JP2022506957A - 抗生物質化合物、それを製造する方法、それを含む医薬組成物及びその使用 - Google Patents

抗生物質化合物、それを製造する方法、それを含む医薬組成物及びその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】抗生物質化合物、それを製造する方法、それを含む医薬組成物及びその使用に関する。【解決手段】本発明は、淋菌（N. gonorrhoeae）感染症及び関連する感染症の治療のための抗生物質化合物として適している、一般構造（Ｉ）：【化１】TIFF2022506957000296.tif27170の化合物を提供する。【選択図】なし

Description

発明の分野
[0001] 本発明は、抗生物質化合物として治療的に有効な新規化合物を提供する。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を更に提供する。本発明は、淋菌（N. gonorrhoeae）によって引き起こされる細菌感染症を治療するための、これらの化合物及び組成物の使用も提供する。更に、本発明の化合物を製造する方法も提供される。
発明の背景
[0002] 淋菌（Neisseria gonorrhoeae）は、性感染症である淋病に関与するグラム陰性双球菌の１種であり、通常、合併症のない（非播種性の）疾患を引き起こす。
[0003] 淋菌（N. gonorrhoeae）が感染する最も一般的な部位は、腎尿路生殖器系である。この感染症に感染した男性は、陰茎からの分泌物を伴う排尿障害を経験することがあり、女性は、腔内に軽度の粘液膿性の分泌物、重度の骨盤痛を経験することがある。淋菌（N. gonorrhoeae）が感染する他の部位には、肛門直腸、結膜、咽頭及び、卵巣／子宮がある。女性の場合、淋菌は、子宮頚管感染症又は上部生殖器疾患も引き起こすことがある。女性の淋菌感染症は、不妊症と密接に関係している。治療を行わなければ、淋菌（N. gonorrhoeae）の局所感染は、敗血症性関節炎を伴う菌血症に発展する可能性がある。感染が眼に広がると、特に新生児の場合、迅速に治療しなければ失明に至る可能性もある。稀に、菌血は、関節、皮膚、心内膜又は髄膜に発展する（淋病の合併症）こともある。
[0004] 淋菌（N. gonorrhoeae）は、耐性を獲得する能力を有するため、淋病の治療は、複雑である。米国でフルオロキノロン耐性の淋菌（N. gonorrhoeae）が出現したことから、２００７年、米国保健当局は、淋病の治療用としてのフルオロキノロンの推奨を中止した。最近では、セフィキシム又は他の経口用セファロスポリンによる治療に失敗したことがアジア、ヨーロッパ、南アフリカ及びカナダで報告されている。セフトリアキソンによる咽頭感染症の治療に失敗したことがオーストラリア、日本及びヨーロッパで報告されている。そのため、ＷＨＯ等の国際機関では、その地域の耐性データに応じて治療の選択肢を決定すべきであると推奨している。
[0005] 最近では、セファロスポリン及びマクロライドの両方に耐性を示す淋菌（N. gonorrhoeae）株が散発的に報告されており、そうなると患者には治療の選択肢が残されていない。懸念されているのは、ナイセリア属菌（Neisseria sp.）がその遺伝物質を急速に拡散して取り込ませる能力（無差別的な形質転換）を有することに起因して、こうした超薬剤耐性遺伝子型が急速に広がる可能性があることである。
[0006] ＦａｂＩ阻害は、抗生物質化合物の開発における比較的新しい概念である。ＦａｂＩは、細菌の脂肪酸合成に関与する酵素である。この酵素を阻害する化合物を投与すると、宿主（患者）に影響を与えることなく、この酵素を利用する細菌に選択的に影響を与えることができる。この作用原理を利用した抗生剤は、例えば、国際公開第０３／０８８８９７Ａ２号及び国際公開第２０１３／１９０３８４Ａ１号に開示されており、これらの内容全体は、本出願の一部を構成するものとして本明細書に援用される。しかしながら、これらの化合物は、主としてＳ．アウレウス（S. aureus）感染症の治療を対象としている。ＦａｂＩ阻害作用を有するが、主として淋菌（N. gonorrhoeae）以外の感染症の治療を対象とする更なる化合物は、国際公開第２００７／０５３１３１Ａ号、国際公開第２００７／０６７４１６Ａ号、国際公開第０１／２７１０３Ａ号、国際公開第２００８／０９８３７４Ａ号、Yao et al., J. Biol. Chem., 2016,291, 171-181、国際公開第２００８／００９１２２Ａ号、米国特許出願公開第２０１５／２１０７１９Ａ号及び米国特許出願公開第２０１７／１７４６８３Ａ号に開示されている。
発明の背景にある問題
[0007] 上述の状況に鑑み、淋菌（N. gonorrhoeae）に対する抗菌活性を示す更なる薬物及び医薬組成物を提供することが求められている。
[0008] 特に、淋菌（N. gonorrhoeae）によって引き起こされる細菌感染症に対して、セフトリアキソンを用いた標準治療を行っても効果が見られない場合の備えとしての代替治療に使用することができる、この種の更なる薬物及び医薬組成物を得ることが所望されている。
[0009] 更に、関連する様々な細菌感染を治療するための更なる抗生物質薬物及び医薬が必要とされている。
[0010] この種の抗生物質薬物及び医薬組成物は、許容される治療指数を示すと共に、重大な副作用がないことが更に所望される。
発明の概要
[0011] 本発明は、淋菌（N. gonorrhoeae）及び関連する細菌による感染症の治療に有効な化合物及び医薬組成物を提供することにより、上述の問題を解決するものである。
[0012] 本発明の化合物は、ＦａｂＩ阻害が関与する作用機序を介して抗生剤として作用する。この機序は、細菌の細胞壁のペプチドグリカン層を破壊することにより作用するセファロスポリンの機序と異なる。更に、本発明の化合物の化学構造は、セファロスポリンの化学構造と異なる。したがって、本発明の化合物及び医薬組成物は、セフトリアキソンに耐性のある菌株にも有効性を示すことが期待できる。
[0013] 更に、本発明の化合物及び医薬組成物は、高い治療指数を示し、且つ副作用が少ない。
[0014] 一実施形態によれば、本発明の化合物及び医薬組成物は、経口及び／又は筋肉内投与に適した化学的、物理的及び薬物動態的特性を示す。
[0015] 一実施形態において、本発明は、本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、本明細書に記載する化合物の治療的使用及び細菌感染症の治療方法も提供する。
[0016] 他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を調製するための方法を更に提供する。
[0017] したがって、本発明は、特に以下を提供する。
[0018] １．一般式Ｉ
Figure 2022506957000002
 （式中、
Ａ１は、以下の構造
Figure 2022506957000003
 （式中、環外のメチレン基に連結されている線は、式Ｉの窒素原子と共に形成される単結合の共有結合を表す）
を有するＡ１１基及びＡ１２基から選択される部分を表し、
Ａ２は、メチル基を表すか、又は
Ａ１及びＡ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、以下の部分Ａ３：
Figure 2022506957000004
 （式中、二環の窒素原子に連結されている環外の線は、式Ｉの左側における窒素とカルボニル基との間の共有結合を表す）
を形成し、
Ｑ１は、－ＣＨ＝ＣＲ７－、ＣＨ２又はＮＨを表し、
Ｑ２は、ＣＲ４Ｒ５又はＣＲ４Ｒ５－ＣＲ６Ｒ７を表し、ここで、ＣＲ４Ｒ５基は、Ｑ１に結合しているか、又は
Ｑ１－Ｑ２は、－Ｎ＝ＣＲ７－ＣＨＲ７－又はその互変異性体－ＮＨ－ＣＲ７＝ＣＲ７－を表し、
Ｑ３は、Ｏ又はＳを表し、
Ｒ１は、Ｈ、－ＮＨ２から選択される基を表し、
Ｒ２は、Ｈ、－Ｏ－Ａｒ１、－Ｏ－Ｈｅｔ１、－ＮＲ９Ｒ１０、－Ｏ－Ａｌｋ１から選択される基を表し、ここで、Ａｒ１は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－（ＣＨ２）１～４－ＮＲ９Ｒ１０から個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又はこのフェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、これらの隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む５若しくは６つの環原子を有する芳香族複素環又はＮ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を含む６つの環原子を有する、部分的若しくは完全飽和非芳香族複素環を表し、このＨｅｔ１基は、－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮ、－（ＣＨ２）０～４－ＯＨから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、Ｒ９は、Ｈ及び－Ｃ１～４－アルキルから選択され、Ｒ１０は、Ｈ、－Ｃ１～４－アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ３から選択され、Ａｌｋ１は、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～６つの炭素原子を有するアルキル基を表し、このＡｌｋ１基は、－ＯＨ、－Ｏ－アルキルから選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、このＲ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＣＮ及びＣ１～４アルキレン－Ｆから選択される基を表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３、－ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２から選択される基を表すか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、メチレン基及び任意に酸素原子によって形成される、４～６つの環員を有する環式基を形成し、
Ｒ６は、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２から選択される基を表し、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３、Ｃ１～４アルキレン－Ｆ、－ＣＮから選択される基を表すか、又は
Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、メチレン基及び任意に酸素原子によって形成される、４～６つの環員を有する環式基を形成し、この環式基は、－ＯＨ、－Ｏ－アルキルから選択される置換基を任意選択に有してもよく、
Ｒ８は、－Ｏ－Ａｒ２及び－Ｏ－Ｈｅｔ２から選択される基を表し、
ここで、Ａｒ２は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又はこのフェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、これらの隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、前記複素環は、オキソ、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル及びＣＮから選択される１又は２つの置換基を任意に有してもよく、
Ｈｅｔ２は、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮ、Ｆ、Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得る、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５又は６つの環原子を有する芳香族複素環を表す）
によって表される化合物の群から選択される化合物。
２．項目１に記載の化合物であって、
Ｑ２は、ＣＲ４Ｒ５－ＣＲ６Ｒ７を表し、ここで、ＣＲ４Ｒ５基は、Ｑ１に結合しているか、又はＱ１－Ｑ２は、－Ｎ＝ＣＲ７－ＣＨＲ７－又はその互変異性体－ＮＨ－ＣＲ７＝ＣＲ７－を表し、
Ｒ４は、Ｃ１～４アルキル、ＣＮ及びＣ１～４アルキレン－Ｆから選択される基を表し、及び
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３、－ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２から選択される基を表し、及び
残りの可変基は、請求項１に記載のとおりである、化合物。
３．項目１に記載の化合物であって、
Ｑ２は、ＣＲ４Ｒ５－ＣＲ６Ｒ７を表し、ここで、ＣＲ４Ｒ５基は、Ｑ１に結合しているか、又はＱ１－Ｑ２は、－Ｎ＝ＣＲ７－ＣＨＲ７－又はその互変異性体－ＮＨ－ＣＲ７＝ＣＲ７－を表し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＣＮ及びＣ１～４アルキレン－Ｆから選択される基を表し、
Ｒ５は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３、－ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２から選択される基を表し、及び
残りの可変基は、請求項１に記載のとおりである、化合物。
[0019] ４．項目１、２又は３のいずれか一項に記載の化合物であって、一般式ＩＩ
Figure 2022506957000005
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は、項目１において上記で規定されたものと同じ意味を有し、
Ｑ３を含む５員の複素環は、２位においてメチレン－アミド部分に、且つ３位においてメチル基に結合されているか、又は３位においてメチレン－アミド部分に、且つ２位においてメチル基に結合されている）
によって表される化合物の群から選択される、化合物。
[0020] ５．項目４に記載の化合物であって、一般式ＩＩＩ
Figure 2022506957000006
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は、項目１、２又は３おいて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される化合物の群から選択される、化合物。
[0021] ６．項目５に記載の化合物であって、一般式ＩＶ
Figure 2022506957000007
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２は、項目１、２又は３において上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される化合物の群から選択される、化合物。
[0022] ７．項目６に記載の化合物であって、一般式Ｖａ又は一般式Ｖｂ
Figure 2022506957000008
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、項目１において上記で規定されたものと同じ意味を有し、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルキレン－Ｆから選択される基を表し、及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３から選択される基を表す）、又は
Figure 2022506957000009
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、項目１において上記で規定されたものと同じ意味を有し、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルキレン－Ｆから選択される基を表し、及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３、－ＯＨ及び－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２から選択される基を表す）
によって表される化合物の群から選択される、化合物。
[0023] ８．項目７に記載の化合物であって、
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２を表し、
Ｒ２は、Ｈを表し、
Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、このＲ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、及び
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表す、化合物。
[0024] ９．項目６に記載の化合物であって、一般式ＶＩ
Figure 2022506957000010
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、項目１、２又は３おいて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される化合物の群から選択される、化合物。
[0025] １０．項目９に記載の化合物であって、
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２を表し、
Ｒ２は、Ｈを表し、
Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、このＲ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、及び
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２を表し、及び
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表す、化合物。
[0026] １１．項目６に記載の化合物であって、一般式ＶＩＩ
Figure 2022506957000011
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は、項目１、２又は３おいて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される化合物の群から選択される、化合物。
[0027] １２．項目１１に記載の化合物であって、
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２を表し、
Ｒ２は、Ｈを表し、
Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、このＲ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、及び
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２を表し、及び
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表す、化合物。
[0028] １３．項目４に記載の化合物であって、一般式ＶＩＩＩ
Figure 2022506957000012
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は、項目１、２又は３おいて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される化合物の群から選択される、化合物。
[0029] １４．項目１３に記載の化合物であって、一般式ＩＸ
Figure 2022506957000013
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２は、項目１、２又は３おいて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される化合物の群から選択される、化合物。
[0030] １５．項目１４に記載の化合物であって、一般式Ｘａ及びＸｂ
Figure 2022506957000014
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、項目１において上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される化合物の群から選択される、化合物。
[0031] １６．項目１５に記載の化合物であって、
Ｒ１は、Ｈを表し、
Ｒ２は、Ｈ、－Ｏ－Ａｒ１、－Ｏ－Ｈｅｔ１、－ＮＨ２から選択される基を表し、ここで、Ａｒ１は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又はこのフェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、これらの隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む５若しくは６つの環原子を有する芳香族複素環又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を含む６つの環原子を有する、部分的若しくは完全飽和非芳香族複素環を表し、このＨｅｔ１基は、－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２（ここで、Ｒ３ａは、水素原子又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオンを表す）を表し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表し、及び
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ又はＣ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）を表す、化合物。
[0032] １７．項目１４に記載の化合物であって、一般式ＸＩ
Figure 2022506957000015
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、項目１、２又は３おいて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される化合物の群から選択される、化合物。
[0033] １８．項目１７に記載の化合物であって、
Ｒ１は、Ｈを表し、
Ｒ２は、Ｈ、－Ｏ－Ａｒ１、－Ｏ－Ｈｅｔ１、－ＮＨ２から選択される基を表し、ここで、Ａｒ１は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又はこのフェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、これらの隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む５若しくは６つの環原子を有する芳香族複素環又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を含む６つの環原子を有する、部分的若しくは完全飽和非芳香族複素環を表し、このＨｅｔ１基は、－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、このＲ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、及び
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２を表し、及び
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表す、化合物。
[0034] １９．項目１４に記載の化合物であって、一般式ＸＩＩ
Figure 2022506957000016
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は、項目１、２又は３おいて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される化合物の群から選択される、化合物。
[0035] ２０．項目１９に記載の化合物であって、
Ｒ１は、Ｈを表し、
Ｒ２は、Ｈ、－Ｏ－Ａｒ１、－Ｏ－Ｈｅｔ１、－ＮＨ２から選択される基を表し、ここで、Ａｒ１は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又はこのフェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、これらの隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む５若しくは６つの環原子を有する芳香族複素環又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を含む６つの環原子を有する、部分的若しくは完全飽和非芳香族複素環を表し、このＨｅｔ１基は、－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、このＲ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、及び
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２を表し、及び
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表す、化合物。
[0036] ２１．項目１に記載の化合物であって、一般式ＸＩＩＩ
Figure 2022506957000017
 （式中、
Ｒ３、Ｒ８、Ｑ１、Ｑ２は、項目１、２又は３おいて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される化合物の群から選択される、化合物。
[0037] ２２．項目２１に記載の化合物であって、一般式ＸＩＶａ又はＸＩＶｂ
Figure 2022506957000018
 （式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８は、項目１において上記で規定されたものと同じ意味を有する）、又は
Figure 2022506957000019
 （式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８は、一般式Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される化合物の群から選択される、化合物。
[0038] ２３．項目２２に記載の化合物であって、
Ｒ３は、Ｈ、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２（ここで、Ｒ３ａは、水素原子又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオンを表す）を表し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ又はＣ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）を表し、及び
Ｒ８は、－Ｏ－Ａｒ２及び－Ｏ－Ｈｅｔ２から選択される基を表し、
ここで、Ａｒ２は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又はこのフェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、これらの隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、前記複素環は、オキソ、Ｆ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、ＣＮから選択される１又は２つの置換基を任意に有してもよく、
Ｈｅｔ２は、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮ、Ｆ、Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得る、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５又は６つの環原子を有する芳香族複素環を表す、化合物。
[0039] ２４．項目２１に記載の化合物であって、一般式ＸＶ
Figure 2022506957000020
 （式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、項目１、２又は３おいて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される化合物の群から選択される、化合物。
[0040] ２５．項目２３に記載の化合物であって、
Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、このＲ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、及び
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２を表し、及び
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表し、及び
Ｒ８は、－Ｏ－Ａｒ２及び－Ｏ－Ｈｅｔ２から選択される基を表し、
ここで、Ａｒ２は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又はこのフェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、これらの隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、前記複素環は、オキソ、Ｆ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、ＣＮから選択される１又は２つの置換基を任意に有してもよく、
Ｈｅｔ２は、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮ、Ｆ、Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得る、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５又は６つの環原子を有する芳香族複素環を表す、化合物。
[0041] ２６．項目２１に記載の化合物であって、一般式ＸＶＩ
Figure 2022506957000021
 （式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、項目１、２又は３おいて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される化合物の群から選択される、化合物。
[0042] ２７．項目２６に記載の化合物であって、
Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、このＲ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、及び
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２を表し、及び
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表し、
Ｒ８は、－Ｏ－Ａｒ２及び－Ｏ－Ｈｅｔ２から選択される基を表し、
ここで、Ａｒ２は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又はこのフェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、これらの隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、前記複素環は、オキソ、Ｆ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、ＣＮから個々に選択される１又は２つの置換基を任意に有してもよく、
Ｈｅｔ２は、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮ、Ｆ、Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得る、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５又は６つの環原子を有する芳香族複素環を表す、化合物。
[0043] ２８．項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
[0044] ２９．淋菌（N. gonorrhoeae）、
バチルス属菌（Bacillus Spp.）、特にバチルス・セレウス（Bacillus cereus）、バチルス・コアギュランス（Bacillus coagulans）、バチルス・メガテリウム（Bacillus megaterium）、バチルス・サブチルス（Bacillus subtilis）、バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）、
バルトネラ属菌（Bartonella Spp.）、
ブルセラ属菌（Brucella Spp.）、特にブルセラ・アボルタス（Brucella abortus）、ブルセラ・メリテンシス（Brucella melitensis）、
カンピロバクター属菌（Campylobacter Spp.）、特にカンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、
クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、
エンテロコッカス・ファエカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、
レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、
リステリア属菌（Listeria Spp.）、特にリステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、
プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、
プロビデンシア・スチュアルティイ（Providencia stuartii）、
リケッチア属菌（Rickettsia Spp.）、特にリケッチア・リケッチイ（Rickettsia rickettsii）、
ボルデテラ・パーツシス（Bordetella pertussis）、ボルデテラ・パラパーツシス（Bordetella parapertussis）、
バークホルデリア属菌（Burkholderia Spp.）、特にバークホルデリア・シュードマレイ（Burkholderia pseudomallei）、バークホルデリア・マレイ（Burkholderia mallei）、バークホルデリア・セノセパシア（Burkholderia cenocepacia）、
ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenza）、
キンゲラ・キンゲ（Kingella kingae）、
モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、
ストレプトマイセス属菌（Streptomyces Spp.）、
ノカルディオイデス属菌（Nocardioides Spp.）、
フランキア属菌（Frankia Spp.）、
プロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacterium acnes）、
マイコバクテリウム属菌（Mycobacterium Spp.）、特にマイコバクテリウム・スメグマティス（Mycobacterium smegmatis）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Mycobacterium abscessus）、マイコバクテリウム・レプラエ（Mycobacterium leprae）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）
及びこれらの組合せによる感染症、好ましくは淋菌（N. gonorrhoeae）単独又はクラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）との組合せによる感染症から選択される細菌感染症の治療に使用するための、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物又は項目２６に記載の医薬組成物。
[0045] ３１．項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、式ＸＶＩＩ：
Figure 2022506957000022
 （式中、Ｑ１、Ｑ２、及びＲ３は、項目１、２又は３おいて上記で規定されたものと同じ意味を有し、Ｘは、脱離基を表す）
の前駆体化合物を式Ｈ－ＮＡ１Ａ２のアミン化合物（式中、Ａ１及びＡ２は、項目１において上記で規定されたものと同じ意味を有する）とカップリングさせるステップを含む方法。
[0046] ３２．項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、式ＸＶＩＩＩ
Figure 2022506957000023
 （式中、Ｒ３、Ｑ１、及びＱ２は、項目１、２又は３おいて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
の前駆体化合物を、式ＸＩＸ
Figure 2022506957000024
 （式中、Ａ１及びＡ２は、項目１において上記で規定されたものと同じ意味を有する）
の前駆体化合物とカップリングさせることを含む、方法。
[0047] 定義
[0048] 以下に示す定義は、読者を支援するために提供される。別段の指定がない限り、本明細書において使用する全ての技術用語、表記法並びに他の科学及び医学用語又は専門用語は、化学及び医学分野の当業者に一般に理解されている意味を有することが意図される。一般に理解されている意味を有する用語を明確化すること及び／又は容易に参照できるようにすることを目的として、本明細書において定義する場合もあるが、この種の定義を本明細書に含めることは、当技術分野において一般に理解されている用語の定義との実質的な違いを表すものと解釈すべきではない。
[0049] 幾つかの実施形態において、「約」という語は、記載した値から±１０％の変動があることを表す。本明細書において数字に言及する際に「約」という語を使用した場合、本発明の更なる他の実施形態は、「約」という語で修飾されていないその数字を包含することを理解すべきである。
[0050] 薬物を患者に「投与する」又は「～の投与」（及びこの句の文法上の均等物）とは、医療従事者による患者への投与若しくは自己投与であり得る直接投与及び／又は薬物を処方する行為であり得る間接投与を指す。例えば、薬物の自己投与を患者に指導するか又は患者に薬物の処方箋を提供する医師は、患者に薬物を投与している。
[0051] 「用量」及び「投与量」という語は、投与される活性剤又は治療剤の具体的な量を指す。このような量は、「剤形」に含有される。剤形は、ヒトの対象及び他の哺乳動物用の投与単位として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は、所望の作用発現、忍容性及び治療効果を発揮するように算出された予め定められた量の活性剤を１種又は複数の担体等の適切な賦形剤と一緒に含有する。
[0052] 本特許出願において使用される「治療」及び「療法」という語は、健康問題を改善することを目的として、疾患及び／又は徴候を治癒及び／又は改善することを企図して使用される一連の衛生学的、薬理学的、外科学的、及び／又は物理的手段を指す。「治療」及び「療法」という語は、いずれも個人及び動物の健康の維持及び／又は回復を対象とするため、予防的方法及び治癒的方法を包含する。その徴候、疾患及び障害の起源に関わらず、健康問題を改善及び／又は治癒するのに適した医薬の投与は、本出願に関連する治療又は療法の一形態と解釈すべきである。
[0053] 本明細書に用いる「単位剤形」という語は、治療すべき対象に適した治療用製剤の物理的に分離した単位を指す。しかしながら、本発明の組成物の１日の総使用量は、担当医が合理的な医学的判断の範囲内で決定することが理解されるであろう。任意の特定の対象又は生物に対する具体的な有効用量は、治療すべき障害及びその治療の重症度、採用した具体的な活性剤の活性；採用した具体的な組成物；対象の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事；採用した具体的な活性剤の投与時間及び排泄率；治療期間；採用した具体的な化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物及び／又は追加の療法等、医療技術分野においてよく知られている様々な因子に応じて変化するであろう。
[0054] 本明細書において用いる冠詞「１つの（a）」及び「１つの（an）」）は、１つ又は１つを超える（即ち少なくとも１つの）冠詞の文法上の目的語を指す。一例として、「要素」は、１つの要素又は１つを超える要素を意味する。
[0055] 「包含する」という語は、「含むが、限定されない」ことを意味するために使用される。「含む」及び「含むが、限定されない」は、互換的に使用される。「含む」という語は、「包含する」と同義で使用される。「からなる」という語は、列挙した構成要素が存在するが、それ以外の言及されていない構成要素が存在しないことを示すために使用する。「含む」という語は、好ましい実施形態としての「からなる」の意味を包含するように使用される。
[0056] 「ＦａｂＩ」という語は、当技術分野において認識されており、細菌の脂肪酸生合成の各サイクルに関与する４つの反応の最終段階でエノイル（アシル輸送タンパク質）（ＡＣＰ）還元酵素として機能すると考えられている細菌の酵素を指す。この酵素は、細菌及び植物中に広く分布すると考えられている。
[0057] 「酵素阻害剤」という語は、酵素がそれぞれの生化学的な役割を効果的に遂行することを阻害する任意の化合物を指す。したがって、「ＦａｂＩ阻害剤」は、ＦａｂＩがその生化学的な役割を遂行するのを阻害する任意の化合物である。この種の任意の化合物による酵素の阻害量は、変化するであろう、そして、これに関して、本明細書及び他の箇所に記載されている。
[0058] 「抗生剤」又は「抗菌剤」という語は、あらゆる細菌性障害又はその合併症（それに起因する及び／又は本明細書に記載するあらゆる状態、疾患又は合併症を含む）を治療するか、予防するか又は他に重症度を低下するのに有用な任意の薬物を意味するものとする。抗生剤としては、例えば、セファロスポリン系、キノロン系及びフルオロキノロン系、ペニシリン系及びβラクタマーゼ阻害剤、カルバペネム系、モノバクタム系、マクロライド系及びリンコサミド系、グリコペプチド系、リファンピン、オキサゾリジノン系、テトラサイクリン系、アミノグリコシド系、ストレプトグラミン系、スルホンアミド系等の抗菌剤が挙げられる。他の抗生剤又は抗菌剤も本明細書に開示されており、これらは、当業者に知られている。特定の実施形態において、「抗生剤」という語は、ＦａｂＩ阻害剤である剤を含まず、したがって、特定の例における本発明の組合せは、ＦａｂＩ阻害剤である１種の剤と、ＦａｂＩ阻害剤でない他の剤とを含む。
[0059] 本明細書において使用する「薬物」という語は、２００１年１１月６日付け指令２００１／８３／ＥＣの２０１２年１１月１６日版の第１条第２（ａ）、２（ｂ）若しくは３ａ項に示されている定義又は２００１年１１月６日付け指令２００１／８２／ＥＣの２００９年８月７日版の第１条、第２（ａ）、若しくは２（ｂ）項に示されている定義及び２００４年３月３１日付け規則（ＥＣ）Ｎｏ．７２６／２００４の第２条に示されている定義の少なくとも１つの範囲に含まれる任意の物質を指す。
[0060] 本明細書において用いられる「病気」という語は、生物による感染により引き起こされるか、又はそれに関連する任意の病気を指す。
[0061] 本明細書において用いられる「細菌性の病気」という語は、細菌による感染により引き起こされるか、又はそれに関連する任意の病気を指す。
[0062] 「シス」という語は、当技術分野において認識されており、二重結合に対する２個の原子又は基の配置が、その原子又は基が二重結合の同じ側にあるような配置であることを指す。シス配置は、（Ｚ）配置と表記されることも多い。
[0063] 「トランス」という語は、当技術分野において認識されており、二重結合に対する２個の原子又は基の配置が、その原子又は基が二重結合の反対側にあるような配置であることを指す。トランス配置は、（Ｅ）配置と表記されることも多い。
[0064] 「治療効果」という語は、当技術分野において認識されており、薬理活性物質によって引き起こされる、動物、特に哺乳動物、より詳細にはヒトの局所又は全身作用を指す。したがって、この語は、動物又はヒトにおける、疾患の診断、治癒、緩和、治療、若しくは予防、又は所望の身体的若しくは精神的な発達及び／又は状態の向上に関する、任意の測定可能な効果を意味する。「治療有効量」という句は、この種の物質が、任意の治療において適切な妥当なリスク・ベネフィット比で何らかの望ましい局所又は全身作用をもたらす量を意味する。この種の物質の治療有効量は、治療を受ける対象及び疾患の状態、対象の体重及び年齢、疾患の状態の重症度、投与様式等に応じて変化することになり、これは、当業者であれば容易に決定することができる。例えば、本発明の特定の組成物を、この種の治療において適切な妥当なリスク・ベネフィット比で治療効果をもたらすのに十分な量で投与することができる。
[0065] 「キラル」という語は、当技術分野において認識されており、鏡像の相手と重ね合わせることができない性質を有する分子を指す一方、「アキラル」という語は、その鏡像の相手と重ね合わせることができる分子を指す。「プロキラルな分子」とは、特定のプロセスによってキラルな分子に変換される潜在性を有する分子である。
[0066] 本開示の化合物は、１個又は複数の不斉中心及び／又は二重結合を含むことができ、したがって幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在することができる。エナンチオマー及びジアステレオマーは、不斉炭素原子に対する置換基の配置に応じて、記号「（＋）」、「（－）」、「Ｒ」又は「Ｓ」で表すことができるが、当業者であれば、ある構造が暗黙的に１個又は複数の不斉中心を表し得ることを認識するであろう。エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」で表すことができるが、当業者であれば、ある構造が暗黙的にキラル中心を表し得ることを認識するであろう。炭素－炭素二重結合に対する置換基の配置又はシクロアルキル環若しくは複素環に対する置換基の配置の結果として生じる幾何異性体は、本発明の化合物にも存在し得る。
[0067] 記号
Figure 2022506957000025
 は、本明細書に記載するような単、二重又は三重結合であり得る結合を表す。
[0068] 炭素－炭素二重結合上の置換基は、「Ｚ」又は「Ｅ」配置と表され、「Ｚ」及び「Ｅ」という語は、ＩＵＰＡＣ標準に準拠して使用される。別段の指定がない限り、二重結合が描かれている構造は、「Ｅ」体及び「Ｚ」体の両方の異性体を包含する。別法として、炭素－炭素二重結合上の置換基は、「シス」又は「トランス」と称することもでき、ここで、「シス」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環上の置換基の配置も「シス」又は「トランス」と表すことができる。「シス」は、環の平面に対し同じ側にある置換基を表し、「トランス」は、環の平面に対し反対側にある置換基を表す。置換基が環平面に対し同じ側に配置されている化合物及び反対側に配置されている化合物の両方の混合物は、「シス／トランス」又は「Ｚ／Ｅ」と表される。
[0069] 本明細書において用いる「立体異性体」という語は、幾何異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーの全てからなる。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。開示した化合物の配座異性体及び回転異性体も想定されている。
[0070] 「ＥＤ５０」という語は、当技術分野において認識されている。特定の実施形態において、ＥＤ５０は、薬物がその最大反応又は最大効果の５０％を示す有効量を意味するか、又は被験体若しくは調製物の５０％に予め定められた反応が見られる用量を意味する。「ＬＤ５０」という語は、当技術分野において認識されている。特定の実施形態において、ＬＤ５０は、被験体の５０％が死亡する薬物の用量を意味する。「治療指数」という語は、当技術分野において認識されている用語であり、ＥＤ５０／ＬＤ５０として定義されている薬物の治療指数を指す。
[0071] 「Ｋｉ」という語は、当技術分野において認識されており、酵素－阻害剤複合体の解離定数を指す。
[0072] 「抗微生物」という語は、当技術分野において認識されており、本明細書に開示する化合物が細菌、真菌、原生生物、ウィルス等の微生物の成長を防止するか、抑制するか又は機能を損なわせる能力を指す。
[0073] 「抗菌」という語は、当技術分野において認識されており、本明細書に開示する化合物が、細菌である微生物の成長を防止するか、抑制するか又は機能を損なわせる能力を指す。
[0074] 「微生物」という語は、当技術分野において認識されており、微小生物を指す。特定の実施形態において、微生物という語は、細菌に適用される。他の実施形態において、この語は、微小生物の病原性を示す形態を指す。
[0075] 本明細書において用いられる「アルキル」という語は、飽和直鎖又は分岐炭化水素、例えば本明細書においてそれぞれＣ１～Ｃ８アルキル又はＣ１～Ｃ６アルキルと称する、１～８又は１～６つの炭素原子を有する直鎖又は分岐基を指す。本明細書において使用する「低級アルキル」という語は、具体的には、飽和の直鎖又は分岐の炭化水素、例えば本明細書においてそれぞれＣ１～Ｃ４アルキル及びＣ１～Ｃ３アルキルと称する、１～４又は１～３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐基を指す。例示的なアルキル基及び低級アルキル基としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、３－メチル－２－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
[0076] 更に、「アルキル」（又は「低級アルキル」）という語は、「置換アルキル」を包含し、即ち任意に１つ又は複数の置換基を１つ又は複数の位置に有すると理解すべきである。即ち、これは、炭化水素骨格の炭素上の水素をそれぞれ置き換える１個又は複数（例えば２個、３個、４個、５個、６個等）の置換基を有するアルキル部分も指す。この種の置換基としては、例えば、ヒドロキシル、カルボニル基（ここでカルボニル基は、例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル又はアシル基となるように、水素原子、アルキル基、又は本段落で定義する他の基を有する）、チオカルボニル含有基（ここで、カルボニル基は、例えば、チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートとなるように、水素原子、アルキル基、又は本段落に定義する他の基を有する）、アルコキシル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフェート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、シクロアルキル、複素環又は芳香族若しくは複素芳香族部分を挙げることができる。上述の基が１価を超える原子価を有する全ての例において、更なる遊離原子価は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基で飽和し得る。更に、当業者は、炭化水素鎖を置換する部分が、適切な場合、それ自体置換され得ることを理解するであろう。例えば、置換されたアルキルの置換基として、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート、ホスフィネート、及びホスフェートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホネートを含む）、及びシリル基に加えて、エーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、ニトリル、及びイソニトリルの置換及び無置換の形態を挙げることができる。誤解を避けるために、他のアルキル基を有するアルキル基は、他のアルキル基を有するアルキル基としてではなく、単一の分岐アルキル基と見なすべきである。
[0077] 「アルケニル」という語は、当技術分野において認識されており、１つ又は複数の炭素－炭素二重結合を有することを除いて上に定義したアルキル基に相当する基を指す。当然のことながら、二重結合の総数はアルケニル基の炭素原子の数により制限され、少なくとも１個の二重結合が可能になるために、アルケニル基は少なくとも２個の炭素原子を有していなければならない。この違いを除いて、上述のアルキル基の定義及び特徴は、アルケニル基にも同様に適用される。
[0078] 「アルキニル」という語は、当技術分野において認識されており、１つ又は複数の炭素－炭素三重結合を有することを除いて、上に定義したアルキル基に相当する基を指す。当然のことながら、二重結合の総数は、アルケニル基の炭素原子の数により制限され、少なくとも１個の三重結合が可能になるために、アルキニル基は少なくとも２個の炭素原子を有していなければならない。この違いを除いて、上述のアルキル基の定義及び特徴は、アルキニル基にも同様に適用される。
[0079] アリールという語は、当技術分野において認識されており、０個～４個のヘテロ原子を含み得る、５、６、及び７員の単環芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等を指す。これらのアリール基で環構造内にヘテロ原子を有するものは、「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」と称することもできる。芳香族環は、環の１つ又は複数の位置が、上に述べたような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフェート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は複素芳香族部分、－ＣＦ３、－ＣＮ等で置換され得る。アリールという語は、２以上の環を有し、２個の隣接する環（この環は「縮合環」である）が２個以上の炭素を共有しており、少なくとも１個の環が芳香族であり、例えば、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリルであり得る、多環系も包含する。
[0080] 「アラルキル」又は「アリールアルキル」という語は、当技術分野において認識されており、アリール基で置換されたアルキル基（例えば、芳香族又は複素芳香族基）を指す。
[0081] 「炭素環」という語は、当技術分野において認識されており、環の各原子が炭素である芳香族又は非芳香族環を指す。
[0082] 本明細書において用いられる「シクロアルキル」という語は、本明細書では、例えば「Ｃ３～６シクロアルキル」又は「Ｃ４～６シクロアルキル」と称され、シクロアルカンから誘導される、例えば、３～６個又は４～６個の炭素を有する単環式の飽和又は一部不飽和アルキル又はアルケニル基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、これらに限定されるものではないが、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、シクロブタン、シクロプロパン、又はシクロペンテンが挙げられる。前記シクロアルキル基は、１つ又は複数の位置が上に記載した１つ又は複数の置換基で置換され得る。
[0083] 本明細書において用いられる「ハロ」又は「ハロゲン」という語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。「ハライド」は、ハロゲンの対応する陰イオンを表し、「擬ハライド」は、“Advanced Inorganic Chemistry” by Cottonand Wilkinson, Interscience Publishers, 1966の５６０頁に記載されている定義を有する。
[0084] 本明細書において用いられる「アミノ」は、一般構造－ＮＲａＲｂによって表される任意の基を指し、特段の指定がない限り、Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式基に加えて、置換アルキル基の範囲に関し上に列挙した他の任意の置換基からなる群から独立して選択され、但し、カルボニル基、チオカルボニル基、イミン基、並びにＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択されるヘテロ原子を介して分子の残りに結合している置換基を除く。代わりには、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって複素環を形成するように結合している炭化水素基を表すこともできる。
[0085] 本明細書において用いられる「ヘテロアリール」という語は、同一であるか又は異なり得る、窒素、酸素及び硫黄等の１つ又は複数のヘテロ原子、例えば１～３個のヘテロ原子を含む単環式の芳香族４～６員環系を指す。可能であれば、前記ヘテロアリール環は、隣接する基に炭素又は窒素を介して結合することができる。ヘテロアリール環の例としては、これらに限定されるものではないが、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、及びピリミジンが挙げられる。前記ヘテロアリール基は、アリール基に関し上に記載した１つ又は複数の置換基で置換され得る。「ヘテロアリール」という語は、２個以上の環を有し、２個の隣接する環（この環は「縮合環」である）が２個以上の炭素又はヘテロ原子を共有しており、少なくとも１個の環が上に定義したヘテロアリールであり、それと同時に、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、芳香族環、及び／又は飽和若しくは不飽和若しくは芳香族の複素環であり得る、多環系も包含する。
[0086] 本明細書において用いられる「複素環」という語は、同一であるか又は異なり得る１個又は複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、及び硫黄等の１～３個のヘテロ原子を含む単環を指す。残りの環構成員は炭素原子で構成されている。複素環は、通常、４～８個の環構成員、好ましくは５又は６個の環構成員を有する。特段の指定がない限り、複素環は、芳香族、部分飽和又は完全飽和であり得る。特段の指定がない限り、これは、本明細書に規定する許される置換基を含んでいてもいなくてもよい。
[0087] 本明細書において用いられる「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という語は、－ＯＨ基を指す。
[0088] 「ニトロ」という語は、当技術分野において認識されており、－ＮＯ２を指し；「スルフヒドリル」という語は、当技術分野において認識されており、－ＳＨを指し；「スルホニル」という語は、当技術分野において認識されており、－ＳＯ２－を指す。
[0089] 各表現の定義は、それが任意の構造内に１回を超えて出現する場合、その定義は同一構造内の他の箇所の定義とは独立していることが意図されている。
[0090] 「トリフリル」、「トシル」、「メシル」、及び「ノナフリル」という語は、当技術分野において認識されており、それぞれトリフルオロメタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、ノナフルオロブタンスルホニル基を指す。トリフラート、トシラート、メシラート、及びノナフラートという語は、当技術分野において認識されており、それぞれトリフルオロメタンスルホナート、ｐ－トルエンスルホナート、メタンスルホナート、及びノナフルオロブタンスルホナート官能基、並びに前記基を含む分子を指す。
[0091] 略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、及びＭｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、及びメタンスルホニルを表す。当業者である有機化学者が利用する略語のより包括的な一覧は、Journal of Organic Chemistryの各巻の第１号に掲載されており、この一覧は通常、Standard List of Abbreviationsと題した表に記載されている。
[0092] 「プロドラッグ」という語は、活性化合物（薬物）の誘導体であって、体内等の使用条件下で変換されて、活性薬物を放出するものを指す。プロドラッグは、必ずしもそうではないが、多くの場合、活性薬物に変換されるまでは薬理学的に不活性である。
[0093] 「置換」又は「～で置換された」には、そのような置換が、置換された原子及び置換基に許される原子価に従うものであること並びにその置換により、安定した化合物、例えば自発的に転位、環化、脱離又は他の反応等の変換を起こさない化合物が得られるという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。
[0094] 「置換された」という語は、有機化合物に許されているあらゆる置換基を含むことも想定している。広い態様において、許される置換基としては、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、例えば、本明細書において、例えば、置換アルキルに関連して上に記載したものが挙げられる。許される置換基は、適切な有機化合物において１つ又は複数であり得、同一であるか又は異なり得る。本開示の目的上、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基及び／又はそのヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載する有機化合物の任意の許される置換基を有することができる。これに関連する「許される置換基」という語は、化学結合形成の一般原則、例えば、対象の原子の価電子の最大数に反することなく、且つ治療効果を達成するために必要とされる最小用量であってさえも患者に許容できない毒性が認められるほど化合物に毒性を生じさせることなく、コア分子に結合することができる任意の置換基を意味する。
[0095] 本発明の目的上、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87の表紙裏のＣＡＳ方式の元素周期律表に従い同定する。同じく本開示の目的上、「炭化水素」という語には、少なくとも１個の水素原子及び１個の炭素原子を有するあらゆる許される化合物を包含することが想定されている。広い態様において、許される炭化水素としては、置換又は無置換であり得る、非環式及び環式の分岐及び非分岐の炭素環式及び複素環式の芳香族及び非芳香族有機化合物が挙げられる。
[0096] 「薬学的に許容される塩」という語は、当技術分野において認識されており、例えば、本発明の組成物に含まれるもの等、及び他の承認薬（この承認は、ＥＵ、ＵＳＡ、ＣＡ、ＪＰ、ＣＮ、又はＫＲのいずれかの規制当局によるものであり得る）中に存在するもの等、比較的毒性がない、化合物の無機及び有機酸付加塩又は無機及び有機塩基付加塩を指す。薬学的に許容される塩は、本発明に包含されることを意味する。したがって、本発明の化合物に関する言及は全て、化合物自体のみならず、それぞれの化合物の薬学的に許容される塩にも言及していると理解すべきである。一態様によれば、薬学的に許容される塩は、出願日の時点で文献において薬学的に許容されると認められている塩、特にG. S. Paulekuhn et al.in J. Med. Chem. 2007, 50, 6665-6672及びその中に引用されている文献に記載されているものから選択することができる。本発明の化合物が酸性化合物であり、特にホスフェート基を含むプロドラッグである場合、本発明の前記化合物は薬学的に許容される塩の形態で提供することができ、その場合、本発明化合物は陰イオン部分を形成し、対イオンは、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、又は有機塩基であるエタノールアミン、メグルミン、トロメタミン（即ち２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール）、及びデアノール（即ち２－（ジメチルアミノ）エタノール）のプロトン化形態から選択される。塩の化学量論量は特に制限されない。例えば、塩は、本発明のホスフェートプロドラッグ（２個の酸性プロトンを有する）と、０～２当量の任意の化学量論比で形成することができる。一般に、薬学的に許容される塩は、塩の正味の電荷がゼロになるように、即ち正電荷の総数及び負電荷の総数が等しくなるように形成される。
[0097] 「治療」という語は、その結果として、状態、疾患、障害等が改善する、例えば、軽減、縮小、調節又は解消される任意の有意な作用を含む。
[0098] 「予防的」又は「治療的」治療という語は、当技術分野において認識されており、宿主に１種又は複数の対象の組成物を投与することを指す。望まない状態（例えば、宿主動物の疾患又は他の望まない状況）の臨床徴候が出現する前に投与を行った場合、その治療は予防的である、即ち宿主を望まない状態の発生から保護する。一方、望まない状態が出現した後に投与を行った場合、その治療は治療的である（即ち既に発生している望まない状態又はそれによる副次的作用を減少、回復又は維持することを目的とする）。
[0099] 対象の方法により治療すべき「患者」、「対象」又は「宿主」は、ヒト又は非ヒト動物のいずれかを意味することができる。非ヒト動物としては、伴侶動物（例えば、ネコ、イヌ）及び消費用として育てられた動物（例えば、食用動物）、例えば、ウシ、ブタ、ニワトリが挙げられる。非ヒト動物は、好ましくは哺乳動物である。
[00100] 「哺乳動物」という語は、当技術分野において知られており、例示的な哺乳動物としては、ヒト、霊長類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）が挙げられる。
[00101] 「生物学的に利用可能な」という語は、当技術分野において認識されており、対象とする開示又は投与された量の一部を、それを投与した対象又は患者に吸収されること、取り込まれること又は他に生理学的に利用可能となることを可能にする形態を指す。
[00102] 「薬学的に許容される担体」という語は、当技術分野において認識されており、任意の対象となる組成物又はその構成成分を、ある臓器又は身体のある部位から他の臓器又は身体の他の部位へと運ぶか又は輸送することに関与する、薬学的に許容される材料、組成物又は媒体、例えば液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又はカプセル化材料を指す。各担体は、対象となる組成物及びその構成成分と適合性を有し、患者に有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として作用することができる材料の一部の例として、以下のものが挙げられる：（１）糖類、例えば、デキストロース、ラクトース、グルコース、及びスクロース；（２）デンプン類、例えば、コーンスターチ及びバレイショデンプンに加えて、デンプン誘導体、例えば、シクロデキストリン及び変性シクロデキストリン（好ましくは、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを含む）；（３）セルロース及びその誘導体、例えば、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及び酢酸セルロース；（４）トラガカント粉末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）マトリックスを形成する高分子賦形剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、例えば、ＰＶＰ Ｋ３０、アクリル系ポリマー及びコポリマー、例えば、異なるグレードのEudragit、好ましくはEurdragit L100、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、他のコポリマー、例えば、Soluplus等のポリエチレングリコール系コポリマー；（９）賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤用ロウ；（１０）油、例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油；（１１）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１２）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；（１３）エステル、例えば、オレイン酸エチル、ベヘン酸グリセリル、及びラウリン酸エチル；（１４）寒天；（１５）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１６）アルギン酸；（１７）発熱性物質を含まない水；（１８）等張性生理食塩水；（１９）リンゲル液；（２０）エチルアルコール；（２１）リン酸緩衝液；並びに（２２）医薬製剤に使用される他の適合性を有する無害な物質。開示した賦形剤は１を超える作用を提供することができる。例えば、充填剤及び結合剤は、崩壊剤、流動化剤、付着防止剤、滑沢剤、甘味料等にもなり得る。
[00103] 本明細書において用いられる「溶媒」という用語は、自身以外の対象物質（「溶質」）をかなりの量溶解し、それにより透明且つ均質な溶液を生成することができる液体化学物質を意味する。「かなりの量」という語は、溶解した溶質の量が、その溶液に意図されている使用を必ず可能にするような、その意図されている使用に応じて決まる量である。例えば、本発明の化合物を溶液形態で注射により投与することが意図されている場合、溶媒は、治療的用量の投与が可能になるような量の化合物を溶解することができなければならない。
[00104] 特段の指定がない限り、本明細書に記載する全ての反応は、所望の目的化合物を生成させ、反応速度及び選択性の間で合理的な妥協点が見出される反応温度で実施される。Ｐｄをベースとするカップリング反応及びＦｅをベースとする環化反応の典型的な反応温度は、８０℃～９０℃である一方、保護基の除去は、通常、０℃～室温（２５℃）の温度で達成される。
[00105] 特段の指定がない限り、式Ｉ等の化合物に関し規定したものと同一の可変基の全ての特徴は、式ＩＩ～ＸＶＩで具現化するように、より具体的な意味及び意味の組合せとすることも可能であり、一層好ましいと理解すべきである。
[00106] 特段の指定がない限り、本明細書における「保護基」という語は、ある官能基が、想定されている化学反応に参加しないように、この官能基に結合させた基の特徴を表すために用いられる語である。保護基は、想定されている反応条件下で不活性でなければならないが、この保護基は、分子の他の部位においてそれ以上の変換が起こらないように化合物から除去することも可能でなければならない。各官能基に適した保護基は、“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 20 Dec 2012に記載されている。
本発明の化合物
[00107] 本発明は、ＦａｂＩ阻害を介して有利な抗菌活性を示す化合物を提供する。本発明の化合物は、以下の一般式Ｉ
Figure 2022506957000026
 （式中、
Ａ１は、以下の構造
Figure 2022506957000027
 （式中、環外のメチレン基に連結されている線は、式Ｉの窒素原子と共に形成される単結合の共有結合を表す）
を有するＡ１１基及び１２基から選択される部分を表し、
Ａ２は、メチル基を表すか、又は
Ａ１及びＡ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、以下の部分Ａ３：
Figure 2022506957000028
 （式中、Ａ３部分は、その立体化学に関する制限を受けない）
を形成する）
によって表される。これは、１種のエナンチオマー：
Figure 2022506957000029
 若しくは他のエナンチオマー
Figure 2022506957000030
 又はその任意の混合物、特に上述の２種のエナンチオマーのラセミ混合物等であり得る。これらの部分をいずれも部分Ａ３と称し、
ここで、部分Ａ３において、二環の窒素原子に連結されている環外の線は、式Ｉの左側における窒素とカルボニル基との間の共有結合を表し、
Ｑ１は、－ＣＨ＝ＣＲ７－、ＣＨ２又はＮＨを表し、
Ｑ２は、ＣＲ４Ｒ５又はＣＲ４Ｒ５－ＣＲ６Ｒ７を表し、ここで、ＣＲ４Ｒ５基は、Ｑ１に結合しているか、又は
Ｑ１－Ｑ２は、－Ｎ＝ＣＲ７－ＣＨＲ７－又はその互変異性体－ＮＨ－ＣＲ７＝ＣＲ７－を表し、
Ｑ３は、Ｏ又はＳを表し、
Ｒ１は、Ｈ、－ＮＨ２から選択される基を表し、
