比较组合物的体外释放特征的一组图。图4A是比较第1至3批的双层片剂的丙磺舒和可比较商业丙磺舒片剂的体外释放的图。图4B是显示第4批双层片剂的β-内酰胺化合物(化合物III-2b)和丙磺舒的体外释放的图。图4C是显示第5批双层片剂的β-内酰胺化合物(化合物III-2b)和丙磺舒的体外释放的图。图4D是显示第6批双层片剂的β-内酰胺化合物(化合物III-2b)和丙磺舒的体外释放的图。
图5A至图5G是比较用各种第一和第二压缩力制备的双层片剂的若干物理特性和体外释放特征的一组图。图5A是比较双层片剂的总体积的图。图5B是比较双层片剂的孔隙率的图。图5C是比较双层片剂的总孔隙表面积的图。图5D是比较双层片剂的总孔隙计数的图。图5E是比较双层片剂的最大孔隙的体积的图。图5F是比较双层片剂的最大孔隙与总孔隙之间的体积比的图。图5G是显示通过高压缩力制备的双层片剂的示例性批料的体外释放特征的图。
图6是显示在禁食状态下以双层片剂形式(与单独制剂相比)施用β-内酰胺化合物(化合物III-2b)和丙磺舒对β-内酰胺化合物(化合物IIb)的血浆水平的作用的图。
图7是显示在进食状态下以双层片剂形式(与单独制剂相比)施用β-内酰胺化合物(化合物III-2b)和丙磺舒对β-内酰胺化合物(化合物IIb)的血浆水平的作用的图。
图8是显示以双层片剂形式(与单独制剂相比)施用β-内酰胺化合物(化合物III-2b)和丙磺舒对β-内酰胺化合物(化合物IIb)的曲线下面积(AUC)的作用的图。
图9是显示以双层片剂形式(与单独制剂相比)施用β-内酰胺化合物(化合物III-2b)和丙磺舒对β-内酰胺化合物(化合物III-2b)的最大血浆浓度(Cmax)的作用的图。
具体实施方式
本公开尤其提供一种双层片剂，所述双层片剂包括：
第二层，其包含β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；和
第一层，其包含丙磺舒或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，第一层包含20mg至约5g、约50mg至约2g、约80mg至约1g、约100mg至约900mg、约200mg至约800mg、约300mg至约700mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、或约480mg至约520mg丙磺舒或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，第二层包含20mg至约5g、约50mg至约2g、约80mg至约1g、约100mg至约900mg、约200mg至约800mg、约300mg至约700mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、或约480mg至约520mgβ-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，第一层包含约500±1000mg、约500±900mg、约500±800mg、约500±700mg、约500±600mg、约500±500mg、约500±450mg、约500±400mg、约500±350mg、约500±300mg、约500±250mg、约500±200mg、约500±150mg、约500±100mg、约500±90mg、约500±80mg、约500±70mg、约500±60mg、约500±50mg、约500±45mg、约500±40mg、约500±35mg、约500±30mg、约500±25mg、约500±20mg、约500±15mg、约500±10mg、或约500±5mg丙磺舒或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，第二层包含20mg至约5g、约50mg至约2g、约80mg至约1g、约100mg至约900mg、约200mg至约800mg、约300mg至约700mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、或约480mg至约520mgβ-内酰胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；并且第一层包含20mg至约5g、约50mg至约2g、约80mg至约1g、约100mg至约900mg、约200mg至约800mg、约300mg至约700mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、或约480mg至约520mg丙磺舒或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，第二层包含约500±1000mg、约500±900mg、约500±800mg、约500±700mg、约500±600mg、约500±500mg、约500±450mg、约500±400mg、约500±350mg、约500±300mg、约500±250mg、约500±200mg、约500±150mg、约500±100mg、约500±90mg、约500±80mg、约500±70mg、约500±60mg、约500±50mg、约500±45mg、约500±40mg、约500±35mg、约500±30mg、约500±25mg、约500±20mg、约500±15mg、约500±10mg、或约500±5mgβ-内酰胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，第一层包含约500±1000mg、约500±900mg、约500±800mg、约500±700mg、约500±600mg、约500±500mg、约500±450mg、约500±400mg、约500±350mg、约500±300mg、约500±250mg、约500±200mg、约500±150mg、约500±100mg、约500±90mg、约500±80mg、约500±70mg、约500±60mg、约500±50mg、约500±45mg、约500±40mg、约500±35mg、约500±30mg、约500±25mg、约500±20mg、约500±15mg、约500±10mg、或约500±5mg丙磺舒或其药学上可接受的盐；并且第二层包含约500±1000mg、约500±900mg、约500±800mg、约500±700mg、约500±600mg、约500±500mg、约500±450mg、约500±400mg、约500±350mg、约500±300mg、约500±250mg、约500±200mg、约500±150mg、约500±100mg、约500±90mg、约500±80mg、约500±70mg、约500±60mg、约500±50mg、约500±45mg、约500±40mg、约500±35mg、约500±30mg、约500±25mg、约500±20mg、约500±15mg、约500±10mg、或约500±5mgβ-内酰胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，第一层包含约500mg丙磺舒或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，第二层包含约500mgβ-内酰胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，双层片剂的第一层包含约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、或约1g丙磺舒。
在一些实施方案中，双层片剂的第一层包含约500mg丙磺舒。
在一些实施方案中，第二层包含约500mgβ-内酰胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；并且第一层包含约500mg丙磺舒或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，第二层包含：
Figure BDA0002885971800000061
Figure BDA0002885971800000071
在一些实施方案中，第二层包含化合物III-2。
在一些实施方案中，第二层包含化合物III-2a。
在一些实施方案中，第二层包含化合物III-2b。
在一些实施方案中，双层片剂的第二层包含约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、或约1g化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b。
在一些实施方案中，双层片剂的第二层包含约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、或约1g化合物III-2。
在一些实施方案中，双层片剂的第二层包含约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、或约1g化合物III-2a。
在一些实施方案中，双层片剂的第二层包含约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、或约1g化合物III-2b。
在一些实施方案中，双层片剂的第二层包含约500mg化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b。
在一些实施方案中，双层片剂的第二层包含约500mg化合物III-2。
在一些实施方案中，双层片剂的第二层包含约500mg化合物III-2a。
在一些实施方案中，双层片剂的第二层包含约500mg化合物III-2b。
在一些实施方案中，双层片剂还包含一种或多种药物赋形剂。
在一些实施方案中，一种或多种药物赋形剂选自纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、单水合乳糖和羟丙基纤维素。
在一些实施方案中，双层片剂还包含约227±200mg、约227±150mg、约227±100mg、约227±90mg、约227±80mg、约227±70mg、约227±60mg、约227±50mg、约227±40mg、约227±30mg、约227±20mg、约227±15mg、约227±10mg、或约227±5mg微晶纤维素(例如，约227mg微晶纤维素)。
在一些实施方案中，双层片剂还包含约225±200mg、约225±150mg、约225±100mg、约225±90mg、约225±80mg、约225±70mg、约225±60mg、约225±50mg、约225±40mg、约225±30mg、约225±20mg、约225±15mg、约225±10mg、或约225±5mg微晶纤维素(例如，约225mg微晶纤维素)。
在一些实施方案中，双层片剂还包含约56±50mg、约56±45mg、约56±40mg、约56±35mg、约56±30mg、约56±25mg、约56±20mg、约56±15mg、约56±10mg、约56±5mg、约56±4mg、约56±3mg、或约56±2mg交联羧甲基纤维素钠(例如约56mg交联羧甲基纤维素钠)。
在一些实施方案中，双层片剂还包含约3.3±3mg、约3.3±2.5mg、约3.3±2mg、约3.3±1.8mg、约3.3±1.6mg、约3.3±1.4mg、约3.3±1.2mg、约3.3±1mg、约3.3±0.9mg、约3.3±0.8mg、约3.3±0.7mg、约3.3±0.6mg、约3.3±0.5mg、约3.3±0.4mg、约3.3±0.3mg、约3.3±0.2mg、或约3.3±0.1mg颗粒内硬脂酸镁(例如约3.3mg颗粒内硬脂酸镁)。
在一些实施方案中，双层片剂还包含约6.9±3mg、约6.9±2.5mg、约6.9±2mg、约6.9±1.8mg、约6.9±1.6mg、约6.9±1.4mg、约6.9±1.2mg、约6.9±1mg、约6.9±0.9mg、约6.9±0.8mg、约6.9±0.7mg、约6.9±0.6mg、约6.9±0.5mg、约6.9±0.4mg、约6.9±0.3mg、约6.9±0.2mg、或约6.9±0.1mg颗粒外硬脂酸镁(例如约6.9mg颗粒外硬脂酸镁)。
在一些实施方案中，双层片剂还包含约70±50mg、约70±45mg、约70±40mg、约70±35mg、约70±30mg、约70±25mg、约70±20mg、约70±15mg、约70±10mg、约70±5mg、约70±4mg、约70±3mg、或约70±2mg单水合乳糖316(例如约70mg单水合乳糖316)。
在一些实施方案中，双层片剂还包含约69±50mg、约69±45mg、约69±40mg、约69±35mg、约69±30mg、约69±25mg、约69±20mg、约69±15mg、约69±10mg、约69±5mg、约69±4mg、约69±3mg、或约69±2mg单水合乳糖316(例如约69mg单水合乳糖316)。
在一些实施方案中，双层片剂还包含约21±20mg、约21±15mg、约21±10mg、约21±5mg、约21±4mg、约21±3mg、约21±2mg、约21±1.8mg、约21±1.6mg、约21±1.4mg、约21±1.2mg、约21±1mg、约21±0.9mg、约21±0.8mg、约21±0.7mg、约21±0.6mg、或约21±0.5mg羟丙基纤维素(例如约21.4mg羟丙基纤维素)。
在一些方面，本公开提供一种双层片剂，所述双层片剂包括：
第一层，其包含约500mg丙磺舒；和
第二层，其包含约500mg化合物III-2b。
在一些实施方案中，所述双层片剂还包含：
约227±200mg、约227±150mg、约227±100mg、约227±90mg、约227±80mg、约227±70mg、约227±60mg、约227±50mg、约227±40mg、约227±30mg、约227±20mg、约227±15mg、约227±10mg、或约227±5mg微晶纤维素；
约56±50mg、约56±45mg、约56±40mg、约56±35mg、约56±30mg、约56±25mg、约56±20mg、约56±15mg、约56±10mg、约56±5mg、约56±4mg、约56±3mg、或约56±2mg交联羧甲基纤维素钠；
约3.3±3mg、约3.3±2.5mg、约3.3±2mg、约3.3±1.8mg、约3.3±1.6mg、约3.3±1.4mg、约3.3±1.2mg、约3.3±1mg、约3.3±0.9mg、约3.3±0.8mg、约3.3±0.7mg、约3.3±0.6mg、约3.3±0.5mg、约3.3±0.4mg、约3.3±0.3mg、约3.3±0.2mg、或约3.3±0.1mg颗粒内硬脂酸镁；
约6.9±3mg、约6.9±2.5mg、约6.9±2mg、约6.9±1.8mg、约6.9±1.6mg、约6.9±1.4mg、约6.9±1.2mg、约6.9±1mg、约6.9±0.9mg、约6.9±0.8mg、约6.9±0.7mg、约6.9±0.6mg、约6.9±0.5mg、约6.9±0.4mg、约6.9±0.3mg、约6.9±0.2mg、或约6.9±0.1mg颗粒外硬脂酸镁；
约70±50mg、约70±45mg、约70±40mg、约70±35mg、约70±30mg、约70±25mg、约70±20mg、约70±15mg、约70±10mg、约70±5mg、约70±4mg、约70±3mg、或约70±2mg单水合乳糖316；和
约21±20mg、约21±15mg、约21±10mg、约21±5mg、约21±4mg、约21±3mg、约21±2mg、约21±1.8mg、约21±1.6mg、约21±1.4mg、约21±1.2mg、约21±1mg、约21±0.9mg、约21±0.8mg、约21±0.7mg、约21±0.6mg、或约21±0.5mg羟丙基纤维素。
在一些实施方案中，双层片剂还包含：
约225±200mg、约225±150mg、约225±100mg、约225±90mg、约225±80mg、约225±70mg、约225±60mg、约225±50mg、约225±40mg、约225±30mg、约225±20mg、约225±15mg、约225±10mg、或约225±5mg微晶纤维素；
约56±50mg、约56±45mg、约56±40mg、约56±35mg、约56±30mg、约56±25mg、约56±20mg、约56±15mg、约56±10mg、约56±5mg、约56±4mg、约56±3mg、或约56±2mg交联羧甲基纤维素钠；
约3.3±3mg、约3.3±2.5mg、约3.3±2mg、约3.3±1.8mg、约3.3±1.6mg、约3.3±1.4mg、约3.3±1.2mg、约3.3±1mg、约3.3±0.9mg、约3.3±0.8mg、约3.3±0.7mg、约3.3±0.6mg、约3.3±0.5mg、约3.3±0.4mg、约3.3±0.3mg、约3.3±0.2mg、或约3.3±0.1mg颗粒内硬脂酸镁；
约6.9±3mg、约6.9±2.5mg、约6.9±2mg、约6.9±1.8mg、约6.9±1.6mg、约6.9±1.4mg、约6.9±1.2mg、约6.9±1mg、约6.9±0.9mg、约6.9±0.8mg、约6.9±0.7mg、约6.9±0.6mg、约6.9±0.5mg、约6.9±0.4mg、约6.9±0.3mg、约6.9±0.2mg、或约6.9±0.1mg颗粒外硬脂酸镁；
约69±50mg、约69±45mg、约69±40mg、约69±35mg、约69±30mg、约69±25mg、约69±20mg、约69±15mg、约69±10mg、约69±5mg、约69±4mg、约69±3mg、或约69±2mg单水合乳糖316；和
约21±20mg、约21±15mg、约21±10mg、约21±5mg、约21±4mg、约21±3mg、约21±2mg、约21±1.8mg、约21±1.6mg、约21±1.4mg、约21±1.2mg、约21±1mg、约21±0.9mg、约21±0.8mg、约21±0.7mg、约21±0.6mg、或约21±0.5mg羟丙基纤维素。
在一些实施方案中，双层片剂还包含：
约220mg至约230mg微晶纤维素；
约50mg至约60mg交联羧甲基纤维素钠；
约3mg至约4mg颗粒内硬脂酸镁；
约6mg至约8mg颗粒外硬脂酸镁；
约65mg至约75mg单水合乳糖316；和
约20mg至约23mg羟丙基纤维素。
在一些实施方案中，双层片剂还包含：
约227mg微晶纤维素；
约56mg交联羧甲基纤维素钠；
约3.3mg颗粒内硬脂酸镁；
约6.9mg颗粒外硬脂酸镁；
约70mg单水合乳糖316；和
约21.4mg羟丙基纤维素。
在一些实施方案中，双层片剂还包含：
约225mg微晶纤维素；
约56mg交联羧甲基纤维素钠；
约3.3mg颗粒内硬脂酸镁；
约6.9mg颗粒外硬脂酸镁；
约69mg单水合乳糖316；和
约21.4mg羟丙基纤维素。
在一些实施方案中，双层片剂是通过本文所公开的方法来制备。
在一些方面，本公开提供通过本文所公开的方法制备的双层片剂。
双层片剂的物理特性
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有白色、黄色、粉红色或其间任何颜色。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有椭圆形形状。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有约19±10mm、约19±9mm、约19±8mm、约19±7mm、约19±6mm、约19±5mm、约19±4mm、约19±3mm、约19±2mm、约19±1mm、约19±0.8mm、约19±0.6mm、约19±0.5mm、约19±0.4mm、约19±0.3mm、约19±0.2mm、或约19±0.1mm(例如约19mm)的长度。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有约10.3±20mm、约10.3±18mm、约10.3±16mm、约10.3±14mm、约10.3±12mm、约10.3±10mm、约10.3±9mm、约10.3±8mm、约10.3±7mm、约10.3±6mm、约10.3±5mm、约10.3±4mm、约10.3±3mm、约10.3±2mm、约10.3±1mm、约10.3±0.8mm、约10.3±0.6mm、约10.3±0 5mm、约10.3±0.4mm、约10.3±0.3mm、约10.3±0.2mm、或约10.3±0 1mm(例如约10.3mm)的宽度。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有约8.2±20mm、约8.2±18mm、约8.2±16mm、约8.2±14mm、约8.2±12mm、约8.2±10mm、约8.2±9mm、约8.2±8mm、约8.2±7mm、约8.2±6mm、约8.2±5mm、约8.2±4mm、约8.2±3mm、约8.2±2mm、约8.2±1mm、约8.2±0.8mm、约8.2±0.6mm、约8.2±0.5mm、约8.2±0.4mm、约8.2±0.3mm、或约8.2±0.2mm的厚度。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有大于约80N、大于约85N、大于约90N、大于约95N、大于约100N、大于约105N、大于约110N、大于约115N、大于约120N、大于约125N、大于约130N、大于约140N、大于约150N、大于约160N、大于约170N、大于约180N、大于约190N、大于约200N、大于约220N、大于约240N、大于约260N、大于约270N、大于约280N、大于约290N、或大于约300N的硬度。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有大于约120N的硬度。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有小于300N的硬度。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有大于约120N且小于300N的硬度。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有小于约1％、小于约0.9％、小于约0.8％、小于约0.7％、小于约0.6％、小于约0.5％、小于约0.4％、小于约0.3％、小于约0.2％或小于约0.1％的脆度。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有小于约0.1％、小于约0.09％、小于约0.08％、小于约0.07％、小于约0.06％、小于约0.05％、小于约0.04％、小于约0.03％、小于约0.02％或小于约0.01％的脆度。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有小于2000mm3、小于约1900mm3、小于约1800mm3、小于约1700mm3、小于约1600mm3、小于约1500mm3、小于约1400mm3、小于约1300mm3、小于约1250mm3、小于约1240mm3、小于约1230mm3、小于约1220mm3、小于约1210mm3、小于约1200mm3、小于约1190mm3、小于约1180mm3、小于约1170mm3、小于约1160mm3、小于约1150mm3、小于约1140mm3、小于约1130mm3、小于约1120mm3、小于约1110mm3、小于约1100mm3、小于约1080mm3、小于约1060mm3、小于约1040mm3、小于约1020mm3、或小于约1010mm3的总体积。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有约1150±300mm3、约1150±250mm3、约1150±200mm3、约1150±180mm3、约1150±160mm3、约1150±150mm3、约1150±140mm3、约1150±120mm3、约1150±100mm3、约1150±90mm3、约1150±80mm3、约1150±70mm3、约1150±60mm3、约1150±50mm3、约1150±45mm3、约1150±40mm3、约1150±35mm3、约1150±30mm3、约1150±25mm3、约1150±20mm3、约1150±15mm3、约1150±10mm3、约1150±9mm3、约1150±8mm3、约1150±7mm3、约1150±6mm3、约1150±5mm3、约1150±4mm3、或约1150±3mm3(例如约1148mm3)的总体积。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有约1050±300mm3、约1050±250mm3、约1050±200mm3、约1050±180mm3、约1050±160mm3、约1050±150mm3、约1050±140mm3、约1050±120mm3、约1050±100mm3、约1050±90mm3、约1050±80mm3、约1050±70mm3、约1050±60mm3、约1050±50mm3、约1050±45mm3、约1050±40mm3、约1050±35mm3、约1050±30mm3、约1050±25mm3、约1050±20mm3、约1050±15mm3、约1050±10mm3、约1050±9mm3、约1050±8mm3、约1050±7mm3、约1050±6mm3、约1050±5mm3、约1050±4mm3、约1050±3mm3、约1050±2mm3、或约1050±1mm3(例如约1050mm3)的总体积。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、小于约1.8％、小于约1.6％、小于约1.4％、小于约1.2％、小于约1％、小于约0.9％、小于约0.8％、小于约0.7％、小于约0.6％、小于约0.5％、小于约0.4％、小于约0.3％、小于约0.2％、或小于约0.1％的孔隙率。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有约0.73±0.5％、约0.73±0.45％、约0.73±0.4％、约0.73±0.35％、约0.73±0.3％、约0.73±0.25％、约0.73±0.2％、约0.73±0.15％、约0.73±0.1％、约0.73±0.09％、约0.73±0.08％、约0.73±0.07％、约0.73±0.06％、约0.73±0.05％、约0.73±0.04％、约0.73±0.03％、约0.73±0.02％、或约0.73±0.01％(例如约0.73％)的孔隙率。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有小于约5,000,000mm2、小于约4,000,000mm2、小于约3,000,000mm2、小于约2,000,000mm2、小于约1,000,000mm2、小于约900,000mm2、小于约800,000mm2、小于约700,000mm2、小于约600,000mm2、小于约500,000mm2、小于约400,000mm2、小于约300,000mm2、小于约200,000mm2、小于约100,000mm2、小于约90,000mm2、小于约80,000mm2、小于约70,000mm2、小于约60,000mm2、小于约50,000mm2、小于约40,000mm2、小于约30,000mm2、小于约20,000mm2、小于约10,000mm2、小于约9,000mm2、小于约8,000mm2、小于约7,000mm2、小于约6,000mm2、小于约5,000mm2、小于约4900mm2、小于约4800mm2、小于约4700mm2、小于约4600mm2、小于约4500mm2、小于约4400mm2、小于约4300mm2、小于约4200mm2、小于约4100mm2、小于约4,000mm2、小于约3900mm2、小于约3800mm2、小于约3700mm2、小于约3600mm2、小于约3500mm2、小于约3400mm2、小于约3300mm2、小于约3200mm2、小于约3100mm2、小于约3,000mm2、小于约2900mm2、小于约2800mm2、小于约2700mm2、小于约2600mm2、小于约2500mm2、小于约2400mm2、小于约2300mm2、小于约2200mm2、小于约2100mm2、小于约2,000mm2、小于约1900mm2、小于约1800mm2、小于约1700mm2、小于约1600mm2、小于约1500mm2、小于约1400mm2、小于约1300mm2、小于约1200mm2、小于约1100mm2、或小于约1,000mm2的总孔隙表面积。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有小于约3,000mm2的总孔隙表面积。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有约2050±1000mm2、约2050±950mm2、约2050±900mm2、约2050±850mm2、约2050±800mm2、约2050±750mm2、约2050±700mm2、约2050±650mm2、约2050±600mm2、约2050±550mm2、约2050±500mm2、约2050±450mm2、约2050±400mm2、约2050±350mm2、约2050±300mm2、约2050±250mm2、约2050±200mm2、约2050±150mm2、约2050±100mm2、约2050±90mm2、约2050±80mm2、约2050±70mm2、约2050±60mm2、约2050±50mm2、约2050±40mm2、约2050±30mm2、约2050±20mm2、约2050±10mm2、或约2050±5mm2(例如约2045mm2)的总孔隙表面积。