Ｒ２は、Ｈ、－Ｏ－Ａｒ１、－Ｏ－Ｈｅｔ１、－ＮＲ９Ｒ１０、－Ｏ－Ａｌｋ１から選択される基を表し、ここで、Ａｒ１は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－（ＣＨ２）１－４－ＮＲ９Ｒ１０から個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又はこのフェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基（この置換基は、例えば、アルキレン基並びにその骨格内にＮ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有するアルキレン基から選択することができる）を有してもよく、それにより、これらの隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ（このＮ原子は、Ｈ及びメチルから選択される基を有し得る）及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む５若しくは６つの環原子を有する芳香族複素環又はＮ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を含む６つの環原子を有する、部分的若しくは完全飽和非芳香族複素環を表し、前記芳香族又は非芳香族複素環は、－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮ、－（ＣＨ２）０～４－ＯＨから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、Ｒ９は、Ｈ及び－Ｃ１～４アルキルから選択され、Ｒ１０は、Ｈ、－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ３から選択され、Ａｌｋ１は、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～６つの炭素原子を有するアルキル基を表し、このＡｌｋ１基は、－ＯＨ、－Ｏ－アルキルから選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、このＲ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＣＮ及びＣ１～４アルキレン－Ｆから選択される基を表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３、－ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２から選択される基を表すか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、メチレン基及び任意に酸素原子によって形成される、４～６つの環員を有する環式基を形成し、
Ｒ６は、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～４アルキル又は－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２から選択される基を表し、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３、Ｃ１～４アルキレン－Ｆ、－ＣＮから選択される基を表すか、又は
Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、メチレン基及び任意に酸素原子によって形成される、４～６つの環員を有する環式基を形成し、この環式基は、－ＯＨ、－Ｏ－アルキルから選択される置換基を任意選択に有してもよく、
Ｒ８は、－Ｏ－Ａｒ２及び－Ｏ－Ｈｅｔ２から選択される基を表し、
ここで、Ａｒ２は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又はこのフェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、これらの隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、前記複素環は、オキソ、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル及びＣＮから選択される１又は２つの置換基を任意に有してもよく、
Ｈｅｔ２は、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮ、Ｆ、Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得る、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５又は６つの環原子を有する芳香族複素環を表す。
[00108] 一実施形態において、本発明の化合物は、一般式ＩＩ
Figure 2022506957000031
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は、一般式Ｉにおいて上記で規定されたものと同じ意味を有し、
Ｑ３を含む５員の複素環は、２位においてメチレン－アミド部分に、且つ３位においてメチル基に結合されているか、又は３位においてメチレン－アミド部分に、且つ２位においてメチル基に結合されている）
によって表される。
[00109] 好ましくは、本実施形態の化合物は、一般式ＩＩＩ
Figure 2022506957000032
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は、一般式Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される。
[00110] 本実施形態において、可変基Ｑ３は、特に、分子の左側の部分がベンゾフラン部分となるように酸素原子を表すことができる。この種の化合物は、一般式ＩＶ
Figure 2022506957000033
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２は、一般式Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される。
[00111] 本実施形態の他の好ましい態様によれば、可変基Ｑ１及びＱ２は、それぞれＱ１に関してＮＨ又はＣＨ２を表し、Ｑ２に関してＣＲ４Ｒ５を表す。この態様の化合物は、一般式Ｖａ又は一般式Ｖｂ
Figure 2022506957000034
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、一般式Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される。式Ｖａ中、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルキレン－Ｆから選択される基を表し、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３から選択される基を表す。式Ｖｂ中、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルキレン－Ｆから選択される基を表し、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３、－ＯＨ、及び－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２から選択される基を表す。
[00112] 一般式Ｖａ又はＶｂの可変基は、好ましくは、以下の意味を有することができる：
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２を表し、
Ｒ２は、Ｈを表し、
Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、このＲ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表す。
[00113] 本実施形態の他の態様によれば、可変基Ｑ１及びＱ２は、それぞれＮＨ及びＣＲ４Ｒ５－ＣＲ６Ｒ７を表す。この態様の化合物は、一般式ＶＩ
Figure 2022506957000035
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、一般式Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される。
[00114] この態様における可変基は、好ましくは、以下の意味を有することができる：
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２を表し、
Ｒ２は、Ｈを表し、
Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、このＲ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表す。
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２を表し、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表す。
[00115] 本実施形態の更なる他の態様によれば、可変基Ｑ１は、メチレン基を表す一方、Ｑ２は、上述の態様と同義であり、即ち－ＣＲ４Ｒ５－ＣＲ６Ｒ７である。この態様の化合物は、一般式ＶＩＩ
Figure 2022506957000036
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、一般式Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される。
[00116] この態様の化合物において、可変基は、好ましくは、以下の意味を有する：
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２を表し、
Ｒ２は、Ｈを表し、
Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、このＲ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２を表し、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表す。
[00117] 本発明の他の実施形態において、分子の左側の二環部分は、５員の複素環の３位を介して結合している。この実施形態の化合物は、一般式ＶＩＩＩ
Figure 2022506957000037
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は、一般式Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される。
[00118] 本実施形態の特定の一実施形態において、可変基Ｑ３は、酸素原子を表し、それにより、左側の二環部分は、ベンゾフラン部分となる。この態様の化合物は、一般式ＩＸ
Figure 2022506957000038
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２は、一般式Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される。
[00119] この態様において、可変基Ｑ１及びＱ２は、好ましくは、それぞれＱ１に関してＮＨ又はＣＨ２を表し、Ｑ２に関してＣＲ４Ｒ５を表す。したがって、この態様の好ましい化合物は、一般式Ｘａ及びＸｂ
Figure 2022506957000039
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、一般式Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される。
[00120] この態様の化合物に関する可変基の意味は、好ましくは、以下のとおりである：
Ｒ１は、Ｈを表し、
Ｒ２は、Ｈ、－Ｏ－Ａｒ１、－Ｏ－Ｈｅｔ１、－ＮＨ２から選択される基を表し、Ａｒ１は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又はこのフェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、これらの隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む５若しくは６つの環原子を有する芳香族複素環又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を含む６つの環原子を有する、部分的若しくは完全飽和非芳香族複素環を表し、このＨｅｔ１基は、－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、このＲ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ又はＣ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）を表す。
[00121] 本発明のこの態様の化合物の他の好ましい下位群は、一般式ＸＩ
Figure 2022506957000040
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、一般式Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される。
[00122] この下位群に関する可変基の意味は、好ましくは、以下のとおりである：
Ｒ１は、Ｈを表し、
Ｒ２は、Ｈ、－Ｏ－Ａｒ１、－Ｏ－Ｈｅｔ１、－ＮＨ２から選択される基を表し、Ａｒ１は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又はこのフェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、これらの隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む５若しくは６つの環原子を有する芳香族複素環又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を含む６つの環原子を有する、部分的若しくは完全飽和非芳香族複素環を表し、このＨｅｔ１基は、－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、このＲ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２を表し、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表す。
[00123] 本発明のこの態様の化合物の他の好ましい下位群は、一般式ＸＩＩ
Figure 2022506957000041
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、一般式Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される。
[00124] この化合物の下位群の可変基の意味は、好ましくは、以下のとおりである。
Ｒ１は、Ｈを表し、
Ｒ２は、Ｈ、－Ｏ－Ａｒ１、－Ｏ－Ｈｅｔ１、－ＮＨ２から選択される基を表し、Ａｒ１は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又はこのフェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、これらの隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む５若しくは６つの環原子を有する芳香族複素環又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を含む６つの環原子を有する、部分的若しくは完全飽和非芳香族複素環を表し、このＨｅｔ１基は、－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、このＲ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２を表し、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表す。
[00125] 本発明の他の実施形態は、一般式ＸＩＩＩ
Figure 2022506957000042
 （式中、
Ｒ３、Ｒ８、Ｑ１、Ｑ２は一、般式Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される化合物に関する。
[00126] 本実施形態の化合物の中でも、好ましい態様は、Ｑ１の位置にアミノ基ＮＨ又はメチレン基ＣＨ２を有し、且つＱ２の位置にＣＲ４Ｒ５基を有する化合物に関する。これらの化合物は、一般式ＸＩＶａ及びＸＩＶｂ
Figure 2022506957000043
 （式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８は、一般式Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する）、又は
Figure 2022506957000044
 （式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８は、一般式Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される。
[00127] 本発明のこの態様に関する好ましい可変基の意味は、以下のとおりである：
Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、このＲ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ又はＣ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）を表し、
Ｒ８は、－Ｏ－Ａｒ２及び－Ｏ－Ｈｅｔ２から選択される基を表し、
ここで、Ａｒ２は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又はこのフェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、これらの隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、前記複素環は、オキソ、Ｆ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、ＣＮから選択される１又は２つの置換基を任意に有してもよく、
Ｈｅｔ２は、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮ、Ｆ、Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得る、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５又は６つの環原子を有する芳香族複素環を表す。
[00128] 本実施形態の他の好ましい態様では、Ｑ１の位置にアミノ基ＮＨが存在し、Ｑ２の位置に－ＣＲ４Ｒ５－ＣＲ６Ｒ７基が存在する。したがって、この化合物は、一般式ＸＶ
Figure 2022506957000045
 （式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、一般式Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される。
[00129] この態様の化合物に関する好ましい置換基の意味は、以下のとおりである：
Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、このＲ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２を表し、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表し、
Ｒ８は、－Ｏ－Ａｒ２及び－Ｏ－Ｈｅｔ２から選択される基を表し、
ここで、Ａｒ２は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又はこのフェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、これらの隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、前記複素環は、オキソ、Ｆ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、ＣＮから選択される１又は２つの置換基を任意に有してもよく、
Ｈｅｔ２は、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮ、Ｆ、Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得る、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５又は６つの環原子を有する芳香族複素環を表す。
[00130] 関連する態様において、可変基Ｑ１は、メチレン基を表し、それにより、化合物は、一般式ＸＶＩ
Figure 2022506957000046
 （式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、一般式Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
によって表される。
[00131] この態様の好ましい可変基の意味は、以下のとおりである：
Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、このＲ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表し、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２を表し、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表し、
Ｒ８は、－Ｏ－Ａｒ２及び－Ｏ－Ｈｅｔ２から選択される基を表し、
ここで、Ａｒ２は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又はこのフェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、これらの隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、前記複素環は、オキソ、Ｆ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、ＣＮから個々に選択される１又は２つの置換基を任意に有してもよく、
Ｈｅｔ２は、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮ、Ｆ、Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得る、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５又は６つの環原子を有する芳香族複素環を表す。
[00132] 本開示は、本発明の範囲に含まれるシス及びトランス異性体、Ｒ－及びＳ－エナンチオマー、ジアステレオマー、（ｄ）－異性体、（ｌ）－異性体、これらのラセミ混合物、並びにこれらの混合物を含むあらゆるこの種の化合物を想定している。但し、分子の中心にあるピリジン環及びアミド基の間にある炭素－炭素二重結合は、上の式に示したようにトランス配置でなければならない。更なる不斉炭素原子がアルキル基等の置換基内に存在し得る。あらゆるこの種の異性体に加えて、その混合物も本発明に包含されることが意図されている。
[00133] 例えば、本明細書に開示する化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、不斉合成によるか、又は不斉補助剤を用いて誘導体化することにより調製することができ、結果として得られるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断することにより、純粋な所望のエナンチオマーが得られる。別法として、分子がアミノ等の塩基性官能基又はカルボキシル等の酸性官能基を含む場合、適切な光学活性な酸又は塩基でジアステレオマー塩を形成した後、こうして形成されたジアステレオマーを当技術分野において知られている分別結晶又はクロマトグラフィー手段により分割し、続いて純粋なエナンチオマーを回収する。
[00134] 更に、本発明の化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを、不斉中心又は立体中心を含む市販の出発物質から合成して調製することもできるし、又はラセミ混合物を調製した後、当業者によく知られている分割方法を実施することもできる。このような分割方法としては、（１）エナンチオマーの混合物を不斉補助剤に結合させ、得られたジアステレオマーの混合物を再結晶若しくはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な生成物を補助剤から遊離させること、（２）光学活性な分割剤を用いて塩を形成すること、（３）光学対掌体の混合物をキラル液体クロマトグラフィーカラムで直接分離すること、又は（４）立体選択性を示す化学的若しくは酵素的試薬を用いて速度論的光学分割すること、が例示される。ラセミ混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー又はキラル溶媒中での化合物の結晶化等のよく知られている方法により、ラセミ混合物を構成しているエナンチオマーに分割することもできる。単一種の反応体が、新たな立体中心を生成することにより、又は既に存在する立体中心が移動することにより、不均等な立体異性体混合物を生成する立体選択的合成、化学的反応、又は酵素的反応は、当技術分野においてよく知られている。立体選択的合成は、エナンチオ及びジアステレオ選択的変換の両方を包含する。例えば、Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009を参照されたい。
[00135] 本明細書に開示する化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒で溶媒和された形態として存在することも、溶媒和されていない形態で存在することもでき、本発明は溶媒和及び非溶媒和形態の両方を包含することを意図している。本発明書に開示する化合物は、単一種又は複数種の結晶形態又は多形で存在することができる。一実施形態において、化合物は非晶質である。一実施形態において、化合物は単一の多形である。他の実施形態において、化合物は多形の混合物である。他の実施形態において、化合物は結晶形態にある。
[00136] 本発明は、本明細書に列挙する本発明の化合物において、１個又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられていることのみが異なる、同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、１個又は複数のＨ原子が重水素に置き換えられ得る。
[00137] 特定の同位体標識された本開示化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布試験に有用である。トリチウム化（即ち３Ｈ）及び炭素－１４（即ち１４Ｃ）同位体は、調製が容易であり、且つ検出しやすいことから特に好ましい。更に、重水素（即ち２Ｈ）等の質量数の高い同位体で置換すると、これらの代謝的安定性が高いことに起因して（例えば、生体内半減期がより長くなる又は必要投与量が低減される）、特定の治療的利点を得ることが可能になり、したがって、状況によっては好ましい場合もある。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、例えば、本明細書の実施例に開示するものと類似の手順に従い、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬に置き換えることによって調製することができる。
[00138] 本発明のプロドラッグは、少なくとも１種のプロドラッグ部分、即ち生理学的条件下で切断することにより活性を有する化学種を放出する部分を含む。この種のプロドラッグ部分は、本発明の化合物の可変基Ｒ３によって表される全ての位置に結合することができる。好適なプロドラッグ部分は、国際公開第２０１３／１９０３８４Ａ１号に記載されているメチレンホスフェート部分である。更なる好適なプロドラッグ部分は、“Prodrugs: design and clinical applications”（Rautio et al. Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 255）に記載されているホスフェート又は他の可溶化部分である。具体的なプロドラッグ修飾の１つが、アミン基からＮ－オキシド基への変換である。上述の化学式は、メチレンホスフェート部分及びホスフェート部分によるプロドラッグ修飾に適した位置を示している。これらのプロドラッグ部分を他のプロドラッグ部分に置き換え得ることを理解すべきである。本発明の好ましい実施形態によれば、本発明のプロドラッグは、正確に１個のプロドラッグ部分を含む。
製造方法
[00139] 本発明の化合物は、確立されている有機化学的合成方法及び手順及び／又は本明細書において以下に記載する情報を用いて調製することができる。出発物質は、購入するか（市販されている場合）、又は確立されている有機化学合成方法及び手順及び／又は本明細書において以下に記載する情報を用いて合成するかのいずれかとすることができる。
最終ステップであるアミドカップリング
[00140] 本明細書に開示する化合物は、式ＸＶＩＩ
Figure 2022506957000047
 [00141] （式中、Ｑ１及びＱ２は、本明細書において上記で規定されたものと同じ意味を有し、Ｒ３は水素原子を表し、Ｘは、脱離基を表す）の前駆体化合物を、
[00142] 本明細書において式ＸＸＩＩＩと称することもある式Ｈ－ＮＡ１Ａ２のアミン化合物（式中、Ａ１及びＡ２は、本明細書において式Ｉの化合物について上記で規定されたものと同じ意味を有する）とカップリングさせるステップを含む、以下に示す方法を用いて調製することができる。
[00143] 脱離基は、ヒドロキシル基、トシラート基、トリフラート基、メシラート基、ヨージド、ブロミド等から選択することができる。
[00144] 特に脱離基がヒドロキシル基である場合、カップリング反応は、好ましくは溶媒中で、カップリング剤の存在下に、より好ましくは、溶媒、カップリング基、及び塩基の存在下に実施される。溶媒は、好ましくは、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭから選択される。カップリング剤は、好ましくは、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＢＴＵ、ＣＯＭＵ、ＴＯＭＢＵ、ＣＯＭＢＵから選択され、最も好ましくはＨＡＴＵである。反応は、通常、塩基の存在下に実施される。塩基は、好ましくはＤＩＰＥＡから選択される。
[00145] この反応順を次のスキーム１に示す。
Figure 2022506957000048
 （式中、Ａ１及びＡ２並びにＱ１及びＱ２は、本明細書において化合物Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有し、Ｒ３は水素原子を表す）。
右側部分の前駆体の製造
[00146] 式ＸＶＩＩの前駆体化合物は、式ＸＶＩＩＩ：
Figure 2022506957000049
 （式中、Ｑ１及びＱ２は、本明細書において化合物Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有し、Ｒ３は水素原子を表す）
の化合物を、アクリル酸のＣ１～６アルキルエステル（好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチルエステル）等、カルボキシルで保護されたアクリル酸と反応させることにより製造することができる。このカップリング反応は、ヘック（Ｈｅｃｋ）カップリング条件下で、好ましくは、Ｐｄ（ＩＩ）塩、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びホスフィン配位子、例えば、Xantphos、トリ－（ｏ－トリル）ホスフィン、又は１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）の存在下に実施される。反応は、通常、溶媒、例えば、ＤＭＦ、プロピオニトリル、又はこれらの組合せの存在下において、更には、塩基、例えば、ＤＩＰＥＡの存在下において実施される。カップリング反応に続いて、脱保護及びヒドロキシル以外の任意の脱離基の導入を行う。この反応順を次のスキーム２に示す。
Figure 2022506957000050
 式中、Ｐｇは保護基を表し、Ｑ１及びＱ２は、本明細書において化合物Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有し、Ｒ３は水素原子を表す。
[00147] 前駆体化合物ＸＸは、式ＸＸＩの化合物から出発して、環化反応を行うことにより合成することができる。
Figure 2022506957000051
 [00148] 式中、Ｑ１及びＱ２は、本明細書において化合物Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有し、Ｒ３は水素原子を表す。この環化は、通常、ＤＩＰＥＡ等の塩基及びＤＭＦ等の存在下に、ＨＡＴＵ等のカップリング剤を用いて行われる。この反応順を次のスキーム３に示す。
Figure 2022506957000052
 式中、Ｑ１及びＱ２は、本明細書において上記で規定されたものと同じ意味を有し、Ｒ３は、水素原子を表す。
[00149] 別法として、前駆体化合物ＸＸは、式ＸＸＩＩの化合物から出発して、環化反応を行うことにより合成することができる。
Figure 2022506957000053
 式中、Ｑ１及びＱ２は、本明細書において化合物Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する。
[00150] この環化反応の変形形態は、通常、還元剤、例えば、酢酸中又は水、エタノール、及び塩化アンモニウムの混合物中のＦｅの存在下に実施される。この反応ステップを次の反応スキーム４に示す。
Figure 2022506957000054
 式中、Ｑ１及びＱ２は、本明細書において化合物Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有し、Ｒ３は水素原子を表す。
Ｈ－ＮＡ１Ａ２前駆体の製造
[00151] 可変基Ａ１がＡ１１基及びＡ１２基から選択される基であり、Ａ２がメチル基である場合、前駆体化合物Ｈ－ＮＡ１Ａ２は、以下の手順を用いて得ることができる。
[00152] １つの選択肢は、後にアミン化合物ＸＸＩＩＩに還元されるアミド前駆体ＸＸＩＶを形成することである。アミド前駆体ＸＸＩＶは、以下の構造を有する（この構造ＸＸＩＶは、アミド基が２位に結合し、且つメチル基が３位に結合することが可能であり、その逆も可能である）。
Figure 2022506957000055
 式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＱ３は、化合物Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有するか、又はＲ１及び／又はＲ２は、反応順のより後の段階で所望の置換基に変換することができる官能基を表すことができる。当然のことながら、前記官能基は、本明細書に記載した変換（即ち化合物ＸＸＶから化合物ＸＸＩＩＩへの変換）を行うために規定した反応条件下において不活性でなければならないが、それに続く異なる反応条件下における変換は起こりやすくなければならない。これは、例えば、Ｂｒ置換基とすることができる。
[00153] 化合物ＸＸＩＶは、活性化されたカルボン酸誘導体ＸＸＶ
Figure 2022506957000056
 をメチルアミンと反応させることにより合成することができる。式ＸＸＶ中、可変基Ｘは、例えば、アルコキシ基、－ＯＨｅｔ、例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、カルバミミデートであり得る脱離基を表し、Ｒ１、Ｒ２、及びＱ３は、化合物Ｉに関し上に指定した意味と同義である。
[00154] これに続くステップにおいて、化合物ＸＸＩＶのアミド基を還元することによりアミンＸＸＩＩＩが生成する。これは、カルボニル基の還元に適したＢＨ３等の従来の還元剤を用いて行うことができる。この反応は、通常、ＴＨＦ等の溶媒中で実施される。
[00155] 上に記載した反応ステップの順序を次の反応スキーム５に示す。
Figure 2022506957000057
[00156] 別法として、アミン化合物ＸＸＩＩＩは、対応するホルミル誘導体ＸＸＶＩから出発して調製することができる。
Figure 2022506957000058
 式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＱ３は、化合物Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有するか、又はＲ１及び／又はＲ２は、上に記載したように、反応順のより後の段階で所望の置換基に変換することができる官能基を表すことができる。
[00157] ホルミル化合物ＸＸＶＩは、エタノール又は１，２－ジクロロメタン等の溶媒の存在下において、保護されたＮ－メチルアミンと、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ等のボロハイドライド化合物の存在下に反応される。好適な保護基は、ベンジル又はｐ－メトキシベンジルである。中間体化合物ＸＸＶＩＩが得られる
Figure 2022506957000059
 [00158] 式ＸＸＶＩＩ中、Ｐｇは保護基を表し、Ｒ１、Ｒ２、及びＱ３は、化合物Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有するか、又はＲ１及び／又はＲ２は、上に記載したように、反応順のより後の段階で所望の置換基に変換することができる官能基を表すことができる。
[00159] 反応後、保護基を、通常、水素化分解により除去することにより、アミン化合物ＸＸＩＩＩが生成する。この反応順を次のスキーム６に示す。
Figure 2022506957000060
[00160] 可変基Ａ１及びＡ２が一緒になってＡ３基を形成している場合、前駆体化合物ＸＸＩＩＩは、以下の構造ＸＸＩＩＩａを有する。
Figure 2022506957000061
 式中、Ｒ８は、本明細書において化合物Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する。
[00161] 化合物ＸＸＩＩＩａは、前駆体化合物ＸＸＩＶ
Figure 2022506957000062
 （式中、Ｒ８は、本明細書において化合物Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する）
を、前駆体化合物ＸＸＶ
Figure 2022506957000063
 とカップリングさせた後、反応スキーム７に従い脱保護することにより調製することができる。このカップリング反応は、通常、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３等の炭酸塩並びにＰｄ（ＰＰｈ３）４及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）から適切に選択されるＰｄ錯体の存在下に実施される。好適な反応溶媒は、水及び１，４－ジオキサンの混合物である。好ましい保護基はＢＯＣ基である。
Figure 2022506957000064
 式中、Ｐｇは、Ｂｏｃ等の保護基を表し、Ｒ８は、本明細書において化合物Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有する。
[00162] 別法として、目的の化合物ＸＸＩＩＩａは、前駆体化合物ＸＸＶＩ
Figure 2022506957000065
 を、前駆体化合物ＸＸＶＩＩ
Figure 2022506957000066
 とカップリングさせた後、反応スキーム８に従い脱保護することにより調製することができる。このカップリング反応は、通常、Ｋ２ＣＯ３等の炭酸塩及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）等のＰｄ錯体の存在下に実施される。好適な反応溶媒は１，４－ジオキサン又は水及び１，４－ジオキサンの混合物である。好ましい保護基はＢＯＣ基である。
Figure 2022506957000067
[00163] 上述の反応スキームにおいて、Ｐｇは保護基を表し、Ｒ８は、化合物Ｉについて上記で規定されたとおりである。
最終ステップであるヘックカップリング
[00164] 代替的な合成戦略によれば、本明細書に開示する化合物を以下の方法により製造することができる。この方法は、式ＸＶＩＩＩ
Figure 2022506957000068
 （式中、Ｑ１及びＱ２は、本明細書において化合物Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有し、Ｒ３は水素原子を表す）
の前駆体化合物を、式ＸＩＸ
Figure 2022506957000069
 （式中、Ａ１及びＡ２は、本明細書において上記で規定されたものと同じ意味を有する）
の前駆体化合物とカップリングさせるステップを含む。
[00165] このカップリング反応は、ヘックカップリング条件下で実施される。通常、これは、Ｐｄ－１６２（即ち［Ｐ（ｔＢｕ）３］Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ）等のＰｄ（ＩＩ）錯体、テトラブチルアンモニウムクロリド、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン、及びジオキサンの存在下に実施される。トリ－ｏ－トリルホスファン等のホスフィン配位子を有するＰｄ（ＯＡｃ）２等のＰｄ（ＩＩ）塩と、ＤＩＰＥＡ等の塩基と、ＤＭＦ及びＡＣＮの混合物等の溶媒との組合せを使用することも可能である。この反応を次の反応スキーム９に示す。
Figure 2022506957000070
[00166] 上の反応スキームにおいて、Ｑ１、Ｑ２、Ａ１、及びＡ２は、化合物Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有し、Ｒ３は水素を表す。
[00167] 本発明の化合物のプロドラッグの調製は、通常、Ｒ３が水素である本発明の各化合物を、Ｒ３が生理学的条件下で切断可能なプロドラッグ部分を表す、例えば、上に指定したホスフェート含有基であることを除いて同じ構造を有する化合物に変換することにより達成される。プロドラッグ部分は、好ましくはメチレンホスフェート部分である。この種のプロドラッグ部分及びメチレンホスフェートプロドラッグの製造に適した反応条件は国際公開第２０１３／１９０３８４Ａ１号に記載されている。
[00168] 別法として、プロドラッグ部分は、分子の他の部分に結合させることもできる。特に、プロドラッグ部分を可変基Ｒ５又はＲ７を介して分子の右側に結合させることが想定されており、その場合、これらの可変基はＣ１～４アルキレン－ＯＲ３基を表す。この種のプロドラッグの調製方法は国際公開第２０１３／１９０３８４Ａ１号に記載されている方法に類似しているが、当然のことながら、Ｒ３を有する窒素原子は適切に保護しなければならない。
医薬組成物
[00169] 投与形態、医薬組成物、及び製剤
[00170] 本開示の医薬組成物は、当技術分野においてよく知られているように、その意図された用途に応じて様々な手段で投与することができる。例えば、本開示の組成物を経口投与する場合、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、又はシロップ剤として製剤化することができる。別法として、本明細書に開示する製剤は、注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、点滴注射製剤、又は坐剤として非経口的に投与することができる。眼粘膜経路で適用する場合、本明細書に開示する組成物は、点眼剤又は眼軟膏剤として製剤化することができる。これらの製剤は従来の手段により調製することができ、所望により、組成物に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤、又は被覆剤等の任意の従来の添加剤と混合することができる。開示した賦形剤は１を超える作用を提供することができる。例えば、充填剤及び結合剤は、崩壊剤、流動化剤、付着防止剤、滑沢剤、甘味剤等にもなり得る。
[00171] 本開示の製剤では、製剤化された剤中に、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、風味剤及び着香剤、防腐剤、酸化防止剤を存在させることができる。
[00172] 対象の組成物は、経口、経鼻（例えば、乾燥粉末製剤又は噴霧製剤を用いた吸入による）、局所（頬側及び舌下を含む）、経肺（エアゾール投与を含む）、経直腸、経膣、エアゾール、及び／又は非経口（例えば、注射、例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下注射による）投与に適したものとすることができる。この製剤は、好都合には、単位剤形で提供することができ、製薬分野においてよく知られている任意の方法で調製することができる。担体材料と組み合わせて１回分量とすることができる本明細書に開示する化合物の量は、化合物の種類、治療対象、及び具体的な投与方式により変化し得る。
[00173] このような製剤を調製する方法は、本開示の組成物を、担体及び任意に１種又は複数の補助成分と集合させるステップを含む。一般に、製剤は、薬剤を、液体担体又は微細な固体担体又はその両方と、均一且つ緊密に集合させ、必要に応じて生成物を成形することにより調製される。
[00174] 経口投与に適した製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ドロップ剤（フレーバー付与された基剤、通常、ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントガムを使用）、散剤、顆粒剤、又は水性若しくは非水性液体中の溶液製剤若しくは懸濁液製剤の形態、又は水中油型若しくは油中水型エマルジョン製剤として、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤として、又はトローチ剤（ゼラチン及びグリセリン等の不活性基剤又はショ糖及びアラビアゴムを使用）とすることができ、それぞれ活性成分としてその対象組成物を予め定められた量で含む。本開示の組成物は、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与することもできる。
[00175] 経口投与用固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣剤、散剤、顆粒剤等）において、対象組成物は、以下の１種又は複数の薬学的に許容される医薬品添加剤と混合される：（１）充填剤又は希釈剤、例えばデンプン、デキストロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えば、セルロース（例えば、微結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びカルボキシメチルセルロース）、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアラビアゴム等；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤：例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンＮａ（デンプングリコール酸ナトリウム）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、ジェランガム、キサンタンガム、寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸及びアルギン酸ナトリウム、特定のケイ酸塩、特にケイ酸カルシウム、並びに炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延化剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、４級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール等；（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物；（１０）着色剤；（１１）錯化剤、例えば、シクロデキストリン及び修飾シクロデキストリン、好ましくは、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン等；（１２）マトリックスを形成する高分子賦形剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、例えば、ＰＶＰ Ｋ３０、アクリル系ポリマー及びコポリマー、例えば、異なるグレードのEudragit、好ましくはEudragit L100、（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、他のコポリマー、例えば、Soluplus等のポリエチレングリコールをベースとするコポリマー、（１３）担体、例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、組成物は緩衝剤も含むことができる。類似の種類の固形組成物を、ラクトース、即ち乳糖等の賦形剤及び高分子量ポリエチレングリコール等を用いる軟及び硬ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いることもできる。開示した医薬品添加剤は１を超える作用を提供することができる。例えば、充填剤及び結合剤は、崩壊剤、流動化剤、付着防止剤、滑沢剤、甘味剤等にもなり得る。本発明によれば、２種以上の賦形剤を使用することが可能であり、前記２種以上の賦形剤は、同一及び／又は異なる分類に属するものとすることができる。この点に関する制限はない。
好ましい経口製剤
結合剤
[00176] 結合剤は、有利には、単独で又は賦形剤と一緒に、活性成分の粒子径を増大させるために、及び取扱い性を向上させるために使用される。本発明に使用することができる結合剤の材料は特に限定されない。
[00177] 好適な結合剤材料としては、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポビドン（ポリ（１－ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル））、マルトデキストリン、ポロキサマー（第１ポリ（エチレンオキシド）ブロック、第２且つ中央ポリ（プロピレンオキシド）ブロック、及び第３ポリ（エチレンオキシド）ブロックを有するブロックコポリマー）、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、アルミノケイ酸マグネシウム、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー、（例えば、カーボポール）、デキストリン、デキストレート類（デンプンの酵素加水分解を制御することにより得られる糖類の混合物を精製したもの）、グアーガム、水添植物油、グルコース液、ワックス、デンプン（アルファ化及び未加工）、アルギン酸ナトリウム、並びにこれらの混合物が挙げられる。
[00178] ポビドン及びコポビドンを使用することが好ましい。
[00179] 結合剤は、０．５重量％～１５重量％、好ましくは１重量％～１２重量％、より好ましくは４重量％～１０重量％の相対量で存在させることができる。
希釈剤
[00180] 希釈剤は、医薬組成物の嵩を増すため、及び組成物の取扱いを容易にするために有利に使用される。本発明に使用することができる希釈剤の材料は特に限定されない。
[00181] 好適な希釈剤の材料としては、マンニトール、イソマルト、ヒスチジン、ラクトース（無水物又は一水和物形態を含む）、リン酸カルシウム（二塩基性及び三塩基性リン酸カルシウムを含む）、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、スクロース、フルクトース、マルトース、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ケイ酸アルミニウム、デキストロース、デンプン（アルファ化及び未加工）、グルコース、デキストレート類（デンプンの酵素加水分解を制御することにより得られる糖類の混合物を精製したもの）、炭酸マグネシウム、及びこれらの混合物が挙げられる。
[00182] マンニトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、及び／又はヒスチジンを使用することが好ましい。特にマンニトールが好ましい。
[00183] 存在する希釈剤の相対量は特に制限されない。好適な量は、２重量％～８５重量％、好ましくは８重量％～８０重量％、より好ましくは１０重量％～５０重量％の範囲となり得る。
界面活性剤
[00184] 界面活性剤は、錠剤及び有効成分の濡れ性を高めるために有利に使用することができる。界面活性剤は任意な成分であるが、好ましい成分である。本発明に使用することができる界面活性剤の材料は特に限定されない。
[00185] 好適な界面活性剤材料としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ドクサートナトリウム、ソルビタンエステル、ポリエチレンオキシド、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０（脂肪酸でエステル化されたエトキシル化ソルビタンであり、数字はポリエチレングリコールの繰り返し単位の数を表す）、及びこれらの混合物が挙げられる。
[00186] ラウリル硫酸ナトリウムを使用することが好ましい。
[00187] 存在する界面活性剤の相対量は特に制限されない。好適な量は、０重量％以上～７重量％、好ましくは０．１重量％～６．５重量％、より好ましくは１重量％～６重量％の範囲となり得る。
崩壊剤
[00188] 崩壊剤は、医薬組成物の崩壊を促進し、それにより有効成分の溶解及び取込みを促進するために使用される。本発明に使用することができる崩壊剤の材料は特に限定されない。
[00189] 適当な崩壊剤の材料としては、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンＮａ（デンプングリコール酸ナトリウム）、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、キサンタンガム、アルミノケイ酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルギン酸、グアーガム、（メタ）アクリル酸のホモ及びコポリマー並びにその塩、例えば、ポラクリリンカリウム並びにこれらの混合物が挙げられる。
[00190] クロスポビドンを使用することが好ましい。
[00191] 存在する崩壊剤の相対量は特に制限されない。好適な量は、０重量％以上～２０重量％、好ましくは１重量％～１５重量％、より好ましくは２重量％～１０重量％の範囲となり得る。
流動化剤
[00192] 流動化剤は、医薬組成物の流動性を向上させ、それにより取扱い性を向上するために有利に使用される。流動化剤は任意であるが、好ましい成分である。本発明に使用することができる流動化剤の材料は特に限定されない。
[00193] 好適な流動化剤の材料としては、コロイド状二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、リン酸三カルシウム、及びこれらの混合物が挙げられる。
[00194] コロイド状二酸化ケイ素を使用することが好ましい。
[00195] 存在する流動化剤の相対量は特に制限されない。好適な量は、０重量％以上～５重量％、好ましくは０．１重量％～４重量％、より好ましくは０．２重量％～１重量％の範囲となり得る。
滑沢剤
[00196] 滑沢剤は、有利には、特に錠剤が打錠杵に付着するのを防ぐことによって打錠を容易にするために使用される。滑沢剤は任意であるが、好ましい成分である。本発明に使用することができる滑沢剤の材料は特に限定されない。
[00197] 好適な滑沢剤の材料としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ステアリン酸、ロイシン、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸マグネシウム、脂肪酸のショ糖エステル、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、水添ヒマシ油、水添植物油、鉱油、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、パルミチン酸、カルナウバロウ、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンモノステアレート、ケイ酸カルシウム、及びこれらの混合物が挙げられる。
[00198] ステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウム並びにこれらの混合物から選択される滑沢剤を使用することが好ましい。
[00199] 存在する滑沢剤の相対量は特に制限されない。好適な量は、０重量％以上～７重量％、好ましくは０．１重量％～４重量％、より好ましくは０．５重量％～３．５重量％の範囲となり得る。
マトリックス形成ポリマー及びコポリマー
[00200] 好適なマトリックス形成ポリマー及びコポリマーとしては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル系ポリマー及びコポリマー、例えば、異なるグレードのEudragit、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、並びに他のコポリマー、例えば、Soluplus等のポリエチレングリコールをベースとするコポリマーが挙げられる。
[00201] 好ましいマトリックス形成ポリマー及びコポリマーは、ＨＰＭＣ ＡＳ及びSoluplusである。
[00202] 存在するマトリックス形成ポリマー及びコポリマーの相対量は特に制限されない。好適な量は、０．１ｇ～１０ｇ、好ましくは０．２ｇ～５ｇ、より好ましくは０．３ｇ～４ｇの範囲となり得る。
錯化剤
[00203] 好適な錯化剤としては、シクロデキストリン及び修飾シクロデキストリンが挙げられる。
[00204] 好ましい錯化剤としては、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンが挙げられる。
[00205] 存在する錯化剤の相対量は特に制限されない。好適な量は、０．１ｇ～２４ｇ、好ましくは０．１ｇ～１０ｇ、より好ましくは０．１ｇ～５ｇの範囲となり得る。
他の種類の医薬品添加剤
[00206] 本発明の組成物は、当技術分野において一般に使用されている更なる医薬品添加剤を含むことができる。
[00207] この種の更なる医薬品添加剤としては、本発明の組成物の被覆に使用するための放出速度調整剤、可塑剤、皮膜形成剤、着色剤、付着防止剤、及び／又は顔料を挙げることができる。他の種類の存在し得る医薬品添加剤としては、風味剤、甘味剤、酸化防止剤、吸収促進剤、及び／又は増量剤が挙げられる。この種の医薬品添加剤賦形剤の相対的な量は特に制限されない。これは、一般的な知識及び定型的手順に基づき当業者が決定することができる。
[00208] 皮膜形成剤は、有利には、凝集性被覆を有する本発明の錠剤を提供するために使用される。好適な皮膜形成剤としては、イソマルト、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、マルトデキストリン、スクロース、キシリトール、マルチトール、アクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー、シェラック、アルギン酸ナトリウム、ツェインからなる群から選択される材料等の腸溶性被覆剤が挙げられる。ポリビニルアルコールを含む皮膜形成剤と、イソマルト、マルトデキストリン、スクロース、キシリトール、及びマルチトールから選択される１種又は複数の第２の剤とを組合せて使用することが好ましい。少なくともポリビニルアルコールを含む皮膜形成剤及びイソマルトの組合せを使用することが好ましい。
[00209] 好適な可塑剤としては、ソルビトール、トリアセチン、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリル、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、及びクエン酸トリブチルが挙げられる。
[00210] 上に述べた医薬品添加剤の各分類に関し、単一種の物質のみを使用することも、同一の分類に属する２種以上の物質の組合せを使用することも可能である。当然のことながら、各分類に属する構成要素が全て存在する必要はない。
[00211] 本発明の製剤及び組成物は、本明細書に開示する化合物を非晶性物質の粒子形態又は任意の結晶形態で含むことができる。粒子径は特に限定されない。例えば、製剤及び組成物は、本開示化合物の微粉化された結晶を含むことができる。微粉化は、本発明化合物の結晶のみに対しても、結晶と賦形剤又は担体の一部又は全部との混合物に対しても行うことができる。本開示化合物の微粉化された結晶の平均粒子径は、例えば、約５～約２００ミクロン、又は約１０～約１１０ミクロンとすることができる。本発明の化合物はポリマーマトリックス中の分子分散体形態で存在することもできる。更なる他の実施形態において、本発明の化合物は、シクロデキストリン等の好適な錯化剤を用いて錯体化することができる。
[00212] 錠剤は、任意の１種又は複数の助剤成分と一緒に圧縮又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン、微結晶セルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースＮａ）、表面活性剤、又は分散剤を用いて製剤化することができる。湿製錠剤は、対象の組成物を不活性な液体希釈剤で湿らせた混合物を適切な機械で成形することにより作製することができる。錠剤及び他の固形剤形、例えば、糖衣剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤は、任意に割線を設けるか、又は被覆及びシェル層、例えば腸溶性被覆及び医薬品製剤化の分野においてよく知られている他の被覆を有するように製剤化することができる。開示した医薬品添加剤は１を超える作用を提供することができる。例えば、充填剤及び結合剤は、崩壊剤、流動化剤、付着防止剤、滑沢剤、甘味剤等にもなり得る。
[00213] 開示された組成物は、凍結乾燥（lyophilized）又は凍結乾燥（freeze dried）された本明細書に開示する化合物を含み得ることが理解されるであろう。例えば、開示された化合物が結晶性及び／又は非晶性粉末形態にある組成物を本明細書に開示する。この種の形態は、再構成して、例えば、水性組成物として使用することができる。
[00214] 経口投与用液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン製剤、マイクロエマルジョン製剤、溶液製剤、懸濁液製剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、対象の組成物に加えて、当技術分野において慣用されている不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒等、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、並びにこれらの混合物を含むことができる。
[00215] 懸濁剤は、対象の組成物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、水酸化酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカントガムを含むことができる。
[00216] 直腸内又は膣内投与用製剤は、坐剤として提供することができ、これは、対象の組成物を、室温では固体であるが体温で液体となり、したがって体腔内で溶けて活性剤を放出することになる、１種又は複数の好適な非刺激性賦形剤又は担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックス、又はサリチル酸塩を含有するものと混合することにより調製することができる。膣内投与に適した製剤としては、当技術分野において適切であることが知られている担体等を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫剤、又は噴霧剤も挙げられる。
[00217] 対象の組成物を経皮投与するための剤形としては、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液製剤剤、パッチ剤が挙げられる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体及び必要に応じて防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合することができる。
[00218] 軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ゲル剤は、対象の組成物に加えて、動物性及び植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛、又はこれらの混合物等の賦形剤を含むことができる。
[00219] 散剤及び噴霧剤は、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末、又はこれらの混合物等の賦形剤を含むことができる。噴霧剤は、一般的な噴射剤、例えば、クロロフルオロハイドロカーボン並びにブタン及びプロパン等の揮発性無置換炭化水素を更に含むことができる。
[00220] 本開示の組成物及び化合物は、別法として、エアゾール剤により投与することもできる。これは、本発明化合物を含む水性エアゾール、リポソーム製剤、又は固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）の懸濁液を使用することもできる。超音波式ネブライザーを使用してもよく、その理由は、対象の組成物に含まれる化合物を分解させる可能性がある剪断に薬剤が曝されることを最小限に抑えられることにある。
[00221] 水性エアゾール剤は、通常、対象の組成物を従来の薬学的に許容される担体及び安定化剤と一緒に製剤化して、水溶液又は水性懸濁液とすることにより製造される。担体及び安定化剤は、具体的な対象組成物の要件に応じて変化するが、通常、非イオン性界面活性剤（Tween、pluronics、又はポリエチレングリコール）、血清アルブミン等の無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシン等のアミノ酸、緩衝剤、塩、糖又は糖アルコールを含む。エアゾール剤は、一般に、等張液から調製される。
[00222] 例示した医薬品添加剤は１を超える作用を示し得ることに留意すべきである。例えば、充填剤及び結合剤は、崩壊剤、流動化剤、付着防止剤、滑沢剤、甘味剤等にもなり得る。
[00223] 非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、対象の組成物を、１種又は複数の、薬学的に許容される無菌の等張性水性若しくは非水性溶液、分散液、若しくはエマルジョンとの組合せとして、又は注射可能な無菌の溶液若しくは懸濁液に用時再構成することができる無菌粉末との組合せとして含むことができ、これらは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、意図された受容者の血液と製剤を等張化する溶質、又は懸濁剤若しくは増粘剤を含むことができる。例えば、本明細書では、開示された化合物を含み、更に、例えばデキストロース（例えば、デキストロースを約１～約１０重量％、又は水中約５重量％のデキストロース（Ｄ５Ｗ））を含むことができる水性組成物を提供する。
[00224] 本開示の医薬組成物中に使用することができる好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）及びこれらの好適な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、並びに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチル、並びにシクロデキストリンが挙げられる。適切な流動性の維持は、例えば、レシチン等の被覆材料の使用、分散液の場合に所要の粒子径の維持及び界面活性剤の使用によって行うことができる。
[00225] 想定されている製剤、例えば、経口製剤（例えば、丸剤又は錠剤）は、放出制御製剤、例えば、即時放出型製剤、遅延放出型製剤、又はこれらの組合せとして製剤化できることが理解されるであろう。
[00226] 特定の実施形態において、対象の化合物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、又は他の適切な摂取可能な製剤（以後、「錠剤」と総称する）として製剤化することができる。特定の実施形態において、治療的用量は１０錠以下で提供することができる。他の例において、治療的用量は、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５、又は３錠で提供される。
[00227] 特定の実施形態において、開示された化合物は、経口投与用として、錠剤、カプセル剤、又は水性溶液製剤若しくは懸濁液製剤として製剤化される。錠剤形態の他の実施形態では、錠剤は、２０錠を一緒に（例えば、ある期間で）投与した場合、その結果として摂取される１種の抗菌剤（又は複数の抗菌剤）の量が、治療有効用量となるか、及び／又は少なくとも５０％有効量（ＥＤ５０）となる用量、例えば、個体の少なくとも５０％に細菌細胞の成長阻害若しくは防御（例えば、統計的に有意な感染の低下）が認められる計数的効果がもたらされる量となるように製剤化される。更なる実施形態では、錠剤は、１０、５、２、又は１錠投与することにより提供される１種の抗菌剤（又は複数の抗菌剤）の総量が、患者（ヒト又はヒト以外の哺乳動物）の治療有効用量及び／又は少なくともＥＤ５０用量となるように製剤化することができる。他の実施形態では、２０、１０、５、又は２錠を２４時間の期間で摂取するように投与する投与計画によって提供される１種の抗菌剤（又は複数の抗菌剤）の量は、抗菌剤の平均血漿中濃度が、平均して、治療有効用量及び／又は少なくともＥＤ５０濃度（例えば、細菌の細胞増殖を阻害する効果の最大値の５０％を示す濃度）となる量である。他の実施形態では、ＥＤ５０の１００倍未満、１０倍未満、又は５倍未満が提供される。他の実施形態では、錠剤の１回分量（１～２０錠剤）で約４０ｍｇ～３０００ｍｇの化合物が提供される。ここに規定した単位用量は他の経口用剤形にも適用される。
[00228] 同様に、本明細書に開示する化合物は、非経口投与用に、例えば、皮下、筋肉内又は静脈内注射用として製剤化することができ、例えば、抗菌剤を無菌溶液又は懸濁液中で提供することができる（以下、「注射液」と総称する）。注射液は、幾つかの実施形態では、例えば、約０．１～約２００ｃｃのボーラス注射で又は静脈内投与される用量で提供される１種の抗菌剤（又は複数の抗菌剤）の量が、少なくとも平均有効用量、又はＥＤ５０の１００倍未満、又はＥＤ５０の１０倍若しくは５倍未満の用量を提供する量になるように製剤化することができる。注射液は、１００、５０、２５、１０、５、２．５、又は１ｃｃで注射した場合に（投与後に）提供される１種の抗菌剤（又は複数の抗菌剤）の総量が、患者の治療有効量及び／又はＥＤ５０用量若しくはＥＤ５０の１００倍未満若しくはＥＤ５０の１０倍若しくは５倍未満となるように製剤化することができる。他の実施形態では、２４時間の期間内で少なくとも２回、１００ｃｃ、５０、２５、５又は２ｃｃの総量で注射する投与計画によって投与することにより提供される１種の抗菌剤（又は複数の抗菌剤）の量は、抗菌剤の平均血漿濃度が、平均して、治療有効量及び／又は少なくともＥＤ５０濃度、若しくはＥＤ５０の１００倍未満、若しくはＥＤ５０の１０倍若しくは５倍未満となる量である。他の実施形態において、１回分量の注射により提供される抗菌剤は、約４０ｍｇ～３０００ｍｇ又は約１００ｍｇ～約１０００ｍｇである。筋肉内投与の場合も、原則として同量の指示が適用される。しかしながら、単位用量の範囲の上限値は、薬物化合物の溶解性及び注射による最大許容量に応じて低くなり得る。
単位投与量
[00229] 本発明の医薬組成物による患者の治療が経口投与によるものである場合、本発明の医薬組成物の１回分の単位投与量が、通常、１日に１回、２回、又は３回投与される。１日投与量は、内科医が上述の指針に従い、感染の重症度、患者の性別、年齢、及び全身状態を考慮して決定する。好ましい１日の経口投与量は、４０～３０００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ～２０００ｍｇである。これに従い、典型的な単位投与量は、意図されている投与回数に応じて、４０～２０００ｍｇの範囲とすることができる。
[00230] 非経口投与（例えば、静脈内又は筋肉内投与）の場合、本発明の医薬組成物は、通常、１日２回、３回又はそれを超える回数で投与される。好ましい１日投与量は４０～３０００ｍｇの範囲であり、典型的な単位投与量は、４０～３０００ｍｇ、好ましくは１００～１０００ｍｇである。ここに指定した範囲の上限は、その実現可能性によって決まる。例えば、筋肉内投与を行う場合、溶解性が低く、それに従い薬物溶液の体積が増加してしまうために、１回の注射で投与できる最大用量が制限されることがある。そのような場合、最大単位投与量は最大許容用量により制限される。
組合せ医薬
[00231] 本明細書では、１種又は複数の本開示化合物と第２の成分とを含む組成物も想定されている。本開示の組成物のこの種の第２成分は、通常、本開示化合物以外の抗生剤である。ＦａｂＩ阻害剤又は他の抗生剤を含む追加の成分も存在させることができる。想定されている本明細書に開示する治療方法は、幾つかの実施形態では、以下に記載するもの等の他の剤を更に含むことができる。例えば、細菌感染症を治療する方法であって、開示された化合物を投与することを含み、以下に記載する抗生剤又は抗菌剤を投与することを更に含む方法が提供される。本明細書に開示する化合物及び第２成分は、同一剤形の一部とすることもできるか、又は２種の別々の剤形として製剤化することもできる。これらが２種の別々の剤形に製剤化されている場合、第２成分を含む剤形は、本明細書に開示する化合物を含む剤形と同時に、その前に、又はその後に投与することができる。
[00232] 本開示の抗菌組成物に使用することができる抗菌剤の非限定的な例としては、セファロスポリン系、キノロン系及びフルオロキノロン系、ペニシリン系、ペニシリン系及びβラクタマーゼ阻害剤、カルベペネム系、モノバクタム系、マクロライド系及びリンコサミン系、グリコペプチド系、リファンピン、オキサゾリジノン、テトラサイクリン系、アミノグリコシド系、ストレプトグラミン系、スルホンアミド系等の抗菌剤が挙げられる。各系統に多くの構成要素が含まれる。