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有约1,000,000或更小、约900,000或更小、约800,000或更小、约700,000或更小、约600,000或更小、约500,000或更小、约400,000或更小、约390,000或更小、约380,000或更小、约370,000或更小、约360,000或更小、约350,000或更小、约340,000或更小、约330,000或更小、约320,000或更小、约310,000或更小、约300,000或更小、约290,000或更小、约280,000或更小、约270,000或更小、约260,000或更小、约250,000或更小、约240,000或更小、约230,000或更小、约220,000或更小、约210,000或更小、约200,000或更小、约190,000或更小、约180,000或更小、约170,000或更小、约160,000或更小、约150,000或更小、约140,000或更小、约130,000或更小、约120,000或更小、约110,000或更小、约100,000或更小、约90,000或更小、约80,000或更小、约70,000或更小、约60,000或更小、约50,000或更小、约40,000或更小、约30,000或更小、约20,000或更小、约10,000或更小、约9,000或更小、约8,000或更小、约7,000或更小、约6,000或更小、或约5,000或更小的总孔隙计数。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有约255,000±200,000、约255,000±150,000、约255,000±100,000、约255,000±90,000、约255,000±80,000、约255,000±70,000、约255,000±60,000、约255,000±50,000、约255,000±40,000、约255,000±30,000、约255,000±20,000、或约255,000±10,000的总孔隙计数。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有约10mm3或更小、约9mm3或更小、约8mm3或更小、约7mm3或更小、约6mm3或更小、约5mm3或更小、约4mm3或更小、约3mm3或更小、约2mm3或更小、约1.9mm3或更小、约1.8mm3或更小、约1.7mm3或更小、约1.6mm3或更小、约1.5mm3或更小、约1.4mm3或更小、约1.3mm3或更小、约1.2mm3或更小、约1.1mm3或更小、约1.0mm3或更小、约0.95mm3或更小、约0.90mm3或更小、约0.85mm3或更小、约0.80mm3或更小、约0.75mm3或更小、约0.70mm3或更小、约0.65mm3或更小、约0.60mm3或更小、约0.55mm3或更小、约0.50mm3或更小、约0.45mm3或更小、约0.40mm3或更小、约0.35mm3或更小、约0.30mm3或更小、约0.25mm3或更小、约0.20mm3或更小、约0.15mm3或更小、约0.10mm3或更小、约0.09mm3或更小、约0.08mm3或更小、约0.07mm3或更小、约0.06mm3或更小、约0.05mm3或更小、约0.04mm3或更小、约0.03mm3或更小、约0.02mm3或更小、或约0.01mm3的最大孔隙体积。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为具有约0.84±0.5mm3、约0.84±0.45mm3、约0.84±0.4mm3、约0.84±0.35mm3、约0.84±0.3mm3、约0.84±0.25mm3、约0.84±0.2mm3、约0.84±0.15mm3、约0.84±0.1mm3、约0.84±0.09mm3、约0.84±0.08mm3、约0.84±0.07mm3、约0.84±0.06mm3、约0.84±0.05mm3、约0.84±0.04mm3、约0.84±0.03mm3、约0.84±0.02mm3、或约0.84±0.01mm3的最大孔隙体积。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为最大孔隙体积与总孔隙体积之间的比率为约80％或更小、约70％或更小、约60％或更小、约50％或更小、约40％或更小、约30％或更小、约20％或更小、约19％或更小、约18％或更小、约17％或更小、约16％或更小、约15％或更小、约14％或更小、约13％或更小、约12％或更小、约11％或更小、约10％或更小、约9％或更小、约8％或更小、约7％或更小、约6％或更小、约5％或更小、约4％或更小、约3％或更小、约2％或更小、或约1％或更小。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为最大孔隙体积与总孔隙体积之间的比率为约10±9％、约10±8％、约10±7％、约10±6％、约10±5％、约10±4.5％、约10±4％、约10±3.5％、约10±3％、约10±2.5％、约10±2％、约10±1.9％、约10±1.8％、约10±1.7％、约10±1.6％、约10±1.5％、约10±1.4％、约10±1.3％、约10±1.2％、约10±1.1％、约10±1.0％、约10±0.9％、约10±0.8％、约10±0.7％、约10±0.6％、约10±0.5％、约10±0.4％、约10±0.3％、约10±0.2％、或约10±0.1％。
双层片剂的物理化学特性
应理解，本公开的双层片剂可具有本文所公开的一种或多种物理化学特性。
β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐的体外释放
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约5分钟内释放双层片剂中约40±20％、约40±18％、约40±16％、约40±14％、约40±12％、约40±10％、约40±9％、约40±8％、约40±7％、约40±6％、约40±5％、约40±4％、约40±3％、约40±2％、或约40±1％β-内酰胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约10分钟内释放双层片剂中约63±20％、约63±18％、约63±16％、约63±14％、约63±12％、约63±10％、约63±9％、约63±8％、约63±7％、约63±6％、约63±5％、约63±4％、约63±3％、约63±2％、或约63±1％β-内酰胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约15分钟内释放双层片剂中约74±10％、约74±9％、约74±8％、约74±7％、约74±6％、约74±5％、约74±4％、约74±3％、约74±2％、或约74±1％β-内酰胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约20分钟内释放双层片剂中约80±10％、约80±9％、约80±8％、约80±7％、约80±6％、约80±5％、约80±4％、约80±3％、约80±2％、或约80±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约30分钟内释放双层片剂中约87±5％、约87±4％、约87±3％、约87±2％、或约87±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约45分钟内释放双层片剂中约91±5％、约91±4％、约91±3％、约91±2％、或约91±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量，双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放双层片剂中约40±20％、约40±18％、约40±16％、约40±14％、约40±12％、约40±10％、约40±9％、约40±8％、约40±7％、约40±6％、约40±5％、约40±4％、约40±3％、约40±2％、或约40±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放双层片剂中约63±20％、约63±18％、约63±16％、约63±14％、约63±12％、约63±10％、约63±9％、约63±8％、约63±7％、约63±6％、约63±5％、约63±4％、约63±3％、约63±2％、或约63±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；
在约15分钟内释放双层片剂中约74±10％、约74±9％、约74±8％、约74±7％、约74±6％、约74±5％、约74±4％、约74±3％、约74±2％、或约74±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；
在约20分钟内释放双层片剂中约80±10％、约80±9％、约80±8％、约80±7％、约80±6％、约80±5％、约80±4％、约80±3％、约80±2％、或约80±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；
在约30分钟内释放双层片剂中约87±5％、约87±4％、约87±3％、约87±2％、或约87±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；和
在约45分钟内释放双层片剂中约91±5％、约91±4％、约91±3％、约91±2％、或约91±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约5分钟内释放双层片剂中约47±20％、约47±18％、约47±16％、约47±14％、约47±12％、约47±10％、约47±9％、约47±8％、约47±7％、约47±6％、约47±5％、约47±4％、约47±3％、约47±2％、或约47±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约10分钟内释放双层片剂中约71±20％、约71±18％、约71±16％、约71±14％、约71±12％、约71±10％、约71±9％、约71±8％、约71±7％、约71±6％、约71±5％、约71±4％、约71±3％、约71±2％、或约71±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约15分钟内释放双层片剂中约82±10％、约82±9％、约82±8％、约82±7％、约82±6％、约82±5％、约82±4％、约82±3％、约82±2％、或约82±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约20分钟内释放双层片剂中约89±10％、约89±9％、约89±8％、约89±7％、约89±6％、约89±5％、约89±4％、约89±3％、约89±2％、或约89±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约30分钟内释放双层片剂中约95±5％、约95±4％、约95±3％、约95±2％、或约95±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量，双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放双层片剂中约47±20％、约47±18％、约47±16％、约47±14％、约47±12％、约47±10％、约47±9％、约47±8％、约47±7％、约47±6％、约47±5％、约47±4％、约47±3％、约47±2％、或约47±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放双层片剂中约71±20％、约71±18％、约71±16％、约71±14％、约71±12％、约71±10％、约71±9％、约71±8％、约71±7％、约71±6％、约71±5％、约71±4％、约71±3％、约71±2％、或约71±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；
在约15分钟内释放双层片剂中约82±10％、约82±9％、约82±8％、约82±7％、约82±6％、约82±5％、约82±4％、约82±3％、约82±2％、或约82±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；
在约20分钟内释放双层片剂中约89±10％、约89±9％、约89±8％、约89±7％、约89±6％、约89±5％、约89±4％、约89±3％、约89±2％、或约89±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；和
在约30分钟内释放双层片剂中约95±5％、约95±4％、约95±3％、约95±2％、或约95±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约5分钟内释放双层片剂中约47±20％、约47±18％、约47±16％、约47±14％、约47±12％、约47±10％、约47±9％、约47±8％、约47±7％、约47±6％、约47±5％、约47±4％、约47±3％、约47±2％、或约47±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<811>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约10分钟内释放双层片剂中约70±20％、约70±18％、约70±16％、约70±14％、约70±12％、约70±10％、约70±9％、约70±8％、约70±7％、约70±6％、约70±5％、约70±4％、约70±3％、约70±2％、或约70±1％β-内酰胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<811>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约15分钟内释放双层片剂中约81±10％、约81±9％、约81±8％、约81±7％、约81±6％、约81±5％、约81±4％、约81±3％、约81±2％、或约81±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<811>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约20分钟内释放双层片剂中约87±10％、约87±9％、约87±8％、约87±7％、约87±6％、约87±5％、约87±4％、约87±3％、约87±2％、或约87±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<811>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约30分钟内释放双层片剂中约93±5％、约93±4％、约93±3％、约93±2％、或约93±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<811>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<811>的测试方法)体外测量，双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放双层片剂中约47±20％、约47±18％、约47±16％、约47±14％、约47±12％、约47±10％、约47±9％、约47±8％、约47±7％、约47±6％、约47±5％、约47±4％、约47±3％、约47±2％、或约47±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放双层片剂中约70±20％、约70±18％、约70±16％、约70±14％、约70±12％、约70±10％、约70±9％、约70±8％、约70±7％、约70±6％、约70±5％、约70±4％、约70±3％、约70±2％、或约70±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；
在约15分钟内释放双层片剂中约81±10％、约81±9％、约81±8％、约81±7％、约81±6％、约81±5％、约81±4％、约81±3％、约81±2％、或约81±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；
在约20分钟内释放双层片剂中约87±10％、约87±9％、约87±8％、约87±7％、约87±6％、约87±5％、约87±4％、约87±3％、约87±2％、或约87±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；和
在约30分钟内释放双层片剂中约93±5％、约93±4％、约93±3％、约93±2％、或约93±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约5分钟内释放双层片剂中约47±20％、约47±18％、约47±16％、约47±14％、约47±12％、约47±10％、约47±9％、约47±8％、约47±7％、约47±6％、约47±5％、约47±4％、约47±3％、约47±2％、或约47±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约10分钟内释放双层片剂中约71±20％、约71±18％、约71±16％、约71±14％、约71±12％、约71±10％、约71±9％、约71±8％、约71±7％、约71±6％、约71±5％、约71±4％、约71±3％、约71±2％、或约71±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约15分钟内释放双层片剂中约84±10％、约84±9％、约84±8％、约84±7％、约84±6％、约84±5％、约84±4％、约84±3％、约84±2％、或约84±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约20分钟内释放双层片剂中约92±10％、约92±9％、约92±8％、约92±7％、约92±6％、约92±5％、约92±4％、约92±3％、约92±2％、或约92±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量，双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放双层片剂中约47±20％、约47±18％、约47±16％、约47±14％、约47±12％、约47±10％、约47±9％、约47±8％、约47±7％、约47±6％、约47±5％、约47±4％、约47±3％、约47±2％、或约47±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放双层片剂中约71±20％、约71±18％、约71±16％、约71±14％、约71±12％、约71±10％、约71±9％、约71±8％、约71±7％、约71±6％、约71±5％、约71±4％、约71±3％、约71±2％、或约71±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；
在约15分钟内释放双层片剂中约84±10％、约84±9％、约84±8％、约84±7％、约84±6％、约84±5％、约84±4％、约84±3％、约84±2％、或约84±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；和
在约20分钟内释放双层片剂中约92±10％、约92±9％、约92±8％、约92±7％、约92±6％、约92±5％、约92±4％、约92±3％、约92±2％、或约92±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约5分钟内释放双层片剂中约52±20％、约52±18％、约52±16％、约52±14％、约52±12％、约52±10％、约52±9％、约52±8％、约52±7％、约52±6％、约52±5％、约52±4％、约52±3％、约52±2％、或约52±1％β-内酰胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约10分钟内释放双层片剂中约74±20％、约74±18％、约74±16％、约74±14％、约74±12％、约74±10％、约74±9％、约74±8％、约74±7％、约74±6％、约74±5％、约74±4％、约74±3％、约74±2％、或约74±1％β-内酰胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约15分钟内释放双层片剂中约84±10％、约84±9％、约84±8％、约84±7％、约84±6％、约84±5％、约84±4％、约84±3％、约84±2％、或约84±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约20分钟内释放双层片剂中约89±10％、约89±9％、约89±8％、约89±7％、约89±6％、约89±5％、约89±4％、约89±3％、约89±2％、或约89±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约30分钟内释放双层片剂中约95±5％、约95±4％、约95±3％、约95±2％、或约95±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量，双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放双层片剂中约52±20％、约52±18％、约52±16％、约52±14％、约52±12％、约52±10％、约52±9％、约52±8％、约52±7％、约52±6％、约52±5％、约52±4％、约52±3％、约52±2％、或约52±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放双层片剂中约74±20％、约74±18％、约74±16％、约74±14％、约74±12％、约74±10％、约74±9％、约74±8％、约74±7％、约74±6％、约74±5％、约74±4％、约74±3％、约74±2％、或约74±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；
在约15分钟内释放双层片剂中约84±10％、约84±9％、约84±8％、约84±7％、约84±6％、约84±5％、约84±4％、约84±3％、约84±2％、或约84±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；
在约20分钟内释放双层片剂中约89±10％、约89±9％、约89±8％、约89±7％、约89±6％、约89±5％、约89±4％、约89±3％、约89±2％、或约89±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；和
在约30分钟内释放双层片剂中约95±5％、约95±4％、约95±3％、约95±2％、或约95±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约5分钟内释放双层片剂中约53±20％、约53±18％、约53±16％、约53±14％、约53±12％、约53±10％、约53±9％、约53±8％、约53±7％、约53±6％、约53±5％、约53±4％、约53±3％、约53±2％、或约53±1％β-内酰胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约10分钟内释放双层片剂中约77±20％、约77±18％、约77±16％、约77±14％、约77±12％、约77±10％、约77±9％、约77±8％、约77±7％、约77±6％、约77±5％、约77±4％、约77±3％、约77±2％、或约77±1％β-内酰胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约15分钟内释放双层片剂中约87±10％、约87±9％、约87±8％、约87±7％、约87±6％、约87±5％、约87±4％、约87±3％、约87±2％、或约87±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约20分钟内释放双层片剂中约93±5％、约93±4％、约93±3％、约93±2％、或约93±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约30分钟内释放双层片剂中约98±2％、约98±1.8％、约98±1.6％、约98±1.4％、约98±1.2％、约98±1％、约98±0.9％、约98±0.8％、约98±0.7％、约98±0.6％、约98±0.5％、约98±0.4％、约98±0.3％、约98±0.2％、或约98±0.1％β-内酰胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量，双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放双层片剂中约53±20％、约53±18％、约53±16％、约53±14％、约53±12％、约53±10％、约53±9％、约53±8％、约53±7％、约53±6％、约53±5％、约53±4％、约53±3％、约53±2％、或约53±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放双层片剂中约77±20％、约77±18％、约77±16％、约77±14％、约77±12％、约77±10％、约77±9％、约77±8％、约77±7％、约77±6％、约77±5％、约77±4％、约77±3％、约77±2％、或约77±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；
在约15分钟内释放双层片剂中约87±10％、约87±9％、约87±8％、约87±7％、约87±6％、约87±5％、约87±4％、约87±3％、约87±2％、或约87±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；
在约20分钟内释放双层片剂中约93±5％、约93±4％、约93±3％、约93±2％、或约93±1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐；和
在约30分钟内释放双层片剂中约98±2％、约98±1.8％、约98±1.6％、约98±1.4％、约98±1.2％、约98±1％、约98±0.9％、约98±0.8％、约98±0.7％、约98±0.6％、约98±0.5％、约98±0.4％、约98±0.3％、约98±0.2％、或约98±0.1％β-内酰胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其药学上可接受的盐。
丙磺舒或其药学上可接受的盐的体外释放
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约5分钟内释放双层片剂中约25±20％、约25±18％、约25±16％、约25±14％、约25±12％、约25±10％、约25±9％、约25±8％、约25±7％、约25±6％、约25±5％、约25±4％、约25±3％、约25±2％、或约25±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约10分钟内释放双层片剂中约66±20％、约66±18％、约66±16％、约66±14％、约66±12％、约66±10％、约66±9％、约66±8％、约66±7％、约66±6％、约66±5％、约66±4％、约66±3％、约66±2％、或约66±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约15分钟内释放双层片剂中约92±20％、约92±18％、约92±16％、约92±14％、约92±12％、约92±10％、约92±9％、约92±8％、约92±7％、约92±6％、约92±5％、约92±4％、约92±3％、约92±2％、或约92±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量，双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放双层片剂中约25±10％、约25±9％、约25±8％、约25±7％、约25±6％、约25±5％、约25±4％、约25±3％、约25±2％、或约25±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放双层片剂中约66±10％、约66±9％、约66±8％、约66±7％、约66±6％、约66±5％、约66±4％、约66±3％、约66±2％、或约66±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；和
在约15分钟内释放双层片剂中约92±2％、约92±1.8％、约92±1.6％、约92±1.4％、约92±1.2％、约92±1％、约92±0.9％、约92±0.8％、约92±0.7％、约92±0.6％、约92±0.5％、约92±0.4％、约92±0.3％、约92±0.2％、或约92±0.1％丙磺舒或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约5分钟内释放双层片剂中约28±20％、约28±18％、约28±16％、约28±14％、约28±12％、约28±10％、约28±9％、约28±8％、约28±7％、约28±6％、约28±5％、约28±4％、约28±3％、约28±2％、或约28±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约10分钟内释放双层片剂中约71±20％、约71±18％、约71±16％、约71±14％、约71±12％、约71±10％、约71±9％、约71±8％、约71±7％、约71±6％、约71±5％、约71±4％、约71±3％、约71±2％、或约71±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约15分钟内释放双层片剂中约94±20％、约94±18％、约94±16％、约94±14％、约94±12％、约94±10％、约94±9％、约94±8％、约94±7％、约94±6％、约94±5％、约94±4％、约94±3％、约94±2％、或约94±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量，双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放双层片剂中约28±10％、约28±9％、约28±8％、约28±7％、约28±6％、约28±5％、约28±4％、约28±3％、约28±2％、或约28±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放双层片剂中约71±10％、约71±9％、约71±8％、约71±7％、约71±6％、约71±5％、约71±4％、约71±3％、约71±2％、或约71±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；和
在约15分钟内释放双层片剂中约94±2％、约94±1.8％、约94±1.6％、约94±1.4％、约94±1.2％、约94±1％、约94±0.9％、约94±0.8％、约94±0.7％、约94±0.6％、约94±0.5％、约94±0.4％、约94±0.3％、约94±0.2％、或约94±0.1％丙磺舒或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约5分钟内释放双层片剂中约30±20％、约30±18％、约30±16％、约30±14％、约30±12％、约30±10％、约30±9％、约30±8％、约30±7％、约30±6％、约30±5％、约30±4％、约30±3％、约30±2％、或约30±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约10分钟内释放双层片剂中约72±20％、约72±18％、约72±16％、约72±14％、约72±12％、约72±10％、约72±9％、约72±8％、约72±7％、约72±6％、约72±5％、约72±4％、约72±3％、约72±2％、或约72±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约15分钟内释放双层片剂中约94±20％、约94±18％、约94±16％、约94±14％、约94±12％、约94±10％、约94±9％、约94±8％、约94±7％、约94±6％、约94±5％、约94±4％、约94±3％、约94±2％、或约94±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量，双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放双层片剂中约30±10％、约30±9％、约30±8％、约30±7％、约30±6％、约30±5％、约30±4％、约30±3％、约30±2％、或约30±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放双层片剂中约72±10％、约72±9％、约72±8％、约72±7％、约72±6％、约72±5％、约72±4％、约72±3％、约72±2％、或约72±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；和
在约15分钟内释放双层片剂中约94±2％、约94±1.8％、约94±1.6％、约94±1.4％、约94±1.2％、约94±1％、约94±0.9％、约94±0.8％、约94±0.7％、约94±0.6％、约94±0.5％、约94±0.4％、约94±0.3％、约94±0.2％、或约94±0.1％丙磺舒或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约5分钟内释放双层片剂中约41±20％、约41±18％、约41±16％、约41±14％、约41±12％、约41±10％、约41±9％、约41±8％、约41±7％、约41±6％、约41±5％、约41±4％、约41±3％、约41±2％、或约41±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约10分钟内释放双层片剂中约87±20％、约87±18％、约87±16％、约87±14％、约87±12％、约87±10％、约87±9％、约87±8％、约87±7％、约87±6％、约87±5％、约87±4％、约87±3％、约87±2％、或约87±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约15分钟内释放双层片剂中约96±20％、约96±18％、约96±16％、约96±14％、约96±12％、约96±10％、约96±9％、约96±8％、约96±7％、约96±6％、约96±5％、约96±4％、约96±3％、约96±2％、或约96±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量，双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放双层片剂中约41±10％、约41±9％、约41±8％、约41±7％、约41±6％、约41±5％、约41±4％、约41±3％、约41±2％、或约41±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放双层片剂中约87±10％、约87±9％、约87±8％、约87±7％、约87±6％、约87±5％、约87±4％、约87±3％、约87±2％、或约87±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；和
在约15分钟内释放双层片剂中约96±2％、约96±1.8％、约96±1.6％、约96±1.4％、约96±1.2％、约96±1％、约96±0.9％、约96±0.8％、约96±0.7％、约96±0.6％、约96±0.5％、约96±0.4％、约96±0.3％、约96±0.2％、或约96±0.1％丙磺舒或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约5分钟内释放双层片剂中约43±20％、约43±18％、约43±16％、约43±14％、约43±12％、约43±10％、约43±9％、约43±8％、约43±7％、约43±6％、约43±5％、约43±4％、约43±3％、约43±2％、或约43±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约10分钟内释放双层片剂中约86±20％、约86±18％、约86±16％、约86±14％、约86±12％、约86±10％、约86±9％、约86±8％、约86±7％、约86±6％、约86±5％、约86±4％、约86±3％、约86±2％、或约86±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约15分钟内释放双层片剂中约98±20％、约98±18％、约98±16％、约98±14％、约98±12％、约98±10％、约98±9％、约98±8％、约98±7％、约98±6％、约98±5％、约98±4％、约98±3％、约98±2％、或约98±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量，双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放双层片剂中约43±10％、约43±9％、约43±8％、约43±7％、约43±6％、约43±5％、约43±4％、约43±3％、约43±2％、或约43±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放双层片剂中约86±10％、约86±9％、约86±8％、约86±7％、约86±6％、约86±5％、约86±4％、约86±3％、约86±2％、或约86±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；和
在约15分钟内释放双层片剂中约98±2％、约98±1.8％、约98±1.6％、约98±1.4％、约98±1.2％、约98±1％、约98±0.9％、约98±0.8％、约98±0.7％、约98±0.6％、约98±0.5％、约98±0.4％、约98±0.3％、约98±0.2％、或约98±0.1％丙磺舒或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约10分钟内释放双层片剂中约75±20％、约75±18％、约75±16％、约75±14％、约75±12％、约75±10％、约75±9％、约75±8％、约75±7％、约75±6％、约75±5％、约75±4％、约75±3％、约75±2％、或约75±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，双层片剂被配置为在约5分钟内释放双层片剂中约37±20％、约37±18％、约37±16％、约37±14％、约37±12％、约37±10％、约37±9％、约37±8％、约37±7％、约37±6％、约37±5％、约37±4％、约37±3％、约37±2％、或约37±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，如通过本文所述的测试方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量，双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放双层片剂中约37±10％、约37±9％、约37±8％、约37±7％、约37±6％、约37±5％、约37±4％、约37±3％、约37±2％、或约37±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放双层片剂中约75±10％、约75±9％、约75±8％、约75±7％、约75±6％、约75±5％、约75±4％、约75±3％、约75±2％、或约75±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；和
在约15分钟内释放双层片剂中约96±2％、约96±1.8％、约96±1.6％、约96±1.4％、约96±1.2％、约96±1％、约96±0.9％、约96±0.8％、约96±0.7％、约96±0.6％、约96±0.5％、约96±0.4％、约96±0.3％、约96±0.2％、或约96±0.1％丙磺舒或其药学上可接受的盐。
用于双层片剂的物理化学特性的测试方法
应理解，物理化学特性(例如双层片剂的体外释放特征)可通过使用本领域中常见的方法(例如符合USP<711>的测试方法)体外测量。
在一些实施方案中，符合USP<711>的方法是使用如方法中所描述的桨式设备、篮式设备、往复式缸或流通池进行。
在一些实施方案中，符合USP<711>的方法是使用如方法中所描述的桨式设备进行。
在一些实施方案中，符合USP<711>的方法是在约37±10℃、约37±8℃、约37±6℃、约37±5℃、约37±4℃、约37±3℃、约37±2℃、约37±1℃或约37±0.5℃的温度下进行。在一些实施方案中，所述方法是符合USP<711>的方法，其是在约37℃下的温度下进行。
在一些实施方案中，符合USP<711>的方法是以约2.5±2mL、约2.5±1.8mL、约2.5±1.6mL、约2.5±1.4mL、约2.5±1.2mL、约2.5±1mL、约2.5±0.9mL、约2.5±0.8mL、约2.5±0.7mL、约2.5±0.6mL、约2.5±0.5mL、约2.5±0.4mL、约2.5±0.3mL、约2.5±0.2mL或约2.5±0.1mL的取样量进行。在一些实施方案中，符合USP<711>的方法是以约2.5mL的取样量进行。
在一些实施方案中，符合USP<711>的方法是在约75±50rpm、约75±40rpm、约75±30rpm、约75±20rpm、约75±15rpm、约75±10rpm或约75±5rpm的旋转速度下进行。在一些实施方案中，符合USP<711>的方法是在约75rpm的旋转速度下进行。
在一些实施方案中，符合USP<711>的方法是在约900±500mL、约900±450mL、约900±400mL、约900±350mL、约900±300mL、约900±250mL、约900±200mL、约900±150mL、约900±100mL、约900±90mL、约900±80mL、约900±70mL、约900±60mL、约900±50mL、约900±40mL、约900±30mL、约900±20mL、或约900±10mL的培养基体积下进行。在一些实施方案中，符合USP<711>的方法是在约900mL的培养基体积下进行。
在一些实施方案中，符合USP<711>的方法是在约6.8±3、约6.8±2.8、约6.8±2.6、约6.8±2.4、约6.8±2.2、约6.8±2、约6.8±1.8、约6.8±1.6、约6.8±1.4、约6.8±1.2、约6.8±1、约6.8±0.9、约6.8±0.8、约6.8±0.7、约6.8±0.6、约6.8±0.5、约6.8±0.4、约6.8±0.3、约6.8±0.2、或约6.8±0.1的pH值下进行。在一些实施方案中，符合USP<711>的方法是在约6.8的pH值下进行。
在一些实施方案中，符合USP<711>的方法是通过HPLC(例如，HPLC-UV)分析进行。
β-内酰胺化合物
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物是单菌霉素(monobactam)或其前药。
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物是安曲南(aztreonam)、替吉莫南(tigemonam)、卡芦莫南(carumonam)、诺卡菌素A(nocardicin A)、其前药、其类似物或其衍生物。
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物是青霉烯(penem)、碳青霉烯(carbapenem)、克拉维烷(clavam)或其前药。
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物是苄青霉素(benzylpenicillin)、苯星青霉素(benzathine benzylpenicillin)、普鲁卡因苄青霉素(procaine benzylpenicillin)、苯氧基甲基青霉素(phenoxymethylpenicillin)、丙匹西林(propicillin)、非奈西林(pheneticillin)、阿度西林(azidocillin)、氯甲西林(clometocillin)、培那西林(penamecillin)、氯唑西林(cloxacillin)(例如双氯西林(dicloxacillin)或氟氯西林(flucloxacillin))、苯唑西林(oxacillin)、萘夫西林(nafcillin)、甲氧西林(methicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)(例如匹胺西林(pivampicillin)、海他西林(hetacillin)、巴胺西林(bacampicillin)、美坦西林(metampicillin)、酞氨西林(talampicillin))、依匹西林(epicillin)、替卡西林(ticarcillin)、卡本西林(carbenicillin)、卡茚西林(carindacillin)、替莫西林(temocillin)、哌拉西林(piperacillin)、阿洛西林(azlocillin)、美洛西林(mezlocillin)、美西林(mecillinam)(例如匹美西林(pivmecillinam))、磺苄西林(sulbenicillin)、其药学上可接受的盐、其前药、其类似物或其衍生物。
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物是青霉烯、碳青霉烯或其前药。
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物是硫基青霉烯(thiopenem)、氧基青霉烯(oxypenem)、氨基青霉烯(aminopenem)、烷基青霉烯(alkylpenem)、芳基青霉烯(arylpenem)或其前药。
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物是厄他培南(ertapenem)、抗假单胞菌碳青霉烯(antipseudomonal carbapenem)(例如多尼培南(doripenem)、亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem))、比阿培南(biapenem)、帕尼培南(panipenem)、硫培南(sulopenem)、泰比培南(tebipenem)、法罗培南(faropenem)、其药学上可接受的盐、其前药、其类似物或其衍生物。
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物是头孢烯(cephem)、碳头孢烯(carbacephem)、氧头孢烯(oxacephem)或其前药。
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物是头孢唑林(cefazolin)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢匹林(cefapirin)、头孢西酮(cefazedone)、头孢氮氟(cefazaflur)、头孢拉定(cefradine)、头孢沙定(cefroxadine)、头孢替唑(ceftezole)、头孢来星(cefaloglycin)、头孢乙腈(cefacetrile)、头孢洛宁(cefalonium)、头孢噻啶(cefaloridine)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢曲嗪(cefatrizine)、头孢克洛(cefaclor)、头孢替坦(cefotetan)、头霉素(cephamycin)(例如头孢西丁(cefoxitin)、头孢罗齐(cefprozil)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢呋辛醋(cefuroxime axetil)、头孢孟多(cefamandole)、头孢米诺(cefminox)、头孢尼西(cefonicid)、头孢雷特(ceforanide)、头孢替安(cefotiam)、头孢拉宗(cefbuperazone)、头孢唑喃(cefuzonam)、头孢美唑(cefmetazole))、碳头孢烯(例如氯碳头孢(loracarbef))、头孢克肟(cefixime)、头孢曲松(ceftriaxone)、抗假单胞菌(antipseudomonal)(例如头孢他啶(ceftazidime)、头孢哌酮(cefoperazone))、头孢地尼(cefdinir)、头孢卡品(cefcapene)、头孢达肟(cefdaloxime)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢甲肟(cefmenoxime)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢匹胺(cefpiramide)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢布坦(ceftibuten)、头孢托仑(cefditoren)、头孢他美(cefetamet)、头孢地嗪(cefodizime)、头孢咪唑(cefpimizole)、头孢磺啶(cefsulodin)、头孢特仑(cefteram)、头孢噻林(ceftiolene)、氧头孢烯(oxacephem)(例如氟氧头孢(flomoxef)、拉氧头孢(latamoxef))、头孢吡肟(cefepime)、头孢唑兰(cefozopran)、头孢匹罗(cefpirome)、头孢喹肟(cefquinome)、头孢洛林酯(ceftaroline fosamil)、头孢洛扎(ceftolozane)、头孢吡普(ceftobiprole)、头孢噻夫(ceftiofur)、头孢喹肟(cefquinome)、头孢维星(cefovecin)、其药学上可接受的盐、其前药、其类似物或其衍生物。
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物是硫基青霉烯或其前药。
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物具有式(I)：
Figure BDA0002885971800000421
其药学上可接受的盐、其前药、其类似物或其衍生物，其中R1是H或任选被取代的烷基。
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物具有式(Ia)：
Figure BDA0002885971800000431
其药学上可接受的盐、其前药、其类似物或其衍生物。
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物具有式(Ib)：
Figure BDA0002885971800000432
其药学上可接受的盐、其前药、其类似物或其衍生物。
在一些实施方案中，R1是H。
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物具有式(II)：
Figure BDA0002885971800000433
其药学上可接受的盐、其前药、其类似物或其衍生物。
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物具有式(IIa)：
Figure BDA0002885971800000441
其药学上可接受的盐、其前药、其类似物或其衍生物。
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物具有式(IIb)：
Figure BDA0002885971800000442
其药学上可接受的盐、其前药、其类似物或其衍生物。
在一些实施方案中，R1是任选被取代的烷基。
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物具有式(III)、(IIIa)和(IIIb)中的任一者：
Figure BDA0002885971800000443
其药学上可接受的盐、其前药、其类似物或其衍生物，其中R2是H或任选被取代的烷基。
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0002885971800000451
其药学上可接受的盐、其前药、其类似物及其衍生物。
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0002885971800000461
其药学上可接受的盐、其前药、其类似物及其衍生物。
在一些实施方案中，β-内酰胺化合物选自
Figure BDA0002885971800000471
其药学上可接受的盐、其前药、其类似物及其衍生物。
本公开的含氮化合物在一些实施方案中，β-内酰胺化合物具有式(IV)、(IVa)和(IVb)中的任一者：
Figure BDA0002885971800000472
Figure BDA0002885971800000481
其药学上可接受的盐、其前药、其类似物或其衍生物，其中R3是H或任选被取代的烷基。
在一些实施方案中，R3是C2-C8烷基。
在一些实施方案中，R3是CH2CH3、CH2CH2CH3或CH2CH(CH3)2。
制备方法
在一些方面，本公开提供一种制备双层片剂的方法。
在一些实施方案中，本公开的双层片剂是通过本文所公开的方法来制备。
在一些实施方案中，所述方法包括：
i)用第一力压缩包含丙磺舒或其药学上可接受的盐的第一颗粒材料，由此形成预压缩的第一层；
ii)向所述预压缩的第一层中加入包含β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐的第二颗粒材料；
iii)用第二力压缩所述预压缩的第一层和所述第二颗粒材料，由此形成预包衣的双层片剂。
在一些实施方案中，第一颗粒材料是通过本文所公开的工艺(例如，如图1中所描述的工艺)制备。在一些实施方案中，第一颗粒材料是通过将粉末或固体丙磺舒或其药学上可接受的盐与一种或多种赋形剂的混合物造粒来制备。
在一些实施方案中，第二颗粒材料是通过本文所公开的工艺(例如，如图2中所描述的工艺)制备。
在一些实施方案中，第二颗粒材料是通过将粉末或固体β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物III-2b)与一种或多种赋形剂的混合物造粒来制备。
在一些实施方案中，颗粒状混合物被进一步压实(例如通过一种或多种辊压)，由此形成被压实的条带部分。
在一些实施方案中，被压实的条带部分经由一个或多个合适尺寸的筛网进一步造粒、压碎和/或筛选。
在一些实施方案中，压实步骤和造粒、压碎和/或筛选步骤重复一次或多次。
在一些实施方案中，第一力是约20kN或更小、约19kN或更小、约18kN或更小、约17kN或更小、约16kN或更小、约15kN或更小、约14.5kN或更小、约14kN或更小、约13.5kN或更小、约13kN或更小、约12.5kN或更小、约12kN或更小、约11.5kN或更小、约11kN或更小、约10.5kN或更小、约10kN或更小、约9.5kN或更小、约9kN或更小、约8.5kN或更小、约8kN或更小、约7.5kN或更小、约7kN或更小、约6.5kN或更小、约6kN或更小、约5.5kN或更小、约5kN或更小、约4.5kN或更小、约4kN或更小、约3.5kN或更小、约3kN或更小、约2.5kN或更小、约2kN或更小、约1.5kN或更小、约1kN或更小、或约0.5kN或更小。
在一些实施方案中，第一力是约11.5kN或更小。
在一些实施方案中，第二力是约50kN或更小、约45kN或更小、约40kN或更小、约39kN或更小、约38kN或更小、约37kN或更小、约36kN或更小、约35kN或更小、约34kN或更小、约33kN或更小、约32kN或更小、约31kN或更小、约30kN或更小、约29kN或更小、约28kN或更小、约27kN或更小、约26kN或更小、约25kN或更小、约20kN或更小、约15kN或更小、约10kN或更小、约9kN或更小、约8kN或更小、约7kN或更小、约6kN或更小、约5kN或更小、约4kN或更小、约3kN或更小、约2kN或更小、约1kN或更小。
在一些实施方案中，第二力是约30kN或更小。
在一些实施方案中，第一力是约11.5kN或更小，并且第二力是约30kN或更小。
在一些实施方案中，所述方法包括：
i)用第一力压缩包含丙磺舒或其药学上可接受的盐的第一颗粒材料，由此形成预压缩的第一层，所述第一力是约20kN或更小、约19kN或更小、约18kN或更小、约17kN或更小、约16kN或更小、约15kN或更小、约14.5kN或更小、约14kN或更小、约13.5kN或更小、约13kN或更小、约12.5kN或更小、约12kN或更小、约11.5kN或更小、约11kN或更小、约10.5kN或更小、约10kN或更小、约9.5kN或更小、约9kN或更小、约8.5kN或更小、约8kN或更小、约7.5kN或更小、约7kN或更小、约6.5kN或更小、约6kN或更小、约5.5kN或更小、约5kN或更小、约4.5kN或更小、约4kN或更小、约3.5kN或更小、约3kN或更小、约2.5kN或更小、约2kN或更小、约1.5kN或更小、或约1kN或更小；
ii)向所述预压缩的第一层中加入包含β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐的第二颗粒材料；
iii)用第二力压缩所述预压缩的第一层和所述第二颗粒材料，由此形成预包衣的双层片剂，所述第二力是约50kN或更小、约45kN或更小、约40kN或更小、约39kN或更小、约38kN或更小、约37kN或更小、约36kN或更小、约35kN或更小、约34kN或更小、约33kN或更小、约32kN或更小、约31kN或更小、约30kN或更小、约29kN或更小、约28kN或更小、约27kN或更小、约26kN或更小、约25kN或更小、约20kN或更小、约15kN或更小、约10kN或更小、约9kN或更小、约8kN或更小、约7kN或更小、约6kN或更小、约5kN或更小、约4kN或更小、约3kN或更小、约2kN或更小、约1kN或更小。
在一些实施方案中，所述方法包括：
i)用约11.5kN或更小的第一力压缩包含丙磺舒或其药学上可接受的盐的第一颗粒材料，由此形成预压缩的第一层；
ii)向所述预压缩的第一层中加入包含β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐的第二颗粒材料；
iii)用约30kN或更小的第二力压缩所述预压缩的第一层和所述第二颗粒材料，由此形成预包衣的双层片剂。
在一些实施方案中，第一力是约1.5±1.2kN、约1.5±1.1kN、约1.5±1.0kN、约1.5±0.9kN、约1.5±0.8kN、约1.5±0.75kN、约1.5±0.7kN、约1.5±0.65kN、约1.5±0.6kN、约1.5±0.55kN、约1.5±0.5kN、约1.5±0.45kN、约1.5±0.4kN、约1.5±0.35kN、约1.5±0.3kN、约1.5±0.25kN、约1.5±0.2kN、约1.5±0.15kN、约1.5±0.1kN、或约1.5±0.05kN。
在一些实施方案中，第一力是约1.5kN。
在一些实施方案中，第一力是约0.5±0.45kN、约0.5±0.4kN、约0.5±0.35kN、约0.5±0.3kN、约0.5±0.25kN、约0.5±0.2kN、约0.5±0.15kN、约0.5±0.1kN、或约0.5±0.05kN。
在一些实施方案中，第一力是约0.5kN。
在一些实施方案中，第二力是约11.5±10kN、约11.5±9kN、约11.5±8kN、约11.5±7kN、约11.5±6kN、约11.5±5kN、约11.5±4kN、约11.5±3kN、约11.5±2kN、约11.5±1kN、约11.5±0.9kN、约11.5±0.8kN、约11.5±0.7kN、约11.5±0.6kN、约11.5±0.5kN、约11.5±0.4kN、约11.5±0.3kN、约11.5±0.2kN、或约11.5±0.1kN。