[00233] セファロスポリンは更に世代で分類することができる。世代別のセファロスポリンの例として、以下のものが挙げられる。セファロスポリンの例：第１世代の化合物として、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン及びセフラジンが挙げられる。第２世代の化合物として、セファクロル、セファマンドール、セフォニシド、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフトメタゾール、セフロキシム、セフロキシムアキセチル及びロラカルベフが挙げられる。第３世代としては、セフジニル、セフチブテン、セフジトレン、セフタメット、セフポドキシム、セフプロジル、セフロキシム（アクセチル）、セフロキシム（ナトリウム）、セフォペラゾン、セフィキシム、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチゾキシム及びセフトリアキソンが挙げられる。第４世代の化合物としては、セフェピムが挙げられる。
[00234] キノロン系及びフルオロキノロン系の非限定的な例としては、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパフロキサシン、トロバフロキサシン、オキソリン酸、ゲミフロキサシン及びペルフロキサシンが挙げられる。
[00235] ペニシリン系の非限定的な例としては、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリンインダニール、メズロシリン、ピペラシリン及びチカルシリンが挙げられる。
[00236] ペニシリン系及びβラクタマーゼ阻害剤の非限定的な例としては、アモキシシリン／クラブラン酸、アンピシリン／スルバクタム、ベンジルペニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ（ベンザチン、カリウム、プロカイン）、ペニシリンＶ、ピペラシリン＋タゾバクタム、チカルシリン＋クラブラン酸及びナフチリンが挙げられる。カルベペネム系の非限定的な例としては、イミペネム／シラスタチン及びメロペネムが挙げられる。
[00237] モノバクタム系の非限定的な例としては、アズトレオナムが挙げられる。マクロライド系及びリンコサミン系の非限定的な例としては、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン及びトロレアンドマイシンが挙げられる。グリコペプチド系の非限定的な例としては、テイコプラニン及びバンコマイシンが挙げられる。リファンピン系の非限定的な例としては、リファブチン、リファンピン及びリファペンチンが挙げられる。オキサゾリジノン系の非限定的な例としては、リネゾリドが挙げられる。テトラサイクリン系の非限定的な例としては、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリンが挙げられる。
[00238] アミノグリコシド系の非限定的な例としては、アミカシン、アルバカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、シソマイシン、アルベカシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシンが挙げられる。ストレプトグラミン系の非限定な例としては、キノプリスチン＋ダルフォプリスチンが挙げられる。
[00239] スルホンアミド系の非限定的な例としては、マフェニド、スルファジアジン銀、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム－スルファメトキサゾール及びスルファメチゾールが挙げられる。
[00240] 他の抗菌剤の非限定的な例としては、バシトラシン、クロラムフェニコール、コリスチメタート、ホスホマイシン、イソニアジド、メテナミン、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ノボビオシン、ポリミキシンＢ、スペクチノマイシン、トブラマイシン、チゲサイクリン、トリメトプリム、コリスチン、サイクロセリン、カプレオマイシン、ピラジナミド、パラアミノサリチル酸、エリスロマイシン・エチルサクシネート＋スルフィソキサゾールが挙げられる。
治療的使用
医学的適応
[00241] 本発明の化合物は、患者の細菌感染の治療に使用することができる。これらは、特に、淋菌（N. gonorrhoeae）による感染症の治療に適している。本発明の化合物を使用することができる他の治療適応を以下に示す。
バチルス属菌（Bacillus Spp.）、特にバチルス・セレウス（Bacillus cereus）、バチルス・コアギュランス（Bacillus coagulans）、バチルス・メガテリウム（Bacillus megaterium）、バチルス・サブチリス（Bacillus subtilis）、バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）、
バルトネラ属菌（Bartonella Spp.）、
ブルセラ属菌（Brucella Spp.）、特にブルセラ・アボルタス（Brucella abortus）、ブルセラ・メリテンシス（Brucella melitensis）
カンピロバクター属菌（Campylobacter Spp.）、特にカンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、カンピロバクター・コリ（Campylobacter coli）、
エンテロコッカス・ファエカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、
リステリア属菌（Listeria Spp.）特にリステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、
プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Providen ciastuartii）、
リケッチア属菌（Rickettsia Spp.）、特にリケッチア・リケッチイ（Rickettsia rickettsii）、
バークホルデリア属菌（Burkholderia Spp.）、特にバークホルデリア・シュードマレイ（Burkholderia pseudomallei）、バークホルデリア・マレイ（Burkholderia mallei）、バークホルデリア・セノセパシア（Burkholderia cenocepacia）、
ボルデテラ・パーツシス（Bordetella pertussis）、ボルデテラ・パラパーツシス（Bordetella parapertussis）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenza）、キンゲラ・キンゲ（Kingella kingae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、
ストレプトマイセス属菌（Streptomyces Spp.）、
ノカルディオイデス属菌（Nocardioides Spp.）、
フランキア属菌（Frankia Spp.）、
プロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacterium acnes）、
マイコバクテリウム属菌（Mycobacterium Spp.）、特にマイコバクテリウム・スメグマティス（Mycobacterium smegmatis）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Mycobacterium abscessus）、マイコバクテリウム・レプラエ（Mycobacterium leprae）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）。
患者
[00242] 本発明の化合物は、ヒトの患者又はヒト以外の動物、好ましくはヒト及びヒト以外の哺乳動物である患者の細菌感染症の治療に使用することができる。
１日投与量
[00243] 任意の開示されている化合物又は組成物の投与量は、患者の症状、年齢、体重、治療又は予防すべき障害の性質及び重症度、投与経路、対象となる組成物の形態に応じて変化するであろう。対象の製剤は、いずれも、単回投与でも分割投与でも投与することができる。本組成物の投与量は、当業者に知られている技法又は本明細書の教示に従い容易に決定することができる。
[00244] 特定の実施形態において、対象の化合物の投与量は、一般に、約０．０１ｎｇ～約１０ｇ／ｋｇ体重の範囲、詳細には約１ｎｇ～約０．１ｇ／ｋｇ体重の範囲、より詳細には約１００ｎｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となるであろう。
[00245] 本開示の任意の特定の組成物に関し、製剤の有効用量又は量、及び製剤を投与するタイミングに及ぼされ得るあらゆる影響を判断することが必要な場合もある。これは、動物の１つ又は複数の群（好ましくは１群当たり少なくとも５匹）に対し、本明細書に記載する定型的な実験を行うか、又は適切であればヒトに対する試験を行うことによって達成することができる。任意の対象組成物及び治療又は予防方法の有効性の評価は、組成物を投与し、１つ又は複数の適切な指標を測定し、治療後のこれらの指標の値を治療前の同じ指標の値と比較して投与の効果を評価することによって行うことができる。
[00246] 所与の患者に最も有効な治療をもたらすであろう任意の具体的な対象組成物の正確な投与時間及び量は、対象組成物の活性、薬物動態、及び生物学的利用能、患者の生理学的状態（年齢、性別、疾患の種類及び段階、全般的な身体状態、所与の投与量及び薬物療法の種類に対する反応性等）、投与経路等に依存することになる。本明細書に提示した指針を治療の最適化に使用することができ、例えば、投与に最も適した時間及び／又は量を決定するためには、対象の監視並びに投与量及び／又はタイミングの調整から構成される定型的な実験以外は不要であろう。
[00247] 対象を治療する間、治療期間の予め定められた時点で１つ又は複数の該当する指標を測定することにより、患者の健康を監視することができる。このような監視の結果に従い、治療（組成、量、投与時間、及び製剤を含む）を最適化することができる。同じパラメータを測定することにより定期的に再評価を行い、患者の改善の程度を判断することができる。この再評価に基づき、投与される対象組成物の量及び場合により投与時間も調整することができる。
[00248] 治療は、化合物の最適な用量よりも少ない、少量の投与量から開始し得る。その後、最適な治療効果が得られるまで投与量を少量ずつ増加させることができる。
[00249] 対象組成物を使用することにより、この組成物に含まれる任意の個々の剤に必要とされる投与量を低減することができる。その理由は、異なる剤の効果の発現及び持続時間は、相補的であるためである。
[00250] 対象組成物の毒性及び治療効果は、例えば、ＬＤ５０及びＥＤ５０を求めるための細胞培養又は実験動物を用いる標準的な薬学的手順を用いて決定することができる。
[00251] 細胞培養試験及び動物実験から得られたデータを、ヒトに使用する範囲の投与量で製剤化するために用いることができる。任意の対象組成物の投与量は、好ましくは、血中濃度が、ＥＤ５０を含み、毒性を殆ど若しくは全く示さない範囲、及び／又は、個体の少なくとも５０％、例えば、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％の感染を統計的に有意に低減しながら、毒性を殆ど若しくは全く示さない範囲にあり、ここで、毒性を殆ど示さないとは、例えば、毒性が深刻でなく、及び／又は予測可能及び一過性であることを意味し得る。例えば、対象組成物の投与量は、その治療により妥当なリスク／ベネフィット比が達成されるように選択することができる。投与量は、採用した剤形及び利用した投与経路に応じてこの範囲内で変化させることができる。本開示の組成物の場合、治療有効用量はまず細胞培養試験から推定することができる。
投与回数
[00252] 本明細書に開示する化合物及び組成物は、１日１回又は複数回、特に１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｂｉｄ）、１日３回（ｔｉｄ）、又は１日４回（ｑｉｄ）投与することができる。
治療期間
[00253] 本明細書に開示する化合物及び組成物は無期限に投与することができる。有利には、これらを、細菌感染が完全に根絶されるか、又は少なくとも患者の免疫系が残存している病理学的細菌に対処することができる程度になるまでの期間投与する。典型的な投与期間は１日間～２週間、特に１～５日間である。筋肉内投与の場合、典型的な投与期間は注射１回～４回、好ましくは注射１回である。複数回の注射を、同日、連続した複数日、又は間隔を空けて複数日（その間の日は投与しない）に投与することができる。
治療方法
[00254] 本明細書では、他の態様において、細菌感染を治療する方法であって、それを必要とする患者に開示された化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を開示する。
[00255] 本明細書では、特定の実施形態において、淋菌（N. gonorrhoeae）感染症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に開示する本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を開示する。他の想定されている方法は、それを必要とする患者の、上に列挙した細菌又は微生物の１種又は複数による感染症を治療することを含む。
[00256] 例えば、本明細書において、それを必要とする患者の淋菌（N. gonorrhoeae）又は他の細菌感染症を治療する方法であって、開示された化合物を含む組成物を投与することを含む方法を開示し、この方法は、本明細書に開示する追加の抗菌又は抗生剤を同一又は別々の剤形で投与することを更に含む。
略語
[00257] 本開示では、以下に示す略語を使用する。
ＣＣ カラムクロマトグラフィー
ＤＣＭ ジクロロメタン
Ｎ 規定度
ｇ グラム
ｐＨ 水素イオン指数
ｍｏｌ モル
ｖ／ｖ 体積／体積
ｖｏｌ 体積
ｍ／ｚ 質量電荷比
℃ 摂氏度
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ｈ 時間
ｍＬ ミリリットル
ｅｑ． 当量
Ｍ 質量
Ｍｅ メチル、ＣＨ３
ＭｅＯＨ メタノール
ＡｃＯＨ 酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＥｔＯＨ エタノール
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
Ａｑ． 水性
ＲＴ，ｒｔ 室温
Ｒｔ，ｔｒｅｔ 保持時間
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＡＣＮ アセトニトリル
ＮＨ４ＯＡｃ 酢酸アンモニウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＨＯＢＴ／ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｈ２Ｏ 水
ｓａｔ． 飽和
ｓｏｌ． 溶液
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｓ 一重線
ｄ 二重線
ｔ 三重線
ｍ 多重線
ｄｄ 二重の二重線
ＭＨｚ メガヘルツ
ｐｐｍ 百万分の一部
Ｈ プロトン
Ｊ カップリング定数
ＵＰＬＣ－ＭＳ 超高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ＭＬ 母液
ＳＣＸ 強陽イオン交換クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム）
ＨＣＴＵ ２－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウム－ヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＴＵ Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＣＯＭＵ（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウム－ヘキサフルオロホスフェート
ＴＯＭＢＵ Ｎ－｛［１，３－ジメチル－２，４，６－トリオキソテトラヒドロピリミジン－５（６Ｈ）－イリデンアミノオキシ］（ジメチルアミノ）メチレン｝－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＯＭＢＵ ４－｛［１，３－ジメチル－２，４，６－トリオキソテトラヒドロピリミジン－５（６Ｈ）イリデンアミノオキシ］（ジメチルアミノ）メチレン｝モルホリン－４－イウムヘキサフルオロホスフェート
Ｃｙ２ＮＣＨ３ Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン
ＰＭＢ ｐ－メトキシベンジル
ＳＴＡＢ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＩＭ又はｉ．ｍ． 筋肉内投与
ＩＶ又はｉ．ｖ． 静脈内投与
[00258] 以下に示す実施例は、本発明の範囲を決して限定することを意図しておらず、本発明の化合物及びその調製を例示することのみを目的として提供するものである。
一般手順
[00259] 全ての出発物質及び溶媒は、商業的な供給元から入手するか、又は引用文献に従い調製した。別段の指定がない限り、反応は全て撹拌して行った。有機溶液は無水硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムにより定型的な方法で乾燥させた。
[00260] カラムクロマトグラフィーは、プレパックドシリカ（２３０～４００メッシュ、４０～６３μｍ）カートリッジにて、記載した溶出液を用いて実施した。ＳＣＸはSilicycleから購入し、使用前に１Ｍ塩酸で処理した。別段の指定がない限り、精製すべき反応混合物はまずＭｅＯＨで希釈し、数滴のＡｃＯＨで酸性化した。この溶液を直接ＳＣＸに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで所望の物質を、０．７ＭのＭｅＯＨ中ＮＨ３で洗浄することにより溶出させた。
分析方法
ＬＣＭＳ分析
[00261] 以下の酸性法又は塩基性法のいずれかを用いてＬＣＭＳ分析を実施した。
方法１ａ：
[00262] Waters X-Select CSH C18、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍカラムを用いて、水（ギ酸０．１％含有）中ＭｅＣＮ（ギ酸０．１％含有）により勾配溶出させる。０．００～３．００ｍｉｎはＭｅＣＮ（ギ酸０．１％含有）のグラジエント条件を５→９５％として流量を２．５ｍＬ／ｍｉｎとし、３．０１～３．５ｍｉｎは４．５ｍＬ／ｍｉｎでフラッシュした。３．６０～４．００ｍｉｎは５％ＭｅＣＮを２．５ｍＬ／ｍｉｎで通液してカラムを再平衡化させた。溶出ピークのＵＶスペクトルをAgilent 1260 Infinity又はAgilent 1200 VWDを使用して２５４ｎｍで測定した。質量スペクトルをAgilent 6120若しくはAgilent 1956 MSDを用いて正／負を切替えて運転するか、又はAgilent 6100 MSDを正イオンモード又は負イオンモードのいずれかで運転して測定した。
方法１ｂ：
[00263] Waters X-Select BEH C18、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍカラムを用いて、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液中ＭｅＣＮにより勾配溶出させる。０．００～３．００ｍｉｎはＭｅＣＮのグラジエント条件を５→９５％として流量を２．５ｍＬ／ｍｉｎとし、３．０１～３．５ｍｉｎは４．５ｍＬ／ｍｉｎでフラッシュした。３．６０～４．００ｍｉｎは５％ＭｅＣＮを２．５ｍＬ／ｍｉｎで通液してカラムを再平衡化させた。溶出ピークのＵＶスペクトルをAgilent 1260 Infinity又はAgilent 1200 VWDを使用し２５４ｎｍで測定した。質量スペクトルをAgilent 6120若しくはAgilent1 956 MSDを用いて正／負を切替えて運転するか、又はAgilent 6100 MSDを正イオンモード又は負イオンモードのいずれかで運転して測定した。
方法１ｃ：
[00264] 生成物をＵＰＬＣで分析した（Acquity and SQD Waters system、水（ＨＰＬＣグレード）、ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ、（水（０．１％ ＨＣＯＯＨ含有）、アセトニトリル（０．１％ ＨＣＯＯＨ含有））、３ｍｉｎ方法、５→９５％ＭｅＣＮ／水）。
[00265] ＵＰＬＣ－ＭＳ分析は全てUPLC Acquity and SQD Waters systemにて実施した。Masslynxソフトウェアを使用し、OALogin並びに自動及び手動積分を用いて実験の開始及び分析を行った。この方法の詳細を以下の一覧に示す。
試薬：水（ＨＰＬＣグレード）
アセトニトリル ＡＣＮ（ＨＰＬＣグレード）
ギ酸９８％（ＬＣ－ＭＳ用）
移動相の説明：
Figure 2022506957000071
ＵＰＬＣパラメータ：
Figure 2022506957000072
[00266]質量分析法：以下のMS Tuneのパラメータ：Routine.iprに基づき実施した。
Figure 2022506957000073
[00267] この方法は「MS Method:pos_neg_3mn_30v」の内容に基づき実施する。１ピーク当たりの測定点：３．８４６。総運転時間：３．０ｍｉｎ。ＭＳスキャン、時間０．００～３．００、質量数１００．００～９００．００ ＥＳ＋。
[00268] ＵＰＬＣ－ＭＳ質量スペクトルを、Empower 2 proソフトウェアを搭載したWatersのAcquity SQ検出器（Waters Corporation, Waters Milford, 34 Maple St., Milford, USA）を用いて正イオン化モードで記録した。イオン化条件：キャピラリー ２．２５ＫＶ、コーン １６０Ｖ、イオン源 １００℃、脱溶媒 １５０℃；ガス流量→脱溶媒 ５００Ｌ／ｈ、コーン ５０Ｌ／ｈ。
ＵＰＬＣ／ＭＳ分析
[00269] 別法として、ＵＰＬＣ／ＭＳ分析を以下の酸性方法又は塩基性方法のいずれかを用いて実施した。
[00270] 方法２ａ：Waters Acquity CSH C18、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍカラムを用いて、水（ギ酸０．１％含有）中ＭｅＣＮ（ギ酸０．１％含有）により勾配溶出させる。このグラジエントは、出発点の５％ＭｅＣＮを０．０～０．１１分保持する構成とする。０．１１～２．１５ｍｉｎは、グラジエント条件を５～９５％とし、２．１５～２．５６ｍｉｎはフラッシュする。２．５６～２．８３ｍｉｎは５％ＭｅＣＮでカラムを再平衡化させる。溶出ピークのＵＶスペクトルをAcquity PDAを用いて測定し、質量スペクトルをAcquity QDa検出器を用いてＥＳＩ 正／負イオン化を切り替えて記録した。
[00271] 方法２ｂ：Waters Acquity BEH C18、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍカラムを用いて、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液中ＭｅＣＮにより勾配溶出させる。このグラジエントは、出発点の５％ＭｅＣＮを０．０～０．１１ｍｉｎ保持する構成とする。０．１１～２．１５ｍｉｎは、グラジエント条件を５～９５％とし、２．１５～２．５６ｍｉｎはフラッシュする。２．５６～２．８３ｍｉｎは、５％ＭｅＣＮでカラムを再平衡化させる。溶出ピークのＵＶスペクトルをAcquity PDAを用いて測定し、質量スペクトルをAcquity QDa検出器を用いてＥＳＩ 正／負イオン化を切り替えて記録した。
分取ＨＰＬＣ
[00272] 分取ＨＰＬＣは、Waters Xselect CSH C18、５μｍ、１９×５０ｍｍカラムを用いて、水（ギ酸０．１％含有）中のＭｅＣＮ（ギ酸０．１％含有）により勾配溶出させるか、若しくは１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液中ＭｅＣＮにより勾配溶出させるか、又はWaters Xbridge BEH C18、 ５μｍ、１９×５０ｍｍカラムを用いて、１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液中ＭｅＣＮにより勾配溶出させるかのいずれかで実施した。Gilson 215分取ＨＰＬＣ又はVarian PrepStar分取ＨＰＬＣを使用し、可変波長検出器にて単一波長のＵＶで測定し；正及び負イオン化エレクトロスプレーを用いたＺＱシングル四重極質量分析計及びWaters FractionLynx LCMSを用いた二波長検出器により質量及び単一波長のＵＶを測定し、検出した画分を回収した。
分取用キラル高速液体クロマトグラフィー
[00273] 方法３ａ：Chiralpak（登録商標）IA（Daicel Ltd.）カラム（２×２５ｃｍ）、流量１３．５ｍＬ ｍｉｎ－１、ヘプタン＋０．２％ＴＦＡ及びクロロホルムの４：１混合物にエタノールを添加した混合物（エタノールの％）で溶出、２５４ｎｍでＵＶ検出。試料をat-column dilutionポンプを介してカラムに負荷し、運転時間中クロロホルム（１．５ｍＬ ｍｉｎ－１）を送液し、合流の流量を１５ｍＬ ｍｉｎ－１とした。
[00274] 方法３ｂ：Chiralpak（登録商標）IC（Daicel Ltd.）カラム（２×２５ｃｍ）、流量１３．５ｍＬ ｍｉｎ－１、ヘプタン＋０．２％ジエチルアミンにエタノール添加をした混合物（エタノールの％）で溶出、２５４ｎｍでＵＶ検出。試料をat-column dilutionポンプを介してカラムに負荷し、運転時間中クロロホルム（１．５ｍＬ ｍｉｎ－１）を送液し、合流の流量を１５ｍＬ ｍｉｎ－１とした。
キラル高速液体クロマトグラフィー分析
[00275] 方法４ａ：Chiralpak（登録商標）IA（Daicel Ltd.）カラム（４．６ｍｍ×２５ｍｍ）、流量１ｍＬ ｍｉｎ－１、イソヘキサン＋０．２％ＴＦＡ及びクロロホルムの４：１混合物にエタノールを添加した混合物（エタノールの％）で溶出、２５４ｎｍでＵＶ検出。
[00276] 方法４ｂ：Chiralpak（登録商標）IC（Daicel Ltd.）カラム（４．６ｍｍ×２５ｍｍ）、流量１ｍＬ ｍｉｎ－１、イソヘキサン＋０．２％ジエチルアミンにエタノールを添加した混合物（エタノールの％）で溶出、２５４ｎｍでＵＶ検出。
１Ｈ ＮＭＲ分光法
[00277] １Ｈ ＮＭＲスペクトルをBruker Avance III分光器を用いて４００ＭＨｚで取得し、残存している重水素化していない溶媒を基準物質として用いた。
実施例１：（Ｅ）－Ｎ－（（４－アミノ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリルアミド（化合物５）の合成
[00278] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000074
 [00279] （Ｅ）－３－（８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリル酸（化合物４）の合成は、AFFINIUM PHARMECEUTICALS,INC：国際公開第２００７／６７４１６号、２００７、Ａ２に既に報告されている。
Figure 2022506957000075
 [00280] ステップ１．４－アミノ－Ｎ，３－ジメチルベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物２）
エチル４－アミノ－３－メチルベンゾフラン－２－カルボキシレート１（０．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をメタンアミン（１０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、３３％、ＥｔＯＨ中）に溶解し、反応物を室温で約３６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去することにより所望の生成物２を淡褐色結晶性固体（０．０９７ｇ、定量的収率）として得た。Ｒｔ １．２５ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ２０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ８．２４（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000076
 [00281] ステップ２．３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）ベンゾフラン－４－アミン（化合物３）
化合物２（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中懸濁液に０℃でボランーテトラヒドロフラン錯体（７．３４ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ、１Ｍ、ＴＨＦ中）を加えた。反応混合物を室温まで加温した後、３時間加熱還流した。還流を維持したまま混合物をメタノール（２０ｍＬ）で反応停止させた後、１Ｎの塩酸（２ｍＬ）を加え、混合物の加熱還流を３０分間継続した。混合物を室温まで冷却した後、蒸発乾固させた。残渣にメタノール（５０ｍＬ）を加え、ＳＣＸカラムにかけた。カラムをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、生成物を１０％メタノール性アンモニアで溶出させた。溶媒を減圧下に除去することにより所望の生成物３を黄色油状物として得た（０．２０ｇ、６８％）。Ｒｔ ０．１７ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ １６０［Ｍ－ＮＨＣＨ３］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ６．８８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000077
 [00282] ステップ３．（Ｅ）－Ｎ－（（４－アミノ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリルアミド（化合物５）
３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）ベンゾフラン－４－アミン３（０．０７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－３－（８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリル酸４（０．０７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を１０分間撹拌した。次いでＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に加え、得られた析出物を濾過して回収した。固体を水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾紙上で乾燥させた後、可能な最小量のＤＭＳＯに溶解し、水を加えて析出させた。次いで固体を回収し、粗生成物を更にクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより化合物５を黄褐色固体として得た（０．０４ｇ、２９％）。Ｒｔ １．５４ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｐ，Ｊ＝７．７，７．３Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２．（Ｅ）－Ｎ－（（４－アミノ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物７）の合成
[00283] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000078
（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸塩酸塩（化合物６）の合成は、AFFINIUM PHARMECEUTICALS, INC：国際公開第２００７／６７４１６，２００７，Ａ２号；AURIGENE DISCOVERY TECHNOLOGIES LIMITED；国際公開第２０１３／８０２２２号，２０１３、A1；Ramnauth Jailall and co-workers, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, pp.5359-5362に既に報告されている。
Figure 2022506957000079
 [00284] ステップ１．（Ｅ）－Ｎ－（（４－アミノ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物７）
３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）ベンゾフラン－４－アミン３（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸ＴＦＡ塩６（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を１０分間撹拌した。次いで２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を２時間撹拌した。混合物に水（２０ｍＬ）を加え、得られた析出物を濾過して回収した。固体を水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾紙上で乾燥させた後、可能な最小量のＤＭＳＯに溶解させ、水を加えて析出させた。次いで固体を回収し、粗生成物を更にクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより所望の生成物７を黄色固体として得た（０．０５ｇ、５３％）。Ｒｔ １．４３ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例３．（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）－３－（３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）アクリルアミド（化合物１０）の合成
[00285] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000080
[00286] ７－ブロモ－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン（化合物８）の合成は、EPHALON, INC－国際公開第２００７／１３０４６８号，２００７，Ａ２に既に報告されている。
[00287] Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物９）は、AFFINIUM PHARMACEUTICALS, INC.の特許－国際公開第２００７／６７４１６号，２００７，Ａ２及びVITAS PHARMA RESEARCH PRIVATE LIMITEDの特許－国際公開第２０１３／４２０３５号，２０１３，Ａ１に記載されている通りに調製した。
Figure 2022506957000081
 [00288] ステップ１．（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）－３－（３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）アクリルアミド（化合物１０）
反応バイアルにＮ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド９（２３．１２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－３（４Ｈ）－オン８（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物（２．９８ｍｇ、１０．０９μｍｏｌ）、［Ｐ（ｔＢｕ）３］Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（Ｐｄ－１６２）（４．０３ｍｇ、１０．０９μｍｏｌ）を装入した。バイアルを窒素フラッシュした（５分間）。１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＮ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン（４３．２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素で脱気した（５分間）。混合物を８０℃で２時間加熱した後、室温まで放冷した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣にＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加えた。水相を分離し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合一し、相分離器を通過させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物１０を黄色固体として得た（６．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率１６％）。Ｒｔ １．２０ｍｉｎ（方法２ａ）；３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ ３６０Ｋで取得（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １０．４９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
実施例４．（Ｅ）－３－（２，２－ジメチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物１９）の合成
[00289] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000082
[00290] ステップ１．２－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２－メチルプロパン酸（化合物１３）
５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロピリジン１１（３０．０ｇ、１３５．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８．９６ｇ、２８２．３１ｍｍｏｌ）、及び２－アミノ－２－メチルプロパン酸１２（２０．９ｇ、２０３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温まで放冷した後、蒸発乾固させた。粗生成物を水（５００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化してｐＨ２にし、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより粗製化合物を得た。この粗製化合物にジエチルエーテル５０ｍＬを加え、３０分間撹拌し、固形物を濾過し、減圧下に乾燥させることにより標題化合物１３を黄色固体として得た（２６．０ｇ、収率６３％）。ｍ／ｚ ３０４／３０６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １３．４８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022506957000083
 [00291] ステップ２．７－ブロモ－２，２－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１４）
２－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２－メチルプロパン酸１３（２６．０ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：水（１：１、５２０ｍＬ）溶液を撹拌しながらＮＨ４Ｃｌ（１０．４２ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を加えた後、鉄粉（１０．３１ｇ、１８４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応の進行を監視した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、Celite（登録商標）で濾過し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮することにより粗製化合物を得た。この粗製化合物にジエチルエーテル５０ｍＬを加え、３０分間撹拌し、濾過して固形物を減圧乾燥させることにより標題化合物１４をオフホワイト色固体として得た（１２．５ｇ、収率５７％）。ｍ／ｚ ２５６／２５８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １０．８３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022506957000084
 [00292] ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（２，２－ジメチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）アクリレート（化合物１６）
密閉された試験管内で７－ブロモ－２，２－ジメチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン１４（５．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４．３ｇ、７８．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：プロピオニトリル（１：４、７５ｍＬ）溶液を撹拌しながら窒素ガスで１０分間置換した。次いでアクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル１５（７．５ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、トリ－（ｏ－トリル）ホスフィン（１．１８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．３７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、再び窒素ガスで５分間置換した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。反応混合物を室温に冷却し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Celite（登録商標）で濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮することにより粗生成物を得、これをジエチルエーテル（２０ｍＬ）及びｎ－ペンタン（２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して減圧下に乾燥させることにより標題化合物１６を得た。注：反応を別の１つのバッチでも行い（各５ｇ、計１０．０ｇ）、全体で６．５ｇ（５５％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ ３０４．４１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １０．８８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．３２－６．２７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022506957000085
 [00293] ステップ４．（（Ｅ）－３－（２，２－ジメチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩（化合物１７）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（２，２－ジメチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）アクリレート１６（６．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中懸濁液を冷却し、トリフルオロ酢酸（３０．０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して固体を回収し、標題化合物１７を黄色固体として得た（４．５ｇ、収率９２％）。ｍ／ｚ ２４８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １２．３３（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．３２－６．２８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．
[00294] Ｎ－メチル－１－（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（化合物１８）の合成は、AFFINIUM PHARMACEUTICALS, INC.の特許－国際公開第２００８／９８３７４号，２００８，Ａ１及び／又はVITAS PHARMA RESEARCH PRIVATE LIMITEDの特許－国際公開第２０１３／４２０３５号，２０１３，Ａ１に既に記載されている。
Figure 2022506957000086
 [00295] ステップ５．（Ｅ）－３－（２，２－ジメチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物１９）
Ｎ－メチル－１－（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メタンアミン１８（３．８ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－３－（２，２－ジメチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩１７（４．５ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を撹拌しながらＤＩＰＥＡ（１６．７．０ｍＬ、９１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を５分間撹拌した後、酢酸エチル中５０％Ｔ３Ｐ（３４．７ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を更に４時間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、固体を回収し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に乾燥させた。粗製化合物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えて、１５分間室温で撹拌した。固形物を濾過してジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下に乾燥させることにより（Ｅ）－３－（２，２－ジメチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド１９を淡黄色固体として得た（３．５５ｇ、収率６７．５％）。濾液を濃縮して、混合物３．５ｇを得た。ｍ／ｚ ４０５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １０．８４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０３－６．９９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５－６．３３（ｄ，Ｊ＝９．６，Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．７８（ｄ，Ｊ＝６４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－２．９４（ｄ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．
実施例５．２－ヒドロキシエタン－１－アミニウム（ｅ）－（８－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－５－イル）メチルホスフェート（化合物２３）の合成
[00296] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000087
[00297] （Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物２０）の全合成は、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009),19(18), 5359-5362及び国際公開第２００７０６７４１６号に既に記載されている。
Figure 2022506957000088
 [00298] ステップ１．（Ｅ）－（８－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－５－イル）メチルビス（２－（トリメチルシリル）エチル）ホスフェート（化合物２２）
（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリルアミド２０（２５０ｍｇ；１ｅｑ；予め乾燥状態で撹拌しながら１０分間粉砕しておいたもの）及び１８－クラウン－６（２０８ｍｇ；１．２４ｅｑ）を含む１０ｍＬの密閉されたバイアルに、窒素中、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１．０ｍＬ；４ｖｏｌ）及びＮ－エチルピロリドン（０．２７５ｍＬ；１．１０ｖｏｌ）を加えた。次いで混合物を２５℃で１０分間撹拌し、脱気サイクルに付した（５サイクル；真空／窒素）。次いで反応混合物を－２０℃まで冷却し（未測定；浴温－３０℃）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８２ｍｇ；１．１ｅｑ）を２分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を再び脱気サイクル（３サイクル；真空／窒素）に付し、次いで－２０℃（恒温槽：－３０℃）でほぼ完全に溶解するまで１時間３０分撹拌した（濃緑色混合物）。反応混合物を－３５℃まで冷却し（未測定；浴温－４５℃）、脱気し（５サイクル；真空／窒素）、クロロメチルビス［２－（トリメチルシリル）エチル］ホスフェート２１（Carbogen Amcis）の溶液（１．０５８ｇ；１．４ｅｑ；２９．１％ｗ／ｗ、ヘプタン中）を、温度を－３５℃に維持しながら（未測定；浴温－４５℃）４分間かけて加えた。反応混合物（２相）を、ＵＰＬＣ／ＭＳで反応がほぼ完了したことが示されるまで－３５℃で１６時間撹拌した：（出発物質：Ｒｔ＝１．６２ｍｉｎ；３４．５％（ＡＵＣ）；ＥＳ＋：３９１．５、生成物：Ｒｔ＝２．５０ｍｉｎ；３４．２５％（ＡＵＣ）；ＥＳ＋：７０１．７９）。反応混合物に、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（０．６４ｍＬ）、メチルシクロヘキサン（１．２５ｍＬ）、トルエン（０．３５ｍＬ）、及び水（０．３７ｍＬ）を、温度を－２０℃に維持しながら（未測定；浴温－３０℃）加えた。次いで、撹拌し、相分離させた後、温度を－２０℃に維持しながら下相をＭＴＢＥ（３×２ｍＬ）で抽出した。次いで、全ての上相を合一し、半飽和塩化ナトリウム水溶液（２×６ｍＬ）で洗浄した。洗浄は全て温度を－１０℃に維持しながら（未測定；浴温－２０℃）実施した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、２５℃においてＭＴＢＥ（２×３ｍＬ）で洗浄した。浴温を２５℃未満に維持したまま濃縮乾固させることにより、粗製化合物を橙色泡沫物として得た（ｍ＝１５０．７３ｍｇ；純度：８８．３６％（ＡＵＣ））。－２５℃の窒素中で保存した。粗製化合物を順相クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４０～６３μｍ）で精製した。ｎ－ヘプタンでコンディショニングを行った後、粗製化合物をｎ－ヘプタン／ＭＴＢＥ／ＤＩＰＥＡ：２／１／０．７５％（３ｍＬ）及びＭＴＢＥ（２ｍＬ）の混合物に溶解し、注入した。溶出は低温の溶出液（製氷機内で数時間保管）を用いて実施した。第１溶出液（ｎ－ヘプタン／ＭＴＢＥ／ＤＩＰＥＡ：２／１／０．７５％）、第２溶出液（ＭＴＢＥ／ＤＩＰＥＡ：１００／０．２％）、第３溶出液（酢酸メチル／ＤＩＰＥＡ：１００／０．２％）。生成物を最終的に第３溶出液で溶出させた。画分を合一し、濃縮乾固させることにより（恒温槽：２５℃）、標題化合物２２を黄色油状物として得た（ｍ＝１２２．５ｍｇ、純度：９６％（ＡＵＣ）、ＥＳ＋：７０１．７、収率：２６．５％）。次のステップまで－２５℃で保存した。
Figure 2022506957000089
 [00299] ステップ２．２－ヒドロキシエタン－１－アミニウム（Ｅ）－（８－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－５－イル）メチルホスフェート（化合物２３）
窒素中、２．５ｍＬ容の密閉されたバイアル内で、ＴＦＡ（０．３６９ｍＬ；１９．３ｅｑ）の無水ジクロロメタン（０．３２ｍＬ；２．６ｖｏｌ）溶液を－２０℃で調製した。この溶液を溶液１とした。窒素中、２．５ｍＬの密閉されたバイアル内で、（Ｅ）－（８－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－５－イル）メチルビス（２－（トリメチルシリル）エチル）ホスフェート２２（１２３ｍｇ；１ｅｑ）の無水トルエン（０．４０８ｍＬ；３．３３ｖｏｌ）溶液を－１０℃で調製し、この溶液を溶液２とした。次いで溶液２を撹拌しながら溶液１に－２０℃の温度で（未測定；浴温－３０℃）１０分間かけて加えた。次いで溶液２を含むバイアルを無水ジクロロメタン（０．４０４ｍＬ；３．３ｖｏｌ）で十分に濯ぎ、溶液１に加えた。次いで、反応混合物を、窒素中、温度を－２０℃（未測定；黄色の反応混合物を凍結限界（ＴＦＡ）に維持するように温度を調整：僅かに問題あり）に維持したまま２５分間撹拌した。加水分解が完了したことをＵＰＬＣ／ＭＳで確認した（生成物：Ｒｔ＝１．３４ｍｉｎ；ＥＳ－：４９９．３．出発物質：Ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ；０％（ＡＵＣ））。２０ｍＬ容の密閉されたバイアル内で、窒素中、エタノールアミン（２７４ｍｇ；２６．５ｅｑ）をアセトン（１．８１４ｍＬ；１４．８ｖｏｌ）及び水（０．０５０ｍＬ；０．４１ｖｏｌ）の混合物に溶解した溶液を０℃（未測定；浴温：－５℃）で調製した。この溶液を溶液３とした。次いで、先の反応混合物を－２０℃（未測定；凝固点より僅かに高く）まで冷却し、カニューレを介して溶液３に、穏やかに撹拌しながら（１００ｒｐｍ；均質な溶液（２相）が得られるように上昇させ得る）、温度を０℃（浴温－５℃）に維持して、１０分間かけて加えた。次いで、反応混合物を含むバイアルをジクロロメタン（０．２０８ｍＬ；１．７ｖｏｌ）で十分に濯ぎ、溶液３に加えた。次いで、最終反応混合物を０℃（内部で測定）で３０分間、２００ｒｐｍで撹拌し、析出物が認められるまで４℃の冷蔵庫で１４時間保存した。反応混合物を２５℃まで加温し、ガラスフィルタで濾過した。得られたケークをエタノール（２×２ｍＬ）で洗浄すると、完全に溶解したことが認められた。濾液を濃縮乾固させ（浴温２５℃）、得られた油状物をアセトン（１．５ｍＬ）、トルエン（１．５ｍＬ）、及びＭＴＢＥ（３ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた溶液を、析出が完了するまで－２５℃で１時間３０分保存した。懸濁液をガラスフィルタで濾過し、得られた固体を１－ブタノール（２ｍＬ）及びＭＴＢＥ（４ｍＬ）の混合物で洗浄した後、ＭＴＢＥ（２×２ｍＬ）で洗浄し、最後に２－ブタノン（１×３ｍＬ及び１×２ｍＬ）で洗浄した。しかし、単離した固体を乾燥させた後のＮＭＲ分析ではＴＦＡのエタノールアミン塩のみが認められた。析出物が認められるまで濾液を－２５℃で１６時間保存した。懸濁液をガラスフィルタで濾過し、得られた黄色固体を、ＮＭＲで測定してＴＦＡ・エタノールアミン塩が許容量になるまで２－ブタノン（２ｍＬ）で数回洗浄した。最後に２５℃で真空乾燥させることにより、化合物２３を黄色粉末として得た（ｍ＝４２．４１ｍｇ；純度：１００％（ＡＵＣ）；ＥＳ－：４９９．３；エタノールアミン２ｅｑ（ＮＭＲ）；ＴＦＡ・エタノールアミン塩２．４％ｗ／ｗ；収率：４０．６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ，ｐｐｍ ８．１３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．０８（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．０５（ｓ，１．８Ｈ），２．９２（ｓ，１．２Ｈ），２．５３－２．４２（ｍ，２Ｈ，ｍ），２．０９（ｓ，１．８Ｈ），２．０８（ｓ，１．２Ｈ）（回転異性体）．
実施例６．（Ｅ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物３１）並びに２種のエナンチオマー（Ｓ，Ｅ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物３２）及び（Ｒ，Ｅ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物３３）の合成
[00300] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000090
[00301] ステップ１．エチル２－シアノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート（化合物２５）
パラホルムアルデヒド（３．５４ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、２－シアノプロパン酸エチル２４（TCI-Tokyo Chemical Industry）（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３２．６ｇ、２３６ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）中混合物を１８時間撹拌した。Celite（登録商標）プラグで濾過して固体を除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物２５を無色透明油状物として得た（６．０１ｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ ４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000091
 [00302] ステップ２．エチル３－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパノエート塩酸塩（化合物２６）
酸化白金（ＩＶ）（０．１４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２－シアノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸エチル２５（１．００ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、及びＨＣｌ（４Ｍ、１，４－ジオキサン中、３．１８ｍＬ、１２．７３ｍｍｏｌ）のエタノール溶媒（１２ｍＬ）中混合物を、５バールの水素雰囲気下で１８時間撹拌した。触媒を濾去して濾液を蒸発乾固させた。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、蒸発乾固させることにより、標題化合物２６を無色のガム状物として得た（１．３８ｇ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１１（ｓ，３Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000092
 [00303] ステップ３．エチル３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパノエート（化合物２７）
エチル３－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパノエート塩酸塩２６（３２２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７５７μＬ、５．４３ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロピリジン１１（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のエタノール溶媒（２０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら１時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物２７を黄色ガム状物として得た（４８５ｍｇ、９４％）。Ｒｔ １．１７ｍｉｎ（方法２ｂ）ｍ／ｚ ３６２／３６４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ８．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１９－１．１６（ｍ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000093
 [00304] ステップ４．３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパン酸（化合物２８）
エチル３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパノエート２７（４８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（４９．５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶媒混合物中で混合した混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に１ＭのＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ約３に酸性化し、混合物を蒸発乾固させることにより標題化合物２８を得た（５０１ｍｇ、定量的な収率）。これを更に精製することなく次のステップに使用した。Ｒｔ ０．５９ｍｉｎ（方法２ｂ）３３２／３３４［Ｍ－Ｈ］－（ＥＳ－）。
Figure 2022506957000094
 [00305] ステップ５．３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパン酸（化合物２９）
３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパン酸２８（４６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、鉄粉（６１５ｍｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（１４７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）の混合溶媒中で混合した混合物を撹拌しながら１時間加熱還流した。反応混合物をCelite（登録商標）プラグで濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を氷水（１０ｍＬ）でトリチュレートし、固体を回収して真空乾燥させることにより標題化合物２９を灰色固体として得た（１８０ｍｇ、収率４１％）。Ｒｔ ０．７１ｍｉｎ（方法１ｂ）ｍ／ｚ ３０４／３０６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）；３０２／３０４［Ｍ－Ｈ］－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝５９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000095
 [00306] ステップ６．８－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン（化合物３０）
３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパン酸２９（１６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８４μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３０９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物３０を黄褐色固体として得た（３１ｍｇ、収率２０％）。Ｒｔ １．３３ｍｉｎ（方法１ｂ）ｍ／ｚ ２８６／２８８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000096
 [00307] ステップ７．（Ｅ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物３１）
反応バイアルにＮ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド９（６１．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、８－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン３０（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物（７．２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、［Ｐ（ｔＢｕ）３］Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（Ｐｄ－１６２）（Johnson Matthey）（９．７７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を装入した。反応バイアルを５分間窒素フラッシュした。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＮ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン（０．１１ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に５分間窒素置換した。混合物を８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物３１を黄色固体として得た（７１．２ｍｇ、収率６６％）。Ｒｔ １．８５ｍｉｎ（方法１ｂ）ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）．
[00308] ステップ８．化合物３１のキラル分離
Figure 2022506957000097
 [00309] キラル方法分離：装置：Isolera（Biotage）。Chiralpak（登録商標）IA（Daicel Ltd.）ガラスカラム（２０μｍ；２５０ｍｍ×２５ｍｍ）、流量４０ｍＬ ｍｉｎ－１、アセトニトリル／エタノール（８／２Ｖ／Ｖ）混合物で溶出。ＵＶ検出：２５４ｎｍ。温度：３０℃。運転時間：２５ｍｉｎ。試料を０．２μｍＰＴＦＥフィルタで濾過した後、カラムに直接負荷した。注入量：溶出液１０ｍＬ中３１を４６．４ｍｇ（０．２μｍＰＴＦＥフィルタにてポリッシング濾過。
[00310] （Ｓ，Ｅ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物３２）
第１エナンチオマーの純粋な画分を回収して濃縮した。第１エナンチオマーを黄色固体として得た（ｍ＝１２．９５ｍｇ；キラル純度：９９．６６％）。Ｒｔ １．５３ｍｉｎ（方法１ｃ）ｍ／ｚ ４３５．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。得られたエナンチオマーの立体化学は暫定的に割り当てたものである。
[00311] （Ｒ，Ｅ）－３－３－（３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物３３）
第２エナンチオマーの純粋な画分を回収して濃縮した。第２エナンチオマーを黄色固体として得た（ｍ＝８．９７ｍｇ；キラル純度：９８．２０％）。Ｒｔ １．５３ｍｉｎ（方法１ｃ）ｍ／ｚ ４３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。得られたエナンチオマーの立体化学は暫定的に割り当てたものである。
実施例７．（Ｅ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（化合物３９）並びに２種のエナンチオマー（Ｓ，Ｅ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（化合物４０）及び（Ｒ，Ｅ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（化合物４１）の合成
[00312] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000098
[00313] ステップ１．２－メチルベンゾフラン－３－カルボアルデヒド（化合物３５）
ジクロロ（メトキシ）メタン（５．１ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）及び２－メチルベンゾフラン３４（５．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら塩化スズ（ＩＶ）（１Ｍ、ＤＣＭ中）（６０．５ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、混合物を３０分間かけて室温まで加温した後、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）上に注いだ。混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機物を分離して乾燥させた。濾過して蒸発させることにより粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物３５を黄色固体として得た（５．３０ｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ １０．１６（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000099
 [00314] ステップ２．Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－１－（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メタンアミン（化合物３６）
２－メチルベンゾフラン－３－カルボアルデヒド３５（１．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－１－フェニルメタンアミン（０．９８ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９９ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して蒸発させることにより標題化合物３６を淡黄色油状物と得た（１．６０ｇ、収率９４％）。これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ７．６３－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000100
 [00315] ステップ３．Ｎ－メチル－１－（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メタンアミン塩酸塩（化合物３７）
Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－１－（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メタンアミン３６（１．６０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）及びＰｄ－Ｃ８７Ｌ炭素上５％（０．６４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を１Ｍの塩酸でｐＨ１に酸性化し、５バールで水素化し、室温で１８時間撹拌したままにした。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固させることにより標題化合物３７を白色固体として得た（７３７ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．２４（ｓ，２Ｈ），７．８９－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000101
 [00316] ステップ４．Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（化合物３８）