在一些实施方案中，第二力是约11.5kN。
在一些实施方案中，第一力是约1.5kN，并且第二力是约30kN。
在一些实施方案中，所述方法包括：
i)用第一力压缩包含丙磺舒或其药学上可接受的盐的第一颗粒材料，由此形成预压缩的第一层，所述第一力是约1.5±1.2kN、约1.5±1.1kN、约1.5±1.0kN、约1.5±0.9kN、约1.5±0.8kN、约1.5±0.75kN、约1.5±0.7kN、约1.5±0.65kN、约1.5±0.6kN、约1.5±0.55kN、约1.5±0.5kN、约1.5±0.45kN、约1.5±0.4kN、约1.5±0.35kN、约1.5±0.3kN、约1.5±0.25kN、约1.5±0.2kN、约1.5±0.15kN、约1.5±0.1kN、或约1.5±0.05kN；
ii)向所述预压缩的第一层中加入包含β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐的第二颗粒材料；
iii)用第二力压缩所述预压缩的第一层和所述第二颗粒材料，由此形成预包衣的双层片剂，所述第二力是约11.5±10kN、约11.5±9kN、约11.5±8kN、约11.5±7kN、约11.5±6kN、约11.5±5kN、约11.5±4kN、约11.5±3kN、约11.5±2kN、约11.5±1kN、约11.5±0.9kN、约11.5±0.8kN、约11.5±0.7kN、约11.5±0.6kN、约11.5±0.5kN、约11.5±0.4kN、约11.5±0.3kN、约11.5±0.2kN、或约11.5±0.1kN。
在一些实施方案中，所述方法包括：
i)用约1.5kN的第一力压缩包含丙磺舒或其药学上可接受的盐的第一颗粒材料，由此形成预压缩的第一层；
ii)向所述预压缩的第一层中加入包含β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐的第二颗粒材料；
iii)用约11.5kN的第二力压缩所述预压缩的第一层和所述第二颗粒材料，由此形成预包衣的双层片剂。
在一些实施方案中，第一力是约1.25±1.2kN、约1.25±1.1kN、约1.25±1.0kN、约1.25±0.9kN、约1.25±0.8kN、约1.25±0.75kN、约1.25±0.7kN、约1.25±0.65kN、约1.25±0.6kN、约1.25±0.55kN、约1.25±0.5kN、约1.25±0.45kN、约1.25±0.4kN、约1.25±0.35kN、约1.25±0.3kN、约1.25±0.25kN、约1.25±0.2kN、约1.25±0.15kN、约1.25±0.1kN、或约1.25±0.05kN。
在一些实施方案中，第一力是约1.25kN。
在一些实施方案中，第二力是约30±20kN、约30±15kN、约30±10kN、约30±9kN、约30±8kN、约30±7kN、约30±6kN、约30±5kN、约30±4kN、约30±3kN、约30±2kN、约30±1kN、约30±0.9kN、约30±0.8kN、约30±0.7kN、约30±0.6kN、约30±0.5kN、约30±0.4kN、约30±0.3kN、约30±0.2kN、或约30±0.1kN。
在一些实施方案中，第二力是约30kN。
在一些实施方案中，第一力是约1.25kN，并且第二力是约30kN。
在一些实施方案中，所述方法包括：
i)用第一力压缩包含丙磺舒或其药学上可接受的盐的第一颗粒材料，由此形成预压缩的第一层，所述第一力是约1.25±1.2kN、约1.25±1.1kN、约1.25±1.0kN、约1.25±0.9kN、约1.25±0.8kN、约1.25±0.75kN、约1.25±0.7kN、约1.25±0.65kN、约1.25±0.6kN、约1.25±0.55kN、约1.25±0.5kN、约1.25±0.45kN、约1.25±0.4kN、约1.25±0.35kN、约1.25±0.3kN、约1.25±0.25kN、约1.25±0.2kN、约1.25±0.15kN、约1.25±0.1kN、或约1.25±0.05kN；
ii)向所述预压缩的第一层中加入包含β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐的第二颗粒材料；
iii)用第二力压缩所述预压缩的第一层和所述第二颗粒材料，由此形成预包衣的双层片剂，所述第二力是约30±20kN、约30±15kN、约30±10kN、约30±9kN、约30±8kN、约30±7kN、约30±6kN、约30±5kN、约30±4kN、约30±3kN、约30±2kN、约30±1kN、约30±0.9kN、约30±0.8kN、约30±0.7kN、约30±0.6kN、约30±0.5kN、约30±0.4kN、约30±0.3kN、约30±0.2kN、或约30±0.1kN。
在一些实施方案中，所述方法包括：
i)用约1.25kN的第一力压缩包含丙磺舒或其药学上可接受的盐的第一颗粒材料，由此形成预压缩的第一层；
ii)向所述预压缩的第一层中加入包含β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐的第二颗粒材料；
iii)用约30kN的第二力压缩所述预压缩的第一层和所述第二颗粒材料，由此形成预包衣的双层片剂。
在一些实施方案中，所述方法还包括：
iv)用包衣剂对所述预包衣的双层片剂进行包衣，由此形成双层片剂。
在一些实施方案中，包衣剂包括聚乙烯醇(PVA)。
在一些实施方案中，包衣剂不含聚乙二醇(PEG)或大豆卵磷脂。
在一些实施方案中，包衣剂是
Figure BDA0002885971800000551
AMB White 80W68912。
在一些实施方案中，包衣剂是Opadry AMB Pink 80W240026。
使用方法
在一些方面，本公开提供一种治疗或预防疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学上有效量的本文所公开的双层片剂。
在一些方面，本公开提供本文所公开的双层片剂，其用于治疗或预防有需要的受试者的疾病。
所治疗的受试者和疾病
在一些实施方案中，有需要的受试者是动物。在一些实施方案中，有需要的受试者是人类。
在一些实施方案中，有需要的受试者是18岁或年龄更大的人类。
在一些实施方案中，有需要的受试者是小于18岁的人类。
在一些实施方案中，疾病与受试者中一种或多种微生物(例如细菌)群体增加或减少相关。
在一些实施方案中，疾病与受试者中一种或多种微生物(例如细菌)群体增加相关。在一些实施方案中，本公开的方法导致受试者中一种或多种微生物(例如细菌)群体减少。
在一些实施方案中，疾病与受试者中一种或多种微生物(例如细菌)群体减少相关。在一些实施方案中，本公开的方法导致受试者中一种或多种微生物(例如细菌)群体增加。
在一些实施方案中，疾病与选自以下的一种或多种细菌群体增加或减少相关：大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、弗氏柠檬酸杆菌复合物(Citrobacter freundii complex)、梭形梭菌(Clostridium clostridioforme)、迟钝真杆菌(Eubacterium lentum)、消化链球菌种(Peptostreptococcus species)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、狄氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、粪居拟杆菌(Bacteroides coprocola)、卡普里普雷沃菌(Prevotella copri)、不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)和二路普雷沃菌(Prevotella bivia)；或以下属中的任何生物体：琥珀酸弧菌属(Succinivibrio)、别样杆菌属(Alistipes)、普雷沃菌属(Prevotella)、副普雷沃菌属(Paraprevotella)、副拟杆菌属(Parabacteroides)和臭味杆菌属(Odoribacter)。
在一些实施方案中，疾病与选自以下的一种或多种细菌群体增加或减少相关：表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)和化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)。
在一些实施方案中，疾病与选自以下的一种或多种细菌群体增加或减少相关：弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、克氏柠檬酸杆菌(Citrobacter koseri)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、产酸克雷伯氏菌、卡他莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)和粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)。
在一些实施方案中，疾病与选自普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)和梭杆菌属(Fusobacterium spp)的一种或多种细菌群体增加或减少相关。
在一些实施方案中，疾病与感染相关。在一些实施方案中，感染是革兰氏阴性感染。在一些实施方案中，感染是革兰氏阳性感染。
在一些实施方案中，当在无丙磺舒或其药学上可接受的盐的情况下施用时，感染对一种或多种抗生素具有抗性。
在一些实施方案中，当在无丙磺舒或其药学上可接受的盐的情况下施用时，感染对一种或多种β-内酰胺化合物具有抗性。
在一些实施方案中，疾病是非复杂性泌尿道感染、复杂性泌尿道感染、复杂性腹内感染、非复杂性腹内感染、肺炎、中耳炎、鼻窦炎、淋球菌性尿道炎、骨盆发炎疾病、前列腺炎、骨感染、关节感染、糖尿病足感染和感染性腹泻。
在一些实施方案中，疾病与受试者中微生物组的变化相关(例如由其引起)。
在一些实施方案中，疾病与人类受试者中微生物组的变化相关(例如由其引起)。
在一些实施方案中，疾病是神经退行性疾病。
在一些实施方案中，疾病是肌萎缩性侧索硬化、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、精神分裂症或亨廷顿氏病(Huntington's disease)。
在一些实施方案中，疾病是阿尔茨海默氏病。应注意，已发现丙磺舒提高脑脊髓液中的β-内酰胺化合物的浓度(Ralph G.Dacey和Merle A.Sande,Antimicrobial Agentsand Chemotherapy 6:437-441(1974))。近来，细菌病原体牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)已发现于与病理性损伤有关的大脑中，其与阿尔茨海默氏病相关(Dominy等人,Sci.Adv.5:eaau3333(2019)，并且硫培南对这种细菌具有活性(Lois M.Ednie和PeterC.Appelbaum,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 53：2163-2170(2009))。不希望受理论所束缚，应理解，当与丙磺舒一起给药时，β-内酰胺化合物(例如化合物III-2b)会引起相对于单独硫培南治疗更有效的对这种生物体大脑感染的治疗。
在一些实施方案中，所述疾病是癌症。
在一些实施方案中，癌症是实体癌症，例如卵巢癌、乳腺癌、头颈癌、肾癌、膀胱癌、肝细胞癌、结肠直肠癌或淋巴瘤或其任何组合。
在一些实施方案中，癌症是肉瘤或癌瘤，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏肿瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓性癌、支气管癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、威耳姆士肿瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌瘤、小细胞肺癌瘤、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脊膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤。
在一些实施方案中，癌症是白血病，例如急性淋巴细胞性白血病和急性骨髓细胞性白血病(骨髓母细胞性、前髓细胞性、骨髓单核细胞性、单核细胞性和红白血病)；或慢性白血病(慢性骨髓细胞性(粒细胞性)白血病和慢性淋巴细胞性白血病)。
在一些实施方案中，癌症是真性红细胞增多症、淋巴瘤(霍奇金氏病和非霍奇金氏病)、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(
Figure BDA0002885971800000581
macroglobulinemia)或重链疾病。
在一些实施方案中，疾病是发炎性肠病。
在一些实施方案中，发炎性肠病是克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、不确定型结肠炎、肠易激综合征、显微镜结肠炎、改道性结肠炎或白塞氏病(Behcet'sdisease)。
施用
在一些实施方案中，双层片剂每天施用一次。
在一些实施方案中，双层片剂每天施用两次。
在一些实施方案中，双层片剂每天施用三次或更多次。
在一些实施方案中，双层片剂施用约1天。
在一些实施方案中，双层片剂施用超过约1天。
在一些实施方案中，双层片剂施用持续约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约14天或约30天。
在一些实施方案中，在一个或多个药物假期下施用双层片剂。
在一些实施方案中，在无任何药物假期的情况下施用双层片剂。
在一些实施方案中，双层片剂随食物一起施用于受试者(例如受试者进食)。
在一些实施方案中，受试者在施用双层片剂之前约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约24小时、约2天、约5天或约10天内进食。
在一些实施方案中，有需要的受试者在施用双层片剂之前约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约24小时、约2天、约5天或约10天禁食。
在一些实施方案中，有需要的受试者在施用双层片剂之后约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约24小时、约2天、约5天或约10天内进食。
在一些实施方案中，有需要的受试者在施用双层片剂之后约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约24小时、约2天、约5天或约10天禁食。
对AUC和/或Cmax的作用
在一些实施方案中，施用导致有需要的受试者中β-内酰胺化合物的血浆浓度的曲线下面积(AUC)高于接受施用可比较组合物的可比较受试者。
在一些实施方案中，施用导致有需要的受试者中的最大血浆浓度(Cmax)与接受施用可比较组合物的可比较受试者相比基本上相同。
在一些实施方案中，施用导致以下的β-内酰胺化合物的血浆浓度：
所述有需要的受试者从施用起约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内的曲线下面积(AUC)与接受施用可比较组合物的可比较受试者相比提高约5％或更大、约10％或更大、约15％或更大、约20％或更大、约25％或更大、约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约80％或更大、约100％或更大、约150％或更大、约200％或更大、约300％或更大、约400％或更大、或约500或更大。
在一些实施方案中，施用导致以下的β-内酰胺化合物的血浆浓度：
所述有需要的受试者从施用起约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内的曲线下面积(AUC)与接受施用可比较组合物的可比较受试者相比提高约5％或更大、约10％或更大、约15％或更大、约20％或更大、约25％或更大、约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约80％或更大、约100％或更大、约150％或更大、约200％或更大、约300％或更大、约400％或更大、或约500或更大；并且
所述有需要的受试者的最大血浆浓度(Cmax)是相较于接受施用可比较组合物的可比较受试者的约50％至约150％、约60％至约140％、约70％至约130％、约80％至约120％、约90％至约110％、约95％至约105％、或98％至约102％。
在一些实施方案中，施用导致以下的β-内酰胺化合物的血浆浓度：
所述有需要的受试者从施用起约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内的曲线下面积(AUC)与接受施用可比较组合物的可比较受试者相比提高约5％或更大、约10％或更大、约15％或更大、约20％或更大、约25％或更大、约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约80％或更大、约100％或更大、约150％或更大、约200％或更大、约300％或更大、约400％或更大、或约500或更大；并且
所述有需要的受试者的最大血浆浓度(Cmax)与接受施用可比较组合物的可比较受试者相比基本上相同。
在一些实施方案中，施用导致以下的β-内酰胺化合物的血浆浓度：
所述有需要的受试者从施用起约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内的曲线下面积(AUC)与在不进食下接受施用双层片剂的可比较受试者(例如所述可比较受试者禁食)相比提高约5％或更大、约10％或更大、约15％或更大、约20％或更大、约25％或更大、约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约80％或更大、约100％或更大、约150％或更大、约200％或更大、约300％或更大、约400％或更大、或约500或更大。
在一些实施方案中，施用导致以下的β-内酰胺化合物的血浆浓度：
所述有需要的受试者从施用起约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内的曲线下面积(AUC)与在不进食下接受施用双层片剂的可比较受试者(例如所述可比较受试者禁食)相比提高约5％或更大、约10％或更大、约15％或更大、约20％或更大、约25％或更大、约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约80％或更大、约100％或更大、约150％或更大、约200％或更大、约300％或更大、约400％或更大、或约500或更大；并且
所述有需要的受试者的最大血浆浓度(Cmax)是相较于在不进食下接受施用双层片剂的可比较受试者(例如所述可比较受试者禁食)的约50％至约150％、约60％至约140％、约70％至约130％、约80％至约120％、约90％至约110％、约95％至约105％、或98％至约102％。
在一些实施方案中，施用导致以下的β-内酰胺化合物的血浆浓度：
所述有需要的受试者从施用起约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内的曲线下面积(AUC)与在不进食下接受施用双层片剂的可比较受试者(例如所述可比较受试者禁食)相比提高约5％或更大、约10％或更大、约15％或更大、约20％或更大、约25％或更大、约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约80％或更大、约100％或更大、约150％或更大、约200％或更大、约300％或更大、约400％或更大、或约500或更大；并且
所述有需要的受试者的最大血浆浓度(Cmax)与在不进食下接受施用双层片剂的可比较受试者(例如所述可比较受试者禁食)相比基本上相同。
在一些实施方案中，施用导致以下的β-内酰胺化合物的血浆浓度：
从施用起约1天内的曲线下面积(AUC)是约4325±3000ng·h/mL、约4325±2500ng·h/mL、约4325±2000ng·h/mL、约4325±1500ng·h/mL、约4325±1000ng·h/mL、约4325±900ng·h/mL、约4325±800ng·h/mL、约4325±700ng·h/mL、约4325±600ng·h/mL、约4325±500ng·h/mL、约4325±400ng·h/mL、约4325±300ng·h/mL、约4325±200ng·h/mL、约4325±100ng·h/mL、约4325±90ng·h/mL、约4325±80ng·h/mL、约4325±70ng·h/mL、约4325±60ng·h/mL、约4325±50ng·h/mL、约4325±40ng·h/mL、约4325±30ng·h/mL、约4325±20ng·h/mL、或约4325±10ng·h/mL(例如约4325ng·h/mL)。
在一些实施方案中，将双层片剂随食物一起施用于有需要的受试者(例如，受试者进食)，并且所述施用导致以下的β-内酰胺化合物的血浆浓度：
从施用起约1天内的曲线下面积(AUC)是约6600±3000ng·h/mL、约6600±2500ng·h/mL、约6600±2000ng·h/mL、约6600±1500ng·h/mL、约6600±1000ng·h/mL、约6600±900ng·h/mL、约6600±800ng·h/mL、约6600±700ng·h/mL、约6600±600ng·h/mL、约6600±500ng·h/mL、约6600±400ng·h/mL、约6600±300ng·h/mL、约6600±200ng·h/mL、约6600±100ng·h/mL、约6600±90ng·h/mL、约6600±80ng·h/mL、约6600±70ng·h/mL、约6600±60ng·h/mL、约6600±50ng·h/mL、约6600±40ng·h/mL、约6600±30ng·h/mL、约6600±20ng·h/mL、或约6600±10ng·h/mL(例如约6600ng·h/mL)。
在一些实施方案中，施用导致以下的β-内酰胺化合物的血浆浓度：
从施用起约1天内的曲线下面积(AUC)是约5100±3000ng·h/mL、约5100±2500ng·h/mL、约5100±2000ng·h/mL、约5100±1500ng·h/mL、约5100±1000ng·h/mL、约5100±900ng·h/mL、约5100±800ng·h/mL、约5100±700ng·h/mL、约5100±600ng·h/mL、约5100±500ng·h/mL、约5100±400ng·h/mL、约5100±300ng·h/mL、约5100±200ng·h/mL、约5100±100ng·h/mL、约5100±90ng·h/mL、约5100±80ng·h/mL、约5100±70ng·h/mL、约5100±60ng·h/mL、约5100±50ng·h/mL、约5100±40ng·h/mL、约5100±30ng·h/mL、约5100±20ng·h/mL、或约5100±10ng·h/mL(例如约5100ng·h/mL)。
在一些实施方案中，将双层片剂随食物一起施用于有需要的受试者(例如，受试者进食)，并且所述施用导致以下的β-内酰胺化合物的血浆浓度：
从施用起约1天内的曲线下面积(AUC)是约7340±3000ng·h/mL、约7340±2500ng·h/mL、约7340±2000ng·h/mL、约7340±1500ng·h/mL、约7340±1000ng·h/mL、约7340±900ng·h/mL、约7340±800ng·h/mL、约7340±700ng·h/mL、约7340±600ng·h/mL、约7340±500ng·h/mL、约7340±400ng·h/mL、约7340±300ng·h/mL、约7340±200ng·h/mL、约7340±100ng·h/mL、约7340±90ng·h/mL、约7340±80ng·h/mL、约7340±70ng·h/mL、约7340±60ng·h/mL、约7340±50ng·h/mL、约7340±40ng·h/mL、约7340±30ng·h/mL、约7340±20ng·h/mL、或约7340±10ng·h/mL(例如约7340ng·h/mL)。
定义
如本文所用，“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C6烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和脂族烃基和C3、C4、C5或C6支链饱和脂族烃基。举例来说，C1-C6烷基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的实例包括具有一个至六个碳原子的部分，例如(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。在某些实施方案中，直链或支链烷基具有六个或更少个碳原子(例如对于直链为C1-C6，对于支链为C3-C6)，并且在另一个实施方案中，直链或支链烷基具有四个或更少个碳原子。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至30个碳原子的饱和或不饱和非芳族烃单环或多环(例如稠合、桥连或螺环)体系(例如C3-C12、C3-C10或C3-C8)。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,2,3,4-四氢萘基和金刚烷基。
除非另外说明，否则如本文所用，术语“杂环烷基”是指具有一个或多个杂原子(例如O、N、S、P或Se)，例如1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6个杂原子，或例如1、2、3、4、5或6个杂原子(独立地选自由氮、氧和硫组成的组)的饱和或不饱和非芳族3元至8元单环、7元至12元双环(稠合、桥连或螺环)、或11元至14元三环环系(稠合、桥连或螺环)。杂环烷基的实例包括(但不限于)哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、异吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、吗啉基、四氢硫代吡喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基、1-氧杂螺[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸基、3'H-螺[环己烷-1,1'-异苯并呋喃]-基、7'H-螺[环己烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[环己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氮杂螺[3.5]壬基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛-6-基等。在多环非芳环的情况下，仅一个环需要为非芳族(例如1,2,3,4-四氢萘基或2,3-二氢吲哚)。
如本文所用，术语“任选被取代的烷基”是指未被取代的烷基或用指定取代基代替烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的烷基。这样的取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
如本文所用，术语“烷基接头”或“亚烷基接头”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和二价脂族烃基和C3、C4、C5或C6支链饱和脂族烃基。举例来说，C1-C6亚烷基接头旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6亚烷基连接基团。亚烷基接头的实例包括具有一至六个碳原子的部分，例如(但不限于)甲基(-CH2-)、乙基(-CH2CH2-)、正丙基(-CH2CH2CH2-)、异丙基(-CHCH3CH2-)、正丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、仲丁基(-CHCH3CH2CH2-)、异丁基(-C(CH3)2CH2-)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、仲戊基(-CHCH3CH2CH2CH2-)或正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)。
如本文所用，术语“烯基”包括在长度和可能取代方面与上述烷基类似但含有至少一个双键的不饱和脂族基团。举例来说，术语“烯基”包括直链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)和支链烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基的主链中具有六个或更少个碳原子(例如对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有二至六个碳原子的烯基。术语“C3-C6”包括含有三至六个碳原子的烯基。
如本文所用，术语“任选被取代的烯基”是指未被取代的烯基或用指定取代基代替一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的烯基。这样的取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
如本文所用，术语“炔基”包括在长度和可能取代方面与上述烷基类似但含有至少一个三键的不饱和脂族基团。举例来说，“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)和支链炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基的主链中具有六个或更少个碳原子(例如对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有二至六个碳原子的炔基。术语“C3-C6”包括含有三至六个碳原子的炔基。如本文所用，“C2-C6亚烯基接头”或“C2-C6亚炔基接头”旨在包括C2、C3、C4、C5或C6链(直链或支链)二价不饱和脂族烃基。举例来说，C2-C6亚烯基接头旨在包括C2、C3、C4、C5和C6亚烯基连接基团。
如本文所用，术语“任选被取代的炔基”是指未被取代的炔基或用指定取代基代替一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的炔基。这样的取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
其他任选被取代的部分(例如任选被取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)包括未被取代的部分和具有一个或多个指定取代基的部分两者。举例来说，被取代的杂环烷基包括被一个或多个烷基取代的那些杂环烷基，例如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基。
如本文所用，术语“芳基”包括具有芳族性的基团，包括与一个或多个芳环“结合”并且环结构中不含有任何杂原子的基团或多环体系。实例包括苯基、萘基等。
如本文所用，术语“杂芳基”旨在包括稳定的5元、6元或7元单环或7元、8元、9元、10元、11元或12元双环芳族杂环，其由碳原子和一个或多个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子，例如1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6个杂原子，或例如1、2、3、4、5或6个杂原子组成。氮原子可被取代或未被取代(即，N或NR，其中R是H或如所定义的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。应注意，芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。
此外，术语“芳基”和“杂芳基”包括多环芳基和杂芳基，例如三环、双环芳基和杂芳基，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤、吲哚嗪。
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳环可在一个或多个环位置(例如成环碳或例如N的杂原子)处被如上所述的此类取代基取代，所述取代基例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫基羰基、磷酸酯基、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。芳基和杂芳基还可与并非芳族的脂环或杂环稠合或桥连，以形成多环体系(例如，萘满、亚甲基二氧基苯基如苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)。
如本文所用，术语“碳环(carbocycle)”或“碳环(carbocyclic ring)”旨在包括具有指定碳数的任何稳定单环、双环或三环，其中任一者可为饱和、不饱和或芳族的。碳环包括环烷基和芳基。举例来说，C3-C14碳环旨在包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的单环、双环或三环。碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基和四氢萘基。桥接环还包括于碳环定义中，包括例如[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷和[4.4.0]双环癸烷和[2.2.2]双环辛烷。当一个或多个碳原子连接两个非相邻碳原子时，产生桥接环。在一个实施方案中，桥接环是一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化成三环。当环桥接时，关于环所述的取代基还可存在于桥上。还包括稠环(例如萘基、四氢萘基)和螺环。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环基团”包括含有至少一个环杂原子(例如1至4个选自N、O和S的杂原子)的任何环结构(饱和、不饱和或芳族)。杂环包括杂环烷基和杂芳基。杂环的实例包括(但不限于)吗啉、吡咯烷、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、氧杂环丁烷、吡喃、四氢吡喃、氮杂环丁烷和四氢呋喃。
杂环基团的实例包括(但不限于)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基(例如苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑5(4H)-酮、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和氧杂蒽基。
如本文所用，术语“被取代”意指指定原子上的任何一个或多个氢原子被指定基团中的所选基团代替，其限制条件是不超出指定原子的正常原子价并且取代产生稳定化合物。当取代基是氧代基或酮基(即＝O)时，原子上的2个氢原子被代替。酮基取代基不存在于芳族部分上。如本文所用的环双键是在两个相邻环原子之间所形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。“稳定化合物”和“稳定结构”意指足够稳固能经受从反应混合物分离至适用纯度并且配制成有效治疗剂的化合物。
当显示连至取代基的键与连接环中的两个原子的键交叉时，则该取代基可键结至所述环上的任何原子。当所列取代基未指示该取代基键结至指定式的化合物的其余部分的原子时，则该取代基可经由该式中的任何原子键结。取代基和/或变量的组合仅当此类组合产生稳定化合物时才容许。
当任何变量(例如R)在化合物的任何组分或式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其他每次出现时的定义。因此，举例来说，如果显示基团被0至2个R部分取代，则所述基团可任选地被至多两个R部分取代，并且R在每次出现时独立地选自R的定义。此外，取代基和/或变量的组合仅当此类组合产生稳定化合物时才容许。
如本文所用，术语“羟基(hydroxy/hydroxyl)”包括具有-OH或-O-的基团。
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。术语“全卤化”通常是指其中所有氢原子被卤素原子代替的部分。术语“卤烷基”或“卤烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基。
如本文所用，术语“羰基”包括含有与双键连接至氧原子的碳的化合物和部分。含有羰基的部分的实例包括(但不限于)醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
如本文所用，术语“羧基”是指-COOH或其C1-C6烷基酯。
如本文所用，术语“酰基”包括含有酰基(R-C(O)-)或羰基的部分。如本文所用，术语“被取代的酰基”包括其中氢原子中的一者或多者被例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分代替的酰基。
如本文所用，术语“芳酰基”包括具有结合至羰基的芳基或杂芳族部分的部分。芳酰基的实例包括苯基羧基、萘基羧基等。
如本文所用，术语“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括如上所述的烷基，其中氧、氮或硫原子代替一个或多个烃主链碳原子。
如本文所用，术语“烷氧基(alkoxy/alkoxyl)”包括共价连接至氧原子的被取代和未被取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基基团或烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。被取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可被例如以下的基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。被卤素取代的烷氧基的实例包括(但不限于)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
如本文所用，术语“醚”或“烷氧基”包括含有键结至两个碳原子或杂原子的氧的化合物或部分。举例来说，所述术语包括“烷氧基烷基”，其是指共价键结至氧原子(其共价键结至烷基)的烷基、烯基或炔基。
如本文所用，术语“酯”包括含有结合至氧原子(其键结至羰基的碳)的碳或杂原子的化合物或部分。术语“酯”包括烷氧基羧基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。
如本文所用，术语“硫代烷基”包括含有与硫原子连接的烷基的化合物或部分。硫代烷基可被例如以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、甲脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
如本文所用，术语“硫羰基”或“硫羧基”包括含有利用双键连接至硫原子的碳的化合物和部分。
如本文所用，术语“硫醚”包括含有键结至两个碳原子或杂原子的硫原子的部分。硫醚的实例包括(但不限于)烷硫基烷基、烷硫基烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括具有键结至硫原子(其键结至烷基)的烷基、烯基或炔基的部分。类似地，术语“烷硫基烯基”是指其中烷基、烯基或炔基键结至硫原子(其共价键结至烯基)的部分；并且“烷硫基炔基”是指其中烷基、烯基或炔基键结至硫原子(其共价键结至炔基)的部分。
如本文所用，术语“胺”或“氨基”是指-NH2。“烷基氨基”包括其中-NH2的氮结合至至少一个烷基的化合物的基团。烷基氨基的实例包括苯甲基氨基、甲基氨基、乙基氨基、苯乙基氨基等。
如本文所用，术语“二烷基氨基”包括其中-NH2的氮结合至两个烷基的基团。二烷基氨基的实例包括(但不限于)二甲基氨基和二乙基氨基。
如本文所用，术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别结合至至少一个或两个芳基的基团。
如本文所用，术语“氨基芳基”和“氨基芳氧基”是指被氨基取代的芳基和芳氧基。
如本文所用，术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指结合至至少一个烷基和至少一个芳基的氨基。
如本文所用，术语“烷基氨基烷基”是指结合至氮原子(其还结合至烷基)的烷基、烯基或炔基。
如本文所用，术语“酰氨基”包括其中氮结合至酰基的基团。酰氨基的实例包括(但不限于)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基。
如本文所用，术语“酰胺”或“氨基羧基”包括含有结合至羰基或硫羰基的碳的氮原子的化合物或部分。
如本文所用，术语“烷基氨基羧基”包括结合至氨基(其结合至羰基或硫羰基的碳)的烷基、烯基或炔基。
如本文所用，术语“芳基氨基羧基”包括结合至氨基(其结合至羰基或硫羰基的碳)的芳基或杂芳基部分。
如本文所用，术语“烷基氨基羧基”、“烯基氨基羧基”、“炔基氨基羧基”和“芳基氨基羧基”包括其中烷基、烯基、炔基和芳基部分分别结合至氮原子(其又结合至羰基的碳)的部分。
酰胺可被例如直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环的取代基取代。酰氨基上的取代基可进一步被取代。
应理解，丙磺舒(例如以品牌名Probalan出售)具有以下结构：
Figure BDA0002885971800000751
含氮的本公开化合物可通过用氧化剂(例如3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，得到本公开的其他化合物。因此，当价数和结构允许时，考虑所有显示和要求保护的含氮化合物，以包括如所示的化合物及其N-氧化物衍生物两者(其可表示为N→O或N+-O-)。此外，在其他情况下，本公开的化合物中的氮可转化成N-羟基或N-烷氧基化合物。举例来说，N-羟基化合物可通过母体胺因例如m-CPBA的氧化剂氧化而制备。当价数和结构允许时，还考虑所有显示和要求保护的含氮化合物，以涵盖如所示的化合物及其N-羟基(即，N-OH)和N-烷氧基(即，N-OR，其中R是被取代或未被取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、3元至14元碳环或3元至14元杂环)衍生物两者。
在本说明书中，在一些情况下为方便起见，化合物的结构式代表特定异构体，但本公开包括所有异构体，例如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等，应理解，并非所有异构体可具有相同水平的活性。另外，对于由各式表示的化合物，可存在晶体多形现象。应注意，任何晶体形式、晶体形式混合物或其酸酐或水合物包括于本公开的范围中。
如本文所用，术语“异构现象”意指具有相同分子式但在原子键合序列或原子空间排列方面不同的化合物。原子空间排列方面存在不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体”并且彼此不重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。含有等量相反手性的个别对映异构形式的混合物称为“外消旋混合物”。
如本文所用，术语“手性中心”是指键结至四个不同取代基的碳原子。
如本文所用，术语“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有超过一个手性中心的化合物可以个别非对映异构体形式或以非对映异构体的混合物形式存在，称为“非对映异构混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体的特征可为手性中心的绝对构型(R或S)。绝对构型是指在连接至手性中心的取代基空间中的排列。根据Cahn、Ingold和Prelog的定序规则将所考虑的连接至手性中心的取代基分级。(Cahn等人,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata 511；Cahn等人,Angew.Chem.1966,78,413；Cahn和Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612；Cahn等人,Experientia 1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)。
如本文所用，术语“几何异构体”意指围绕双键或环烷基接头(例如1,3-环丁基)位阻旋转而存在的非对映异构体。这些构型按其名称分为前缀顺式和反式，或Z和E，这表明根据Cahn-Ingold-Prelog规则，基团在分子中双键的同侧或对侧。
应理解，本公开的化合物可描绘为不同手性异构体或几何异构体。还应理解，当化合物具有手性异构体形式或几何异构体形式时，所有异构体形式旨在包括在本公开的范围内，并且化合物的命名不排除任何异构体形式，应理解并非所有异构体都可具有相同水平的活性。
应理解，本公开中所讨论的结构和其他化合物包括其所有阻转异构体。还应理解，并非所有阻转异构体可具有相同水平的活性。
如本文所用，术语“阻转异构体”是两种异构体的原子在空间排列方面不同的一种立体异构体。阻转异构体因为由围绕中心键的大基团旋转位阻引起的受限旋转而存在。这样的阻转异构体通常以混合物形式存在，然而，由于色谱技术的最近进展，已有可能在选定情况下分离两种阻转异构体的混合物。
如本文所用，术语“互变异构体”是平衡存在并且容易从一种异构形式转化成另一种异构形式的两种或更多种结构异构体中的一者。这种转化导致氢原子的形式迁移，伴随着相邻共轭双键的交换。互变异构体以溶液中互变异构体集合的混合物形式存在。在可能发生互变异构化的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。可通过互变异构化相互转化的互变异构体的概念称为互变异构现象。在可能的各种类型的互变异构现象中，通常观测到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，出现电子和氢原子的同时位移。如葡萄糖所展现的环-链互变异构现象由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的一个羟基(-OH)反应以为其提供环状(环形)形式而出现。
应理解，本公开的化合物可描绘为不同互变异构体。还应理解，当化合物具有互变异构形式时，全部互变异构形式均旨在包括在本公开的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。应理解，某些互变异构体相比于其他互变异构体可具有高水平的活性。
如本文所用，术语“晶体多晶型物”、“多晶型物”或“晶体形式”意指其中化合物(或其盐或溶剂化物)可在不同晶体装填布置中结晶的晶体结构，其都具有相同元素组成。不同晶体形式通常具有不同X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度硬度、晶体形状、光学和电特性、稳定性和溶解度。再结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他因素可以使一种结晶形式占主导。化合物的晶体多晶型物可通过在不同条件下结晶来制备。
应理解，如果适用，本文所述的任何式的化合物包括化合物自身，以及其盐，及其溶剂化物。举例来说，可在被取代的苯化合物上的阴离子与带正电基团(例如氨基)之间形成盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡萄糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、顺丁烯二酸根、丁二酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根和乙酸根(例如三氟乙酸根)。
如本文所用，术语“药学上可接受的阴离子”是指适用于形成药学上可接受的盐的阴离子。同样地，还可在被取代的苯化合物上的阳离子与带负电基团(例如羧酸根)之间形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子，例如四甲铵离子。被取代的苯化合物还包括含有季氮原子的那些盐。
应理解，本公开化合物(例如所述化合物的盐)可以水合形式或未水合(无水)形式或以与其他溶剂分子的溶剂化物形式存在。水合物的非限制性实例包括单水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
如本文所用，术语“溶剂化物”意指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有截留固定摩尔比的结晶固体状态的溶剂分子的倾向，由此形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；并且如果溶剂是醇，则形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过一个或多个水分子与其中水保留其作为H2O的分子状态的一个物质分子的组合而形成。
如本文所用，术语“类似物”是指在结构上类似于另一化合物但组成略有不同(如由于一个原子被不同元素的原子代替或由于存在特定官能团，或一个官能团被另一官能团代替)的化合物。因此，类似物是在功能和外观上类似或可比较，但在结构或来源上与参考化合物不类似或不可比较的化合物。
如本文所用，术语“衍生物”是指具有共同核心结构并且被如本文所述的各种基团取代的化合物。
如本文所用，术语“生物电子等排体”是指由一个原子或一组原子与广泛类似的另一原子或另一组原子的交换产生的化合物。生物电子等排置换的目的是产生与母体化合物具有类似生物特性的新化合物。生物电子等排置换可基于物理化学或拓扑学。羧酸生物电子等排体的实例包括(但不限于)酰基磺酰亚胺、四唑、磺酸酯和膦酸酯。参见例如Patani和LaVoie,Chem.Rev.96,3147-3176,1996。
应理解，本公开旨在包括本公开化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例并且不限于，氢同位素包括氚和氘，并且碳同位素包括C-13和C-14。
如本文所用，除非另外说明，否则表述“A、B或C中的一者或多者”、“一个或多个A、B或C”、“A、B和C中的一者或多者”、“一个或多个A、B和C”、“选自由A、B和C组成的组”、“选自A、B和C”等可互换使用，并且都是指自由A、B和/或C组成的组的选择，即一个或多个A、一个或多个B、一个或多个C或其任何组合。
应理解，本公开提供用于合成本文所述的任一式的化合物的方法。本公开还提供根据以下方案以及实施例中所显示的那些方案合成本公开的各种所公开化合物的详细方法。
应理解，在整个描述中，当组合物被描述为具有、包括或包含特定组分时，预期组合物也基本上由所述组分组成或由所述组分组成。类似地，当将方法或工艺描述为具有、包括或包含特定工艺步骤时，所述工艺也基本上由所述处理步骤组成或由所述处理步骤组成。此外，应理解，步骤次序或用于执行特定动作的次序并不重要，只要本发明保持可操作即可。此外，可同时进行两个或更多个步骤或动作。
应理解，本公开的合成工艺可容许各种官能团，因此可使用各种被取代的起始物质。所述工艺通常在整个工艺结束或接近结束时提供所需最终化合物，但在某些情况下可能需要将化合物进一步转化成其药学上可接受的盐。
应理解，本公开的化合物可以多种方式使用市售起始物质、文献中已知的化合物或从容易制备的中间体，通过采用本领域技术人员已知或根据本文中的教导内容对于本领域技术人员显而易见的标准合成方法和程序来制备。用于制备有机分子和官能团转化和操作的标准合成方法和程序可从相关科学文献或从本领域的标准教科书获得。尽管不限于任何一个或若干个来源，但例如以下经典教科书是本领域技术人员已知的有机合成的适用和公认的参考教科书：Smith,M.B.,March,J.,March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版,John Wiley&Sons：New York,2001；Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,JohnWiley&Sons：New York,1999；R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for OrganicSynthesis,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette编,Encyclopedia of Reagentsfor Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)，其通过引用并入本文中。
本领域的一般技术人员应注意，在本文所述的反应次序和合成方案期间，某些步骤的次序可改变，例如保护基的引入和去除。本领域的一般技术人员将认识到，某些基团可能需要经由使用保护基而免受反应条件影响。保护基还可用于区分分子中的类似官能团。保护基的列表以及引入和去除这些基团的方式可见于Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons：New York,1999中。
应理解，除非另外说明，否则治疗方法的任何描述包括使用化合物来提供如本文所述的这种治疗或预防，以及使用化合物来制备用于治疗或预防这种疾患的药物。治疗包括人类或非人类动物(包括啮齿动物和其他疾病模型)的治疗。
如本文所用，术语“受试者”可与术语“有需要的受试者”互换，其两者都是指具有疾病或患上疾病的风险增加的受试者。“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可例如是人类或适当的非人类哺乳动物，例如灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。受试者还可为鸟或家禽。在一个实施方案中，哺乳动物是人类。
如本文所用，术语“候选化合物”是指已经或即将在一个或多个体外或体内生物测定中测试以便确定化合物是否可能引起研究人员或临床医生所探寻的细胞、组织、系统、动物或人类中的所需生物学或医学反应的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物。候选化合物是本公开的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物。生物反应或作用可发生在体外或在动物模型中，以及体外可观测到的其他生物学变化。体外或体内生物测定可包括(但不限于)酶活性测定、电泳迁移率变动测定、报告基因测定、体外细胞活力测定和本文所述的测定。
如本文所用，术语“治疗”描述出于对抗疾病、疾患或病症的目的对患者的管理和护理，并且包括施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物，以缓解疾病、疾患或病症的症状或并发症，或消除所述疾病、疾患或病症。术语“治疗”还可包括对体外细胞或动物模型的治疗。
如本文所用，术语“时间接近”是指一种治疗剂(例如本文所公开的β-内酰胺化合物)的施用在另一种治疗剂(例如丙磺舒)的施用之前或之后一段时间内进行，以使得一种治疗剂的治疗效果与另一种治疗剂的治疗效果重叠。在一些实施方案中，一种治疗剂的治疗效果完全与另一种治疗剂的治疗效果重叠。在一些实施方案中，“时间接近”意指一种治疗剂的施用在另一种治疗剂的施用之前或之后一段时间内进行，以使得在一种治疗剂与另一种治疗剂之间存在协同效应。“时间接近”可根据各种因素而改变，所述因素包括(但不限于)待施用治疗剂的受试者的年龄、性别、体重、遗传背景、医学病况、病史和治疗史；待治疗或改善的疾病或疾患；待实现的治疗结果；治疗剂的剂量、给药频率和给药持续时间；治疗剂的药代动力学和药效学；以及治疗剂的施用途径。在一些实施方案中，“时间接近”意指15分钟内、30分钟内、一小时内、两小时内、四小时内、六小时内、八小时内、12小时内、18小时内、24小时内、36小时内、2天内、3天内、4天内、5天内、6天内、一周内、2周内、3周内、4周内、6周内或8周内。在一些实施方案中，一种治疗剂的多次施用可与另一种治疗剂的单次施用呈时间接近性进行。在一些实施方案中，时间接近性在治疗周期内或在给药方案内可变化。
应理解，本公开化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物可以或者也可用于预防相关疾病、疾患或病症，或者用于鉴定用于此类目的的合适候选物。
如本文所用，术语“预防”或“保护……免受”描述减少或消除此类疾病、疾患或病症的症状或并发症的发作。
应理解，对于本文所讨论的已知技术或等同技术的详细描述，本领域技术人员可参考通用参考教科书。这些教科书包括Ausubel等人,Current Protocols in MolecularBiology,John Wiley and Sons,Inc.(2005)；Sambrook等人,Molecular Cloning,ALaboratory Manual(第3版),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2000)；Coligan等人,Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,N.Y.；Enna等人,Current Protocols in Pharmacology,John Wiley&Sons,N.Y.；Fingl等人,ThePharmacological Basis of Therapeutics(1975),Remington's PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,第18版(1990),Mandell等人,Principlesand Practice of Infectious Diseases,Saunders Publishing(第8版,2014)。当然，在进行或使用本公开的方面时也可参考这些教科书。
如本文所用，术语“组合疗法”或“辅助疗法”包括施用本公开的化合物、或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物和至少一种第二药剂作为特定治疗方案的一部分旨在由这些治疗剂的共同作用提供有益效果。组合的有益效果包括但不限于由治疗剂组合产生的药物动力学或药效学共同作用。
应理解，本公开还提供药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的任何化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体的组合。
如本文所用，术语“药物组合物”是呈适合施用于受试者的形式的含有本公开化合物的制剂。在一个实施方案中，药物组合物呈散装形式或呈单位剂型。单位剂型是各种形式中的任一种，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气雾剂吸入器上的单个泵或小瓶。组合物的单位剂量中活性成分(例如，所公开化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的制剂)的量是有效量，并且根据所涉及的特定治疗而改变。本领域技术人员将了解，有时需要根据患者的年龄和疾患对剂量进行常规改变。剂量还将取决于施用途径。涵盖各种途径，包括经口、经肺、经直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于局部或透皮施用的本公开的化合物的剂型包括散剂、喷雾、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