Ｎ－メチル－１－（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メタンアミン塩酸塩３７（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６００μＬ、４．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に塩化アクリロイル（１５４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を室温で１５分間かけて滴下した。この混合物を１時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）に注いだ。有機溶媒を回転蒸発により除去することによって固体を得た。この固体を濾過して回収し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることにより標題化合物３８を無色固体として得た（３１６ｍｇ、９５％）。Ｒｔ １．９４ｍｉｎ（方法１ｂ）ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000102
 [00317] ステップ５．（Ｅ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（化合物３９）
反応バイアルにＮ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド３８（７２．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、８－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン３０（９０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物（９．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、［Ｐ（ｔＢｕ）３］Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（Ｐｄ－１６２）（１２．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を装入した。反応バイアルを５分間窒素フラッシュした。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＮ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン（０．１４ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に５分間窒素置換した。混合物を８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物３９を黄色固体として得た（９４．３ｍｇ、収率６８％）。Ｒｔ １．２１ｍｉｎ（方法２ａ）ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．０４（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｂｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．注：ベンゾフランのメチル基は溶媒のピークに隠れていた。
[00318] ステップ６．化合物３９のキラル分離
Figure 2022506957000103
[00319]キラル方法分離：装置：Isolera（Biotage）。Chiralpak（登録商標）IA（Daicel Ltd.）ガラスカラム（２０μｍ；２５０ｍｍ×２５ｍｍ）、流量４０ｍＬ ｍｉｎ－１、アセトニトリル／エタノール（８／２Ｖ／Ｖ）混合物で溶出。ＵＶ検出：２５４ｎｍ。温度：３０℃。運転時間：２５ｍｉｎ。試料を０．２μｍＰＴＦＥフィルタで濾過した後、カラムに直接負荷した。注入量：溶出液１０ｍＬ中に３９を５６．１ｍｇ（０．２μｍＰＴＦＥフィルタでポリッシング濾過）。
[00320] （Ｓ，Ｅ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（化合物４０）
第１エナンチオマーの純粋な画分を回収して濃縮した。第１エナンチオマーを黄色固体として得た（ｍ＝２１．１１ｍｇ；キラル純度：９８．８２％）。Ｒｔ １．５０ｍｉｎ（標準）ｍ／ｚ ４３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。得られたエナンチオマーの立体化学は暫定的に割り当てたものである。
[00321] （Ｒ，Ｅ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（化合物４１）
第２エナンチオマーの純粋な画分を回収して濃縮した。第２エナンチオマーを黄色固体として得た（ｍ＝１８．２２ｍｇ；キラル純度：９９．４９％）。Ｒｔ １．５０ｍｉｎ（標準）ｍ／ｚ ４３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。得られたエナンチオマーの立体化学は暫定的に割り当てたものである。
実施例８．（Ｒ，Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物４９）及び（Ｓ，Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物５０）の合成
[00322] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000104
[00323] ステップ１．メチル３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート（化合物４３）
５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロピリジン１１（０．３３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を撹拌しながらメチル３－アミノ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート塩酸塩４２（エナミン）（０．２５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、次いで炭酸カリウム（０．４１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を撹拌しながら２時間還流した。反応混合物を室温まで放冷した。溶媒を減圧下に除去することにより標題化合物４３を黄色油状物として得た（０．４８ｇ、収率９４％）。Ｒｔ １．０３ｍｉｎ（方法２ａ）ｍ／ｚ ３３４／３３６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000105
 [00324] ステップ２．３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート（化合物４４）
メチル３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート４３（０．４８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液を撹拌しながら酢酸（１．６４ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を加えた後、鉄粉（０．８０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に中和した。得られた反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、減圧下に濃縮することにより標題化合物４４を得た（０．４３ｇ、５０％）。Ｒｔ ０．５８ｍｉｎ（方法２ａ）ｍ／ｚ ３０４／３０６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000106
 [00325] ステップ３．３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（化合物４５）
メチル３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート４４（０．３５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を撹拌しながらＬｉＯＨ（０．１４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固させることにより標題化合物４５を無色固体として得た（３２０ｍｇ、収率３４％）。これを更に精製することなく次のステップに使用した。Ｒｔ ０．７３ｍｉｎ（方法２ａ）ｍ／ｚ ２９０／２９２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000107
 [00326] ステップ４．８－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４－オン（化合物４６）
３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸４５（０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を撹拌しながらＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨＡＴＵ（０．６３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（４ｍＬ）を加えた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合一し、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、疎水フリットを通過させ、減圧下に濃縮することにより標題化合物４６を無色固体として得た（４１ｍｇ、収率１４％）。Ｒｔ ０．８３ｍｉｎ（方法２ａ）ｍ／ｚ ２７２／２７４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．９２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），３．２８－３．０５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．
[00327] ステップ５．ラセミ体４６のキラル分離
Figure 2022506957000108
 エナンチオマーを、方法３ａを用いてキラル分取ＨＰＬＣで分離した。鏡像異性は暫定的に割り当てた。
[00328] （Ｒ）－８－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４－オン（化合物４７）
第１溶出異性体：Ｒｔ ６．４ｍｉｎ（方法４ａ）；Ｒｔ ０．８３ｍｉｎ（方法２ａ）ｍ／ｚ ２７２／２７４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
[00329] （Ｓ）－８－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４－オン（化合物４８）
第２溶出エナンチオマー：Ｒｔ １１．７ｍｉｎ（方法４ａ）；Ｒｔ ０．８３ｍｉｎ（方法２ａ）ｍ／ｚ ２７２／２７４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000109
 [00330] ステップ６ａ．（Ｒ，Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物４９）
反応バイアルにＮ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド９（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－８－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン４７（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、［Ｐ（ｔＢｕ）３］Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（Ｐｄ－１６２）（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルを５分間窒素フラッシュした。１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＮ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン（４２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を更に５分間窒素置換した。混合物を８０℃で３時間加熱した後、室温まで放冷した。溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物４９を黄色固体として得た（２０ｍｇ、４８％）。Ｒｔ １９ｍｉｎ（方法４ａ）。Ｒｔ １．２３ｍｉｎ（方法２ａ）ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000110
 [00331] ステップ６ｂ．（Ｓ，Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物５０）
反応バイアルにＮ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド９（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－８－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン４８（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、［Ｐ（ｔＢｕ）３］Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（Ｐｄ－１６２）（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルを５分間窒素フラッシュした。１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＮ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン（４３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を更に５分間窒素置換した。混合物を８０℃で３時間加熱した後、室温まで放冷した。溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物５０を黄色固体として得た（３４ｍｇ、収率８０％）。Ｒｔ ３３ｍｉｎ（方法４ａ）Ｒｔ １．２３ｍｉｎ（方法２ａ）ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
実施例９．８－（（Ｅ）－３－オキソ－３－（（３ａＳ，６ａＲ）－５－（４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロプ－１－エン－１－イル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４－オン（化合物６０）の合成
[00332] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000111
[00333] ステップ１．２－（４－ブロモフェノキシ）ピリミジン（化合物５３）
２－クロロピリミジン５１（Alfa Aesar）（２ｇ、１７ｍｍｏｌ）、４－ブロモフェノール５２（Sigma-Aldrich）（３．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１７ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＮ－メチル－２－ピロリドン（５０ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、水（２００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合一し、飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、疎水フリットを通過させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物５３を無色の結晶性固体として得た（３．９５ｇ、収率９０％）。Ｒｔ １．８６ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ２５１／２５３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ ８．５９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2022506957000112
 [00334] ステップ２．２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピリミジンステップ２（化合物５５）
２－（４－ブロモフェノキシ）ピリミジン５３（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）５４（Fluorochem）（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Celite（登録商標）で濾過して、減圧下に濃縮した。粗製残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、相分離器を通過させ、蒸発乾固させることにより、粗生成物５５を暗褐色固体として得た（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ、定量的な収率）。Ｒｔ ２．２３ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000113
 [00335] ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，６ａＳ）－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（化合物５７）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート５６（Ark Pharm）（３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、ＬＨＭＤＳの溶液（１Ｍ、ＴＨＦ中）（１７ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、Ｎ－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（７．３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。混合物を－７８℃で更に１時間撹拌し、室温まで加温して２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物５７を淡黄色油状物として得た（４．４ｇ、収率９１％）。Ｒｔ １．２９ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ ５．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ，２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022506957000114
 [00336] ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，６ａＲ）－５－（４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（化合物５８）
（３ａＳ，６ａＳ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート５７（０．２８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピリミジン５５（０．３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながらＮａ２ＣＯ３（０．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで放冷し、Celite（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮した。組成残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一して相分離器を通過させ、蒸発乾固させた。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物５８を無色透明油状物として得た（０．１８ｇ、収率６０％）。Ｒｔ ２．４４ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３２４［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ ８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．１４－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022506957000115
 [00337] ステップ５．（３ａＳ，６ａＲ）－５－（４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（化合物５９）
（３ａＲ，６ａＳ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート５８（０．１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を撹拌しながらＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸカラムにかけた。カラムをメタノール（５ｍＬ）で洗浄し、生成物を１０％メタノール性アンモニア（５ｍＬ）で溶出させることにより標題化合物５９を無色の結晶性固体を得た（０．０９ｇ、６９％）。Ｒｔ ０．９２ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000116
 [00338] ステップ６．８－（（Ｅ）－３－オキソ－３－（（３ａＳ，６ａＲ）－５－（４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロプ－１－エン－１－イル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４－オン（化合物６０）
（３ａＳ，６ａＲ）－５－（４－（ピリミジン－２－イルオキシ）フェニル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール５９（０．０９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩６（７９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２７ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を超音波処理した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄した。濾液は廃棄した。粗製固体をクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物６０を黄色固体として得た（０．１３ｇ、収率７９％）。Ｒｔ １．６５ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２－６．１５（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２４－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．５５（ｍ，３Ｈ）．
実施例１０．（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（３’－オキソ－２，３，３’，４’，５，６－ヘキサヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピラン－４，２’－ピリド［２，３－ｂ］ピラジン］－７’－イル）アクリルアミド（化合物６４）の調製
[00339] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000117
[00340] ステップ１．４－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（化合物６２）
５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロピリジン１１（８００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸６１（Combi-Blocks）（７３５ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ）を加えた。得られた反応混合物を密閉された試験管内において９０℃で一晩加熱した。ＵＰＬＣ分析から出発物質がほぼ完全に転化したことが示され、期待した生成物が生成した（Ｒｔ＝１．１１ｍｉｎ；ＥＳ＋＝３４８．１）。溶媒を減圧下に除去し、残渣を水／ＥｔＯＡｃに溶解した。水相を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、ＥＯＡｃで２回抽出した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。得られた黄色固体をＥｔＯＡｃで希釈した。こうして形成された析出物を濾別することにより生成物６２を純度９９％の黄色固体として得た（５３５ｍｇ、収率４２％）。濾液を濃縮乾固させることにより、より純度の低い生成物６２を純度９３％の褐色固体として得た（５５０ｍｇ、収率４３．８％）。両方のバッチを更に精製することなく次のステップに使用した。Ｒｔ １．０９ｍｉｎ（方法１ｃ）ｍ／ｚ ３４６．１／３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）（同位体効果）
Figure 2022506957000118
 [00341] ステップ２．７’－ブロモ－１’，２，３，４’，５，６－ヘキサヒドロ－３’Ｈ－スピロ［ピラン－４，２’－ピリド［２，３－ｂ］ピラジン］－３’－オン（化合物６３）
４－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸６２（５３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＮＨ４Ｃｌ（１６５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、及び鉄（１７０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を撹拌しながらＥｔＯＨ／水（１：１Ｖ／Ｖ、１０ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。得られた懸濁液を８０℃で１．５時間加熱した。ＵＰＬＣ分析により、出発物質が完全に転化し生成物が生成したことが示された（Ｒｔ＝１．０９ｍｉｎ；ＥＳ＋＝３００．１）。反応物をＥｔＯＡｃ（及び少量のＭｅＯＨ）で希釈し、０．２２μＭフィルタで濾過し、アセトニトリルで洗浄した。溶液を濃縮乾固し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮乾固させた。残渣をSNAP Ultraカートリッジ２５ｇを使用し、シリカゲル上で、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９：１→９５：５Ｖ／Ｖを用いて精製した。生成物を含む画分を合一することにより７’－ブロモ－１’，２，３，４’，５，６－ヘキサヒドロ－３’Ｈ－スピロ［ピラン－４，２’－ピリド［２，３－ｂ］ピラジン］－３’－オン６３を灰緑色粉末として純度９９％で得た（２２０ｍｇ、４８％収率）。ＵＰＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １０．９４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，４Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 2022506957000119
 [00342] ステップ３．（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（３’－オキソ－２，３，３’，４’，５，６－ヘキサヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピラン－４，２’－ピリド［２，３－ｂ］ピラジン］－７’－イル）アクリルアミド（化合物６４）
乾燥器で乾燥させたバイアルに７’－ブロモ－１’，２，３，４’，５，６－ヘキサヒドロ－３’Ｈ－スピロ［ピラン－４，２’－ピリド［２，３－ｂ］ピラジン］－３’－オン６３（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を装入し、無水ＤＭＦ（０．９ｍＬ）及びアセトニトリル（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で５分間脱気した。次いでＮ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド３８（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０９μＬ）を加え、混合物を再び１０分間脱気した。最後にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．４ｍｇ）及びトリ－ｏ－トリルホスファン（１．０ｍｇ）を一度に加え、混合物中に１分間窒素をバブリングし、溶液を１００℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、Celite（登録商標）床で濾過した。ケークをＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ混合物で洗浄し、濾液を高真空下で濃縮することにより粗生成物を褐色固体として得た（２５０ｍｇ）。これをIsolera（ＤＣＭ１００％→ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ０／１００％）で精製した。生成物を含む全ての画分を蒸発させることにより、標題の分子６４を白色固体として純度９７％で得た（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率６４％）。Ｒｔ １．５５ｍｉｎ（方法１ｃ）。ＵＰＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．５６（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）（回転異性体）．
実施例１１．（Ｅ）－Ｎ－（（７－アミノ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物７５）の合成
[00343] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000120
Figure 2022506957000121
[00344] ステップ１．２－（２－ブロモ－６－ホルミルフェノキシ）プロパン酸（化合物６７）
３－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド６５（１０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモプロパン酸エチル６６（５．９ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）溶液を撹拌しながらＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、９９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、濾過してＫ２ＣＯ３を除去した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、Ｈ２Ｏ中、５７ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した後、室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残留している水性物質に濃塩酸を滴下することによりｐＨ１に酸性化し、生成物を析出させた。生成物を濾過して回収し、ＭｅＣＮ（２×５０ｍＬ）と共沸させて乾燥させることにより、所望の生成物６７を橙色油状物として得た。これは静置により結晶化し、オフホワイト色固体となった（１３．５ｇ、収率９９％）。Ｒｔ １．１９ｍｉｎ（方法２ａ）ｍ／ｚ ２７３／２７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １３．２３（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000122
 [00345] ステップ２．７－ブロモ－２－メチルベンゾフラン（化合物６８）
２－（２－ブロモ－６－ホルミルフェノキシ）プロパン酸６７（１３ｇ、４８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３９ｇ、４８ｍｍｏｌ）の無水酢酸（７０ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温まで放冷した後、氷水（８００ｍＬ）に注いだ。次いで混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、ＮａＯＨ（２Ｍ ａｑ、２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、相分離器を通過させて脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより所望の生成物６８を無色油状物として得た（６．７２ｇ、収率６６％）。Ｒｔ １．６７ｍｉｎ（方法２ａ）。ｍ／ｚは観測されなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000123
 [00346] ステップ３．７－ブロモ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボアルデヒド（化合物６９）
ジクロロ（メトキシ）メタン（３．２ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）及び７－ブロモ－２－メチルベンゾフラン６８（６．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、塩化スズ（ＩＶ）（３８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ、１Ｍ、ＤＣＭ中）を約３０分間かけて滴下した。反応物を約９０分間かけて室温に戻した後、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）に注いだ。有機物質を分離し、水相を再びＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、相分離カートリッジで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）から再結晶して精製することにより所望の生成物６９を淡黄色固体として得た（４．５ｇ、収率５９％）。Ｒｔ １．４８ｍｉｎ（方法２ａ）ｍ／ｚ ２３９／２４１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １０．２０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000124
 [00347] ステップ４．１－（７－ブロモ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物７１）７－ブロモ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボアルデヒド６９（２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）及び１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン７０（１．３ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで反応混合物を約１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残渣にＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。水性物質をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一して、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、相分離カートリッジを通過させることにより脱水した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより所望の生成物７１を無色油状物として得た（３．１１ｇ、９２％）。Ｒｔ ０．９８ｍｉｎ（方法２ａ）ｍ／ｚ ３７４／３７６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000125
 [00348] ステップ５．Ｎ－（ジフェニルメチレン）－３－（（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）－２－メチルベンゾフラン－７－アミン（化合物７３）
２０ｍＬ容のバイアルの真空引き及びＮ２置換を３回繰り返した後、１－（７－ブロモ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルメタンアミン７１（０．３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、及びXantphos（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、再びバイアルの真空引き及びＮ２置換を３回繰り返した。次いでトルエン（５ｍＬ）及びベンゾフェノンイミン７２（０．１４ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃に加熱して約１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、Celite（登録商標）で濾過し、ケークをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより、所望の生成物７３を黄色油状物として得た（０．３６ｇ、収率７０％）。Ｒｔ １．９７ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ７．７４－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000126
 [00349] ステップ６．２－メチル－３－（（メチルアミノ）メチル）ベンゾフラン－７－アミン（化合物７４）
Ｎ－（ジフェニルメチレン）－３－（（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）－２－メチルベンゾフラン－７－アミン７３（０．３６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をＮ２下に０℃で撹拌しながらクロロギ酸１－クロロエチル（０．１２ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に戻して約１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ（０．７Ｍ ＮＨ３）／ＤＣＭ）で精製することにより、所望の生成物７４を黄色油状物として得た（７８ｍｇ、収率４６％）。Ｒｔ ０．７７ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ １９１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ６．８６－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．アミンプロトンは帰属しなかった。
Figure 2022506957000127
 [00350] ステップ７．（Ｅ）－Ｎ－（（７－アミノ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物７５）
２－メチル－３－（（メチルアミノ）メチル）ベンゾフラン－７－アミン７４（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩６（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応物に加えて２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、析出物を濾過して回収した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、所望の生成物７５を淡黄色固体として得た（１８ｍｇ、収率３１％）。Ｒｔ １．３０ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２．（Ｅ）－Ｎ－（（７－（４－シアノフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物８０）の合成
[00351] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000128
[00352] ステップ１．３－（（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）－２－メチルベンゾフラン－７－オール（化合物７６）
１００ｍＬの丸底フラスコに１－（７－ブロモ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルメタンアミン７１（２．７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－１７５（Johnson Matthey）（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、tBuBrettPhos（０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（１．２１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を装入した。次いで真空引き及び窒素置換を３回行った後、脱気した１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び脱気した水（２．６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を撹拌しながら８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した後、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化し、固体が全て溶解するまで５分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ、飽和水溶液）で中和し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機相を合一して飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物７６をベージュ色固体として得た（１．８０ｇ、８０％）。Ｒｔ １．１２ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000129
 [00353] ステップ２．４－（（３－（（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）－２－メチルベンゾフラン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル（化合物７８）
３－（（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）－２－メチルベンゾフラン－７－オール７６（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４－フルオロベンゾニトリル７７（７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＮ－メチル－２－ピロリドン溶媒（６ｍＬ）中混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、混合物を水（２０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物７８を無色油状物として得た（１７０ｍｇ、８６％）。Ｒｔ １．６５ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000130
 [00354] ステップ３．４－（（２－メチル－３－（（メチルアミノ）メチル）ベンゾフラン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物７９）
４－（（３－（（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）－２－メチルベンゾフラン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル７８（１８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を氷冷しながら１－クロロエチルカルボノクロリダート（０．１０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで加温して１時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＴＢＭＥ（１０ｍＬ）でトリチュレートすることにより標題化合物７９を黄色固体として得た（１８５ｍｇ、４７％）。Ｒｔ １．３１ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000131
 [00355] ステップ４．（Ｅ）－Ｎ－（（７－（４－シアノフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物８０）
４－（（２－メチル－３－（（メチルアミノ）メチル）ベンゾフラン－７－イル）オキシ）ベンゾニトリル塩酸塩７９（６９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を、（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩６（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１８０μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止し、濾過して固体を回収し、乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物８０を淡黄色固体として得た（２３ｍｇ、収率２１％）。Ｒｔ ２．０１ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３．（Ｅ）－３－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物８４）の合成
[00356] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000132
[00357] ステップ１．２－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（化合物８２）
５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロピリジン１１（８００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸８１（Sigma-Aldrich）（７３６ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）をＴＨＦ（１６．０ｍＬ）に溶解した後、Ｋ２ＣＯ３（９９９ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を密閉された試験管内で９０℃において一晩加熱した。ＵＰＬＣ－ＭＳ分析から出発物質がほぼ完全に転化したことが示され、適切な生成物が生成した（Ｒｔ＝０．９４ｍｉｎ；ＥＳ＋＝３２２．０）。溶媒を減圧下に除去した。残渣を水及びＥｔＯＡｃの混合物に溶解した。水層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１～２に酸性化した。相を分離し、水相を再びＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合一して飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗生成物（８００ｍｇ）をIsoleraシステムでＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（１００％→８０／２０Ｖ／Ｖ）を用いて生成することにより、標題化合物８２を純度６０％の橙色固体として得た（３２０ｍｇ、収率１７％）。純度８０％の第２のバッチも単離した（４０ｍｇ、収率３．４５％）。Ｒｔ ０．９４ｍｉｎ（方法１ｃ）。ＵＰＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000133
 [00358] ステップ２．７－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン（化合物８３）
２－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸８２（４０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＮＨ４Ｃｌ（１３．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、及び鉄（１４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を撹拌しながら、ＥｔＯＨ／水（１：１Ｖ／Ｖ、２ｍＬ）の混合物に懸濁させた。得られた懸濁液を８０℃で１．５時間加熱した。ＵＰＬＣ分析により、出発物質が完全に転化し生成物が生成したことが示された（Ｒｔ＝０．８９ｍｉｎ；ＥＳ＋＝２７２．１）。反応物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで希釈し、０．２２μＭのフィルタで濾過してフィルタをアセトニトリルで洗浄した。得られた溶液を蒸発乾固させた後、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物８３（３７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を純度６０％の赤色固体として単離した。得られた物質を更に精製することなく次のステップに使用した。Ｒｔ ０．８９ｍｉｎ（方法１ｃ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １０．８０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000134
 [00359] ステップ３．（Ｅ）－３－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物８４）
乾燥器で乾燥させたバイアルに７－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン８３（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を装入し、無水ＤＭＦ（０．９ｍＬ）及びＡＣＮ（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素で５分間脱気した。次いで、Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド９（４７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９３μＬ）を加え、混合物の２回目の脱気を１０分間行った。最後に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３ｍｇ）及びトリ－ｏ－トリルホスファン（０．８３ｍｇ）を一度に加え、混合物中に１分間窒素をバブリングし、溶液を１００℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、０．２２μＭのフィルタで濾過し、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ混合物で洗浄し、高真空下に濃縮した。粗生成物である褐色油状物をIsolera（ｎ－ヘプタン／ＡｃＯＥｔ７／３Ｖ／Ｖ→１００％ＡｃＯＥｔ→ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ８／２Ｖ／Ｖ）で精製した後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００％→９５／５Ｖ／Ｖ）で更に２回精製した。目的の分子８４をベージュ色固体として純度９４％で単離した（４．９ｍｇ、収率８．６％）。Ｒｔ １．４７ｍｉｎ（方法１ｃ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １０．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）（回転異性体）．
実施例１４．８－（（Ｅ）－３－オキソ－３－（（３ｒＳ，６ｒＲ）－５－（４－（ピリジン－４－イルオキシ）フェニル）－３，３ｒ，４，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロプ－１－エン－１－イル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４－オン（化合物９０）の合成
[00360] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000135
[00361] ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（３ｒＲ，６ｒＳ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ｒ，４，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（化合物８６）
ｔｅｒｔ－ブチル５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，３ｒ，６，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート５７（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）８５（２．４２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を窒素で脱気した後、１００℃で一晩加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物８６を無色油状物として得た（１．９７ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ ６．３５（ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，５．７Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，７．２Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｑ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000136
 [00362] ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（３ｒＲ，６ｒＳ）－５－（４－（ピリジン－４－イルオキシ）フェニル）－３，３ｒ，４，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（化合物８８）
４－（４－ブロモフェノキシ）ピリジン８７（Enamine）（１４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ｒ，６，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート８６（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中混合物を窒素で脱気した後、８０℃で５時間加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。粗生成物をクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物８８を褐色油状物として得た（１９３ｍｇ、７７％）。Ｒｔ ２．４９ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．１４－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022506957000137
 [00363] ステップ３．（３ｒＲ，６ｒＳ）－５－（４－（ピリジン－４－イルオキシ）フェニル）－１，２，３，３ｒ，４，６ｒ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（化合物８９）
ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（ピリジン－４－イルオキシ）フェニル）－３，３ｒ，６，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート８８（１９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２時間撹拌した後、溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸカラムにかけた。カラムをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、生成物を１０％メタノール性アンモニアで溶出させた。次いで混合物を蒸発させることにより、標題化合物８９を黄色油状物として得た（１１５ｍｇ、７３％）。Ｒｔ １．３６ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ ８．４８－８．４１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８７－６．７６（ｍ，２Ｈ），５．９５－５．９４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．８０（ｍ，５Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2022506957000138
 [00364] ステップ４．８－（（Ｅ）－３－オキソ－３－（（３ｒＳ，６ｒＲ）－５－（４－（ピリジン－４－イルオキシ）フェニル）－３，３ｒ，４，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロプ－１－エン－１－イル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４－オン（化合物９０）
（３ｒＳ，６ｒＲ）－５－（４－（ピリジン－４－イルオキシ）フェニル）－１，２，３，３ｒ，４，６ｒ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール８９（１１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩６（１３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液を１０分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌したままにした。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、析出物を濾過して回収した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物９０を黄色固体として得た（９２ｍｇ、収率４５％）。Ｒｔ １．７４ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７－８．４３（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５－５．９８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，３Ｈ）．
実施例１５．８－（（Ｅ）－３－オキソ－３－（（３ｒＳ，６ｒＲ）－５－（４－（チアゾール－５－イルオキシ）フェニル）－３，３ｒ，４，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロプ－１－エン－１－イル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４－オン（化合物９６）の合成
[00365] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000139
[00366] ステップ１．５－（４－ブロモフェノキシ）チアゾール（化合物９３）
５－ブロモチアゾール９２（Fluorochem）（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を撹拌しながら、４－ブロモフェノール９１（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸セシウム（１．１９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応混合物を水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で分配した。相を分離して水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一して飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮することにより標題化合物９３を白色固体として得た（０．２６ｇ、８４％）。Ｒｔ ２．１９ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ２５６／２５８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000140
 [00367] ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（３ｒＳ，６ｒＲ）－５－（４－（チアゾール－５－イルオキシ）フェニル）－３，３ｒ，４，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（化合物９４）
５－（４－ブロモフェノキシ）チアゾール９３（０．１７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ｒ，６，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート８６（０．２２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中混合物を窒素で脱気した後、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物９４を濃厚な無色油状物として得た（０．０６ｇ、収率２３％）。Ｒｔ ２．６８ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１１－２．８１（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022506957000141
 [00368] ステップ３．５－（４－（（３ｒＳ，６ｒＲ）－１，２，３，３ｒ，４，６ｒ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェノキシ）チアゾール（化合物９５）
（３ｒＳ，６ｒＲ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（チアゾール－５－イルオキシ）フェニル）－３，３ｒ，６，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート９４（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を撹拌しながらＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸカラムにかけた。カラムをメタノール（５ｍＬ）で洗浄し、生成物を１０％メタノール性アンモニア（５ｍＬ）で溶出させることにより標題化合物９５を無色の結晶性固体として得た（３４ｍｇ、７４％）。粗生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。Ｒｔ １．１７ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000142
 [00369] ステップ４．８－（（Ｅ）－３－オキソ－３－（（３ａＳ，６ａＲ）－５－（４－（チアゾール－５－イルオキシ）フェニル）－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロプ－１－エン－１－イル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４－オン（化合物９６）
５－（４－（（３ｒＳ，６ｒＲ）－１，２，３，３ｒ，４，６ｒ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェノキシ）チアゾール９５（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩６（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌した。水（１ｍＬ）を加えて反応混合物を超音波処理した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄した。濾液は廃棄した。粗生成物である固体をカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物９６を黄色固体として得た（２５ｍｇ、４０％）。Ｒｔ １．８５ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６．（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－７－（チアゾール－５－イルオキシ）ベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物１０１）の合成
[00370] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000143
[00371] ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（（７－ブロモ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（化合物９７）
７－ブロモ－２－メチルベンゾフラン－３－カルボアルデヒド６９（２．８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）（１．９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながらメタンアミン（３３％、ＥｔＯＨ中、０．５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に戻し、５時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（水溶液１００ｍＬ）を加えた。有機物質を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、減圧下に濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解した後、ＤＭＡＰ（０．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗製反応混合物を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物９７を黄色油状物として得た。これは静置することにより結晶化した（１．０ｇ、収率６９％）。Ｒｔ １．８６ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３７６／３７８［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022506957000144
 [00372] ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（（７－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（化合物９８）
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び脱気Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）を、窒素雰囲気下に、ｔｅｒｔ－ブチル（（７－ブロモ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート９７（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－１７５（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、tBuBrettPhos（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＫＯＨ（０．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水（５０ｍＬ）に注いだ。水性混合物を１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ６に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物９８を淡褐色固体として得た（０．５８ｇ、収率６７％）。Ｒｔ ２．１８ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．８５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７６－６．５６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022506957000145
 [00373] ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（２－メチル－７－（チアゾール－５－イルオキシ）ベンゾフラン－３－イル）メチル）カルバメート（化合物９９）
Ｃｓ２ＣＯ３（０．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、５－ブロモチアゾール９２（０．１７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（７－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート９８（０．２ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、２－（ジメチルアミノ）酢酸（０．０７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（０．１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下でＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃に加熱した。反応物をこの温度で２４時間撹拌し、更に同量の５－ブロモチアゾール（０．１７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を同温度で更に１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、週末にかけて撹拌した。粗製混合物をCelite（登録商標）上にドライロードし、カラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物９９を黄色油状物として得た（５４ｍｇ、収率２０％）。Ｒｔ ２．５１ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000146
 [00374] ステップ４．Ｎ－メチル－１－（２－メチル－７－（チアゾール－５－イルオキシ）ベンゾフラン－３－イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩（化合物１００）
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（２－メチル－７－（チアゾール－５－イルオキシ）ベンゾフラン－３－イル）メチル）カルバメート９９（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながらトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を滴下した。反応物を３０分間撹拌した後、減圧下に濃縮することにより、１００を黄色油状物として得た。これを更に精製することなく次のステップに使用した。Ｒｔ １．３９ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000147
 [00375] ステップ５．（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－７－（チアゾール－５－イルオキシ）ベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物１０１）
Ｎ－メチル－１－（２－メチル－７－（チアゾール－５－イルオキシ）ベンゾフラン－３－イル）メタンアミントリフルオロ酢酸塩１００（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩６（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながらＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（０．０８ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、析出物を濾過して回収した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物１０１を淡黄色固体として得た。（５７ｍｇ、収率７３％）。Ｒｔ １．７８ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７．（Ｅ）－Ｎ－（（７－アミノ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（３，３－ジメチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１０９）の合成
[00376] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000148
[00377] ステップ１．メチル３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパノエート（化合物１０３）
５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロピリジン１１（０．３４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にメチル３－アミノ－２，２－ジメチルプロパノエート塩酸塩１０２（０．２０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．４３ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流した。反応混合物を室温まで放冷し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物１０３（０．５１ｇ、収率８２％）を黄色油状物として得た。粗生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。Ｒｔ ２．１５ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ３３２／３３４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000149
 [00378] ステップ２．メチル３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパノエート（化合物１０４）
メチル３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパノエート１０３（０．５１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液を撹拌しながら酢酸（１．８０ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた後、鉄（０．８６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温まで放冷し、固体ＮａＨＣＯ３で中和してｐＨ８にした。発泡が停止するまで撹拌を継続した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合一してＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物１０４を褐色固体として得た（４２４ｍｇ、収率８４％）。粗生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。Ｒｔ １．２５ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ３０２／３０４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000150
 [00379] ステップ３．３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパン酸（化合物１０５）
メチル３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパノエート１０４（４２４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を撹拌しながら水酸化リチウム（１７０ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去することにより標題化合物１０５を褐色固体として得た（４０４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、定量的な収率）。粗生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。Ｒｔ １．１０ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000151
 [00380] ステップ４．８－ブロモ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン（化合物１０６）
３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２，２－ジメチルプロパン酸１０５（４０４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を撹拌しながらＤＩＰＥＡ（７３０μＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（８００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）水溶液を加えた。水相をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合一し、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中）で精製することにより８－ブロモ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン１０６（３１７ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。Ｒｔ １．６８ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ２７０／２７２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022506957000152
 [00381] ステップ５．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（３，３－ジメチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリレート（化合物１０７）
８－ブロモ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン１０６（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＣｌ（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び［Ｐ（ｔＢｕ）３］２Ｐｄ（Ｐｄ－１１６、Johnson Matthey）（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液をＮ２中で撹拌しながらＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）及びアクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を９０℃に加熱して２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物１０７を黄色油状物として得た（０．９７ｇ、収率８０％）。Ｒｔ ２．０７ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022506957000153
 [00382] ステップ６．（Ｅ）－３－（３，３－ジメチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸ＴＦＡ塩（化合物１０８）
（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，３－ジメチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリレート１０７（０．９７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながらトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下し、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた固体をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）でトリチュレートした後、濾過して回収することにより所望の生成物１０８を黄色固体として得た（０．８１ｇ、７０％）。Ｒｔ １．２５ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．０８－３．００（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022506957000154
 [00383] ステップ７．（Ｅ）－Ｎ－（（７－アミノ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（３，３－ジメチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１０９）
２－メチル－３－（（メチルアミノ）メチル）ベンゾフラン－７－アミン７４（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－３－（３，３－ジメチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩１０８（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながらＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（０．０９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、析出物を濾過して回収した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物１０９を黄色固体として得た（１９ｍｇ、収率２４％）。Ｒｔ １．５７ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３－５．９１（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）．
実施例１８．（Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－４’－オキソ－１’，２’，４’，５’－テトラヒドロスピロ［シクロブタン－１，３’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン］－８’－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物１１５）の合成
[00384] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000155
[00385] ステップ１．メチル１－（（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）メチル）－３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（化合物１１１）
５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロピリジン１１（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にメチル１－（アミノメチル）－３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート塩酸塩１１０（Enamine）（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、反応物を水（２ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）で分配した。有機抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物１１１を黄色油状物として得た（２５０ｍｇ、収率６１％）。Ｒｔ ２．１５ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ３６０／３６２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０６（ｍ，２Ｈ）（ＯＨ消失）．
Figure 2022506957000156
 [00386] ステップ２．メチル１－（（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）メチル）－３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（化合物１１２）
メチル１－（（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）メチル）－３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート１１１（２４５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、鉄粉（１５２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（３６４ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶媒中混合物を１時間加熱還流した。混合物をCelite（登録商標）パッドで高温のまま濾過した後、減圧下に濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）で分配し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物１１２を黄色油状物として得た（１８０ｍｇ、７６％）。Ｒｔ ０．９１ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ３３０／３３２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000157
 [00387] ステップ３．１－（（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）メチル）－３－ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（化合物１１３）
メチル１－（（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）メチル）－３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート１１２（１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（６６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の溶媒混合物中で混合した混合物を室温で３時間撹拌した。次いで反応物に酢酸（約０．４ｍＬ）を加えることによりｐＨ３に酸性化した。溶媒を減圧下に除去することにより標題化合物１１３を黄色固体として得（１９０ｍｇ、収率９８％）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。Ｒｔ ０．５３ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ３１６／３１８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000158
 [00388] ステップ４．８’－ブロモ－３－ヒドロキシ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，３’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン］－４’（５’Ｈ）－オン（化合物１１４）
１－（（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）メチル）－３－ヒドロキシシクロブタンカルボン酸１１３（１７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで水（４ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合一して飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物１１４を無色固体として得た（３０ｍｇ、収率１７％）。Ｒｔ １．２０ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ２９８／３００［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ，ｐｐｍ ７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．８５－２．６６（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2022506957000159
 [00389] ステップ５．（Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－４’－オキソ－１’，２’，４’，５’－テトラヒドロスピロ［シクロブタン－１，３’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン］－８’－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物１１５）
反応バイアルにＮ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド９（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、８’－ブロモ－３－ヒドロキシ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，３’－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン］－４’（５’Ｈ）－オン１１４（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＣｌ（３ｍｇ、９．４μｍｏｌ）、［Ｐ（ｔＢｕ）３］Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（Ｐｄ－１６２）（４ｍｇ、９．４μｍｏｌ）を装入した。バイアルに５分間窒素フラッシュした。１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）及びＮ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン（４１μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を更に５分間窒素置換した。混合物を８０℃で１時間加熱した後、室温まで放冷した。酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、得られた溶液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物１１５を淡黄色固体として得た（２２ｍｇ，４９％）。Ｒｔ １．７９ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，３Ｈ），４．２１－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９（Ｅ）－Ｎ－（（７－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルオキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物１１９）の合成
[00390] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000160
[00391] ステップ１．１－（７－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルオキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１１７）
３－（（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）－２－メチルベンゾフラン－７－オール７６（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１－ヨード－３，４－メチレンジオキシベンゼン１１６（Fluorochem）（３５８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、２－（ジメチルアミノ）酢酸（５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９４２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の混合物を真空引きした後窒素置換した（３回）。ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで放冷して水（３０ｍＬ）に注ぎ、粗生成物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合一し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィー［０～１０％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ］で精製することにより標題化合物１１７を透明黄色ガム状物として得た（８５ｍｇ、収率３８％）。Ｒｔ １．６９ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000161
 [00392] ステップ２．１－（７－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルオキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１１８）
１－（７－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルオキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルメタンアミン１１７（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に１－クロロエチルカルボノクロリダート（０．０３１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温に戻した後、１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣にメタノール（５ｍＬ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、溶液を直接ＳＣＸカラム（１ｇ）にかけた。カラムをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、粗生成物を１０％メタノール性アンモニア溶液（１０ｍＬ）で溶出させることにより標題化合物１１８を黄色油状物として得た（６０ｍｇ、収率９０％）。Ｒｔ １．３８ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000162
 [00393] ステップ３．（Ｅ）－Ｎ－（（７－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルオキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物１１９）
１－（７－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルオキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン１１８（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩９（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１３５μｌ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加えて反応停止させた。濾過して固体を回収し、乾燥させた。まず粗生成物をクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物１１９を淡黄色固体として得た（ＬＣＭＳ純度９３％）。この固体を更にアセトニトリル（１０ｍＬ）でトリチュレートした後、更にＤＭＦ（２ｍＬ）でトリチュレートすることにより精製し、ＴＢＭＥ（１０ｍＬ）で洗浄して固体を回収することにより標題化合物１１９を淡黄色固体として得た（１４ｍｇ、収率１３％）。Ｒｔ ２．１２ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，１Ｈ）．ＣＨ３プロトンは両方共溶媒及び水に隠れていた。
実施例２０．３－（４－（（３ｒＳ，６ｒＲ）－２－（（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリロイル）－１，２，３，３ｒ，４，６ｒ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（化合物１２３）の合成
[00394] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000163
[00395] ３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（化合物１２０）の合成については、Abbott Laboratories－米国特許出願公開第２００２／１５６０８１号，２００２，Ａ１に既に報告されている。この化合物は、Fluorochemからも市販されている（ＣＡＳ：３３０７９２－９８－８）。
Figure 2022506957000164
 [00396] ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（３ｒＳ，６ｒＲ）－５－（４－（３－シアノフェノキシ）フェニル）－３，３ｒ，４，６ｒ－テトラヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（化合物１２１）
３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ベンゾニトリル１２０（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，３ｒ，６，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート）５７（２７８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及び水（１．５ｍＬ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応を室温に冷却し、Celite（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで混合物を減圧下に蒸発させることにより、化合物１２１を褐色油状物として得（３９６ｍｇ、定量的な収率）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。Ｒｔ ２．８６ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000165
 [00397] ステップ２．３－（４－（（３ｒＳ，６ｒＲ）－１，２，３，３ｒ，４，６ｒ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（化合物１２２）
ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（３－シアノフェノキシ）フェニル）－３，３ｒ，６，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート１２１（３１３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながらトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２時間撹拌した後、溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸカラムにかけた。カラムをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、生成物を１０％メタノール性アンモニア溶液で溶出させた。次いでこの混合物を蒸発させることにより標題化合物１２２を黄色油状物として得た（１５４ｍｇ、収率６４％）。Ｒｔ １．７５ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ ７．４４－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
Figure 2022506957000166
 [00398] ステップ３．３－（４－（（３ｒＳ，６ｒＲ）－２－（（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリロイル）－１，２，３，３ｒ，４，６ｒ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（化合物１２３）
３－（４－（（３ｒＳ，６ｒＲ）－１，２，３，３ｒ，４，６ｒ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェノキシ）ベンゾニトリル１２２（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩６（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中懸濁液を１０分間撹拌した。ＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌したままにした。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、析出物を濾過して回収した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物１２３を黄色固体として得た（８７ｍｇ、収率７２％）。Ｒｔ ２．０８ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０５－６．００（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５９（ｍ，３Ｈ）．
実施例２１．８－（（Ｅ）－３－（（３ｒＳ，６ｒＲ）－５－（４－（３－メトキシフェノキシ）フェニル）－３，３ｒ，４，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４－オン（化合物１２９）の合成
[00399] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000167
[00400] ステップ１．１－（４－ブロモフェノキシ）－３－メトキシベンゼン及び１－（４－ヨードフェノキシ）－３－メトキシベンゼン（化合物１２６）
１－ブロモ－４－ヨードベンゼン１２５（Sigma Aldrich）（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（１８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、及び３－メトキシフェノール１２４（Sigma Aldrich）（０．１９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を真空引きした後に窒素置換した（３回）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、混合物を１１０℃で一晩加熱した。混合物をCelite（登録商標）パッドで濾過してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した後、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物１２６の混合物を暗色油状物として得（３３８ｍｇ、収率５３％）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ ７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．８２－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１．３Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022506957000168
 [00401] ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（３ｒＳ，６ｒＲ）－５－（４－（３－メトキシフェノキシ）フェニル）－３，３ｒ，４，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（化合物１２７）
１－（４－ヨードフェノキシ）－３－メトキシベンゼン１２６（１６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１－（４－ブロモフェノキシ）－３－メトキシベンゼン１２６（１６９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ｒ，６，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート８６（３７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及び水（２ｍＬ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Celite（登録商標）で濾過してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで混合物を減圧下に蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物１２７を白色固体として得た（２０９ｍｇ、収率４５％）。Ｒｔ ３．００ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ ７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６９－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５７（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．７５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022506957000169
 [00402] ステップ３．（３ｒＳ，６ｒＲ）－５－（４－（３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１，２，３，３ｒ，４，６ｒ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（化合物１２８）
ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（３－メトキシフェノキシ）フェニル）－３，３ｒ，６，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート１２７（２０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を１時間撹拌した後、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸカラムにかけた。カラムをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、生成物を１０％メタノール性アンモニア溶液で溶出させた。次いで混合物を蒸発させることにより標題化合物１２８を黄色油状物として得た（１５７ｍｇ、収率９６％）。Ｒｔ １．９１ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６７－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．５５（ｍ，２Ｈ），５．８９－５．８７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．７８（ｍ，５Ｈ），２．５０－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2022506957000170
 [00403] ステップ４．（３ｒＳ，６ｒＲ）－５－（４－（３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１，２，３，３ｒ，４，６ｒ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（化合物１２９）
（３ｒＳ，６ｒＲ）－５－（４－（３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１，２，３，３ｒ，４，６ｒ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール１２８（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩６（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中懸濁液を１０分間撹拌した。ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌したままにした。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、析出物を濾過して回収した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物１２９を黄色固体として得た（８６ｍｇ、収率７０％）。Ｒｔ ２．１９ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．１４－６．１３（ｍ，１Ｈ），６．０５－５．９８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．６８－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２２．（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－７－（（１－メチルインドリン－６－イル）オキシ）ベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物１３４）の合成
[00404] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000171
[00405] ステップ１．６－ブロモ－１－メチルインドリン（化合物１３１）
６－ブロモインドリン１３０（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、Ｎ２中、０℃で撹拌しながら、水素化ナトリウム（６０％、鉱油中、０．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温まで加温した。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した後、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加えて反応停止した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合一して、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物１３１を褐色油状物として得た（０．４４ｇ、７６％）。Ｒｔ ２．３９ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ２１２／２１４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ６．９７－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000172
 [00406] ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（２－メチル－７－（（１－メチルインドリン－６－イル）オキシ）ベンゾフラン－３－イル）メチル）カルバメート（化合物１３２）
Ｃｓ２ＣＯ３（０．６７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－１－メチルインドリン１３１（Fluorochem）（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（７－ヒドロキシ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート９８（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２－（ジメチルアミノ）酢酸（０．０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下でＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃で加熱した。反応混合物をこの温度で１６時間加熱した後、反応混合物を室温まで放冷した。粗製混合物をCelite（登録商標）にドライロードし、カラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物１３２を無色油状物として得た（４１ｍｇ、収率１９％）。Ｒｔ ３．０２ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000173
 [00407] ステップ３．Ｎ－メチル－１－（２－メチル－７－（（１－メチルインドリン－６－イル）オキシ）ベンゾフラン－３－イル）メタンアミントリフルオロアセテート（化合物１３３）
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（２－メチル－７－（（１－メチルインドリン－６－イル）オキシ）ベンゾフラン－３－イル）メチル）カルバメート１３２（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながらトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下した。反応物を３０分間撹拌した後、減圧下に濃縮することにより標題化合物１３３を褐色油状物として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。Ｒｔ ２．０２ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000174
 [00408] ステップ４．（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－７－（（１－メチルインドリン－６－イル）オキシ）ベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物１３４）
Ｎ－メチル－１－（２－メチル－７－（（１－メチルインドリン－６－イル）オキシ）ベンゾフラン－３－イル）メタンアミントリフルオロアセテート１３３（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩６（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながらＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、析出物を濾過して回収した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物１３４を淡黄色固体として得た（２０ｍｇ、収率２３％）。Ｒｔ ２．１３ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ５３８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，３６３Ｋ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２１－６．１３（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．
実施例２３．２－メトキシ－４－（４－（（３ｒＳ，６ｒＲ）－２－（（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリロイル）－１，２，３，３ｒ，４，６ｒ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（化合物１４０）の合成
[00409] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000175
[00410] ステップ１．４－（４－ブロモフェノキシ）－２－メトキシベンゾニトリル（化合物１３７）
４－フルオロ－２－メトキシベンゾニトリル１３６（Fluorochem）（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、４－ブロモフェノール１３５（１．３７ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６．４７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＮ－メチル－２－ピロリドン（２０ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水（５０ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合一し、飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、疎水フリットを通過させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物１３７を無色透明油状物として得た。これは静置することにより結晶化した（２．０２ｇ、収率７０％）。Ｒｔ ２．５６ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３０４／３０６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000176
 [00411] ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（３ｒＳ，６ｒＲ）－５－（４－（４－シアノ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－３，３ｒ，４，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（化合物１３８）
４－（４－ブロモフェノキシ）－２－メトキシベンゾニトリル１３７（０．１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（３ｒＲ，６ｒＳ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ｒ，６，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート８６（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）中Ｋ２ＣＯ３（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気した後、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物１３８を濃厚な無色油状物として得た（０．２３ｇ、収率７３％）。Ｒｔ ２．９３ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３７７［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ ７．５１－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０６－６．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022506957000177
 [00412] ステップ３．４－（４－（（３ｒＳ，６ｒＲ）－１，２，３，３ｒ，４，６ｒ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェノキシ）－２－メトキシベンゾニトリル（化合物１３９）
（３ｒＲ，６ｒＳ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（４－シアノ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－３，３ｒ，６，６ｒ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート１３８（０．２３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を撹拌しながらＴＦＡ（１．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸカラムにかけた。カラムをメタノール（５ｍＬ）で洗浄し、生成物を１０％メタノール性アンモニア（５ｍＬ）で溶出させることにより標題化合物１３９を無色の結晶性固体として得た（０．１ｇ、５６％）。Ｒｔ １．５０ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000178
 [00413] ステップ４．２－メトキシ－４－（４－（（３ｒＳ，６ｒＲ）－２－（（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリロイル）－１，２，３，３ｒ，４，６ｒ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（化合物１４０）
４－（４－（（３ｒＳ，６ｒＲ）－１，２，３，３ｒ，４，６ｒ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェノキシ）－２－メトキシベンゾニトリル（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ＨＡＴＵ（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加えて水相をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合一し、Ｈ２Ｏ（２×５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成固体をカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物１４０を黄色固体として得た（０．１ｇ、収率６２％）。Ｒｔ ２．１１ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，６．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，０．５Ｈ），３．９０－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６７－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２０－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，３Ｈ）（回転異性体）．
[00414] 実施例２４．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（４－アミノ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１４３）の合成
[00415] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000179
[00416] ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリレート（化合物１４１）
１００ｍＬの小型フラスコに（Ｒ）－８－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４－オン４７（ChiralTek；鏡像異性は暫定的に割り当てた；２．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、ｎ－Ｂｕ４ＮＣｌ（０．２４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、クロロ（クロチル）（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１４４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を装入し、混合物を１０分間窒素置換した。次いで、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル１５（１．５７ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５２ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（２．４５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、更に５分間混合物中に窒素をバブリングした。反応混合物を９０℃で１８時間加熱し、室温に冷却した。反応物を０．２２μＭのフィルタで濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、減圧下に濃縮乾固した。粗生成物にアセトニトリルを加え、超音波処理し、黄色析出物を濾取することにより１４１を黄色固体として得た（２．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ、収率９１．３％）。Ｒｔ １．４５ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000180
 [00417] ステップ２．（Ｒ，Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸（化合物１４２）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリレート１４１（０．３６４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．１ｍＬ）溶液に２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．１１７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応が完了したら（ＵＰＬＣ－ＭＳにて判定）溶媒を全て減圧下に除去した。次いでＤＣＭを加え、得られた混合物を冷Ｅｔ２Ｏに加えた。黄色析出物を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄することにより標題化合物１４２（０．２８７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率１０６％）を黄色固体として得た。Ｒｔ ０．６８ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １２．３９（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．０９（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000181
 [00418] ステップ３．（Ｅ）－Ｎ－［（４－アミノ－３－メチル－ベンゾフラン－２－イル）メチル］－３－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－Ｎ－メチル－プロプ－２－エンアミド（化合物１４３）
アルミ箔で覆ったマイクロ波反応用バイアル内で（Ｅ）－３－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］プロプ－２－エノン酸１４２（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び３－メチル－２－（メチルアミノメチル）ベンゾフラン－４－アミン３（４２．９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（０．２２ｍＬ）に溶解した。ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３１．８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（３９．８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で２分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を遮光下に室温で一晩撹拌した。反応物をアセトニトリルで希釈すると、析出物は観測されなかったが、更に数分間経過すると非常に薄い固体が存在していた。混合物をＤＭＦで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させることにより、１４３を黄色固体として得た（２５．７ｍｇ、０．０５７５ｍｍｏｌ、収率４３．７２％）。Ｒｔ １．１１ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６））：δ，ｐｐｍ ９．９３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３１（ｍ，２．５Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，０．５Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７－６．２２（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，０．８Ｈ，回転異性体），４．６９（ｓ，１．２Ｈ，回転異性体），３．２３－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
[00419] 実施例２５（Ｅ）－３－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物１５０）の合成
[00420] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000182
[00421] ステップ１．エチル３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２－ヒドロキシブタノエート（化合物１４５）
５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロピリジン１１（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びエチル３－アミノ－２－ヒドロキシブタノエート塩酸塩１４４（０．９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながらＴＥＡ（２．８ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下に濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、黄色固体としてのジアステレオマー１（０．５５ｇ、３２％）と、黄色油状物としてのジアステレオマー２（０．５０ｇ、２６％）とを、両方のジアステレオマー（０．２２ｇ、１３％）を黄色油状物形態で含む更なる部分と一緒に得た。
[00422] ジアステレオマー１：Ｒｔ １．７６ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３４８／３５０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
[00423] ジアステレオマー２：Ｒｔ １．８０ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３４８／３５０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ８．０１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000183
 [00424] ステップ２．エチル３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－ヒドロキシブタノエート（化合物１４６）
エチル３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２－ヒドロキシブタノエート１４５（ジアステレオマー１）（０．５５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．７１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（０．３４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶媒混合物中で混合した混合物を１時間撹拌しながら還流した。反応混合物をCelite（登録商標）上にドライロードし、カラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより所望の生成物１４６を褐色固体として得た（０．２８ｇ、５６％）。Ｒｔ ０．９９ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３１８／３２０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．０５（ｍ，６Ｈ）．
Figure 2022506957000184
 [00425] ステップ３．８－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン（化合物１４７）
エチル３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－ヒドロキシブタノエート１４６（１．０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら水素化ナトリウム（６０％鉱油中、０．２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を室温まで加温し、４時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を慎重に加えて反応を停止し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより所望の生成物１４７を褐色固体として得た（０．３４ｇ、３７％）。Ｒｔ １．１８ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ２７２／２７４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １０．２３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
[00426] 化合物１４７のキラル分離
Figure 2022506957000185
[00427] ステップ４．（２Ｓ，３Ｒ）－８－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン（化合物１４８）及び（２Ｒ，３Ｓ）－８－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン（化合物１４９）
キラル分取ＨＰＬＣにてChiralpak（登録商標）IC（Daicel Ltd.）カラム（２×２５ｃｍ）を使用してエナンチオマーを分離し、流量を１３．５ｍＬ ｍｉｎ－１として１０％ヘプタン／エタノール（０．２％ジエチルアミン添加）で溶出させ、２５４ｎｍでＵＶ検出した。試料をat-column dilutionポンプを介してカラムに負荷し、運転時間中エタノール（１．５ｍＬ ｍｉｎ－１）を送液し、合流の流量を１５ｍＬ ｍｉｎ－１とした。鏡像異性は暫定的に割り当てた。
第１溶出エナンチオマー（化合物１４８）Ｒｔ ９．６ｍｉｎ（方法４ｂ）第２溶出エナンチオマー（化合物１４９）Ｒｔ １３．５ｍｉｎ（方法４ｂ）。
Figure 2022506957000186
 [00428] ステップ５．（Ｅ）－３－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物１５０）
反応バイアルにＮ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド９（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｓ）－８－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン１４９（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮＢｕ４Ｃｌ（５．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、及び［Ｐ（ｔＢｕ）３］Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（Ｐｄ－１６２）（７．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を装入し、バイアルの真空引き及びＮ２置換を３回行った。１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）及びＮ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン（７９μｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、約１６時間撹拌した。反応物を室温まで放冷し、溶媒を減圧下に除去し、固体をイソヘキサンで洗浄した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより所望の生成物を淡黄色固体として得た。固体をＭｅＣＮにある程度溶解し、生成物が析出するまで水を加えた。析出物を濾過して回収し、ＭｅＣＮ（２×２ｍＬ）と共沸させることにより脱水し、所望の生成物１５０を淡黄色固体として得た（３５ｍｇ、４５％）。Ｒｔ １．８３ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．８０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
[00429] 実施例２６．（Ｅ）－３－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（化合物１５１）の合成
[00430] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000187
[00431] ステップ１．（Ｅ）－３－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド（化合物１５１）
反応バイアルにＮ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド３８（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｓ）－８－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン１４９（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮＢｕ４Ｃｌ（５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び［Ｐ（ｔＢｕ）３］Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（Ｐｄ－１６２）（７．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を装入し、バイアルの真空引き及びＮ２置換を３回行った。１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）及びＮ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン（７９μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱して３時間撹拌した。反応物を室温まで放冷し、溶媒を減圧下に除去して、固体をイソヘキサンで洗浄した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより所望の生成物を淡黄色固体として得た。固体をＭｅＣＮにある程度溶解し、生成物が析出するまで水を加えた。析出物を濾過して回収し、ＭｅＣＮ（２×２ｍＬ）と共沸させることにより脱水し、所望の生成物１５１を淡黄色固体として得た（１４ｍｇ、１７％）。Ｒｔ １．８０ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．８０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．７３（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ－溶媒ピークにより不明瞭），２．５０（ｓ，３Ｈ，－溶媒ピークにより不明瞭），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
[00432] 実施例２７．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（７－（４－シアノフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１５２）の合成
[00433] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000188
[00434] ステップ１．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（７－（４－シアノフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１５２）を、アミン７９及び酸１４２から、例えば、化合物１４３に関し記載した標準的なアミンからアミドへのカップリング反応を行うことにより、黄色固体として得た（純度＝９５％；収率＝３８％）。Ｒｔ １．７２ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：５３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．９３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５７－７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１５－６．９９（ｍ，４Ｈ），６．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，０．３Ｈ，回転異性体），４．７６（ｓ，１．７Ｈ，回転異性体），３．２２－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，２．３Ｈ，回転異性体），２．８７（ｓ，０．７Ｈ，回転異性体），２．４８（ｓ，３Ｈ，部分的にＤＭＳＯピーク下），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