如本文所用，术语“药学上可接受”是指那些化合物、阴离子、阳离子、物质、组合物、载体和/或剂型在合理医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，并且与合理的益处/风险比相匹配。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”意指适用于制备一般安全、无毒并且在生物学和其他方面都并非不合需要的药物组合物的赋形剂，并且包括对于兽医用途以及人类制药用途可接受的赋形剂。如本说明书和权利要求书中所使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和超过一种的此类赋形剂。
应理解，本公开的药物组合物被配制成与其预期施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、经口(例如吸入)、透皮(局部)和透粘膜施用。用于肠胃外、皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和张力调节剂，例如氯化钠或右旋糖。可用酸或碱，例如盐酸或氢氧化钠调节pH值。肠胃外制剂可封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
应理解，本公开的化合物或药物组合物可以目前用于化学疗法治疗的许多熟知方法向受试者施用。举例来说，本公开化合物可注射至血流或体腔中，或经口服用，或利用贴剂经由皮肤施用。所选剂量应足以构成有效治疗但尚未高到产生不可接受的副作用。应在治疗期间和治疗后的合理时期密切监测患者的疾病状况和健康状态。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指治疗、改善或预防所鉴定的疾病或疾患或展现可检测的治疗或抑制效果的医药剂的量。可通过本领域中已知的任何测定方法来检测效果。受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、体型和健康状况；疾患的性质和程度；以及针对施用选择的治疗剂或治疗剂组合。给定情况的治疗有效量可通过在临床医生的技能和判断内的常规实验确定。
应理解，对于任何化合物，治疗有效量最初可在例如赘生性细胞的细胞培养测定中，或在通常是大鼠、小鼠、兔、狗或猪的动物模型中估算。动物模型还可用于确定适当的浓度范围和施用途径。这种信息可随后用于确定适用于在人类中施用的剂量和途径。治疗/预防功效和毒性可通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中测定，例如ED50(在群体的50％中治疗有效的剂量)和LD50(导致群体的50％死亡的剂量)。毒性效果与治疗效果之间的剂量比率为治疗指数，并且其可表示为比率LD50/ED50。展现较大治疗指数的药物组合物是优选的。剂量可取决于所用剂型、患者的敏感性和施用途径而在该范围内变化。
调节剂量和施用以提供充足水平的活性剂或维持所需效果。可考虑的因素包括疾病状态的严重程度；受试者的一般健康状况；受试者的年龄、体重和性别；饮食；施用的时间和频率；药物组合；反应敏感性；以及对疗法的耐受性/反应。取决于特定制剂的半衰期和清除率，长效药物组合物可每3至4天、每周施用或每两周施用一次。
含有本公开的活性化合物的药物组合物可以一般已知的方式，例如借助于常规混合、溶解、造粒、糖衣药丸制造、水磨、乳化、囊封、包覆或冻干工艺来制造。药物组合物可使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制，所述载体包含促进将活性化合物加工成药学上可使用的制剂的赋形剂和/或助剂。当然，适当的制剂取决于所选的施用途径。
适于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在水溶性情况下)或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的并且流动性应达到存在易注射性的程度。它在制造和储存条件下必须稳定，并且必须保藏以防止例如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适混合物的溶剂或分散介质。适当流动性可例如通过使用例如卵磷脂的包衣、通过在分散液的情况下维持所需粒度和通过使用界面活性剂来维持。微生物作用的预防可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂来实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，组合物中将优选包括等渗剂，例如糖、多元醇(例如甘露糖醇和山梨糖醇)和氯化钠。可通过在组合物中包括延迟吸收剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延长吸收。
可通过如下方法来制备无菌可注射溶液：将所需量的活性化合物与上文所列举的成分中的一者或组合一起并入适当溶剂中，视需要接着进行过滤灭菌。通常，分散液是通过将活性化合物并入含有碱性分散介质和来自以上所列举的那些的所需其他成分的无菌媒介物中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌散剂的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其从其先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何额外所需成分的散剂。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可包覆在明胶胶囊中或压缩成片剂。出于口服治疗性施用的目的，活性化合物可并有赋形剂并以片剂、锭剂或胶囊形式使用。还可使用适用作漱口剂的流体载体制备口服组合物，其中流体载体中的化合物是经口施用的并且漱口并吐掉或吞服。可包括药学上相容的粘合剂和/或佐剂物质作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有以下成分或具有类似性质的化合物中的任一者：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；滑动剂，例如胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙调味剂。
对于通过吸入的施用，化合物以气雾剂喷雾形式从含有合适的推进剂(例如诸如二氧化碳的气体)的加压容器或分配器或喷雾器来递送。
全身性施用还可通过透粘膜或透皮方式来进行。对于透粘膜或透皮施用，在制剂中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。这类渗透剂一般是本领域中已知的，并且对于透粘膜施用，包括例如洗涤剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。透粘膜施用可经由使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于透皮施用，如本领域中一般已知将活性化合物配制成软膏、油膏、凝胶或乳膏。
活性化合物可用将防止化合物从体内快速消除的药学上可接受的载体来制备，例如控制释放制剂，包括植入物和微囊封递送系统。可使用生物可降解、生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这类制剂的方法是本领域技术人员显而易见的。材料还可商业上获自Alza Corporation和NovaPharmaceuticals,Inc。脂质体悬浮液(包括靶向具有针对病毒抗原的单克隆抗体的感染细胞的脂质体)也可用作药学上可接受的载体。这些物质可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如如美国专利第4,522,811号中所述。
为了易于施用和剂量均一性，按单位剂型来配制口服或肠胃外组合物是尤其有利的。如本文所用的单位剂型是指适合作为单位剂量用于待治疗的受试者的物理离散单元；每个单元含有经计算与所需药物载体结合产生所需治疗效果的预定量的活性化合物。本公开的单位剂型的规格通过活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果规定并且直接视其而定。
在治疗性应用中，根据本公开使用的药物组合物的剂量根据以下而变化：药剂，接受患者的年龄、体重和临床疾患，和施用疗法的临床医生或医师的经验和判断，以及影响所选剂量的其他因素。一般来说，剂量应足以使得疾病症状减缓并且优选消退，并且还优选使得疾病完全消退。剂量可在每天约0.01mg/kg至每天约5000mg/kg的范围内。在优选方面，剂量可在每天约1mg/kg至每天约1000mg/kg的范围内。在一个方面，剂量将在约0.1mg/天至约50g/天、约0.1mg/天至约25g/天、约0.1mg/天至约10g天、约0.1mg至约3g/天、或约0.1mg至约1g/天的范围内，呈单次、分次或连续剂量(该剂量可针对患者的体重(以kg为单位)、体表面积(以m2为单位)和年龄(以年为单位)调节)。医药剂的有效量是提供如临床医生或其他合格观测者所指出的客观可鉴定改善的量。存活和生长的改善指示消退。如本文所用，术语“剂量有效方式”是指在受试者或细胞中产生所需生物效果的活性化合物的量。
应理解，药物组合物可连同施用说明书一起包括在容器、包装或分配器中。
应理解，对于能够进一步形成盐的本公开化合物，所有这些形式也涵盖在所要求保护的公开内容的范围内。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸盐或碱盐而改性。在一些实施方案中，化合物(例如本文所述的β-内酰胺化合物或丙磺舒)的药学上可接受的盐也是化合物的前药。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括由例如无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。举例来说，这类常规无毒盐包括(但不限于)衍生自无机酸和有机酸的盐，所述酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸(edetic acid)、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰基对胺苯基胂酸(glycollyarsanilic acid)、己基间苯二酚酸、海巴胺酸(hydrabamic acid)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基顺丁烯二酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、顺丁烯二酸、苹果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、丁二酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸和通常存在的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
药学上可接受的盐的其他实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等。本公开还涵盖母体化合物中存在的酸性质子被例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子的金属离子代替或与例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺等的有机碱配位所形成的盐。在盐形式中，应理解，化合物与盐的阳离子或阴离子的比率可为1:1，或除1:1外的任何比率，例如3:1、2:1、1:2或1:3。
应理解，对药学上可接受的盐的所有提及都包括相同盐的如本文所定义的溶剂加合形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
如本文所用，术语“前药”是指当向哺乳动物施用时完全或部分地转化成靶向化合物(例如本文所述的β-内酰胺化合物或丙磺舒)的任何药剂。在一些实施方案中，化合物(例如本文所述的β-内酰胺化合物或丙磺舒)的前药也是化合物的药学上可接受的盐。
应理解，本公开的化合物还可制备为酯，例如药学上可接受的酯。举例来说，化合物中的羧酸官能团可转化成其相应酯，例如甲酯、乙酯或其他酯。此外，化合物中的醇基可转化成其相应酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。
化合物或其药学上可接受的盐是经口、经鼻、透皮、经肺、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌肉内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外施用的。在一个实施方案中，化合物是经口施用的。本领域技术人员将认识到特定施用途径的优点。
根据多种因素选择利用化合物的给药方案，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学疾患；待治疗疾患的严重程度；施用途径；患者的肾脏和肝脏功能；以及所采用的特定化合物或其盐。普通医师或兽医可容易地确定和开具用于预防、对抗或阻止疾患进展所需的药物的有效量。
配制和施用本公开的所公开化合物的技术可见于Remington:the Science andPractice of Pharmacy,第19版,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)中。在一个实施方案中，本文所述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。化合物将以足以提供在本文所述范围内的所需剂量的量存在于这类药物组合物中。
除非另外指明，否则本文所用的所有百分比和比率都是以重量计。本公开的其他特征和优点从不同实施例显而易见。所提供的实施例说明适用于实践本公开的不同组分和方法。所述实施例不限制所要求保护的公开内容。基于本公开，本领域技术人员可鉴定并采用适用于实践本公开的其他组分和方法。
在本文所述的合成方案中，为简单起见化合物可绘制为具有一种特定构型。这类特定构型不应解释为将本公开限于一种或另一种异构体、互变异构体、区位异构体或立体异构体，也不排除异构体、互变异构体、区位异构体或立体异构体的混合物；然而应理解，所给定的异构体、互变异构体、区位异构体或立体异构体与另一种异构体、互变异构体、区位异构体或立体异构体相比可具有更高的活性水平。
通过上述方法设计、选择和/或优化的化合物一旦制得，就可使用本领域技术人员已知的多种测定来表征以确定化合物是否具有生物活性。举例来说，分子可通过常规测定，包括但不限于下文描述的那些测定来表征，以确定它们是否具有预计活性、结合活性和/或结合特异性。
此外，可使用高通量筛选来加速使用这类测定的分析。因此，有可能使用本领域中已知的技术针对活性快速筛选本文所述的分子。执行高通量筛选的通用方法描述于例如Devlin(1998)High Throughput Screening,Marcel Dekker；和美国专利第5,763,263号中。高通量测定可使用一种或多种不同测定技术，包括(但不限于)下文描述的那些测定技术。
如本文所用，术语“颗粒材料”是指离散固体、宏观粒子的聚结物。在一些实施方案中，颗粒材料是由粉末或固体物质(例如化学和医药工业技术中的常见造粒工艺)造粒而制成。在一些实施方案中，造粒法涉及细粒聚集成较大颗粒(例如尺寸范围在0.2mm与4.0mm之间的颗粒)。在一些实施方案中，造粒法涉及将固体材料撕碎或研磨成更精细颗粒或球粒。
如本文所用，术语“脆度”是指固体物质在胁迫或接触下断裂成较小块的倾向。在一些实施方案中，脆度是通过本领域中的常见技术(例如通过USP<1216>中所描述的方法)测量和量化的。在一些实施方案中，脆度是通过使用透明转鼓并且在翻滚之前和之后获取片剂重量的方法来测量的。
如本文所用，术语“总孔隙表面积”是指物体(例如本公开的双层片剂)中孔隙表面的总面积。在一些实施方案中，总孔隙表面积是通过本领域中的常见技术(例如X射线计算机断层摄影术(X射线CT))来测量的。
如本文所用，术语“总孔隙计数”是指物体(例如本公开的双层片剂)中孔隙的总量。在一些实施方案中，总孔隙计数是通过本领域中的常见技术(例如X射线计算机断层摄影术(X射线CT))来测量的。
如本文所用，术语“最大孔隙体积“是指物体(例如，本公开的双层片剂)中最大孔隙的体积。在一些实施方案中，最大孔隙体积是通过本领域中的常见技术(例如X射线计算机断层摄影术(X射线CT))来测量的。
如本文所用，术语“总孔隙体积”是指物体(例如本公开的双层片剂)中所有孔隙的总体积。在一些实施方案中，总孔隙体积是通过本领域中的常见技术(例如X射线计算机断层摄影术(X射线CT))来测量的。
如本文所用，术语“孔隙率”是指材料中的空隙空间的体积相对于材料的总体积的分率。在一些实施方案中，孔隙率是通过本领域中的常见技术(例如工业CT扫描)来测量的。
在一些实施方案中，孔隙率是通过X射线计算机断层摄影术(X射线CT)来测量的。X射线CT是用于以3D方式可视化和量化材料内部的非破坏性分析技术。在一个示例性程序中，片剂在扫描期间牢固地保持在X射线透明聚苯乙烯嵌段中。使用GE V|TOME|X M 240kV(GE Sensing and Inspection Technologies,Wunstorf,Germany)X射线CT系统个别扫描片剂。X射线管能量和电流分别是80kv和160μA。扫描由在14微米的分辨率下的2400个射线摄影图像(各自进行8个图像的积分以减少图像噪声)组成。在数据重构时，使用数字放大因子来实现7.5微米的最终分辨率。例如空气(空隙)的低衰减材料呈现为暗区。样本中的较高衰减材料或更致密区域看起来更亮。使用Volume Graphics VGStudioMAX(v2.2)软件(Volume Graphics,GmbH,Germany)进行图像、动画和微结构量化。
如本文所用，术语“可比较组合物”是指与本公开的双层片剂具有可比较参数或处于可比较条件下的组合物。在一些实施方案中，可比较组合物包含与本公开的双层组合物相同量的丙磺舒或其药学上可接受的盐和/或β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，可比较组合物包含丙磺舒或其药学上可接受的盐(例如丙磺舒的商业组合物)。在一些实施方案中，可比较组合物包含β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物III-2b的商业组合物)。在一些实施方案中，可比较组合物包含丙磺舒或其药学上可接受的盐和β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，可比较组合物是可比较片剂，即与本公开的双层片剂具有可比较参数或处于可比较条件下的片剂。在一些实施方案中，可比较片剂包含与本公开的双层片剂相同量的丙磺舒或其药学上可接受的盐和/或β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，可比较片剂是包含丙磺舒或其药学上可接受的盐的单层片剂(例如丙磺舒的商业片剂)。在一些实施方案中，可比较片剂是包含β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐的单层片剂(例如化合物III-2b的商业片剂)。在一些实施方案中，可比较片剂是包含丙磺舒或其药学上可接受的盐和β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐的单层片剂。在一些实施方案中，可比较片剂是通过与本公开的双层片剂相比不同的工艺制备的双层片剂。在一些实施方案中，可比较片剂是通过具有一个或多个与本公开的双层片剂相比不同的条件(例如压制顺序、第一力和/或第二力)的工艺制备的双层片剂。
在一些实施方案中，可比较组合物是与本公开的双层片剂具有可比较参数或处于可比较条件下的悬浮液或溶液。在一些实施方案中，可比较悬浮液或溶液包含与本公开的双层悬浮液或溶液相同量的丙磺舒或其药学上可接受的盐和/或β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，可比较悬浮液或溶液包含丙磺舒或其药学上可接受的盐(例如丙磺舒的商业悬浮液或溶液)。在一些实施方案中，可比较悬浮液或溶液包含β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物III-2b的商业悬浮液或溶液)。在一些实施方案中，可比较悬浮液或溶液包含丙磺舒或其药学上可接受的盐和β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，可比较组合物是β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐与丙磺舒或其药学上可接受的盐的组合，其被配制成与本公开的双层片剂具有可比较参数或处于可比较条件下的单独制剂。在一些实施方案中，可比较组合物是配制成第一可比较片剂、悬浮液或溶液的β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物III-2b)与配制成第二可比较片剂、悬浮液或溶液的丙磺舒或其药学上可接受的盐的组合。
本文引用的所有出版物和专利文件都通过引用并入本文中，就如同每个此类出版物或文件都被明确地和单独地指出通过引用并入本文中一样。出版物和专利文件的引用不视为承认任何出版物和专利文件是相关的现有技术，并且它不构成关于其内容或日期的任何承认。本发明现已以书面描述方式进行描述，本领域技术人员将认识到本发明可在多种实施方案中实施并且前述描述和以下实施例是出于说明的目的并且不限制所附权利要求。
实施例
实施例1.双层片剂的制备
根据图1至图3中所描述的工艺并且根据本文所述的工艺制备各种批次的包含500mg丙磺舒和500mg化合物III-2b的本公开的双层片剂。
制备丙磺舒散装颗粒材料.将丙磺舒API和赋形剂(除硬脂酸镁外)装载至单罐湿式制粒机碗中并混合。随后在叶轮旋转和切碎机旋转一致的情况下加入造粒溶液(IPA:水)。对于湿式成块，运行叶轮直至达到终点(当前由操作时间限定)。在装配有合适的开口尺寸锉磨筛的锥形研磨机中进行颗粒筛选之前对颗粒块状物进行真空干燥和加热。加入硬脂酸镁并进行润滑。
制备化合物III-2b散装颗粒材料.将化合物III-2b API与赋形剂(除硬脂酸镁外)在IBC掺合机中混合并进行掺合。向掺合物中加入硬脂酸镁并进行颗粒内润滑。被润滑的掺合物经由一个或多个滚筒压实进行干式造粒以获得被压实的条带部分。在相同设备内，将条带预压碎并经由合适尺寸的筛网筛选。加入硬脂酸镁并经由掺合进行润滑。
制备双层片剂.使用装配有D型椭圆形模具和冲头组的旋转式压片机来对丙磺舒和化合物III-2b散装颗粒进行片剂压缩。加入第一散装颗粒材料并在加入第二散装颗粒材料和最终压缩之前预压缩。在1381mg的目标重量和8.2mm的目标厚度下制造示例性片剂。在包衣盘中用
Figure BDA0002885971800000952
AMB White 80W68912包衣对片剂进行包衣。目标包衣重量增加是每片剂4％w/w。
所制备的片剂的组成和物理特性显示于下表1A和表1B中。
表1A
Figure BDA0002885971800000951
Figure BDA0002885971800000961
a假定效力为100％
bPH102型；根据活性药物物质的效力校正来调节微晶纤维素重量。
表1B
Figure BDA0002885971800000962
工艺内控制.对丙磺舒颗粒进行干燥失重以确保完全干燥。对丙磺舒和化合物III-2b颗粒材料两者执行颗粒均一性。在整个片剂制造中，检查片剂重量均一性、硬度、厚度和脆度以确保在目标重量(单层和片剂核心)、厚度范围和适用于进一步加工的硬度下制造片剂。另外，在工艺操作期间也以规定间隔收集含量均一性的片剂核心。使用AQL取样检验包衣片剂的外观和重量增加。工艺内控制的验收标准概述于下表2中。
表2
Figure BDA0002885971800000971
Figure BDA0002885971800000981
实施例2.双层片剂的体外释放特征
使用符合USP<711>的方法(具有下表3中所示的条件)测试根据实施例1中所描述的程序制备的双层片剂的体外释放特征并且通过HPLC-UV(具有下表4中所示的HPLC操作条件)分析。
表3
Figure BDA0002885971800000982
Figure BDA0002885971800000991
表4
Figure BDA0002885971800000992
测试的详细程序描述于下文中。
溶解介质.精确地将68g磷酸二氢钾称量至10L烧瓶中并用适当体积的水溶解。用水使总体积为10升并充分混合。调节至pH 6.8。
标准溶液.精确地将27.5mg化合物III-2b和27.5mg丙磺舒参考标准品称量至琥珀色50mL量瓶中。加入约30mL溶解介质并对烧瓶进行音波处理直至标准品完全溶解为止。用溶解介质稀释烧瓶至一定体积并充分混合。
测试程序.根据表3建立溶解浴。将900mL溶解介质转移至各容器中并且确保溶解介质平衡至37℃。将片剂转移至各容器(N＝6)中并且开始溶解。在根据表3的各指定时间点从容器去除一定容积的培养基(2.5mL)。过滤样本溶液并将其加入至HPLC小瓶中以根据表4对参考标准溶液进行分析。
计算.计算标准品中化合物III-2b和丙磺舒的反应因子(RF)：
Figure BDA0002885971800001001
其中：
AR＝化合物III-2b或丙磺舒的面积
WR＝化合物III-2b或丙磺舒标准品的重量(mg)
P＝十进制格式的参考标准品的纯度(例如，100.0％＝1.00)
D＝标准品的稀释因子
计算在每个时间点溶解的化合物III-2b和丙磺舒的含量(mg)：
Figure BDA0002885971800001002
Figure BDA0002885971800001003
Figure BDA0002885971800001004
Figure BDA0002885971800001005
Figure BDA0002885971800001006
Figure BDA0002885971800001007
其中：
An＝样本中化合物III-2b或丙磺舒在抽取点“n”的峰面积反应
RF AVG＝来自各样本的定标标准品的化合物III-2b或丙磺舒的平均标准反应因子
V＝培养基的初始体积＝900mL
PV＝抽拉量(mL)
Cn＝含量(mg)
计算在每个时间点溶解的化合物III-2b和丙磺舒的百分比：
Figure BDA0002885971800001011
其中：
LC＝标示量500mg化合物III-2b和500mg丙磺舒
“Cn”＝在每个时间点化合物III-2b和丙磺舒的含量(mg)
方法验证.已验证通过HPLC-UV的分析。所评估的参数、验收标准和结果呈现于表5中并且符合ICH Q2要求。验证所述方法的预期目的。
表5
Figure BDA0002885971800001012
Figure BDA0002885971800001021
通过表6A中所示的第一和第二压缩力制备若干示例性批次的双层片剂。示例性批次的双层片剂的体外释放特征示于下表6B和图4A至图4D中。
表6A
第一压缩力(kN) 第二压缩力(kN)
第1批 0.94 13.12
第2批 0.51 8.34
第3批 2.12 12.65
第4批 2.77 15.51
第5批 2.18 14.27
第6批 2.56 13.22
表6B
Figure BDA0002885971800001022
Figure BDA0002885971800001031
实施例3.压制力对双层片剂的物理特性的作用
根据实施例1中所描述的程序并且用各种第一和第二压制力(下表7A中所示)制备双层片剂。
表7A
片剂样本# 第一力(kN) 第二力(kN)
1 1.50 11.50
2 11.50 1.50
3 1.25 30.00
4 2.00 20.00
5 1.25 15.00
6 0.50 10.00
7 1.25 5.00
所述表由X射线计算机断层摄影术(X射线CT)表征，并且随后量化所收集的数据。X射线计算机断层摄影术(X射线CT)。X射线CT是用于以3D方式可视化和量化材料内部的非破坏性分析技术。片剂在扫描期间牢固地保持在X射线透明聚苯乙烯嵌段中。使用GE V|TOME|X M 240kV(GE Sensing and Inspection Technologies,Wunstorf,Germany)X射线CT系统个别扫描片剂。X射线管能量和电流分别为80kv和160μA。扫描由在14微米的分辨率下的2400个射线摄影图像(各自进行8个图像的积分以减少图像噪声)组成。在数据重构时，使用数字放大因子来实现7.5微米的最终分辨率。例如空气(空隙)的低衰减材料呈现为暗区。样本中的较高衰减材料或更致密区域看起来更亮。使用Volume Graphics VGStudioMAX(v2.2)软件(Volume Graphics,GmbH,Germany)进行图像、动画和微结构量化。片剂的物理特征显示于图5A至图5F中。示例性批次的双层片剂(通过2.06kN的第一压缩力和25.69kN的第二压缩力制备)的体外释放特征显示于图5G和表7B中。
表7B
取样时间(min) 所释放化合物III-2b(％) 所释放丙磺舒(％)
5 36 19
10 60 50
15 72 77
20 79 93
30 86 98
45 91 99
60 94 99
实施例4：通过相同施用途径施用β-内酰胺化合物和丙磺舒的作用。
在两个单独研究中向正常和健康受试者给与β-内酰胺化合物(化合物III-2b；硫培南前药)和丙磺舒。在第1号研究中，向受试者施用500mg呈用于口服悬浮液的散剂形式的硫培南前药并且同时给与以单层片剂形式提供的500mg丙磺舒。在第2号研究中，以双层片剂形式向受试者施用500mg硫培南前药和500mg丙磺舒。两个研究的结果显示于图6至图9和下表8中。
表8
Figure BDA0002885971800001041