[00435] 実施例２８．（Ｅ）－Ｎ－（（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物１５５）の合成
[00436] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000189
[00437] ステップ１．Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１－（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１５３）
１－（７－ブロモ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルメタンアミン７６（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、３－メトキシフェノール１２４（Sigma-Aldrich）（８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２－（ジメチルアミノ）酢酸（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びリン酸三カリウム（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を真空引き及び窒素置換した（３×）。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加え、混合物を１１０℃で一晩加熱した。更なる分量のヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び３－メトキシフェノール１２４（８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、加熱を更に３時間継続した。反応混合物を室温まで放冷し、Celite（登録商標）で濾過し、濾液を飽和食塩水（２０ｍＬ）で希釈した。粗製混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合一し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物１５３を淡橙色油状物として得た（１０３ｍｇ、４３％）。Ｒｔ １．７６ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000190
 [00438] ステップ２．１－（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１５４）
Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１－（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン１５３（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を氷冷し、クロロギ酸１－クロロエチル（０．０３１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に戻して更に２０分間撹拌した後、蒸発乾固させた。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸカラム（２ｇ）にかけた。カラムをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、生成物を１０％メタノール性アンモニア（１０ｍＬ）で溶出させることにより標題化合物１５４を無色ガム状物として得（４２ｍｇ、４７％）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。Ｒｔ １．４０ｍｉｎ（方法１ｂ）ｍ／ｚ ２６７［Ｍ－ＮＨＣＨ３］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000191
 [00439] ステップ３．（Ｅ）－Ｎ－（（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物１５５）
１－（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン１５４（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩６（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）加えて反応を停止し、固体を回収して乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物１５５を淡黄色固体として得た（２５ｍｇ、５４％）。Ｒｔ ２．１７ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．３Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．
[00440] 実施例２９．（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－８－（（Ｅ）－３－オキソ－３－（（３ａＳ，６ａＲ）－５－（４－フェノキシフェニル）－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロプ－１－エン－１－イル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４－オン（化合物１５９）の合成
Figure 2022506957000192
 [00441] ステップ１．米国特許出願公開第２０１７／０１７４６８３Ａ１号に記載されている手順に従い、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，６ａＲ）－５－（４－フェノキシフェニル）－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（化合物１５７）を合成した。マイクロ波反応用バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＲ）－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート５７（１０４ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、（４－フェノキシフェニル）ボロン酸１５６（９６ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＫ２ＣＯ３（２７６μＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１ｍＬ）溶液を加え、超音波浴内で１０分間窒素置換した。次いで、テトラキスフェニル－ホスフィンパラジウム（３０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液に１００℃で３０分間マイクロ波を照射しながら撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却した。水及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させることにより褐色油状物を得た。これをSNAP ultraカラム（１０ｇ）を用いて、ｎ－Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ ９５／５→５０／５０を溶出液としてシリカゲルで精製した。適切な画分を回収し、濃縮乾固することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－フェノキシフェニル）－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート１５７を無色油状物として得た。これは静置することにより白色固体として結晶化した（８５ｍｇ、純度＝９９％、収率＝８５％）。Ｒｔ ２．６５ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：３２２．２［Ｍ＋ Ｈ］＋。
Figure 2022506957000193
 [00442] ステップ２．（３ａＳ，６ａＲ）－５－（４－フェノキシフェニル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール２，２，２－トリフルオロアセテート（化合物１５８）
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－フェノキシフェニル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート１５７（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に２，２，２－トリフルオロ酢酸（２５．６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を、出発物質が完全に転化したことが検出されるまで室温で撹拌した。反応が完了したら溶媒を減圧下に除去することにより標題化合物１５８を黄色油状物として得た（８８ｍｇ）。Ｒｔ １．２９ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ２７８．６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000194
 [00443] ステップ３．（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－８－（（Ｅ）－３－オキソ－３－（（３ａＳ，６ａＲ）－５－（４－フェノキシフェニル）－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロプ－１－エン－１－イル）－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４－オン（化合物１５９）
アルミ箔で覆ったマイクロ波反応用バイアルに（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－フェノキシフェニル）－１，２，３，３ａ，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール２，２，２－トリフルオロアセテート１５８（４４．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２６．１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３２．７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び（Ｅ）－３－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］プロプ－２－エン酸１４２（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、固体をＤＭＦ（０．２ｍＬ）で溶解させた。室温で２分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を遮光下に同温度で一晩撹拌した。反応が完了したら、水及びアセトニトリルを混合物に加え、懸濁液を超音波処理し、析出物を濾別し、ＭＴＢＥで洗浄した。粗生成物（１８ｍｇ）を更にautoprepで精製した。標題化合物１５９（６．６ｍｇ）を黄色泡沫物として単離した。Ｒｔ １．９１ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ５２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．９５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），９．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，４Ｈ），（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８－６．２１（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）．注：脂肪族のシグナルの一部は水及び溶媒のピークに隠れていた。
[00444] 実施例３０．（Ｅ）－Ｎ－（（７－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（２，２－ジメチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１６４）の合成
Figure 2022506957000195
 [00445] ステップ１．１－（７－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１６１）
３－（（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）－２－メチルベンゾフラン－７－オール７６（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン１６０（１５３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（６６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２７３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を３回真空引き及び窒素置換した。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加え、混合物を１１０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、混合物をCelite（登録商標）で濾過した。得られた溶液を水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物１６１を無色油状物として得た（８０ｍｇ、２７％）。Ｒｔ １．７７ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000196
 [00446] ステップ２．１－（７－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１６２）
１０％Ｐｄ／Ｃ触媒カートリッジを備えるH-cubeを「FullH2」モードとして、１－（７－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルメタンアミン１６１（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を４５℃で通過させた。溶媒を減圧下に濃縮することにより標題化合物１６２を無色油状物として得た（４３ｍｇ、７０％）。Ｒｔ １．４５ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ２７９［Ｍ－ＭｅＮＨ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000197
 [00447]
[00448] ステップ３．Ｎ－（（７－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１６３）
１－（７－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン１６０（１６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３００μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を氷冷しながら塩化アクリロイル（４２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温に戻して１時間撹拌した。反応物を水（５．０ｍＬ）で反応を停止し、２相に分離させた。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物１６３を無色油状物として得た（１２０ｍｇ、６０％）。Ｒｔ ２．３６ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000198
 [00449] ステップ４．（Ｅ）－Ｎ－（（７－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（２，２－ジメチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１６４）
反応バイアルにＮ－（（７－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド１６３（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－２，２－ジメチル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－３（４Ｈ）－オン１４（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物（５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（Ｐｄ－１１６）（９．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を装入し、バイアルを３回真空引き及びＮ２置換した。１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（５８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱して一晩撹拌した。反応物を室温に放冷し、溶媒を減圧下に除去した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより所望の生成物１６４を淡黄色固体として得た（６６ｍｇ、７４％）。Ｒｔ ２．７２ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ＶＴ ＮＭＲ）：δ，ｐｐｍ １０．４２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．
[00450] 実施例３１．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（７－アミノ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１６７）の合成
[00451] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000199
[00452] ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（化合物１６５）
ｔｅｒｔ－ブチル（（７－ブロモ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート９７（２．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．５２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．６８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、及びXantphos（０．４９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、フラスコを３回真空引き及びＮ２置換した。トルエン（４０ｍＬ）を加え、Ｎ２を反応混合物中に１０分間バブリングした。次いでベンゾフェノンイミン７２（１．１ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約２４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、週末にかけて撹拌した後、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製することにより所望の生成物１６５を黄色油状物として得た。これを静置することにより結晶化させた（１．６７ｇ、６５％）。Ｒｔ ３．０９ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ７．７６－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．０４（ｍ，３Ｈ），７．０１－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022506957000200
 [00453] ステップ２．Ｎ－（（７－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１６６）
ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート１６５（０．８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を撹拌しながらＴＦＡ（１５ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＥＡ（５．０ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化アクリロイル（０．１７ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に戻し、約１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止した後、有機相を分離し、水相を再びＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、相分離カートリッジを通過させることにより脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、不純物を含む物質を得、これを再びカラムクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより所望の生成物１６６を黄色油状物として得た（０．１６ｇ、２１％、２工程分）。
Figure 2022506957000201
 [00454] ステップ３．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（７－アミノ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１６７）
反応バイアルにＮ－（（７－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド１６６（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－８－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン４７（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮＢｕ４Ｃｌ（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ－１１６（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を装入し、バイアルを３回真空引き及びＮ２置換した。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱して３時間撹拌した。反応物を室温まで放冷した後、ＨＣｌ（１０ｍＬ、１ＭＡｑ）で希釈し、水性混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合一し、１Ｍ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、水層を合一し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。得られた析出物を濾過して回収し、カラムクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより所望の生成物１６７を淡黄色固体として得た（４２ｍｇ、３３％２工程分の収率）。Ｒｔ １．３２ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．
[00455] 実施例３２．（Ｅ）－Ｎ－（（７－アミノ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリルアミド（化合物１６８）の合成
[00456] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000202
 [00457] ステップ１．（Ｅ）－Ｎ－（（７－アミノ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリルアミド（化合物１６８）
ｔｅｒｔ－ブチル（（７－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート１６５（０．１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、（Ｅ）－３－（８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩４（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えて室温で約１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合一し、ＨＣｌ（２×２０ｍＬ、１Ｍ水溶液）で洗浄し、水層を合一し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。得られた析出物を濾過して回収し、カラムクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、所望の生成物１６８をオフホワイト色固体として得た（４０ｍｇ、４３％３工程分の収率）。Ｒｔ １．４１ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
[00458] 実施例３３．（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物１６９）の合成
[00459] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000203
[00460] AFFINIUM PHARMECEUTICALS, INC：国際公開第２００７／６７４１６号，２００７，Ａ２及びAURIGENE DISCOVERY TECHNOLOGIES LIMITED；国際公開第２０１３／８０２２２号，２０１３，Ａ１に記載されている文献の手順に従い、８－ブロモ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４－オン（化合物１６９）を合成した。
[00461] ステップ１．（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリルアミド（化合物１７０）
反応バイアルにＮ－メチル－Ｎ－（（２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）アクリルアミド３８（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、８－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン１６９（１５８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物（１９．３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、［Ｐ（ｔＢｕ）３］Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（Ｐｄ－１６２）（２６．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を装入した。反応バイアルを５分間窒素フラッシュした。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＮ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン（２８０μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に５分間窒素置換した。混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、固体を濾過して回収し、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、固体を真空乾燥させることにより標題化合物１７０を淡黄色固体（１９２ｍｇ、７４％）として得た。Ｒｔ １．８３ｍｉｎ（方法１ｂ）ｍ／ｚ ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，２Ｈ）．注：両方のＣＨ３シグナルは、水及び溶媒のピークに隠れていた。
[00462] 実施例３４．２－ヒドロキシエタン－１－アミニウム（Ｅ）－（２，２－ジメチル－７－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４（１Ｈ）－イル）メチルホスフェート（化合物１７２）の合成
[00463] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000204
[00464] ステップ１．（Ｅ）－（３，３－ジメチル－６－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－イル）メチルビス（２－（トリメチルシリル）エチル）ホスフェート（化合物１７１）
密閉された６ｍＬのマイクロ波反応用バイアルに、Ｎ２中、（Ｅ）－３－（２，２－ジメチル－３－オキソ－１，４－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル］プロプ－２－エンアミド１９（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）及び１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサオキサシクロオクタデカン（４０８．３７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．２４ｅｑ）をＮ－エチルピロリドン（３．０ｍＬ）中懸濁液として室温で装入した。次いで、得られた黄色懸濁液を室温で５分間撹拌し、脱気サイクルを行った（５サイクル；真空引き／窒素）。次いで反応混合物を１０℃に冷却し、カリウム２－メチルプロパン－２－オラート（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ、１Ｍ、ＴＨＦ中）を５分間かけて滴下した。得られた黄色溶液を再び脱気サイクル（３サイクル；真空引き／窒素）に付した後、室温で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物にクロロメチルビス（２－（トリメチルシリル）エチル）ホスフェート２１（１９９７．１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ、３０％ｗ／ｗ、ヘプタン中）を室温で５分間かけて滴下した。次いで反応混合物を室温で２２時間撹拌した（ＵＰＬＣ／ＭＳ：出発物質：Ｒｔ＝１．６４ｍｉｎ；４１％（ＡＵＣ）；ＥＳ＋：４０５．４．生成物：Ｒｔ＝２．６８ｍｉｎ；４４％（ＡＵＣ）；ＥＳ＋：７１５．６）。酢酸アンモニウムの飽和溶液（７ｍＬ；ｐＨ＝９）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を反応混合物に加えた。振盪を行った後、相を分離し、飽和食塩水（７ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物で２回目の洗浄を行った。飽和食塩水（７ｍＬ）及びメチルシクロヘキサン（７ｍＬ）で３回目の洗浄を行った後、有機相に加えた。得られた懸濁液をガラスフィルタで濾過した後、固体をメチルシクロヘキサン（７ｍＬ）で洗浄した。濾液を２５℃で減圧下に濃縮乾固させることにより黄色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製し、まずＭＴＢＥ９９．８％－ＤＩＥＡ０．２％で、次いでＭＴＢＥ８９．８％－アセトニトリル１０％－ＤＩＥＡ０．２％で溶出させた。対象の画分を合一して室温で減圧下に濃縮乾固することにより標題化合物１７１を黄色油状物として得た（ｍ＝４４０．６ｍｇ；ＵＰＬＣ純度：９８％（ＡＵＣ）；ＥＳ＋：７１５．６；収率４８．９％）。
Figure 2022506957000205
 [00465] ステップ２．２－ヒドロキシエタン－１－アミニウム（Ｅ）－（３，３－ジメチル－６－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－２－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－イル）メチルホスフェート（化合物１７２）［２，２－ジメチル－７－［（Ｅ）－３－［メチル－［（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル］アミノ］－３－オキソ－プロプ－１－エニル］－３－オキソ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－４－イル］メチルビス（２－トリメチルシリルエチル）ホスフェート（４４０．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む５０ｍＬのフラスコに、Ｎ２中、無水トルエン（４ｍＬ）を加えた。反応混合物が完全に溶解するまで０℃で撹拌し、ＴＦＡ（０．９３ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を０℃で１分間かけて撹拌しながら滴下した。次いで反応混合物を０℃で最長１分間撹拌した後、即座に高真空下に回転蒸発器（浴温：１℃）で残量が２ｍＬになるまで濃縮した。次いで、無水トルエン（４ｍＬ）を加え、反応混合物を残量が２ｍＬになるまで濃縮した。この共沸（co-evaporation）を４回繰り返した。次いで、別の共沸サイクルを、それぞれ無水トルエン（４ｍＬ）を使用して２回行うことにより乾固させた。最終残渣を濃厚な黄色油状物として得た。加水分解が完了したことをＵＰＬＣ／ＭＳで確認した（生成物：Ｒｔ１．４０ｍｉｎ；ＥＳ－：５１３．５．出発物質：Ｒｔ２．６８ｍｉｎ；０％（ＡＵＣ））。次のステップの準備を行う間、ドライアイス中で保存した。５０ｍＬのフラスコ内で、Ｎ２中、エタノールアミン（１８６．３１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を０℃で調製し、次いでこれを上述の中間体のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃で一度に加えた。即座に析出物が観察され、得られた乳化物状の黄色透明な懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。ガラスフィルタで濾過した後、粘着性のある固体をアセトン（１×５ｍＬ；２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いでジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。懸濁液は完全に濾過してはならず、最後の回を除いて、毎回、溶媒層が存在する状態で次の洗浄に進むことが必要である。次いで、得られたきれいな（nice）クリーム状固体を２～３秒間のみ吸引乾燥させ、室温の真空下で最終乾燥を行うことにより標題化合物１７２を黄色粉末として得た（ｍ＝２５３．７ｍｇ；ＵＰＬＣ純度：９９％（ＡＵＣ）；ＥＳ－：５１３．５；エタノールアミン２ｅｑ（ＮＭＲ）；ＴＦＡ・エタノールアミン塩１．３％ｗ／ｗ；収率６５．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ，ｐｐｍ ７．７２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－６．９２（ｍ，７Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ，回転異性体），４．４９（ｓ，１Ｈ，回転異性体），３．７４－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０６－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ，回転異性体），２．８４（ｓ，１Ｈ，回転異性体），１．９８（ｓ，２Ｈ，回転異性体），１．９６（ｓ，１Ｈ，回転異性体），１．２６－１．２０（ｍ，６Ｈ）．
[00466] 実施例３５．２－ヒドロキシエタン－１－アミニウム（Ｅ）－（８－（３－（（（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－５－イル）メチルホスフェート（化合物１７４）の合成
[00467] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000206
[00468] ステップ１．（Ｅ）－（８－（３－（（（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－５－イル）メチルビス（２－（トリメチルシリル）エチル）ホスフェート（化合物１７３）
（Ｅ）－Ｎ－（（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリルアミド１５５（４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の無水ＤＭＳＯ（３．２ｍＬ）中懸濁液を含む密閉された６ｍＬのマイクロ波反応用バイアルに、窒素中、室温でカリウム２－メチルプロパン－２－オラート（０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ；１Ｍ、ＴＨＦ中）を２分間かけて滴下した。次いで、得られた暗黄色溶液を脱気サイクル（５サイクル；真空引き／窒素）に付した後、室温で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を１３分間かけてクロロメチルビス（２－（トリメチルシリル）エチル）ホスフェート２１の溶液（１．４７ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ；３０％、ヘキサン中）に激しく撹拌しながら滴下し、次いで反応混合物（橙色の２相溶液）を４５分間激しく撹拌すると、十分に転化したことがＵＰＬＣ／ＭＳから示された（出発物質：Ｒｔ１．８２ｍｉｎ；１４％（ＡＵＣ（２５４ｎｍ））；ＥＳ＋：５１３．６）。生成物：Ｒｔ２．６６ｍｉｎ；６５％（ＡＵＣ（２５４ｎｍ））；ＥＳ＋：８２３．８）。反応混合物をＡｃＯＮＨ４（６ｍＬ）の飽和溶液で反応停止し、ＭＴＢＥ（４×６ｍＬ）で４回抽出した。有機相を合一して飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、２０℃で減圧下に濃縮することにより、濃厚な橙色油状物を得た（ｍ＝６４３ｍｇ；ＵＰＬＣ／ＭＳ：７２％（ＡＵＣ（２５４ｎｍ）））。
[00469] フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；まずＭＴＢＥ９９．５％－ＤＩＥＡ０．５％で、次いでＭＴＢＥ９３％－アセトニトリル６．５％－ＤＩＥＡ０．５％で、最後にＭＴＢＥ８５％－アセトニトリル１４．５％－ＤＩＥＡ０．５％で溶出）により精製した。対象の画分を合一し、室温の真空下に濃縮乾固させることにより標題化合物を黄色泡沫物として得た（ｍ＝２１９．５ｍｇ；ＵＰＬＣ純度：９６％（ＡＵＣ（２５４ｎｍ））；収率３３．８２％）。収率がさほど高くなかったことは、フラッシュクロマトグラフィーの際に一部が劣化したためと解釈された（ＴＬＣ ２Ｄ実験で確認）。
Figure 2022506957000207
 [00470] ステップ２．２－ヒドロキシエタン－１－アミニウム（Ｅ）－（８－（３－（（（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－５－イル）メチルホスフェート（化合物１７４）［８－［（Ｅ）－３－［［７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチル－ベンゾフラン－３－イル］メチル－メチル－アミノ］－３－オキソ－プロプ－１－エニル］－４－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－５－イル］メチルビス（２－トリメチルシリルエチル）ホスフェート１７３（２１９．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を含む１００ｍＬのフラスコに、Ｎ２中、無水トルエン（４ｍＬ）を加えた。次いで、得られた混合物が完全に溶解するまで０℃で撹拌し、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．９３ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）の無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液を０℃で３０秒間かけて滴下した。反応混合物を０℃で３分間撹拌した後、反応物を即座に回転蒸発器（浴温：１℃）を用いて高真空下で残量が２ｍＬになるまで濃縮した。次いで無水トルエン（４ｍＬ）を加え、反応混合物を残量が２ｍＬになるまで濃縮した。この共沸を、残存しているＴＦＡが全て除去されるまで４回繰り返した（黄色泡沫物）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（期待した生成物：Ｒｔ１．５８ｍｉｎ；ＥＳ－：６２１．６；９２％（ＡＵＣ（２５４ｎｍ））。ＡＰＩ：Ｒｔ１．８１ｍｉｎ；２％（ＡＵＣ（２５４ｎｍ）））。出発物質は残存していなかった。
[00471] ５０ｍＬ容のフラスコ内で、Ｎ２中、エタノールアミン（１８６．３１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で調製し、次いでこれを上述の中間体のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で一度に加えた。０～５℃で撹拌すると数分後に析出物が観察され、次いでこの懸濁液をガラスフィルタで濾過した（固体は、明らかに吸湿性であり、ケークが乾く前に濾過を終了した）。濃厚な懸濁液をＴＨＦで洗浄した（２×１０ｍＬ；濾過は毎回、完了する直前に終了した）。濾液のＵＰＬＣ／ＭＳから主生成物としてのＡＰＩ及びごく微量の期待されたプロドラッグが示された）。最後に、濃厚な懸濁液をジエチルエーテルで洗浄し（２×４ｍＬ）、固体を数秒間のみ吸引乾燥させた。次いで、得られた黄色固体を室温で一晩真空乾燥させることにより標題化合物を得た（１３５．３７ｍｇ；収率６９．２％）。ＵＰＬＣ／ＭＳ；方法：３ｍｉｎ、酸性標準；２５４ｎｍ；純度９７．５０％（最大プロットＡＵＣ）、ＥＳ－：６２１．５８。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，３３３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ７８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ，回転異性体），５．９６（ｓ，１Ｈ，回転異性体），５．１０（ｓ，１Ｈ，回転異性体），５．０１（ｓ，１Ｈ，回転異性体），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ，回転異性体），３．８９（ｓ，２Ｈ，回転異性体），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）．ＴＦＡ・エタノールアミン塩含有量：７．６％ｗ／ｗ。
[00472] 実施例３６．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（７－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルオキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１７６）の合成
[00473] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000208
[00474] ステップ１．Ｎ－（（７－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルオキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１７５）
１－（７－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルオキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン１１８（１９６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３５０μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を氷冷しながら、塩化アクリロイル（５１μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、混合物を室温に戻した。混合物を水（５．０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジを通して有機物を分離し、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物１７５を無色透明油状物として得た（１２０ｍｇ、５１％）。Ｒｔ ２．２９ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．７６（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000209
 [00475] ステップ２．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（７－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルオキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１７６）
反応バイアルにＮ－（（７－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルオキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド１７５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－８－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン４７（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＮＢｕ４Ｃｌ（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及び［Ｐ（ｔＢｕ）３］Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（Ｐｄ－１６２）（６．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を装入し、バイアルをＮ２で置換した（５分間）。１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＮ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン（５９μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再びＮ２置換した（５分間）。反応混合物を８０℃で１時間加熱した後、室温まで放冷し、蒸発乾固させた。残渣をイソヘキサン（１０ｍＬ）でトリチュレートし、粗製固体をクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物１７６を淡黄色固体として得た（４１ｍｇ、５３％）。Ｒｔ ２．１５ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ５５７［Ｍ＋ Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０６－６．０２（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．２５－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
[00476] 実施例３７．（Ｅ）－Ｎ－（（７－（インドリン－５－イルオキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリルアミド（化合物１８０）の合成
[00477] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000210
[00478] ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル５－（（３－（（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）－２－メチルベンゾフラン－７－イル）オキシ）インドリン－１－カルボキシレート（化合物１７７）
３－（（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）－２－メチルベンゾフラン－７－オール７６（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモインドリンｅ－１－カルボキシレート１７６（１４４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を真空引き及び窒素置換した（３×）。ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、混合物を１１０℃で一晩加熱した。混合物を水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。相を分離して水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合一して飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物１７７を暗黄色油状物として得た（１２９ｍｇ、４９％）。Ｒｔ ３．２１ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ ７．４７－７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８７（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022506957000211
 [00479] ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－メチル－３－（（メチルアミノ）メチル）ベンゾフラン－７－イル）オキシ）インドリン－１－カルボキシレート（化合物１７８）
ｔｅｒｔ－ブチル５－（（３－（（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）－２－メチルベンゾフラン－７－イル）オキシ）インドリン－１－カルボキシレート１７７（１２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液をH-Cube（１０％Ｐｄ／Ｃ、３０×４ｍｍ、完全水素、５０℃、１ｍＬ／ｍｉｎ）で水素化した。溶媒を減圧下に除去した後、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラム（１ｇ）に負荷した。カラムをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した後、生成物を０．７Ｍメタノール性アンモニアで溶出させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０－１０％（０．７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物１７８を無色油状物として得た（５４ｍｇ、５２％）。Ｒｔ ２．４１ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ３２２（Ｍ－ｔＢｕ－ＮＨＣＨ３）＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000212
 [00480] ステップ３．（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－メチル－３－（（Ｎ－メチル－３－（８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリルアミド）メチル）ベンゾフラン－７－イル）オキシ）インドリン－１－カルボキシレート（化合物１７９）
ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－メチル－３－（（メチルアミノ）メチル）ベンゾフラン－７－イル）オキシ）インドリン－１－カルボキシレート１７８（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－３－（８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩４（１０９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中懸濁液にＨＡＴＵ（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。次いで水（３．０ｍＬ）を加え、濾過して固体を回収した。粗生成固体をクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物１７９を黄色固体として得た（１００ｍｇ、６２％）。Ｒｔ ２．６３ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ６２３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000213
 [00481] ステップ４．（Ｅ）－Ｎ－（（７－（インドリン－５－イルオキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリルアミド（化合物１８０）
（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－メチル－３－（（Ｎ－メチル－３－（８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリルアミド）メチル）ベンゾフラン－７－イル）オキシ）インドリン－１－カルボキシレート１７９（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）溶液を撹拌しながらＴＦＡ（２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を３０分間撹拌した後、減圧下に濃縮した。得られた黄色油状物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）中に懸濁させ、３０分間撹拌した。水性混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮することにより標題化合物１８０をベージュ色固体として得た（５０ｍｇ、５６％）。Ｒｔ １．３６ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
[00482] 実施例３８．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（７－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１８２）の合成
[00483] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000214
[00484] ステップ１．Ｎ－（（７－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１８１）
１－（７－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン１６２（１６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３００μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を氷冷しながら塩化アクリロイル（４２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温まで加温して１時間撹拌した。水（５．０ｍＬ）で反応物の反応を停止し、２相に分離させた。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物１８１を無色油状物として得た（１２０ｍｇ、６０％）。Ｒｔ ２．３６ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000215
 [00485] ステップ２．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（７－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１８２）
反応バイアルにＮ－（（７－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド１８１（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－８－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン４７（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＮＢｕ４Ｃｌ（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、［Ｐ（ｔＢｕ）３］Ｐｄ（クロチル））Ｃｌ（Ｐｄ－１６２）（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を装入し、バイアルをＮ２で５分間置換した。１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）及びＮ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン（７５μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をＮ２で更に５分間置換した。混合物を８０℃で１時間加熱した後、室温まで放冷した。酢酸エチル（５．０ｍＬ）を加えて、得られた溶液を水（５．０ｍＬ）及び飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物１８２を淡黄色固体として得た（２９ｍｇ、３６％）。Ｒｔ ２．１２ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ５５５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
[00486] 実施例３９．（Ｒ，Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－（（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１８３）の合成
[00487] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000216
[00488] ステップ１．（Ｒ，Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－（（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１８３）
アルミ箔で覆ったマイクロ波反応用バイアルにＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（８．０４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ及び（Ｅ）－３－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］プロプ－２－エン酸１４２（９．２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）を装入した。１－［７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチル－ベンゾフラン－３－イル］－Ｎ－メチル－メタンアミン１５３（１０．４１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣｌ・ＨＣｌ（１０．０６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、２分間室温で撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を遮光下に室温で一晩撹拌した。次いで、水及びアセトニトリルを加え、混合物を超音波処理し、析出物を濾別した。粗生成物（２４ｍｇ）を分取ＨＰＬＣで水／ＡＣＮ１００％→１００％のグラジエントで精製することにより標題化合物１８３を黄色油状物として得た（３．７ｍｇ、収率１９．４％）。Ｒｔ １．８３ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ５４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．９３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．１７（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．９０，４．７５（２ ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０６，２．９６（２ ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）（回転異性体）．
[00489] 実施例４０．（Ｅ）－Ｎ－（（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリルアミド（化合物１８６）の合成
[00490] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000217
[00491] ３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８（９Ｈ）－オン（化合物１８５）の合成は、CEPHALON, INC－国際公開第２００７／６７４１６号，２００７，Ａ２に既に報告されている。
Figure 2022506957000218
 [00492] ステップ１．Ｎ－（（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物１８４）
１－（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン１５３（１５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、ＴＥＡ（０．２２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．０５１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温に戻した。反応混合物を水（５．０ｍＬ）で反応停止した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、疎水フリットを通過させて脱水した後、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物１８４を黄色油状物として得た（１２２ｍｇ、６７％）。Ｒｔ ２．３２ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000219
 [00493] ステップ２．（Ｅ）－Ｎ－（（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリルアミド（化合物１８６）
反応バイアルにＮ－（（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド１８４（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８（９Ｈ）－オン１８５（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｎ－Ｂｕ４ＮＣｌ・Ｈ２Ｏ（５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（Ｐｄ－１１６）（８．００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を装入し、バイアルを真空引き及びＮ２置換した（３×）。１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（５５μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、粗生成物をクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物１８６を淡黄色固体として得た（４２ｍｇ、５２％）。Ｒｔ ２．２６ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
[00494] 実施例４１．（Ｅ）－Ｎ－（（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリルアミド（化合物１９４）の合成
[00495] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000220
[00496] ステップ１．７－ブロモ－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボアルデヒド（化合物１８８）
７－ブロモ－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン１８７（９５０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及びジクロロ（メトキシ）メタン（０．４２ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に０℃で塩化スズ（ＩＶ）（１Ｍ、ＤＣＭ中、５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。滴下終了後、混合物を１時間かけて室温に戻した後、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注いだ。混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合一し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物１８８を白色固体として得た（７８０ｍｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ １０．３７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000221
 [00497] ステップ２．１－（７－ブロモ－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１８９）
７－ブロモ－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボアルデヒド１８８（７９０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及び１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン７０（０．４６ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１２ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながらトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を約１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残渣にＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。水性物質をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一して、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、相分離カートリッジを通過させることにより脱水した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物１８９を褐色油状物として得た（１．０５ｇ、８６％）。Ｒｔ ３．１８ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ３９０／３９２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000222
 [00498] ステップ３．３－（（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－７－オール（化合物１９０）
フラスコに１－（７－ブロモ－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルメタンアミン１８９（１．０５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－１７５（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、tBuBrettPhos（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＫＯＨ（０．４５ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を装入した。真空引き及び窒素置換（３回）を行った後、１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）及び脱気した水（０．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を撹拌しながら８０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した後、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化した。混合物を固体が溶解するまで５分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で処理し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合一し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物１９０を褐色油状物として得た（８７９ｍｇ、９９％）。Ｒｔ ２．５１ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000223
 [00499] ステップ４．Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１－（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１９２）
３－（（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－７－オール１９０（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２－（ジメチルアミノ）酢酸（８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の混合物を真空引き及び窒素置換した（３回）。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）及び１－ブロモ－３－メトキシベンゼン１９１（０．１２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で一晩加熱した。混合物をCelite（登録商標）パッドで濾過してＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物１９２を無色油状物として得た（２８７ｍｇ、８６％）。Ｒｔ ３．１５ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000224
 [00500] ステップ５．１－（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１９３）
Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１－（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン１９２（２９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．０ｍＬ）溶液をＮ２中０℃で撹拌しながらクロロギ酸１－クロロエチル（０．１５ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで溶媒を減圧下に濃縮し、残渣を再びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ＳＣＸカラムにかけた。カラムをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、生成物を１０％メタノール性アンモニアで溶出させ、蒸発させることにより標題化合物１９３を暗色油状物として得た（１２２ｍｇ、５１％）。Ｒｔ ２．１１ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ２８３［Ｍ－ＮＨＣＨ３］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000225
 [00501] ステップ６．（Ｅ）－Ｎ－（（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－３－（８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリルアミド（化合物１９４）
１－（７－（３－メトキシフェノキシ）－２－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン１９３（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－３－（８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）アクリル酸４（９１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中懸濁液を１０分間撹拌した。ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、相分離器を通過させ、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（０～３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した。画分を回収して蒸発させ、固体をＭｅＣＮでトリチュレートすることにより標題化合物１９４を白色固体として得た（２１ｍｇ、１９％）。Ｒｔ ２．３６ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．１２（ｍ，２Ｈ）．
[00502] 実施例４２．４－（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－２－（（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリロイル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（化合物１９８）の合成
[00503] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000226
[00504] ４－（４－（４，４，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（化合物１９５）の合成は、Abbott Laboratories；米国特許出願公開第２００２／１５６０８１号，２００２，Ａ１及びX-RX DISCOVERY, INC.；国際公開第２０１５／４８６６２号，２０１５，Ａ２に既に報告されている。このピナコールエステル１９５を、収率９０％、純度９３％で調製した（Ｒｔ＝２．４０ｍｉｎ（標準）；ｍ／ｚ ３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋））。
Figure 2022506957000227
 [00505] ステップ１及び２．４－（４－（（３ａＳ，６ａＲ）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェノキシ）ベンゾニトリル２，２，２－トリフルオロアセテート（化合物１９７）を、実施例２０及び米国特許出願公開第２０１７／０１７４６８３Ａ１号に記載されている手順に従い、化合物５７及び１９５から中間体１９６を介して２ステップで合成した。粗生成物（ＴＦＡ塩）１９７を更に精製することなく次のステップに使用した。（Ｒｔ＝１．２６ｍｉｎ（標準）；ｍ／ｚ ３０３．６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋））。
Figure 2022506957000228
 [00506] ステップ３．４－（４－（（３ａＲ，６ａＳ）－２－（（Ｅ）－３－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリロイル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（化合物１９８）を、実施例２０に記載した標準的なアミンからアミドへのカップリング反応により、酸６及びアミン１９７から黄色固体として純度９９％で得た（収率１９％）。Ｒｔ＝１．７８ｍｉｎ（標準）；ｍ／ｚ ５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋））。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．７３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０５（４Ｈ，ｍ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．０５－６．００（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５５（ｍ，３Ｈ）．
[00507] 実施例４３．（Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－２，３－ジメチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２０７）の合成
[00508] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000229
[00509] ステップ１．エチル２－ヒドロキシ－２－メチル－３－ニトロブタノエート（化合物２００）
Amberlyst A-21（１４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のニトロエタン（１０．０ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）中懸濁液を０℃で撹拌しながら２－オキソプロパン酸エチル１９９（１５．６ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温して約１６時間撹拌した。樹脂を濾過して除去し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮することにより、ジアステレオマーの比が約２：１の所望の生成物２００を黄色油状物として得た（２０．６ｇ、７３％）。
[00510] 主ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ５．９４（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
[00511] 副生ジアステレオマー：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ６．０８（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000230
 [00512] ステップ２．エチル３－アミノ－２－ヒドロキシ－２－メチルブタノエート（化合物２０１）
エチル２－ヒドロキシ－２－メチル－３－ニトロブタノエート２００（５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の酢酸（３００ｍＬ）溶液に、亜鉛粉を少量ずつ加えた（６８．４ｇ、１０４６ｍｍｏｌ）。混合物を室温で４時間撹拌した後、Celite（登録商標）パッドで濾過した。濾液に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（約７００ｍＬ）を加えて中和し、ＥｔＯＡｃ（２×７００ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させることにより標題化合物２０１を黄色油状物として得た。次いで水層を蒸発させ、残渣を２部に分割し、それぞれを再び水（３００ｍＬ）に溶解した。生成した塩をこの水性物質から除去するために濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）及びＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。３つの画分の１Ｈ ＮＭＲ分析は純度１００％の生成物と一致しており、これらを合一して、標題化合物２０１を黄色油状物として得た（１．１２ｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ δ ４．１２－４．０７（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１５（ｍ，６Ｈ），０．９４－０．９１（ｍ，３Ｈ）．ＮＨ２及びＯＨは観測されなかった（異性体の混合物）。
Figure 2022506957000231
 [00513] ステップ３．エチル３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブタノエート（化合物２０２）
５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロピリジン１１（１．３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及びエチル３－アミノ－２－ヒドロキシ－２－メチルブタノエート２０１（１．０６ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながらトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した後、減圧下に濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することによりジアステレオマー比が約３：２である所望の生成物２０２を黄色油状物として得た（１．２４ｇ、７９％）。
[00514] ジアステレオマー１：Ｒｔ １．９０ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３６２／３６４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ８．１１－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．８４（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
[00515] ジアステレオマー２：Ｒｔ １．９６ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３６２／３６４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３－８．００（ｍ，２Ｈ），７．８９－７．８５（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000232
 [00516] ステップ４．エチル３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブタノエート（化合物２０３及び２０４）
エチル３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブタノエート２０２（１．２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、鉄（１．４８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（０．７１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物中で混合した混合物を撹拌しながら約１６時間加熱還流した。反応物を室温に冷却した後、Celite（登録商標）にドライロードし、カラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより所望の生成物を褐色油状物として得た。ジアステレオマー１ ２０３（１５４ｍｇ、１４％）及びジアステレオマー２ ２０４（２８０ｍｇ、２５％）。
[00517] ジアステレオマー１ ２０３：Ｒｔ １．１４ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３３２／３３４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ７．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
[00518] ジアステレオマー２ ２０４：Ｒｔ １．１３ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３３２／３３４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
[00519]
Figure 2022506957000233
 [00520] ステップ５．３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブタン酸塩酸塩（化合物２０５）
エチル３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブタノエート２０３（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に室温で水酸化リチウム（１Ｍ ａｑ．、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を４時間撹拌した。混合物に１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）を添加することにより約ｐＨ５に酸性化し、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）と共沸させることにより所望の生成物２０５を褐色固体として得た（６８ｍｇ、定量的収率）。Ｒｔ ０．８４ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３０４／３０６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000234
 [00521] ステップ６．８－ブロモ－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン（化合物２０６）
３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－２－メチルブタン酸塩酸塩２０５（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながらＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を約１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で反応停止した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一して飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより所望の生成物２０６を白色固体として得た（２１ｍｇ、３８％）。Ｒｔ １．２１ｍｉｎ（方法２ａ）ｍ／ｚ ２８６／２８８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １０．２５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．得られたジアステレオマーのシス型立体異性の帰属はＮＯＥ及びＲＯＥＳＹ実験を含むＮＭＲ評価により行った。
Figure 2022506957000235
 [00522] ステップ７．（Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－２，３－ジメチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２０７）
フラスコに８－ブロモ－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン２０６（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド９（３２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、ＮＢｕ４Ｃｌ（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ－１１６（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を装入し、フラスコを３回真空引き及びＮ２置換した。１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより所望の生成物２０７を黄色固体として得た（３６ｍｇ、５９％）。Ｒｔ １．９３ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．７２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
[00523] 実施例４４．（Ｓ，Ｅ）－３－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２０８）及び（Ｒ，Ｅ）－３－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２０９）の合成
[00524] 化合物８４のキラル分離
Figure 2022506957000236
 [00525] キラル方法分離：装置：Isolera（Biotage）。カラムChiralpak IA（２０μｍ；ガラスカラム；２５０ｍｍ×２５ｍｍ）。溶出液：アセトニトリル／エタノール（８／２Ｖ／Ｖ）。流量４０ｍＬ／ｍｉｎ。温度：２５℃。運転時間：２５ｍｉｎ。
[00526]注入量：溶出液２０ｍＬ中に化合物８４を３０ｍｇ（還流下に溶解した後、冷却して速やかに注入）。高温で溶解させる際に生成物がある程度の劣化したことが認められたが、副生成物は対象の画分中には存在しなかった。
[00527] （Ｓ，Ｅ）－３－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２０８）
第１エナンチオマーの純粋な画分を回収し、析出物が認められるまで濃縮した。室温の窒素気流中で蒸発乾固させた。第１エナンチオマーをクリーム色粉末として得た（ｍ＝８．６ｍｇ；キラル純度：９９．８４％）。得られたエナンチオマーの立体化学は暫定的に割り当てたものである。
[00528] （Ｒ，Ｅ）－３－（２－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２０９）
第２エナンチオマーの純粋な画分を回収し、析出物が認められるまで濃縮した。室温の窒素気流中で蒸発乾固させた。第２エナンチオマーをクリーム色粉末として得た（ｍ＝６．９ｍｇ；キラル純度：９９．５９％）。得られたエナンチオマーの立体化学は暫定的に割り当てたものである。
[00529] 実施例４５．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－メチル－３－（２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２１４）の合成
[00530] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000237
[00531] ステップ１．（Ｒ）－メチル３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）ブタノエート（化合物２１１）
５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロピリジン１１（４３０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、（Ｒ）－メチル３－アミノブタノエート塩酸塩２１０（３００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＥＡ（７００μＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら２時間還流した後、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物２１１を黄色固体として得た（５９０ｍｇ、９０％）。Ｒｔ １．８９ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３１８／３２０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000238
 [00532] ステップ２．（Ｒ）－メチル３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）ブタノエート（化合物２１２）
メチル３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）ブタノエート２１１（５７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）及び水（８．７５ｍＬ）中混合物に鉄（４１５ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及塩化アンモウム（４００ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を撹拌しながら９０℃で１時間加熱した後、高温のままCelite（登録商標）プラグで濾過した。濾液を蒸発乾固させ、粗生成物をクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物２１２を無色固体として得た（４３０ｍｇ、７６％）。Ｒｔ １．００ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000239
 [00533] ステップ３．（Ｒ）－８－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン（化合物２１３）
メチル３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）ブタノエート２１２（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、水素化ナトリウム（６０％、鉱油中、８３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を室温まで加温して２時間撹拌した。反応物にＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の飽和水溶液を慎重に加えることにより反応を停止し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合一してＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物２１３を無色固体として得た（１７０ｍｇ、４５％）。Ｒｔ １．３０ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ２５６／２５８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000240
 [00534] ステップ４．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－メチル－３－（２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２１４）
フラスコに（Ｒ）－８－ブロモ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン２１３（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（９）（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物（９．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ－１１６（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を装入し、フラスコを３回真空引き及びＮ２置換した。１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで水（１０ｍＬ）を加え、水性混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、相分離カートリッジを通過させることにより脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物２１４を黄色固体として得た（６８ｍｇ、５２％）。Ｒｔ １．８９ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．４２－９．２２（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄｔｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６．３Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
[00535] 実施例４６．（Ｒ，Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２２９）及び（Ｓ，Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２３０）の合成
[00536] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000241
[00537] ステップ１．メチル３－アミノ－２－ヒドロキシプロパノエート塩酸塩（化合物２１６）
３－アミノ－２－ヒドロキシプロパン酸２１５（４．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５４ｍＬ）中懸濁液を氷水中で撹拌しながら塩化チオニル（８．３ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させることにより標題化合物２１６を無色ガム状物として得た（６．１ｇ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ８．２５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），６．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１２－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，１Ｈ）．
Figure 2022506957000242
 [00538] ステップ２．メチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロパノエート（化合物２１８）
メチル３－アミノ－２－ヒドロキシプロパノエート塩酸塩２１６（５．９２ｇ、３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物を氷冷しながらクロロギ酸ベンジル２１７（５．４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで加温して更に２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に再び溶解させ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物２１８を無色透明油状物として得た（５．５０ｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ ７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１５－５．１０（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ）．
Figure 2022506957000243
 [00539] ステップ３．メチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパノエート（化合物２２０）
２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド２１９（２．３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）、及びメチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロパノエート２１８（３．３０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）中混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に戻し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物２２０を無色透明な油状物として得た（４．４０ｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ ７．４１－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１８－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022506957000244
 [00540] ステップ４．メチル３－アミノ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパノエート（化合物２２１）
メチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパノエート２２０（４．４０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ、Ｔｙｐｅ ８７Ｌ）を酢酸エチル溶媒（１００ｍＬ）中で混合した混合物を圧力５バールのＨ２中で１時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固させることにより標題化合物２２１を黄色油状物として得た（２．６ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），０．９１－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022506957000245
 [00541] ステップ５．メチル３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパノエート（化合物２２２）
メチル３－アミノ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパノエート２２１（２．６０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．３ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロピリジン１１（２．３０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）溶媒中で混合した混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をシリカクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物２２２を黄色油状物として得た（４．３０ｇ、９０％）。Ｒｔ ２．６７ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ４４８／４５０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ８．０８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７０（ｍ，２Ｈ），－０．０６（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022506957000246
 [00542] ステップ６．メチル３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパノエート（化合物２２３）
メチル３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパノエート２２２（４．３０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、鉄粉（２．６７ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（５．１ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）溶媒中で混合した混合物を撹拌しながら１時間加熱還流した。混合物を室温に放冷し、Celite（登録商標）プラグで濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭ（１３０ｍＬ）に溶解させた。有機物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して蒸発させることにより標題化合物２２３を黄色油状物として得た（３．０１ｇ、７４％）。Ｒｔ １．７６ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
Figure 2022506957000247
 [00543] ステップ７．３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパン酸（化合物２２４）
メチル３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパノエート２２３（３．３０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した溶液を撹拌しながらＬｉＯＨ一水和物（０．２３ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸（約１ｍＬ）を加えることによりｐＨを約５に調整した。濾過して固体を回収し、水（４ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることにより標題化合物２２４をベージュ色固体として得た（２．７５ｇ、８４％）。Ｒｔ １．５８ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ４０６／４０８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ７．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３１（ｍ，４Ｈ），０．７８－０．７４（ｍ，２Ｈ），－０．０６（ｓ，９Ｈ）．酸性プロトンは観測されなかった。
Figure 2022506957000248
 [00544] ステップ８．８－ブロモ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン（化合物２２５）
３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパン酸２２４（２．７５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．０ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、固体を回収して乾燥させることにより標題化合物２２５をベージュ色固体として得た（２．５０ｇ、９３％）。Ｒｔ ２．２７ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ３８８／３９０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １０．０５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，４Ｈ），０．８８－０．８２（ｍ，２Ｈ），－０．０２（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022506957000249
 [00545] ステップ９．８－ブロモ－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン（化合物２２６）
８－ブロモ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン２２５（８００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１０ｍＬ）を一度に加え、溶液を室温下で５分間静置した後、砕いた氷（１００ｇ）上に慎重に注いだ。得られた混合物に固体炭酸水素ナトリウムを慎重に加えることにより中和し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合一して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して蒸発させることによりガム状物を得、これをアセトニトリル（１０ｍＬ）でトリチュレートすることにより標題化合物２２６をオフホワイト色固体として得た（３１０ｍｇ，５７％）。Ｒｔ １．０４ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ２５８／２６０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １０．１２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．８Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，６．１Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ）．
[00546] ステップ１０．ラセミ体２２６のキラル分離
Figure 2022506957000250
 [00547] キラル分取ＨＰＬＣによりChiralpak（登録商標）IA（Daicel Ltd.）カラム（２×２５ｃｍ）を使用してエナンチオマーを分離し、流量を１３．５ｍＬ ｍｉｎ－１として、２５％アセトニトリル：７５％水の混合物で溶出し、２５４ｎｍでＵＶ検出した。試料をat-column dilutionポンプを介してカラムに負荷し、運転時間中アセトニトリル（１．５ｍＬ ｍｉｎ－１）を送液し、合流の流量を１５ｍＬ ｍｉｎ－１とした。鏡像異性は暫定的に割り当てた。
[00548] （Ｒ）－８－ブロモ－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン（化合物２２７）。
第１溶出異性体：Ｒｔ７．９８ｍｉｎ（分析法：Chiralpak（登録商標）IA、カラム（４．６ｍｍ×２５ｍｍ）、流量１ｍＬ ｍｉｎ－１、溶出液：３０％アセトニトリル：７０％ １０ｍｍｏｌ炭酸水素アンモニウム水溶液）。
[00549] （Ｓ）－８－ブロモ－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン（化合物２２８）
第２溶出異性体：Ｒｔ１３．０９ｍｉｎ（分析法：Chiralpak（登録商標）IA、カラム（４．６ｍｍ×２５ｍｍ）、流量１ｍＬ ｍｉｎ－１、溶出液：３０％アセトニトリル：７０％ １０ｍｍｏｌ炭酸水素アンモニウム水溶液）。
Figure 2022506957000251
 [00550] ステップ１１ａ．（Ｒ，Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２２９）
反応バイアルに（Ｒ）－８－ブロモ－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン２２７（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（Ｐｄ－１１６）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を装入し、バイアルを窒素フラッシュした（５分間）。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＮ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド９（４９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再び窒素置換し（５分間）、次いで反応混合物を８０℃に加熱して３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、蒸発乾固させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物２２９を淡黄色固体として得た（６１ｍｇ、７７％）。Ｒｔ １．７７ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．６５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．７７（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，６．０Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022506957000252
 [00551] ステップ１１ｂ．（Ｓ，Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２３０）
反応バイアルに（Ｓ）－８－ブロモ－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン２２８（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（Ｐｄ－１１６）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を装入し、バイアルに窒素をフラッシュした（５分間）。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＮ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド９（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再び窒素置換し（５分間）、次いで反応混合物を８０℃に加熱して３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、蒸発乾固させ、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物２３０を淡黄色固体として得た（５８ｍｇ、７３％）。Ｒｔ １．７６ｍｉｎ（方法１ｂ）；ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．６５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９３－５．８４（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．８０（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｄｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，６．１Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，８．９Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
[00552] 実施例４７．リン酸二水素（Ｒ，Ｅ）－３－メチル－８－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル（化合物２３２）の合成
[00553] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000253
[00554] ステップ１．リン酸水素２－シアノエチル（（Ｒ）－３－メチル－８－（（Ｅ）－３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）（化合物２３１）
基質４９（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ（５．９５ｍＬ）溶液に、Ｎ２中、室温でビス（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（６４５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及び１Ｈ－テトラゾール（５．２９ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ、４ｅｑ、０．４５Ｍ、ＭｅＣＮ中）を加えた。混合物を室温で１日間撹拌した後、一部を蒸発させた。得られた亜リン酸エステルを０．１Ｍのヨウ素溶液（水／２、６－ルチジン／ＴＨＦ、１／１９／８０）を用いて０℃でヨウ素の色が消えなくなるまで酸化した。混合物を室温に戻し、１時間後、混合物をチオ硫酸ナトリウム２０％ｗ／ｗで反応停止し、ヨウ素の色が消えるまで撹拌した。水相を除去し、有機相をＮａ２ＳＯ４、で乾燥させ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで希釈し、濾過した。蒸発させた後、粗生成物を水（０．１％ＴＦＡ）中５～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出させることにより精製し、凍結乾燥させることにより、所望の生成物２３１を黄色固体として得た（１６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５０％）。生成物をそのまま次のステップに使用した。
[00555] ステップ２．リン酸二水素（Ｒ，Ｅ）－３－メチル－８－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル（化合物２３２）
２３１（２．６５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＣＮ（２８．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）（６．３６ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、続いて２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（バートン塩基）（４．１４ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ、４．１ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で３５分間、次いでギ酸を加えて反応を停止した。蒸発させた後、粗生成物を水（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）中５～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＨＣＯ２Ｈ）で溶出させることにより精製し、凍結乾燥させることにより所望の化合物２３２を得た（１．２６ｇ、２５０ｍｍｏｌ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．８９（ｓ，１ｈ），８．０５－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．０２（ｍ，６Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，０．８Ｈ），４．７９（ｓ，１．２Ｈ），３．６２－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．３１－２．２１（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －４．８．ＭＳ（方法１ｃ）：ｍ／ｚ＝５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
[00556] 実施例４８．リン酸二水素［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－８－［（Ｅ）－３－［メチル－［（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル］アミノ］－３－オキソ－プロプ－１－エンイル］－４－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（メチルアミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペントール塩（化合物２３５）
[00557] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000254
[00558] ステップ１．リン酸水素２－シアノエチル（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－８－（（Ｅ）－３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）（化合物２３３）
１５０（１２９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２．８０ｍＬ）中混合物にビス（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．２４ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び１Ｈ－テトラゾール（１．３６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、２ｅｑ、０．４５Ｍ、ＭｅＣＮ中）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、０．２Ｍのヨウ素溶液（水／ピリジン／ＴＨＦ、１／１９／８０中Ｉ２）を０℃でヨウ素の色が消えなくなるまで加えた。混合物を室温に戻し、２時間後、混合物をチオ硫酸ナトリウム（２０％ｗ／ｗ）で反応停止し、ヨウ素の色が消えるまで撹拌した。水相を除去し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。蒸発させた後、粗生成物を水（０．１％ＴＦＡ）中５～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出させることにより精製し、凍結乾燥することにより、所望の化合物２３３（１５９ｍｇ）を黄色固体として得た。生成物をそのまま次のステップに使用した。
[00559] ステップ２．リン酸二水素（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－８－（（Ｅ）－３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル（化合物２３４）
２３３（１５９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ＭｅＣＮ（１４．４ｍＬ）中混合物にＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（０．３１ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、続いて２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（０．２０ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３．３ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、ギ酸（０．１１ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えて反応を停止した。蒸発させた後、粗生成物を水（０．１％ＴＦＡ）中５～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出させることにより精製し、凍結乾燥させることにより、所望の化合物２３４を黄色固体として得た（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２２％）。この所望の化合物を使用してメグルミン塩を生成した。
[00560] ステップ３．リン酸二水素［（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－８－［（Ｅ）－３－［メチル－［（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル］アミノ］－３－オキソ－プロプ－１－エンイル］－４－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－６－（メチルアミノ）ヘキサン－１，２，３，４，５－ペントール塩（化合物２３５）
基質２３４（１ｅｑ）を水及びＭｅＣＮ（６０ｍＬ、１／１）に溶解した溶液に、室温で対応する塩基（メグルミン、２ｅｑ）を加えた。この混合物を撹拌し、超音波処理し、凍結乾燥させることにより所望の生成物２３５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ，ｐｐｍ ７．８０－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．４６（ｍ，７Ｈ），４．５２－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．７５（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．１６（ｍ，６Ｈ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ３．１．ＭＳ（方法１ｃ）：ｍ／ｚ＝５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
[00561] 実施例４９．２－アミノエタノール；リン酸二水素（Ｒ，Ｅ）－８－（３－（（（７－アミノ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル（化合物２３７）の合成
[00562] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000255
[00563] ステップ１．２－シアノエチル水素（３－（（（Ｅ）－３－（（３Ｒ）－３－（（（２－シアノエトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド）メチル）－２－メチルベンゾフラン－７－イル）ホスホロアミダート（化合物２３６）
１６７（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４．５９ｍＬ）中混合物にビス（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．４８ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及び１Ｈ－テトラゾール（４．０８ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ、４ｅｑ、０．４５Ｍ、ＭｅＣＮ中）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、一部を蒸発させ、０．２Ｍのヨウ素溶液の溶液（水／ピリジン／ＴＨＦ、１／１９／８０）を０℃でヨウ素の色が消えなくなるまで加えた。混合物を室温まで加温した。２時間後、混合物を、チオ硫酸ナトリウム（２０％ｗ／ｗ）を使用して反応停止させ、ヨウ素の色が消えるまで撹拌した。水相を除去し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。蒸発後、粗生成物を水（０．１％ＴＦＡ）中５～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出させることにより精製し、凍結乾燥させることにより所望の化合物２３６（２４５ｍｇ）を黄色固体として得た。
[00564] ステップ２．２－アミノエタノール；リン酸二水素（Ｒ，Ｅ）－８－（３－（（（７－アミノ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－３－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル（化合物２３７）
２３６（２４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ＭｅＣＮ（１８．９ｍＬ）中混合物にＢＳＴＦＡ（０．９１ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、次いで２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（バートン塩基）（０．５９ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ、８．３ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で５／１０分間撹拌した後、ＨＣＯＯＨを加えて反応を停止し、水（１ｍＬ）を加えた。蒸発させた後、粗生成物を水（０．１％ＴＦＡ）中５～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出させることにより精製し、所望のリン酸二水素塩を含む粉末を得た。残渣を水＋過剰（＞５ｅｑ）のエタノールアミンに溶解した。混合物を５～１００％ＭｅＣＮ／水で溶出させることにより精製し、凍結乾燥させることにより所望の化合物２３７（８９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ，ｐｐｍ ７．８８－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２１－６．６１（ｍ，４Ｈ），４．７６－４．５９（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．２８（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．４６（ｍ，３Ｈ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．０．ＭＳ（方法１ｃ）：ｍ／ｚ＝５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
[00565] 実施例５０．リン酸二水素（Ｒ）－３－メチル－４－オキソ－８－（（Ｅ）－３－オキソ－３－（（３ａＳ，６ａＲ）－５－（４－フェノキシフェニル）－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロプ－１－エン－１－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル（化合物２３９）の合成
[00566] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000256
[00567] ステップ１．リン酸水素２－シアノエチル（（Ｒ）－３－メチル－４－オキソ－８－（（Ｅ）－３－オキソ－３－（（３ａＳ，６ａＲ）－５－（４－フェノキシフェニル）－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロプ－１－エン－１－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）（化合物２３８）
１５９（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７．６５ｍＬ）中混合物にビス（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（８３１ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及び１Ｈ－テトラゾール（６．８０ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ、４ｅｑ、０．４５Ｍ、ＭｅＣＮ中）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、蒸発させ、０．２Ｍのヨウ素溶液の溶液（水／ピリジン／ＴＨＦ、１／１９／８０）を０℃でヨウ素の色が消えなくなるまで加えた。混合物を室温に戻し、２時間後、混合物を、チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０％ｗ／ｗ）を用いてヨウ素の色が消えるまで反応停止した。水相を除去し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。蒸発後、粗生成物を水（０．１％ＴＦＡ）中５～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出させることにより精製し、所望の化合物２３８を黄色固体として得た（４２１ｍｇ）。生成物をそのまま次のステップに使用した。
[00568] ステップ２．リン酸二水素（Ｒ）－３－メチル－４－オキソ－８－（（Ｅ）－３－オキソ－３－（（３ａＳ，６ａＲ）－５－（４－フェノキシフェニル）－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）プロプ－１－エン－１－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル（化合物２３９）
２３８（４２１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ＭｅＣＮ（３５．５４ｍＬ）中混合物にＢＳＴＦＡ（１．７１ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、次いでバートン塩基（１．１１ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ、８．３ｅｑ）を加えた。混合物を室温で５／１０分間撹拌した後、ギ酸を加えて反応を停止した。蒸発させた後、残渣を水（０．１％ＴＦＡ）中５～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出させることにより精製した。析出物を回収し、凍結乾燥させることにより所望の化合物２３９を黄色固体として得た（１２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ９．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．２７（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９３（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．１５－２．７８（ｍ，９Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －７３．６（残留する微量のＴＦＡ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －４．８．ＭＳ（方法１ｃ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
[00569] 実施例５１．（Ｓ，Ｅ）－８－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イルジハイドロジェンホスフェート２，２，２－トリフルオロアセテート（化合物２４１）の合成
[00570] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000257
[00571] ステップ１．リン酸水素２－シアノエチル（（Ｓ）－８－（（Ｅ）－３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）（化合物２４０）
２３０（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ＤＭＦ（４．９２ｍＬ）中混合物にビス（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．５１ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及び１Ｈ－テトラゾール（４．３７ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ、４ｅｑ、０．４５Ｍ、ＭｅＣＮ中）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した後、ＭｅＣＮを蒸発させ、０．２Ｍのヨウ素溶液（水／ピリジン／ＴＨＦ、１／１９／８０中Ｉ２）を０℃でヨウ素の色が消えなくなるまで加えた。混合物を室温に戻し、２時間後、混合物をチオ硫酸ナトリウム（２０％ｗ／ｗ）で反応停止し、ヨウ素の色が消えるまで撹拌した。水相を除去し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。蒸発後、粗生成物を水（０．１％ＴＦＡ）中５～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出させることにより精製し、凍結乾燥させることにより所望の化合物２４０を得た（１９９ｍｇ）。生成物をそのまま次のステップに使用した。
[00572] ステップ２．（Ｓ，Ｅ）－８－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イルジハイドロジェンホスフェート２，２，２－トリフルオロアセテート（化合物２４１）
２４０（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ＭｅＣＮ（１２．３ｍＬ）中混合物にＢＳＴＦＡ（０．５９ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ、８．３ｅｑ）を加え、次いでバートン塩基（０．３９ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、ギ酸（０．０８ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えて反応を停止し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。蒸発後、粗生成物を水（０．１％ＴＦＡ）中５～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶出させることにより精製し、凍結乾燥させることにより所望の化合物を黄色固体として得た（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １０．２３（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，０．８Ｈ），４．８０（ｓ，１．２Ｈ），４．７４－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１．７Ｈ），２．９５（ｓ，１．３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１．９．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －７４．１（微量のＴＦＡ）
[00573] ＭＳ（方法１ｃ）：ｍ／ｚ＝４８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
[00574] 実施例５２．（Ｒ，Ｅ）－３－（６－ヒドロキシ－６－メチル－７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２４７）の合成
[00575] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000258
[00576] ステップ１．エチル２－ヒドロキシ－２－メチル－３－（２－ニトロピリジン－３－イル）プロパノエート（化合物２４４）
３－（ブロモメチル）－２－ニトロピリジン２４２（８５０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながらピルビン酸エチル２４３（１．３ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を－２０℃で加えた。得られた溶液を撹拌したままこの温度を３０分間維持した。次いでＮ１，Ｎ１，Ｎ’１，Ｎ’１，Ｎ２，Ｎ２，Ｎ’２，Ｎ’２－オクタメチルエテン－１，１，２，２－テトラアミン（１．０ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。即座に赤く発色し、それと共に微細な白色析出物が生成した。この溶液を－２０℃で１時間激しく撹拌した後、室温まで加温して２時間経過させた。橙色の濁った溶液を濾過し、水（８０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合一して水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物２４４を無色固体として得た（６３０ｍｇ、５７％）。Ｒｔ １．４８ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
[00577] ステップ２．３－ヒドロキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物２４５）
エチル２－ヒドロキシ－２－メチル－３－（２－ニトロピリジン－３－イル）プロパノエート２４４（６３０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（３５ｍＬ）及び水（８．８ｍＬ）に溶解した溶液に鉄（５５４ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５３０ｍｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を高温のままCelite（登録商標）プラグで濾過した。次いで濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物２４５を無色固体として得た（３５０ｍｇ、７５％）。Ｒｔ ０．５６ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ１７９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
[00578] ステップ３．（Ｒ）－６－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物２４６）
３－ヒドロキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン２４５（３１０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながらＮ－ブロモコハク酸イミド（６１９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９６２ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温まで加温した後、一晩撹拌した。その後、更なるＮ－ブロモコハク酸イミド（６１９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９６２ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えて反応を停止した後、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、相分離カートリッジを通過させることにより脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することによりラセミ体を白色固体として得た（２００ｍｇ、４２％）。このラセミ体をキラル分離することにより第１ピークである（Ｒ）－６－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン２４６を得た（６０ｍｇ）。Ｒｔ １．１９ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ２５７／２５９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。絶対配置は暫定的に割り当てた。
[00579] ステップ４．（Ｒ，Ｅ）－３－（６－ヒドロキシ－６－メチル－７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２４７）