Figure BDA0002885971800001051
观测到，相对于以单独制剂形式给与各药剂，以双层片剂形式施用硫培南前药和丙磺舒使得血液中的硫培南量增加。
相对于以与单层片剂中的丙磺舒一起施用的瓶中的散剂形式递送的相同量的硫培南前药，在禁食状态下以双层片剂形式施用硫培南前药和丙磺舒的组合使得血液中的硫培南量增加17.9％，如通过曲线下面积所测量。
类似地，相对于以与单层片剂中的丙磺舒一起施用的瓶中的散剂形式递送的相同量的硫培南前药，在进食状态下以双层片剂形式施用硫培南前药和丙磺舒的组合使得血液中的硫培南量增加11.3％，如通过曲线下面积所测量。
等同物
应当理解，在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他特定形式实施。因此，前述实施方案在所有方面都应被视为说明性的，而不是限制本文所述的发明。因此，本发明的范围由所附权利要求书而非前述说明书来指示，并且在权利要求书的等同含义和范围内的所有改变都旨在涵盖于其中。

Claims (90)

1.一种双层片剂，所述双层片剂包括：
第一层，其包含丙磺舒或其药学上可接受的盐；和
第二层，其包含β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐。
2.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，其中：
所述第一层包含20mg至约5g、约50mg至约2g、约80mg至约1g、约100mg至约900mg、约200mg至约800mg、约300mg至约700mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、或约480mg至约520mg丙磺舒或其药学上可接受的盐；并且
所述第二层包含20mg至约5g、约50mg至约2g、约80mg至约1g、约100mg至约900mg、约200mg至约800mg、约300mg至约700mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、或约480mg至约520mgβ-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐。
3.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，其中：
所述第一层包含约500mg丙磺舒或其药学上可接受的盐；并且
所述第二层包含约500mgβ-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐。
4.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，其中所述双层片剂的所述第一层包含约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、或约1g丙磺舒。
5.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，其中所述双层片剂的所述第一层包含约500mg丙磺舒。
6.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，其中所述第二层包含：
Figure FDA0002885971790000021
7.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，其中所述第二层包含化合物III-2b。
8.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，其中所述双层片剂的所述第二层包含约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、或约1g化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b。
9.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，其中所述双层片剂的所述第二层包含约500mg化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b。
10.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂还包含选自以下的药物赋形剂中的一者或多者：纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、单水合乳糖和羟丙基纤维素。
11.一种双层片剂，所述双层片剂包括：
第一层，其包含约500mg丙磺舒；和
第二层，其包含约500mg化合物III-2b。
12.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂还包含：
约220mg至约230mg微晶纤维素，优选约225mg微晶纤维素；
约50mg至约60mg交联羧甲基纤维素钠，优选约56mg交联羧甲基纤维素钠；
约3mg至约4mg颗粒内硬脂酸镁，优选约3.3mg颗粒内硬脂酸镁；
约6mg至约8mg颗粒外硬脂酸镁，优选约6.9mg颗粒外硬脂酸镁；
约65mg至约75mg单水合乳糖316，优选约69mg单水合乳糖316；和
约20mg至约23mg羟丙基纤维素，优选约21.4mg羟丙基纤维素。
13.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为具有白色、黄色、粉红色或其间的任何颜色。
14.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为具有椭圆形形状。
15.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为具有约19±10mm、约19±9mm、约19±8mm、约19±7mm、约19±6mm、约19±5mm、约19±4mm、约19±3mm、约19±2mm、约19±1mm、约19±0.8mm、约19±0.6mm、约19±0.5mm、约19±0.4mm、约19±0.3mm、约19±0.2mm、或约19±0.1mm的长度。
16.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为具有约10.3±20mm、约10.3±18mm、约10.3±16mm、约10.3±14mm、约10.3±12mm、约10.3±10mm、约10.3±9mm、约10.3±8mm、约10.3±7mm、约10.3±6mm、约10.3±5mm、约10.3±4mm、约10.3±3mm、约10.3±2mm、约10.3±1mm、约10.3±0.8mm、约10.3±0.6mm、约10.3±0.5mm、约10.3±0.4mm、约10.3±0.3mm、约10.3±0.2mm、或约10.3±0.1mm的宽度。
17.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为具有约8.2±20mm、约8.2±18mm、约8.2±16mm、约8.2±14mm、约8.2±12mm、约8.2±10mm、约8.2±9mm、约8.2±8mm、约8.2±7mm、约8.2±6mm、约8.2±5mm、约8.2±4mm、约8.2±3mm、约8.2±2mm、约8.2±1mm、约8.2±0.8mm、约8.2±0.6mm、约8.2±0.5mm、约8.2±0.4mm、约8.2±0.3mm、或约8.2±0.2mm的厚度。
18.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为具有大于约80N、大于约85N、大于约90N、大于约95N、大于约100N、大于约105N、大于约110N、大于约115N、大于约120N、大于约125N、大于约130N、大于约140N、大于约150N、大于约160N、大于约170N、大于约180N、大于约190N、大于约200N、大于约220N、大于约240N、大于约260N、大于约270N、大于约280N、大于约290N、或大于约300N的硬度。
19.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为具有小于约1％、小于约0.9％、小于约0.8％、小于约0.7％、小于约0.6％、小于约0.5％、小于约0.4％、小于约0.3％、小于约0.2％或小于约0.1％的脆度。
20.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为具有小于约0.1％、小于约0.09％、小于约0.08％、小于约0.07％、小于约0.06％、小于约0.05％、小于约0.04％、小于约0.03％、小于约0.02％或小于约0.01％的脆度。
21.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为具有小于2000mm3、小于约1900mm3、小于约1800mm3、小于约1700mm3、小于约1600mm3、小于约1500mm3、小于约1400mm3、小于约1300mm3、小于约1250mm3、小于约1240mm3、小于约1230mm3、小于约1220mm3、小于约1210mm3、小于约1200mm3、小于约1190mm3、小于约1180mm3、小于约1170mm3、小于约1160mm3、小于约1150mm3、小于约1140mm3、小于约1130mm3、小于约1120mm3、小于约1110mm3、小于约1080mm3、小于约1060mm3、小于约1040mm3、小于约1020mm3、或小于约1010mm3的总体积。
22.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为具有小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、小于约1.8％、小于约1.6％、小于约1.4％、小于约1.2％、小于约1％、小于约0.9％、小于约0.8％、小于约0.7％、小于约0.6％、小于约0.5％、小于约0.4％、小于约0.3％、小于约0.2％、或小于约0.1％的孔隙率。
23.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为具有小于约5,000,000mm2、小于约4,000,000mm2、小于约3,000,000mm2、小于约2,000,000mm2、小于约1,000,000mm2、小于约900,000mm2、小于约800,000mm2、小于约700,000mm2、小于约600,000mm2、小于约500,000mm2、小于约400,000mm2、小于约300,000mm2、小于约200,000mm2、小于约100,000mm2、小于约90,000mm2、小于约80,000mm2、小于约70,000mm2、小于约60,000mm2、小于约50,000mm2、小于约40,000mm2、小于约30,000mm2、小于约20,000mm2、小于约10,000mm2、小于约9,000mm2、小于约8,000mm2、小于约7,000mm2、小于约6,000mm2、小于约5,000mm2、小于约4900mm2、小于约4800mm2、小于约4700mm2、小于约4600mm2、小于约4500mm2、小于约4400mm2、小于约4300mm2、小于约4200mm2、小于约4100mm2、小于约4,000mm2、小于约3900mm2、小于约3800mm2、小于约3700mm2、小于约3600mm2、小于约3500mm2、小于约3400mm2、小于约3300mm2、小于约3200mm2、小于约3100mm2、小于约3,000mm2、小于约2900mm2、小于约2800mm2、小于约2700mm2、小于约2600mm2、小于约2500mm2、小于约2400mm2、小于约2300mm2、小于约2200mm2、小于约2100mm2、小于约2,000mm2、小于约1900mm2、小于约1800mm2、小于约1700mm2、小于约1600mm2、小于约1500mm2、小于约1400mm2、小于约1300mm2、小于约1200mm2、小于约1100mm2、或小于约1,000mm2的总孔隙表面积。
24.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为具有约1,000,000或更小、约900,000或更小、约800,000或更小、约700,000或更小、约600,000或更小、约500,000或更小、约400,000或更小、约390,000或更小、约380,000或更小、约370,000或更小、约360,000或更小、约350,000或更小、约340,000或更小、约330,000或更小、约320,000或更小、约310,000或更小、约300,000或更小、约290,000或更小、约280,000或更小、约270,000或更小、约260,000或更小、约250,000或更小、约240,000或更小、约230,000或更小、约220,000或更小、约210,000或更小、约200,000或更小、约190,000或更小、约180,000或更小、约170,000或更小、约160,000或更小、约150,000或更小、约140,000或更小、约130,000或更小、约120,000或更小、约110,000或更小、约100,000或更小、约90,000或更小、约80,000或更小、约70,000或更小、约60,000或更小、约50,000或更小、约40,000或更小、约30,000或更小、约20,000或更小、约10,000或更小、约9,000或更小、约8,000或更小、约7,000或更小、约6,000或更小、或约5,000或更小的总孔隙计数。
25.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为具有约10mm3或更小、约9mm3或更小、约8mm3或更小、约7mm3或更小、约6mm3或更小、约5mm3或更小、约4mm3或更小、约3mm3或更小、约2mm3或更小、约1.9mm3或更小、约1.8mm3或更小、约1.7mm3或更小、约1.6mm3或更小、约1.5mm3或更小、约1.4mm3或更小、约1.3mm3或更小、约1.2mm3或更小、约1.1mm3或更小、约1.0mm3或更小、约0.95mm3或更小、约0.90mm3或更小、约0.85mm3或更小、约0.80mm3或更小、约0.75mm3或更小、约0.70mm3或更小、约0.65mm3或更小、约0.60mm3或更小、约0.55mm3或更小、约0.50mm3或更小、约0.45mm3或更小、约0.40mm3或更小、约0.35mm3或更小、约0.30mm3或更小、约0.25mm3或更小、约0.20mm3或更小、约0.15mm3或更小、约0.10mm3或更小、约0.09mm3或更小、约0.08mm3或更小、约0.07mm3或更小、约0.06mm3或更小、约0.05mm3或更小、约0.04mm3或更小、约0.03mm3或更小、约0.02mm3或更小、或约0.01mm3的最大孔隙体积。
26.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为所述最大孔隙体积与总孔隙体积之间的比率为约80％或更小、约70％或更小、约60％或更小、约50％或更小、约40％或更小、约30％或更小、约20％或更小、约19％或更小、约18％或更小、约17％或更小、约16％或更小、约15％或更小、约14％或更小、约13％或更小、约12％或更小、约11％或更小、约10％或更小、约9％或更小、约8％或更小、约7％或更小、约6％或更小、约5％或更小、约4％或更小、约3％或更小、约2％或更小、或约1％或更小。
27.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放所述双层片剂中约40±20％、约40±18％、约40±16％、约40±14％、约40±12％、约40±10％、约40±9％、约40±8％、约40±7％、约40±6％、约40±5％、约40±4％、约40±3％、约40±2％、或约40±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放所述双层片剂中约63±20％、约63±18％、约63±16％、约63±14％、约63±12％、约63±10％、约63±9％、约63±8％、约63±7％、约63±6％、约63±5％、约63±4％、约63±3％、约63±2％、或约63±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；
在约15分钟内释放所述双层片剂中约74±10％、约74±9％、约74±8％、约74±7％、约74±6％、约74±5％、约74±4％、约74±3％、约74±2％、或约74±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；
在约20分钟内释放所述双层片剂中约80±10％、约80±9％、约80±8％、约80±7％、约80±6％、约80±5％、约80±4％、约80±3％、约80±2％、或约80±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；
在约30分钟内释放所述双层片剂中约87±5％、约87±4％、约87±3％、约87±2％、或约87±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；以及
在约45分钟内释放所述双层片剂中约91±5％、约91±4％、约91±3％、约91±2％、或约91±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐。
28.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放所述双层片剂中约47±20％、约47±18％、约47±16％、约47±14％、约47±12％、约47±10％、约47±9％、约47±8％、约47±7％、约47±6％、约47±5％、约47±4％、约47±3％、约47±2％、或约47±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放所述双层片剂中约71±20％、约71±18％、约71±16％、约71±14％、约71±12％、约71±10％、约71±9％、约71±8％、约71±7％、约71±6％、约71±5％、约71±4％、约71±3％、约71±2％、或约71±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；
在约15分钟内释放所述双层片剂中约82±10％、约82±9％、约82±8％、约82±7％、约82±6％、约82±5％、约82±4％、约82±3％、约82±2％、或约82±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；
在约20分钟内释放所述双层片剂中约89±10％、约89±9％、约89±8％、约89±7％、约89±6％、约89±5％、约89±4％、约89±3％、约89±2％、或约89±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；以及
在约30分钟内释放所述双层片剂中约95±5％、约95±4％、约95±3％、约95±2％、或约95±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐。
29.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放所述双层片剂中约47±20％、约47±18％、约47±16％、约47±14％、约47±12％、约47±10％、约47±9％、约47±8％、约47±7％、约47±6％、约47±5％、约47±4％、约47±3％、约47±2％、或约47±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放所述双层片剂中约70±20％、约70±18％、约70±16％、约70±14％、约70±12％、约70±10％、约70±9％、约70±8％、约70±7％、约70±6％、约70±5％、约70±4％、约70±3％、约70±2％、或约70±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；
在约15分钟内释放所述双层片剂中约81±10％、约81±9％、约81±8％、约81±7％、约81±6％、约81±5％、约81±4％、约81±3％、约81±2％、或约81±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；
在约20分钟内释放所述双层片剂中约87±10％、约87±9％、约87±8％、约87±7％、约87±6％、约87±5％、约87±4％、约87±3％、约87±2％、或约87±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；以及
在约30分钟内释放所述双层片剂中约93±5％、约93±4％、约93±3％、约93±2％、或约93±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐。
30.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放所述双层片剂中约47±20％、约47±18％、约47±16％、约47±14％、约47±12％、约47±10％、约47±9％、约47±8％、约47±7％、约47±6％、约47±5％、约47±4％、约47±3％、约47±2％、或约47±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放所述双层片剂中约71±20％、约71±18％、约71±16％、约71±14％、约71±12％、约71±10％、约71±9％、约71±8％、约71±7％、约71±6％、约71±5％、约71±4％、约71±3％、约71±2％、或约71±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；
在约15分钟内释放所述双层片剂中约84±10％、约84±9％、约84±8％、约84±7％、约84±6％、约84±5％、约84±4％、约84±3％、约84±2％、或约84±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；以及
在约20分钟内释放所述双层片剂中约92±10％、约92±9％、约92±8％、约92±7％、约92±6％、约92±5％、约92±4％、约92±3％、约92±2％、或约92±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐。
31.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放所述双层片剂中约52±20％、约52±18％、约52±16％、约52±14％、约52±12％、约52±10％、约52±9％、约52±8％、约52±7％、约52±6％、约52±5％、约52±4％、约52±3％、约52±2％、或约52±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放所述双层片剂中约74±20％、约74±18％、约74±16％、约74±14％、约74±12％、约74±10％、约74±9％、约74±8％、约74±7％、约74±6％、约74±5％、约74±4％、约74±3％、约74±2％、或约74±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；
在约15分钟内释放所述双层片剂中约84±10％、约84±9％、约84±8％、约84±7％、约84±6％、约84±5％、约84±4％、约84±3％、约84±2％、或约84±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；
在约20分钟内释放所述双层片剂中约89±10％、约89±9％、约89±8％、约89±7％、约89±6％、约89±5％、约89±4％、约89±3％、约89±2％、或约89±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；以及
在约30分钟内释放所述双层片剂中约95±5％、约95±4％、约95±3％、约95±2％、或约95±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐。
32.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放所述双层片剂中约53±20％、约53±18％、约53±16％、约53±14％、约53±12％、约53±10％、约53±9％、约53±8％、约53±7％、约53±6％、约53±5％、约53±4％、约53±3％、约53±2％、或约53±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放所述双层片剂中约77±20％、约77±18％、约77±16％、约77±14％、约77±12％、约77±10％、约77±9％、约77±8％、约77±7％、约77±6％、约77±5％、约77±4％、约77±3％、约77±2％、或约77±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；
在约15分钟内释放所述双层片剂中约87±10％、约87±9％、约87±8％、约87±7％、约87±6％、约87±5％、约87±4％、约87±3％、约87±2％、或约87±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；
在约20分钟内释放所述双层片剂中约93±5％、约93±4％、约93±3％、约93±2％、或约93±1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐；以及
在约30分钟内释放所述双层片剂中约98±2％、约98±1.8％、约98±1.6％、约98±1.4％、约98±1.2％、约98±1％、约98±0.9％、约98±0.8％、约98±0.7％、约98±0.6％、约98±0.5％、约98±0.4％、约98±0.3％、约98±0.2％、或约98±0.1％β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐。
33.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放所述双层片剂中约25±10％、约25±9％、约25±8％、约25±7％、约25±6％、约25±5％、约25±4％、约25±3％、约25±2％、或约25±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放所述双层片剂中约66±10％、约66±9％、约66±8％、约66±7％、约66±6％、约66±5％、约66±4％、约66±3％、约66±2％、或约66±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；以及
在约15分钟内释放所述双层片剂中约92±2％、约92±1.8％、约92±1.6％、约92±1.4％、约92±1.2％、约92±1％、约92±0.9％、约92±0.8％、约92±0.7％、约92±0.6％、约92±0.5％、约92±0.4％、约92±0.3％、约92±0.2％、或约92±0.1％丙磺舒或其药学上可接受的盐。
34.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放所述双层片剂中约28±10％、约28±9％、约28±8％、约28±7％、约28±6％、约28±5％、约28±4％、约28±3％、约28±2％、或约28±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放所述双层片剂中约71±10％、约71±9％、约71±8％、约71±7％、约71±6％、约71±5％、约71±4％、约71±3％、约71±2％、或约71±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；以及
在约15分钟内释放所述双层片剂中约94±2％、约94±1.8％、约94±1.6％、约94±1.4％、约94±1.2％、约94±1％、约94±0.9％、约94±0.8％、约94±0.7％、约94±0.6％、约94±0.5％、约94±0.4％、约94±0.3％、约94±0.2％、或约94±0.1％丙磺舒或其药学上可接受的盐。
35.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放所述双层片剂中约30±10％、约30±9％、约30±8％、约30±7％、约30±6％、约30±5％、约30±4％、约30±3％、约30±2％、或约30±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放所述双层片剂中约72±10％、约72±9％、约72±8％、约72±7％、约72±6％、约72±5％、约72±4％、约72±3％、约72±2％、或约72±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；以及
在约15分钟内释放所述双层片剂中约94±2％、约94±1.8％、约94±1.6％、约94±1.4％、约94±1.2％、约94±1％、约94±0.9％、约94±0.8％、约94±0.7％、约94±0.6％、约94±0.5％、约94±0.4％、约94±0.3％、约94±0.2％、或约94±0.1％丙磺舒或其药学上可接受的盐。
36.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放所述双层片剂中约41±10％、约41±9％、约41±8％、约41±7％、约41±6％、约41±5％、约41±4％、约41±3％、约41±2％、或约41±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放所述双层片剂中约87±10％、约87±9％、约87±8％、约87±7％、约87±6％、约87±5％、约87±4％、约87±3％、约87±2％、或约87±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；以及
在约15分钟内释放所述双层片剂中约96±2％、约96±1.8％、约96±1.6％、约96±1.4％、约96±1.2％、约96±1％、约96±0.9％、约96±0.8％、约96±0.7％、约96±0.6％、约96±0.5％、约96±0.4％、约96±0.3％、约96±0.2％、或约96±0.1％丙磺舒或其药学上可接受的盐。
37.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放所述双层片剂中约43±10％、约43±9％、约43±8％、约43±7％、约43±6％、约43±5％、约43±4％、约43±3％、约43±2％、或约43±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放所述双层片剂中约86±10％、约86±9％、约86±8％、约86±7％、约86±6％、约86±5％、约86±4％、约86±3％、约86±2％、或约86±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；以及
在约15分钟内释放所述双层片剂中约98±2％、约98±1.8％、约98±1.6％、约98±1.4％、约98±1.2％、约98±1％、约98±0.9％、约98±0.8％、约98±0.7％、约98±0.6％、约98±0.5％、约98±0.4％、约98±0.3％、约98±0.2％、或约98±0.1％丙磺舒或其药学上可接受的盐。
38.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂被配置为进行如下释放：
在约5分钟内释放所述双层片剂中约37±10％、约37±9％、约37±8％、约37±7％、约37±6％、约37±5％、约37±4％、约37±3％、约37±2％、或约37±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；
在约10分钟内释放所述双层片剂中约75±10％、约75±9％、约75±8％、约75±7％、约75±6％、约75±5％、约75±4％、约75±3％、约75±2％、或约75±1％丙磺舒或其药学上可接受的盐；以及
在约15分钟内释放所述双层片剂中约96±2％、约96±1.8％、约96±1.6％、约96±1.4％、约96±1.2％、约96±1％、约96±0.9％、约96±0.8％、约96±0.7％、约96±0.6％、约96±0.5％、约96±0.4％、约96±0.3％、约96±0.2％、或约96±0.1％丙磺舒或其药学上可接受的盐。
39.一种制备双层片剂的方法，所述方法包括：
i)用第一力压缩包含丙磺舒或其药学上可接受的盐的第一颗粒材料，由此形成预压缩的第一层；
ii)向所述预压缩的第一层中加入包含β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐的第二颗粒材料；
iii)用第二力压缩所述预压缩的第一层和所述第二颗粒材料，由此形成预包衣的双层片剂。
40.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一颗粒材料是通过将粉末或固体丙磺舒或其药学上可接受的盐与一种或多种赋形剂的混合物造粒来制备。
41.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二颗粒材料是通过将粉末或固体β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种赋形剂的混合物造粒来制备。
42.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中粉末或固体β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种赋形剂的颗粒状混合物被进一步压实，由此形成被压实的条带部分。
43.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述被压实的条带部分通过一个或多个合适尺寸的筛网进一步造粒、压碎和/或筛选。
44.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述压实步骤和所述造粒、压碎和/或筛选步骤重复一次或多次。
45.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一力是约20kN或更小、约19kN或更小、约18kN或更小、约17kN或更小、约16kN或更小、约15kN或更小、约14.5kN或更小、约14kN或更小、约13.5kN或更小、约13kN或更小、约12.5kN或更小、约12kN或更小、约11.5kN或更小、约11kN或更小、约10.5kN或更小、约10kN或更小、约9.5kN或更小、约9kN或更小、约8.5kN或更小、约8kN或更小、约7.5kN或更小、约7kN或更小、约6.5kN或更小、约6kN或更小、约5.5kN或更小、约5kN或更小、约4.5kN或更小、约4kN或更小、约3.5kN或更小、约3kN或更小、约2.5kN或更小、约2kN或更小、约1.5kN或更小、约1kN或更小、或约0.5kN或更小。
46.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二力是约50kN或更小、约45kN或更小、约40kN或更小、约39kN或更小、约38kN或更小、约37kN或更小、约36kN或更小、约35kN或更小、约34kN或更小、约33kN或更小、约32kN或更小、约31kN或更小、约30kN或更小、约29kN或更小、约28kN或更小、约27kN或更小、约26kN或更小、约25kN或更小、约20kN或更小、约15kN或更小、约10kN或更小、约9kN或更小、约8kN或更小、约7kN或更小、约6kN或更小、约5kN或更小、约4kN或更小、约3kN或更小、约2kN或更小、约1kN或更小。
47.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括：
i)用第一力压缩包含丙磺舒或其药学上可接受的盐的第一颗粒材料，由此形成预压缩的第一层，所述第一力是约20kN或更小、约19kN或更小、约18kN或更小、约17kN或更小、约16kN或更小、约15kN或更小、约14.5kN或更小、约14kN或更小、约13.5kN或更小、约13kN或更小、约12.5kN或更小、约12kN或更小、约11.5kN或更小、约11kN或更小、约10.5kN或更小、约10kN或更小、约9.5kN或更小、约9kN或更小、约8.5kN或更小、约8kN或更小、约7.5kN或更小、约7kN或更小、约6.5kN或更小、约6kN或更小、约5.5kN或更小、约5kN或更小、约4.5kN或更小、约4kN或更小、约3.5kN或更小、约3kN或更小、约2.5kN或更小、约2kN或更小、约1.5kN或更小、或约1kN或更小；
ii)向所述预压缩的第一层中加入包含β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐的第二颗粒材料；
iii)用第二力压缩所述预压缩的第一层和所述第二颗粒材料，由此形成预包衣的双层片剂，所述第二力是约50kN或更小、约45kN或更小、约40kN或更小、约39kN或更小、约38kN或更小、约37kN或更小、约36kN或更小、约35kN或更小、约34kN或更小、约33kN或更小、约32kN或更小、约31kN或更小、约30kN或更小、约29kN或更小、约28kN或更小、约27kN或更小、约26kN或更小、约25kN或更小、约20kN或更小、约15kN或更小、约10kN或更小、约9kN或更小、约8kN或更小、约7kN或更小、约6kN或更小、约5kN或更小、约4kN或更小、约3kN或更小、约2kN或更小、约1kN或更小。
48.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一力是约1.5±1.2kN、约1.5±1.1kN、约1.5±1.0kN、约1.5±0.9kN、约1.5±0.8kN、约1.5±0.75kN、约1.5±0.7kN、约1.5±0.65kN、约1.5±0.6kN、约1.5±0.55kN、约1.5±0.5kN、约1.5±0.45kN、约1.5±0.4kN、约1.5±0.35kN、约1.5±0.3kN、约1.5±0.25kN、约1.5±0.2kN、约1.5±0.15kN、约1.5±0.1kN、或约1.5±0.05kN。
49.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二力是约11.5±10kN、约11.5±9kN、约11.5±8kN、约11.5±7kN、约11.5±6kN、约11.5±5kN、约11.5±4kN、约11.5±3kN、约11.5±2kN、约11.5±1kN、约11.5±0.9kN、约11.5±0.8kN、约11.5±0.7kN、约11.5±0.6kN、约11.5±0.5kN、约11.5±0.4kN、约11.5±0.3kN、约11.5±0.2kN、或约11.5±0.1kN。
50.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括：
i)用第一力压缩包含丙磺舒或其药学上可接受的盐的第一颗粒材料，由此形成预压缩的第一层，所述第一力是约1.5±1.2kN、约1.5±1.1kN、约1.5±1.0kN、约1.5±0.9kN、约1.5±0.8kN、约1.5±0.75kN、约1.5±0.7kN、约1.5±0.65kN、约1.5±0.6kN、约1.5±0.55kN、约1.5±0.5kN、约1.5±0.45kN、约1.5±0.4kN、约1.5±0.35kN、约1.5±0.3kN、约1.5±0.25kN、约1.5±0.2kN、约1.5±0.15kN、约1.5±0.1kN、或约1.5±0.05kN；
ii)向所述预压缩的第一层中加入包含β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐的第二颗粒材料；
iii)用第二力压缩所述预压缩的第一层和所述第二颗粒材料，由此形成预包衣的双层片剂，所述第二力是约11.5±10kN、约11.5±9kN、约11.5±8kN、约11.5±7kN、约11.5±6kN、约11.5±5kN、约11.5±4kN、约11.5±3kN、约11.5±2kN、约11.5±1kN、约11.5±0.9kN、约11.5±0.8kN、约11.5±0.7kN、约11.5±0.6kN、约11.5±0.5kN、约11.5±0.4kN、约11.5±0.3kN、约11.5±0.2kN、或约11.5±0.1kN。
51.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一力是约1.25±1.2kN、约1.25±1.1kN、约1.25±1.0kN、约1.25±0.9kN、约1.25±0.8kN、约1.25±0.75kN、约1.25±0.7kN、约1.25±0.65kN、约1.25±0.6kN、约1.25±0.55kN、约1.25±0.5kN、约1.25±0.45kN、约1.25±0.4kN、约1.25±0.35kN、约1.25±0.3kN、约1.25±0.25kN、约1.25±0.2kN、约1.25±0.15kN、约1.25±0.1kN、或约1.25±0.05kN。
52.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二力是约30±20kN、约30±15kN、约30±10kN、约30±9kN、约30±8kN、约30±7kN、约30±6kN、约30±5kN、约30±4kN、约30±3kN、约30±2kN、约30±1kN、约30±0.9kN、约30±0.8kN、约30±0.7kN、约30±0.6kN、约30±0.5kN、约30±0.4kN、约30±0.3kN、约30±0.2kN、或约30±0.1kN。
53.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括：
i)用第一力压缩包含丙磺舒或其药学上可接受的盐的第一颗粒材料，由此形成预压缩的第一层，所述第一力是约1.25±1.2kN、约1.25±1.1kN、约1.25±1.0kN、约1.25±0.9kN、约1.25±0.8kN、约1.25±0.75kN、约1.25±0.7kN、约1.25±0.65kN、约1.25±0.6kN、约1.25±0.55kN、约1.25±0.5kN、约1.25±0.45kN、约1.25±0.4kN、约1.25±0.35kN、约1.25±0.3kN、约1.25±0.25kN、约1.25±0.2kN、约1.25±0.15kN、约1.25±0.1kN、或约1.25±0.05kN；
ii)向所述预压缩的第一层中加入包含β-内酰胺化合物或其药学上可接受的盐的第二颗粒材料；
iii)用第二力压缩所述预压缩的第一层和所述第二颗粒材料，由此形成预包衣的双层片剂，所述第二力是约30±20kN、约30±15kN、约30±10kN、约30±9kN、约30±8kN、约30±7kN、约30±6kN、约30±5kN、约30±4kN、约30±3kN、约30±2kN、约30±1kN、约30±0.9kN、约30±0.8kN、约30±0.7kN、约30±0.6kN、约30±0.5kN、约30±0.4kN、约30±0.3kN、约30±0.2kN、或约30±0.1kN。
54.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括：
iv)用包衣剂对所述预包衣的双层片剂进行包衣，由此形成所述双层片剂。
55.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包衣剂包含聚乙烯醇(PVA)。
56.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包衣剂不含聚乙二醇(PEG)或大豆卵磷脂。
57.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包衣剂是
Figure FDA0002885971790000201
AMB White80W68912。
58.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包衣剂是
Figure FDA0002885971790000202
AMB Pink80W68912。
59.一种双层片剂，所述双层片剂通过如前述权利要求中任一项所述的方法来制备。
60.一种治疗或预防疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药学上有效量的如前述权利要求中任一项所述的双层片剂。
61.如前述权利要求中任一项所述的双层片剂，所述双层片剂用于治疗或预防有需要的受试者的疾病。
62.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述有需要的受试者是人类。
63.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述有需要的受试者是18岁或年龄更大的人类。
64.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述有需要的受试者是小于18岁的人类。
65.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述疾病与所述受试者中一种或多种微生物的群体增加或减少相关。
66.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述疾病与选自以下的一种或多种细菌群体增加或减少相关：大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、产酸克雷伯氏菌、弗氏柠檬酸杆菌复合物、梭形梭菌、迟钝真杆菌、消化链球菌种、脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、不解糖卟啉单胞菌和二路普雷沃菌。
67.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述疾病与选自以下的一种或多种细菌群体增加或减少相关：表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、无乳链球菌和化脓性链球菌。
68.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述疾病与选自以下的一种或多种细菌群体增加或减少相关：弗氏柠檬酸杆菌、克氏柠檬酸杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、产酸克雷伯氏菌、卡他莫拉氏菌、摩氏摩根菌、普通变形杆菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌和粘质沙雷氏菌。
69.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述疾病与选自普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和梭杆菌属的一种或多种细菌群体增加或减少相关。
70.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述疾病与感染相关。
71.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述疾病是非复杂性泌尿道感染、复杂性泌尿道感染、复杂性腹内感染、肺炎、中耳炎、鼻窦炎、淋球菌性尿道炎、骨盆发炎疾病、前列腺炎、骨感染、关节感染、糖尿病足感染和感染性腹泻。
72.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述疾病是神经退行性疾病。
73.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述疾病是肌萎缩性侧索硬化、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病或亨廷顿氏病。
74.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述疾病是癌症。
75.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述疾病是发炎性肠病。
76.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述双层片剂随食物一起施用于所述受试者。
77.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述受试者在施用所述双层片剂之前约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约24小时、约2天、约5天或约10天内进食。
78.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述受试者在施用所述双层片剂之后约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约24小时、约2天、约5天或约10天内进食。
79.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述施用导致所述有需要的受试者中所述β-内酰胺化合物的血浆浓度的曲线下面积(AUC)高于接受施用可比较组合物的可比较受试者。
80.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述施用导致所述有需要的受试者中的最大血浆浓度(Cmax)与接受施用可比较组合物的可比较受试者相比基本上相同。
81.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述施用导致以下的所述β-内酰胺化合物的血浆浓度：
所述有需要的受试者从所述施用起约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内的曲线下面积(AUC)与接受施用可比较组合物的可比较受试者相比提高约5％或更大、约10％或更大、约15％或更大、约20％或更大、约25％或更大、约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约80％或更大、约100％或更大、约150％或更大、约200％或更大、约300％或更大、约400％或更大、或约500或更大。
82.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述施用导致以下的所述β-内酰胺化合物的血浆浓度：
所述有需要的受试者从所述施用起约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内的曲线下面积(AUC)与接受施用可比较组合物的可比较受试者相比提高约5％或更大、约10％或更大、约15％或更大、约20％或更大、约25％或更大、约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约80％或更大、约100％或更大、约150％或更大、约200％或更大、约300％或更大、约400％或更大、或约500或更大；并且
所述有需要的受试者的最大血浆浓度(Cmax)是相较于接受施用可比较组合物的可比较受试者的约50％至约150％、约60％至约140％、约70％至约130％、约80％至约120％、约90％至约110％、约95％至约105％、或98％至约102％。
83.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述施用导致以下的所述β-内酰胺化合物的血浆浓度：
所述有需要的受试者从所述施用起约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内的曲线下面积(AUC)与接受施用可比较组合物的可比较受试者相比提高约5％或更大、约10％或更大、约15％或更大、约20％或更大、约25％或更大、约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约80％或更大、约100％或更大、约150％或更大、约200％或更大、约300％或更大、约400％或更大、或约500或更大；并且
所述有需要的受试者的最大血浆浓度(Cmax)与接受施用可比较组合物的可比较受试者相比基本上相同。
84.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述施用导致以下的所述β-内酰胺化合物的血浆浓度：
所述有需要的受试者从所述施用起约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内的曲线下面积(AUC)与在不进食下接受施用所述双层片剂的可比较受试者相比提高约5％或更大、约10％或更大、约15％或更大、约20％或更大、约25％或更大、约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约80％或更大、约100％或更大、约150％或更大、约200％或更大、约300％或更大、约400％或更大、或约500或更大。
85.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述施用导致以下的所述β-内酰胺化合物的血浆浓度：
所述有需要的受试者从所述施用起约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内的曲线下面积(AUC)与在不进食下接受施用所述双层片剂的可比较受试者相比提高约5％或更大、约10％或更大、约15％或更大、约20％或更大、约25％或更大、约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约80％或更大、约100％或更大、约150％或更大、约200％或更大、约300％或更大、约400％或更大、或约500或更大；并且
所述有需要的受试者的最大血浆浓度(Cmax)是相较于在不进食下接受施用所述双层片剂的可比较受试者的约50％至约150％、约60％至约140％、约70％至约130％、约80％至约120％、约90％至约110％、约95％至约105％、或98％至约102％。
86.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述施用导致以下的所述β-内酰胺化合物的血浆浓度：
所述有需要的受试者从所述施用起约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天内的曲线下面积(AUC)与在不进食下接受施用所述双层片剂的可比较受试者相比提高约5％或更大、约10％或更大、约15％或更大、约20％或更大、约25％或更大、约30％或更大、约40％或更大、约50％或更大、约60％或更大、约80％或更大、约100％或更大、约150％或更大、约200％或更大、约300％或更大、约400％或更大、或约500或更大；并且
所述有需要的受试者的最大血浆浓度(Cmax)与在不进食下接受施用所述双层片剂的可比较受试者相比基本上相同。
87.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述施用导致以下的所述β-内酰胺化合物的血浆浓度：
从所述施用起约1天内的曲线下面积(AUC)是约4325±3000ng·h/mL、约4325±2500ng·h/mL、约4325±2000ng·h/mL、约4325±1500ng·h/mL、约4325±1000ng·h/mL、约4325±900ng·h/mL、约4325±800ng·h/mL、约4325±700ng·h/mL、约4325±600ng·h/mL、约4325±500ng·h/mL、约4325±400ng·h/mL、约4325±300ng·h/mL、约4325±200ng·h/mL、约4325±100ng·h/mL、约4325±90ng·h/mL、约4325±80ng·h/mL、约4325±70ng·h/mL、约4325±60ng·h/mL、约4325±50ng·h/mL、约4325±40ng·h/mL、约4325±30ng·h/mL、约4325±20ng·h/mL、或约4325±10ng·h/mL。
88.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述双层片剂随食物一起施用于所述有需要的受试者，并且所述施用导致以下的所述β-内酰胺化合物的血浆浓度：
从所述施用起约1天内的曲线下面积(AUC)是约6600±3000ng·h/mL、约6600±2500ng·h/mL、约6600±2000ng·h/mL、约6600±1500ng·h/mL、约6600±1000ng·h/mL、约6600±900ng·h/mL、约6600±800ng·h/mL、约6600±700ng·h/mL、约6600±600ng·h/mL、约6600±500ng·h/mL、约6600±400ng·h/mL、约6600±300ng·h/mL、约6600±200ng·h/mL、约6600±100ng·h/mL、约6600±90ng·h/mL、约6600±80ng·h/mL、约6600±70ng·h/mL、约6600±60ng·h/mL、约6600±50ng·h/mL、约6600±40ng·h/mL、约6600±30ng·h/mL、约6600±20ng·h/mL、或约6600±10ng·h/mL。
89.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述施用导致以下的所述β-内酰胺化合物的血浆浓度：
从所述施用起约1天内的曲线下面积(AUC)是约5100±3000ng·h/mL、约5100±2500ng·h/mL、约5100±2000ng·h/mL、约5100±1500ng·h/mL、约5100±1000ng·h/mL、约5100±900ng·h/mL、约5100±800ng·h/mL、约5100±700ng·h/mL、约5100±600ng·h/mL、约5100±500ng·h/mL、约5100±400ng·h/mL、约5100±300ng·h/mL、约5100±200ng·h/mL、约5100±100ng·h/mL、约5100±90ng·h/mL、约5100±80ng·h/mL、约5100±70ng·h/mL、约5100±60ng·h/mL、约5100±50ng·h/mL、约5100±40ng·h/mL、约5100±30ng·h/mL、约5100±20ng·h/mL、或约5100±10ng·h/mL。
90.如前述权利要求中任一项所述的方法或双层片剂，其中所述双层片剂随食物一起施用于所述有需要的受试者，并且所述施用导致以下的所述β-内酰胺化合物的血浆浓度：
从所述施用起约1天内的曲线下面积(AUC)是约7340±3000ng·h/mL、约7340±2500ng·h/mL、约7340±2000ng·h/mL、约7340±1500ng·h/mL、约7340±1000ng·h/mL、约7340±900ng·h/mL、约7340±800ng·h/mL、约7340±700ng·h/mL、约7340±600ng·h/mL、约7340±500ng·h/mL、约7340±400ng·h/mL、约7340±300ng·h/mL、约7340±200ng·h/mL、约7340±100ng·h/mL、约7340±90ng·h/mL、约7340±80ng·h/mL、约7340±70ng·h/mL、约7340±60ng·h/mL、约7340±50ng·h/mL、约7340±40ng·h/mL、约7340±30ng·h/mL、约7340±20ng·h/mL、或约7340±10ng·h/mL。
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