フラスコに（Ｒ）－６－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン２４６（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド９（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＮＢｕ４Ｃｌ（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ－１１６（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を装入し、フラスコを３回真空引き及びＮ２置換した。１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで水（２ｍＬ）を加えた後、水性混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合一し、相分離カートリッジを通過させることにより脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した。得られた生成物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）でトリチュレートした。析出物を濾過して回収し、乾燥させることにより標題化合物２４７を淡黄色固体として得た（３０ｍｇ、３２％）。Ｒｔ １．８３ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １０．２９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３４－７．１４（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
[00580] 実施例５３．（Ｅ）－３－（６－エチル－６－ヒドロキシ－７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２５２）の合成
[00581] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000259
[00582]ステップ１．エチル２－ヒドロキシ－２－エチル－３－（２－ニトロピリジン－３－イル）プロパノエート（化合物２４９）
３－（ブロモメチル）－２－ニトロピリジン２４２（４２５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７．５ｍＬ）溶液を撹拌しながら２－オキソブタン酸エチル２４８（７６５ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を－２０℃で加えた。得られた溶液を３０分間撹拌した。次いでＮ１，Ｎ１，Ｎ’１，Ｎ’１，Ｎ２，Ｎ２，Ｎ’２，Ｎ’２－オクタメチルエテン－１，１，２，２－テトラアミン（０．５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を－２０℃で１時間激しく撹拌した後、室温まで加温し、２時間撹拌した。橙赤色の濁った溶液を濾過し、水（４０ｍＬ）で加水分解した。水溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一して水（３×２０ｍＬ）、で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物２４９を無色固体として得た（３８０ｍｇ、６６％）。Ｒｔ １．７５ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
[00583] ステップ２．３－ヒドロキシ－３－エチル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物２５０）
エチル２－ヒドロキシ－２－（（２－ニトロピリジン－３－イル）メチル）ブタノエート２４９（３７０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（１８ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した溶液を撹拌しながら鉄（３０８ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加え、塩化アンモニウム（２９５ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、Celite（登録商標）プラグで濾過した。濾液を蒸発乾固させ、粗生成物をクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物２５０を無色固体として得た（２００ｍｇ、７２％）。Ｒｔ ０．８９ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ １９３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
[00584] ステップ３．６－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－エチル－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物２５１）
３－エチル－３－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン２５０（１９５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながら０℃でＮ－ブロモコハク酸イミド（３６１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５６１ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温に戻し、一晩撹拌した。反応物をceliteパッドで濾過し、固体をアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物２５１を白色固体として得た（１４２ｍｇ、５１％）。Ｒｔ １．２０ｍｉｎ（方法２ａ）ｍ／ｚ ２７１／２７３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ，ｐｐｍ ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
[00585] ステップ４．（Ｅ）－３－（６－エチル－６－ヒドロキシ－７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２５２）
反応バイアルにＮ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド９（１１８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３－エチル－３－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン２５１（１４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ－１１６（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を装入し、バイアルを窒素フラッシュした（５分間）。１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１８０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、反応混合物を８０℃で５０分間加熱した。粗生成物を減圧下に蒸発させ、クロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した。生成物をＤＣＭ／ヘキサン（５ｍＬ）中で再結晶させ、次いでアセトニトリル（２ｍＬ）でトリチュレートすることにより標題化合物２５２を白色固体として得た（１４４ｍｇ、６６％）。Ｒｔ １．５９ｍｉｎ（方法２ａ）ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ １０．３３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２０（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．４８（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
[00586] 実施例５４．（Ｒ，Ｅ）－３－（７－ヒドロキシ－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２６０）の合成
[00587] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000260
[00588] ステップ１．エチル２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イノアート（化合物２５４）
エチル２－オキソプロパノエート２５３（４．６ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に－７８℃でエチニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、ＴＨＦ中、９９ｍｌ、４９．６ｍｍｏｌ）の溶液を約１時間かけて滴下した。混合物を更に１５分間この温度で撹拌した後、室温に戻した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＴＢＭＥ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合一し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮し、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０～４０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物２５４を淡黄色油状物として得た（０．８５ｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ６．２８（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
[00589] ステップ２．エチル４－（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イノアート（化合物２５６）
バイアルにヨウ化銅（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（９４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び５－ブロモ－３－ヨードピリジン－２－アミン２５５（０．８０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を装入し、バイアルを３回真空引き及びＮ２置換した。エチル２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イノアート２５４（０．４２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＮ２で１０分間脱気した後、２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、Celite（登録商標）プラグで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物２５６を透明黄色油状物として得た（８１０ｍｇ、９１％）。Ｒｔ １．６６ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ３１３／３１５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
[00590] ステップ３．（Ｚ）－エチル４－（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－エノアート（化合物２５７）
エチル４－（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－イノアート２５６（０．４５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中混合物を１バールのＨ２中で３０分間撹拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより所望の生成物２５７を無色油状物として得た（０．１７ｇ、２７％）。Ｒｔ ０．９８ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ３１５／３１７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．６８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
[00591] ステップ４．３－ブロモ－７－ヒドロキシ－７－メチル－７Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８（９Ｈ）－オン（化合物２５８）
（Ｚ）－エチル４－（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－２－メチルブト－３－エノアート２５７（０．１７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら水素化ナトリウム（６０％、鉱油中、０．０３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を室温に戻し、２時間撹拌した。反応物にＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）の飽和水溶液を慎重に加えることにより反応を停止し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水（１×１００ｍＬ）を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮することにより所望の生成物２５８をオフホワイト色固体として得（０．１７ｇ、定量的収率）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。Ｒｔ １．３８ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ２６９／２７１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １０．９３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
[00592] ステップ５．（Ｅ）－３－（７－ヒドロキシ－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２５９）
フラスコに３－ブロモ－７－ヒドロキシ－７－メチル－７Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８（９Ｈ）－オン２５８（０．０８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド９（０．０７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＣｌ（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ－１１６（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を装入し、フラスコを３回真空引き及びＮ２置換した。１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱して２時間撹拌した。反応物を室温まで放冷し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより所望の生成物２５９を白色固体として得た（７１ｍｇ、５６％）。Ｒｔ １．９６ｍｉｎ（方法１ａ）；ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ １０．５２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．
[00593] ステップ６．化合物２５９のキラル分離
キラル方法分離：装置：Isolera（Biotage）。カラム：Chiralpak IA（２０μｍ；ガラスカラム；２５０ｍｍ×２５ｍｍ）。溶出液：ＣＨ３ＣＮ９０－酢酸エチル１０。流量：５０ｍＬ／ｍｉｎ。温度：２５℃。注入量：ＣＨ３ＣＮ９０－酢酸エチル１０を１０ｍＬ及びＭｅＯＨ２ｍＬに２５９を、３８．４ｍｇを加えて、５０℃の超音波浴で溶解した後、冷却して速やかに注入。
[00594] （Ｒ，Ｅ）－３－（７－ヒドロキシ－７－メチル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－３－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２６０）
第１エナンチオマーの純粋な画分を回収して濃縮乾固した。次いで固体をジエチルエーテルでスラリー化し、登録情報付きバイアルに移し、まず窒素気流下で濃縮し、次いで室温の減圧下に濃縮した。第１エナンチオマーを白色固体として得た（ｍ＝１３．０４ｍｇ；キラル純度：１００％）。絶対配置は暫定的に割り当てた。
[00595] 実施例５５．（Ｅ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２７０）の合成
[00596] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000261
[00597] ステップ１．メチル２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）アクリレート（化合物２６２）
メチル２－（ヒドロキシメチル）アクリレート２６１（１．７７ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら０℃でイミダゾール（１．２９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（４．９５ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで加温し、約１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。有機物質を分離し、水相を再びＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合一し、水（３×５０ｍＬ）及び飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより所望の生成物２６２を無色油状物として得た（５．３４ｇ，８７％）。Ｒｔ ３．１６ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ３７７［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ７．６６－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５２－７．４１（ｍ，６Ｈ），６．２５（ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）．
[00598] ステップ２．メチル３－（ベンジルアミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）プロパノエート（化合物２６３）
メチル２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）アクリレート２６２（２．４ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながらベンジルアミン（ＭｅＯＨ中１０％溶液、７．４ｍｌ、６．７７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温に戻した。反応物を約１６時間撹拌した後、減圧下に濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより所望の化合物２６３を無色油状物として得た（０．９９ｇ、３１％）。Ｒｔ ２．１１ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ７．６２－７．５６（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．３８（ｍ，６Ｈ），７．３１－７．１７（ｍ，５Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．
[00599] ステップ３．メチル３－アミノ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）プロパノエート（化合物２６４）
メチル３－（ベンジルアミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）プロパノエート２６３（１．５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及び炭素上パラジウム（０．３５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６５ｍＬ）溶液を５バール及び５０℃で２４時間水素化した。パラジウムをCelite（登録商標）で濾去し、濾液を減圧下に濃縮することにより所望の生成物２６４を淡黄色油状混合物として得（１．０５ｇ、８７％）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
[00600] ステップ４． メチル－３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）プロパノエート（化合物２６５）
５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロピリジン１１（６３０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながらメチル３－アミノ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）プロパノエート２６４（１．０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら２時間還流した後、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物２６５を褐色油状物として得た（４９０ｍｇ、２９％）。Ｒｔ ３．１５ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ５７２／５７４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
[00601] ステップ５．メチル－３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）プロパノエート（化合物２６６）
メチル３－（（５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）プロパノエート２６５（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物にエタノール（３５ｍＬ）及び水（８．８ｍＬ）中の鉄（１９０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１８５ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を９０℃で１時間加熱した後、高温のままCelite（登録商標）プラグで濾過した。次いで濾液を蒸発乾固させた。粗生成物を（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物２６６を無色固体として得た（３００ｍｇ、６４％）。Ｒｔ ２．５９ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ５４２／５４４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
[00602] ステップ６．３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）プロパン酸（化合物２６７）
メチル－３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）プロパノエート２６６（３０５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した溶液を撹拌しながら水酸化リチウム（１Ｍ水溶液、６１８μＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を同温度で８０分間撹拌した後、－２０℃で一晩保存した。混合物をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）で反応停止し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物２６７を白色固体として得た（７６ｍｇ、２５％）。Ｒｔ １．７７ｍｉｎ（方法２ａ）ｍ／ｚ ５２８／５３０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
[00603] ステップ７．８－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン（化合物２６８）
３－（（２－アミノ－５－ブロモピリジン－３－イル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）プロパン酸２６７（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を撹拌しながらＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応混合物を１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）で反応停止し、水（６５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合一して飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に蒸発させることにより標題化合物２６８をコハク色油状物として得（１０１ｍｇ、８５％）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。Ｒｔ ２．３３ｍｉｎ（方法２ａ）ｍ／ｚ ５１０／５１２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
[00604] ステップ８．８－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン（化合物２６９）
８－ブロモ－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン２６８（１０１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液をＴＢＡＦ（１Ｍ、ＴＨＦ中、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。２０分間後、溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製することにより標題化合物２６９を白色固体として得た（２６ｍｇ、７８％）。Ｒｔ ０．９３ｍｉｎ（方法２ａ）ｍ／ｚ ２７２／２７４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
[00605] ステップ９．（Ｅ）－３－（３－（ヒドロキシメチル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２７０）
バイアルにＮ－メチル－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド９（２２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、８－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン２６９（２６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物（２．８ｍｇ、９．５６μｍｏｌ）、Ｐｄ－１１６（４．９ｍｇ、９．５６μｍｏｌ）を装入した。バイアルを５分間窒素フラッシュした。１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した後、室温まで放冷した。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した。得られた物質を更にＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）でトリチュレートすることにより標題化合物２７０を淡黄色固体として得た（２０ｍｇ、４９％）。Ｒｔ １．４５ｍｉｎ（方法２ａ）ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
[00606] 実施例５６．２－ヒドロキシエタン１－アミニウム（Ｒ，Ｅ）－（２－メチル－８－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－５－イル）メチルホスフェート（化合物２７２）の合成
[00607] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000262
[00608] ステップ１．［（２Ｒ）－２－メチル－８－［（Ｅ）－３－［メチル－［（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル］アミノ］－３－オキソ－プロプ－１－エニル］－４－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－５－イル］メチルビス（２－トリメチルシリルエチル）ホスフェート（化合物２７１）
（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－［（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル］－３－［（２Ｒ）－２－メチル－４－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］プロプ－２－エンアミド２１４（１．０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中懸濁液を含む２５ｍＬ容の小型フラスコに、窒素中、２５℃でカリウム２－メチルプロパン－２－オラート溶液（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ、１Ｍ、ＴＨＦ中）を５分間撹拌しながら加えた。次いで、得られた橙色溶液を２５℃で１５分間撹拌し、クロロメチルビス（２－（トリメチルシリル）エチル）ホスフェート（４．８ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ、３０％、ヘキサン中）を２５℃で３０分間かけて激しく撹拌しながら滴下した。次いで反応混合物を２５℃で１０分間、ＵＰＬＣ／ＭＳにより反応がほぼ完了したことが示されるまで撹拌した（方法：３ｍｉｎ、酸性、標準；２５４ｎｍ；Ｒｔ＝１．５６ｍｉｎ（出発物質；７％）；Ｒｔ＝１．６２ｍｉｎ（未同定；４％）；Ｒｔ＝１．７９ｍｉｎ（未同定；４％）；Ｒｔ＝２．２７ｍｉｎ（他の位置異性体；１５％）；Ｒｔ＝２．５７ｍｉｎ（期待した生成物；７０％）。反応混合物をｎ－ヘプタン（２×４０ｍＬ）で洗浄した後、ＤＭＳＯ相を飽和酢酸アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、次いで水相をＭＴＢＥ（４×５０ｍＬ）で抽出した。次いで有機相を合一して飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過してロータリーエバポレータ（浴温：２０℃）で減圧下に濃縮することにより粗生成標題化合物２７１を黄色泡沫物として得た（１．６８６ｇ、１．７６８ｍｍｏｌ、収率７１．５％）。ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１ｃ）：３ｍｉｎ、酸性、標準；２５４ｎｍ；７５％。
[00609] ステップ２．２－ヒドロキシエタン－１－アミニウム（Ｒ，Ｅ）－（２－メチル－８－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－５－イル）メチルホスフェート（化合物２７２）
［（２Ｒ）－２－メチル－８－［（Ｅ）－３－［メチル－［（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル］アミノ］－３－オキソ－プロプ－１－エニル］－４－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－５－イル］メチルビス（２－トリメチルシリルエチル）ホスフェート２７１（１６８６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水ジクロロメタン（２７．０ｍＬ）溶液を含む１００ｍＬ容の三ツ口フラスコに、窒素中、－２０℃で撹拌しながら、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ、１９ｅｑ）の無水ＤＣＭ（２７ｍＬ）溶液を、温度を－１５℃未満に維持しながら滴下した。次いで、反応混合物を－１２℃で１時間３０分かけて、ＵＰＬＣ／ＭＳで反応が完了したことが示されるまで撹拌した（試料はエタノールアミンを１滴含むアセトニトリル中で調製；３ｍｉｎ、酸性、標準；２５４ｎｍ；Ｒｔ＝１．３５ｍｉｎ（期待した生成物；ＥＳ－：５１３．２；７４％）；Ｒｔ＝１．５６ｍｉｎ（ＡＰＩ；１２％）；Ｒｔ＝１．８１ｍｉｎ（半加水分解ホスフェート））。温度を－２０℃にし、エタノールアミン（２．７ｍＬ、４４．２２ｍｍｏｌ、２５ｅｑ）の無水ＤＣＭ（２７ｍＬ）溶液を５分間かけて加えた。次いで、反応混合物を－１５℃で１時間撹拌した後、浴温を５℃に維持しながら高真空下で濃縮した（ロータリーエバポレータ）。次いで残渣を１００ｍＬのシクロペンチルメチルエーテル中でスラリー化し、得られた懸濁液を濾過することによりＴＦＡ・エタノールアミン塩を黄色固体として得た。濾液を、浴温を５℃に維持しながら高真空下で濃縮（ロータリーエバポレータ）することにより、標題生成物の粗生成物を黄色油状物として得た。ｍ＝３．７６ｇ（ＵＰＬＣ／ＭＳ；３ｍｉｎ、酸性、標準；２５４ｎｍ；純度：８７％）。－２０℃で一晩保存した。生成物を、Isolera装置（Biotage）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カートリッジ：Ｃ１８（２５μｍ）；１２０ｇ。注入：粗生成物（３．７６ｇ）を（水（０．２％エタノールアミン）－ＣＨ３ＣＮ（０．２％エタノールアミン）（９５～５））２５ｍＬに可溶化した後、注入。対象画分を合一して凍結乾燥させることにより標題生成物２７２を黄色固体として得た（ｍ＝７３８ｍｇ）。ＮＭＲから、過剰のエタノールアミンを有していることが示された。生成物をメタノール（５ｍＬ）中でスラリー化し、超音波処理し、懸濁液を濾過した。得られた淡黄色粉末をメタノール（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させることにより標題化合物２７２を淡黄色粉末として得た（ｍ＝３００．３ｍｇ；収率２６．７％）。ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１ｃ）：３ｍｉｎ、酸性、標準；２５４ｎｍ；純度１００％（ＡＵＣ）、ＥＳ－：５１３．２。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ，ｐｐｍ ８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１５．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１６．２Ｈｚ），７．５４－７．３２（３Ｈ，ｍ），７．２９－７．１６（２．５Ｈ，ｍ），７．０４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．４８－５．３７（２Ｈ，ｍ），４．８１（０．８Ｈ，ｓ），４．７３（１．２Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．１，１８．２Ｈｚ），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．１５（１．６Ｈ，ｓ），３．０４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．００（１．４Ｈ，ｓ），２．６４－２．５５（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．２２（１Ｈ，ｍ），２．１９（１．６Ｈ，ｓ），２．１８（１．４Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．１Ｈｚ）．ＴＦＡ・エタノールアミン塩含有量：０．０７％ｗ／ｗ。
[00610] 実施例５７．（Ｅ）－Ｎ－［（４－アミノ－３－メチル－ベンゾフラン－２－イル）メチル］－３－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－Ｎ－メチル－プロプ－２－エンアミド（化合物２７４）の合成
Figure 2022506957000263
[00611] ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリレート（化合物２７３）
窒素雰囲気中、（３Ｓ）－８－ブロモ－３－ヒドロキシ－１，２，３，５－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４－オン２２８（１８２．７６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（２３．３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１２ｅｑ）、クロロ（クロチル）（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４．７２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）の混合物をフラスコに加えた。フラスコを排気して窒素置換した。１，４－ジオキサン（４．９５ｍＬ）、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル１５（０．２４ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、混合物中に窒素を５分間バブリングした。反応混合物を９０℃で５時間加熱した。冷却後、混合物を０．２２μＭのＰＴＦＥフィルタで濾過した。次いでフィルタをＤＣＭ／ＭｅＯＨ５０／５０で洗浄した。濾液を合一して減圧下に濃縮乾固させた。ＡＣＮを加え、得られた黄色懸濁液を超音波浴に数分間装入した後、porosity3のフリットで濾過した。得られた黄色固体を冷エーテルで洗浄することにより、２７３を黄色固体として得た（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率５１．０７％）。ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１ｃ）：ｍ／ｚ ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
[00612] ステップ２．（Ｓ，Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸（化合物２７４）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリレート２７３（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（０．２３ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．２３ｍＬ）を滴下した。得られた黄色溶液を３時間撹拌した。ＵＰＬＣ分析から完全に転化したことが示された。揮発性物質を減圧下に除去し、得られた残渣を冷エーテルで処理した。得られた懸濁液を超音波浴に装入し、濾過した。得られた黄色固体を高真空下で一晩乾燥させることにより、標題化合物２７４を黄色固体として得た（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率９８．２３％）。ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１ｃ）：ｍ／ｚ ２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。
[00613] ステップ３．（Ｅ）－Ｎ－［（４－アミノ－３－メチル－ベンゾフラン－２－イル）メチル］－３－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－Ｎ－メチル－プロプ－２－エンアミド（化合物２７５）
３－メチル－２－（メチルアミノメチル）ベンゾフラン－４－アミン３（３２．１ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び（（Ｓ，Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸２７４（３５．１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解した。次いでＨＡＴＵ（８３．７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を一度に加えた。これに、ＤＩＰＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．５６４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を室温で滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた褐色反応物を高真空下で濃縮し（ワークアップなし）、粗製褐色物質をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物に溶解し（５ｍＬ、４：１Ｖ／Ｖ、２回注入）、セミ分取ＨＰＬＣ（９８－１００－３０ｍｉｎ；９０％溶媒Ａ、１０％溶媒Ｂ、３０ｍｉｎ）で精製し、一晩凍結乾燥させることにより標題化合物２７５を黄色粉末として純度８９．１９％で得た（４９ｍｇ、収率８２％）。こうして得られた固体を乾燥させ、ＤＭＳＯ（０．５～１ｍＬ）で可溶化させ、水（６ｍＬ）にゆっくりと加えた。純度９３．１４％の生成物が即座に析出し、これを遠心分離により回収し、一晩凍結乾燥させた。ベージュ色粉末を得た（１０．５ｍｇ）。ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１ｃ）：ｍ／ｚ ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）；ｔｒｅｔ＝１．０２ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １０．０７（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，２．４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，０．６Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８－６．５６（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），５．１３－５．１１（ｍ，３Ｈ），４．７７，４．６２（回転異性体，２ｓ，２Ｈ），４．０８－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０１，２．８４（回転異性体，２ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
[00614] 実施例５８．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（７－アミノ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（３－ヒドロキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物２７６）の合成
Figure 2022506957000264
[00615] ステップ１．（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（７－アミノ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（３－ヒドロキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物２７６）
２－メチル－３－（（メチルアミノ）メチル）ベンゾフラン－７－アミン７４（３１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及び（Ｓ，Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸２７４（３４．１４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解した。次いでＨＡＴＵ（８１．３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を一度に加えた。これにＤＩＰＥＡ（０．０９６ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を室温で滴下し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた褐色の反応物を水（５ｍＬ）で処理した。生成物が即座に析出し、これを遠心分離により回収した。純度６６．５３％の黄色固体を単離した（４８ｍｇ）。得られた不純物を含む物質を再び分取ＨＰＬＣで精製した。黄色生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ４ｍＬに懸濁させ（超音波処理１～２ｍｉｎ）、４ｍＬのバーコード付きバイアルに移した。溶媒を蒸発させた後、室温の高真空下で一晩乾燥させ、純度１００％の黄色固体を得た（９．６ｍｇ、収率１６．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １０．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，２．３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４，６．５７（２ ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．８２，４．６７（回転異性体，２ｓ，２Ｈ），４．１５－４－１２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，６．１及び１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０１，２．８２（回転異性体，２ｓ，３Ｈ），２．５０，２．４５（回転異性体，２ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１ｃ）：ｍ／ｚ ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）；ｔｒｅｔ＝１．００ｍｉｎ．
[00616] 実施例５９．（Ｒ，Ｅ）－（３－ヒドロキシ－３－メチル－８－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－５－イル）メチルデカノエート（化合物２８２）の合成
Figure 2022506957000265
[00617]ステップ１．クロロメチルデカノエート（化合物２７９）
デカン酸２７７（１．０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（９９．５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、及び炭酸水素ナトリウム（１．９２ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）をフラスコ内で混合した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えた。得られた２相溶液を０℃に冷却した後、クロリド硫酸エチル２７８（１．０３ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液で処理した。混合物を０℃で４０分間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合一し、ＭｇＳＯ４で乾燥させることによりクロロメチルデカノエート２７９（０．８９ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、収率７１．３５％）を無色油状物として得た。
[00618] ステップ２．（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－メチル－３－（３－メチル－４－オキソ－３－（（トリメチルシリル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２８０）
１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．３３ｍＬ、１６．６５ｍｍｏｌ、７．０ｅｑ）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に（Ｅ）－３－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－４－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－Ｎ－メチル－Ｎ－［（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル］プロプ－２－エンアミド４９（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を室温で一度に加えた。黄色溶液を室温で５分間撹拌し、次いでＴＭＳＣｌ（１．５４ｍＬ、１１．８９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を一度に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水及び飽和食塩水（１：１Ｖ／Ｖ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機相を合一して飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮乾固させることにより標題化合物２８０（１．１２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率９５．５９％）を黄色固体として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１ｃ）：Ｒｔ＝２．０４ｍｉｎ．ＥＳ＋＝４９３．３。
[00619] ステップ３．（Ｒ，Ｅ）－（３－メチル－８－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－３－（（トリメチルシリル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－５－イル）メチルデカノエート（化合物２８１）
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－メチル－３－（３－メチル－４－オキソ－３－（（トリメチルシリル）オキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アクリルアミド２８０（０．５６９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）で希釈した。得られた黄色溶液にカリウム２－メチルプロパン－２－オラート（１５０．０７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。この反応混合物をクロロメチルデカノエート２７９（１．０２ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を含むバイアルに７分間かけて滴下した。反応物を室温で３０分間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合一して飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をSNAP Ultraカラム（５０ｇ）を用いて、シリカゲルを使用し、溶出液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ９０／１０→０／１００を用いて精製した。適切な画分を回収し、濃縮乾固させることにより生成物２８１をベージュ色の泡沫物として得た（６７ｍｇ、収率２４％）。ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１ｃ）：Ｒｔ＝２．９１ｍｉｎ．ＥＳ＋＝６７７．５。
[00620] ステップ４．（Ｒ，Ｅ）－（３－ヒドロキシ－３－メチル－８－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－５－イル）メチルデカノエート（化合物２８２）
（Ｒ，Ｅ）－（３－メチル－８－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－３－（（トリメチルシリル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－５－イル）メチルデカノエート２８１をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。１Ｍの塩酸（０．５８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を室温で加えた。室温で１０分間撹拌した後、ＵＰＬＣ分析から完全に転化したことが示された。反応混合物を濃縮乾固させることにより黄色油状物を得、これをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回洗浄した。有機層を合一してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。この粗生成物をSNAP Ultraカラム（２５ｇ）を使用し、溶出液としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ５０／５０→０／１００を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を回収し、濃縮乾固させることにより親油性プロドラッグ２８２をベージュ色固体として得た（１０３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５６．１７％）。ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１ｃ）：Ｒｔ＝２．４６ｍｉｎ ＥＳ＋＝６０５．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ７．８８－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．８６，４．６９（２ｓ，２Ｈ，回転異性体），４．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１，３．０７（２ｓ，３Ｈ，回転異性体），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．３５（ｍ，１２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
[00621] 実施例６０．（Ｒ，Ｅ）－（３－ヒドロキシ－３－メチル－８－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－５－イル）メチル２－エチルブタノエート（化合物２８６）の合成
[00622] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000266
[00623] ステップ１．クロロメチル２－エチルブタノエート（化合物２８４）を化合物２７９に関し記載した通りに２－エチルブタン酸（２８３）及びクロリド硫酸エチル２７８から合成した。（収率７７．５％）。
[00624] ステップ２．化合物２８１に関し記載した手順に従い（Ｒ，Ｅ）－（３－メチル－８－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－３－（（トリメチルシリル）オキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－５－イル）メチル２－エチルブタノエート（化合物２８５）を得た（収率４９％）。ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１ｃ）：Ｒｔ＝２．５４ｍｉｎ ＥＳ＋＝２１．４。
[00625] ステップ３．化合物２８２に関し記載された通りに（Ｒ，Ｅ）－（３－ヒドロキシ－３－メチル－８－（３－（メチル（（３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）アミノ）－３－オキソプロプ－１－エン－１－イル）－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－５－イル）メチル２－エチルブタノエート（化合物２８６）を得た（収率７９％）。ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１ｃ）：Ｒｔ＝１．９６ｍｉｎ．ＥＳ＋＝５４９．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ ７．８７－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．０４（ｍ，１．３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，０．７Ｈ），５．２７－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．８２，４．６９（２ｓ，２Ｈ，回転異性体），４．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２０，３．０８（２ｓ，３Ｈ，回転異性体），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．３７（ｍ，４Ｈ），０．８１－０．７２（ｍ，６Ｈ）．
[00626] 実施例６１．（Ｅ）－Ｎ－（（７－アミノ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（２，２－ジメチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物２８７）の合成
[00627] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000267
[00628] ステップ１．（Ｅ）－Ｎ－（（７－アミノ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（２，２－ジメチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物２８７）
Ｎ－（（７－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド１６６（７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－２，２－ジメチル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－３（４Ｈ）－オン１４（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ－１１６（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で置換し、８０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（５ｍＬ、１ＭＡｑ）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌した後、ＨＣｌ（５ｍＬ、１ＭＡｑ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、固体ＮａＨＣＯ３で約ｐＨ８に中和し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した有機層を合一して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離器を通過させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物２８７を淡黄色固体として得た（２６ｍｇ、３４％）。Ｒｔ １．５１ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ １０．４１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．
[00629] 実施例６２．（Ｅ）－Ｎ－（（７－アミノ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物２９０）の合成
[00630] 一般的な合成スキーム
Figure 2022506957000268
[00631] ステップ１．（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリレート（化合物２８８）
（２Ｒ，３Ｓ）－８－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－４（５Ｈ）－オン１４８（３５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ－１１６（３３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、バイアルを真空引き及び窒素置換した（３回）。１，４－ジオキサン（７ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチルアクリレート１５（０．３７ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に放冷した後、減圧下に濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーで精製することにより（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）、標題化合物２８８を黄色固体として得た（４１４ｍｇ、９６％）。ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１ｃ）：Ｒｔ＝１．７４ｍｉｎ．ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １０．３０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
[00632] ステップ２．（Ｅ）－３－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸２，２，２－トリフルオロアセテート（化合物２８９）
（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリレート２８８（４１１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）中で混合物した混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮することにより淡橙色のガム状物を得た。このガム状物をＴＢＭＥ（１０ｍＬ）でトリチュレートすることにより黄色固体を得、これを濾過し、更にＴＢＭＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｅＣＮ（２×１０ｍＬ）で洗浄することにより標題化合物２８９を明黄色固体として得た（２６０ｍｇ、５３％）。ＵＰＬＣ－ＭＳ（方法１ｃ）：Ｒｔ＝０．９０ｍｉｎ．ｍ／ｚ ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ，ｐｐｍ １２．４１（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
[00633] ステップ３．（Ｅ）－Ｎ－（（７－アミノ－２－メチルベンゾフラン－３－イル）メチル）－３－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物２９０）
（Ｅ）－３－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）アクリル酸２，２，２－トリフルオロアセテート２８９（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液にＤＩＰＥＡ（１１０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中２－メチル－３－（（メチルアミノ）メチル）ベンゾフラン－７－アミン７４（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた後、得られた黄色固体を濾過してＨ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をクロマトグラフィー（２．５－５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより標題化合物２９０を黄色固体として得た（１６ｍｇ、２３％）。
[00634] Ｒｔ １．３６ｍｉｎ（方法１ａ）ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）：δ，ｐｐｍ ９．８０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
[00635] 実施例６３．製剤例
本発明の化合物は、４０％Captisol水性媒体又は３０％Kleptose媒体中の濃度１０ｍｇ／ｍｌの溶液として製剤化される（室温で３０分間磁気的撹拌）。この製剤はＩＶ経路に適している。
[00636] 本発明の化合物は、ＨＰＭＣ ＡＳ中の固体分散体として、薬物含量２０％で製剤化される。化合物及びポリマーを塩化メチレン：メタノール（比３：１ｗ／ｗ）の混合物で可溶化し、有機相中のポリマー濃度を１．４％ｗ／ｗとする（バッチスケール８５ｍｇ）。次いでこの溶液をProcept 4M8-Trix噴霧乾燥機（プロセスパラメータ：サイクロンＳ、気流流速０．３５ｍ３／ｍｉｎ、入口温度５０℃、溶液供給速度：６ｇ／ｍｉｎ、ノズル圧１０Ｌ／ｍｉｎ、冷却空気８０Ｌ／ｍｉｎ）で噴霧乾燥させる。回収率は６４％である。ＤＳＣ及びＸＲＰＤ分析から固溶体が得られたことが確認される（非晶質の物理的形態、９５℃に単一のＴｇ）。次いでこの配合物をＰＯ経路用錠剤又は顆粒剤として製剤化する。
[00637] 本発明の化合物は、水中又は油中のナノ懸濁液又はマイクロ懸濁液として製剤化され（濃度１ｍｇ／ｍｌ～３００ｍｇ／ｍｌ）、濃度０．０１～１０％のセルロース、２－ヒドロキシプロピルエーテル、又はセルロースエチルエーテル等のポリマーで安定化される。前記製剤は更にポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート等の界面活性剤を０．０１～１０％の濃度で含む。この製剤は経口経路を介した投与に適している。
[00638] 本発明の化合物は、水中又は油中のナノ懸濁液又はマイクロ懸濁液として製剤化される（濃度１ｍｇ／ｍｌ～３００ｍｇ／ｍｌ）。この製剤は更にポリエチレングリコール４０００又はａ－ヒドロ－ｏ－ヒドロキシポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）等のポリマーを０．０１～１０％の濃度で、及びポリオキシエチレン２０ソルビトールモノオレエート等の界面活性剤を０．０１～１０％の濃度で含む。この製剤は徐放性製剤である（１２～７２時間徐放）。この製剤は筋肉内経路を介した投与に適している。
[00639] 本発明の化合物は、濃度１０ｍｇ／ｍｌの水中のナノ懸濁液又はマイクロ懸濁液として製剤化される。この製剤は更にポリエチレングリコール４０００を１０％の濃度で、及びポリオキシエチレン２０ソルビトールモノオレエートを１０％の濃度で含む。この製剤は筋肉内経路を介した投与に適している。
[00640] 本発明の化合物は、水中のナノ懸濁液又はマイクロ懸濁液として（濃度１ｍｇ／ｍｌ～３００ｍｇ／ｍｌ）、本発明の親水性プロドラッグと１：９９～９９：１（化合物：親水性プロドラッグ化合物）の比で組合せて製剤化される。この組成物は更に、コポビドン等のポリマー又は酢酸の１－エテニル－２－ピロリジノンとのエテニルエステルを０．０１～１０％の濃度で、及び界面活性剤、例えばポリオキシエチレン２０ソルビトールモノオレエートを０．０１～１０％の濃度で含む。この製剤は徐放性製剤である（１２～７２時間徐放）。この製剤は筋肉内経路を介した投与に適している。
[00641] 本発明の化合物は、ＰＬＧＡ（又は他のＰＬＡとして好適なマトリックス）内に薬物を１０～９５％の含量で含む、水性媒体又はゴマ油等の油性媒体中の微小粒子、微小球又は埋め込み剤から構成される、固体分散体として製剤化される（濃度１ｍｇ／ｍｌ～３００ｍｇ／ｍｌ）。この製剤は、０．０１～１０％の濃度のコポビドン又は１－エテニル－２－ピロリジノンの酢酸エテニルエステルポリマー等のポリマーで安定化される。更に前記製剤は、界面活性剤であるポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエートを０．０１～１０％の濃度で含む。この製剤は徐放性製剤であり（１２～７２時間、例えば、２４～７２時間徐放）、筋肉内経路を介した投与に適している。
[00642] 本発明の化合物はＰＥＧ－ＰＬＡポリエチレングリコール－ポリ乳酸又はポリ多糖等のポリマーを０．０１～５０％の濃度で含む親水性ゲル又は親油性ゲルとして製剤化される（濃度１ｍｇ／ｍｌ～３００ｍｇ／ｍｌ）。この製剤は徐放性製剤である（１２～７２時間、例えば、２４～７２時間徐放）。この製剤は筋肉内経路を介した投与に適している。
[00643] 本発明の化合物はゴマ油等の油並びに共溶媒、例えば、ベンジルアルコール及び／又はエタノールと一緒に親油性固体又は油状プロドラッグとして製剤化される（濃度１ｍｇ／ｍｌ～３００ｍｇ／ｍｌ）。この製剤は徐放性製剤である（１２～７２時間徐放）。この製剤は筋肉内経路を介した投与に適している。
[00644] 実施例６４．抗菌活性
[00645] 例示した化合物の活性について以下に示す試験手順を利用して試験を行った。
[00646] 淋菌（Neisseria gonorrhoeae）ＦａｂＩ阻害試験：
[00647] 淋菌（Neisseria gonorrhoeae）ＦａｂＩ酵素活性の阻害に関する試験を、９６ウェルプレート形式で、試験化合物の存在下又は非存在下に、自動プレートリーダーを用いてＮＡＤＨ消費速度（Δ３４０ｎｍの吸光度／ｍｉｎ）を３０℃で測定することにより実施した。試験混合物は、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．２、１００ｍＭ 酢酸アンモニウム、０．０５％pluronic F-68、２５μＭ クロトニルＡＣＰ、５０μＭ ＮＡＤＨ、５０ｐＭ 組換え淋菌（N. gonorrhoeae）ＦａｂＩタンパク質、７．５％ ＤＭＳＯ、及び試験化合物を０．１７～１０，０００ｎＭの範囲の濃度で含むものとし、ウェルの終量を１００μｌとした。この用量反応阻害試験は、各試験化合物について１１段階の希釈系列を用いて実施した。各試験化合物のＩＣ５０値は、阻害の用量反応曲線にロジスティック回帰によりシグモイド曲線を当てはめることにより求めた。
[00648] ＭＩＣ５０：ＭＩＣは、適切な臨床検査標準委員会（ＣＬＳＩ）の手法に従い、ＧＣ寒天基礎培地を用いて、寒天希釈法による薬剤感受性試験により決定した。幅広い種類の淋菌（Neisseria gonorrhoeae）株に対する活性を評価し、ＭＩＣ５０を求めるために使用する分離株のスクリーニングパネルは、最低でも１５種の淋菌（N. gonorrhoea）の臨床分離株を含むものとし、ＡＴＣＣレファレンスコレクション及びシプロフロキサシン耐性株からの数種の菌株を含むものとした。ＭＩＣ５０は、試験集団の５０％以上の単離株が阻害されるＭＩＣ値を表し；これはＭＩＣの中央値に相当する。
[00649] Ｃａｃｏ－２試験：試験化合物を、Ｃａｃｏ－２を有する２４－トランズウェルシステム（Solvo Biotechnologies, Hungary）で１２０分間インキュベートした後、サンプルをトランズウェルシステムのドナー側及びアクセプター側のコンパートメントから採取した。各細胞単層の健全性は、実験前に経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定することにより管理した。実際に実験を行った後に、同一プレート（全ウェル）上のコントロールとして、ルシファーイエローの透過性（基底膜側から頂端膜側）も試験した。ＵＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いてサンプルを分析した。化合物の浸透をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ相対ピーク面積（初期のインサート溶液のサンプル＝１００％）を用いて監視した。このデータを用いて見かけの透過性（Ｐａｐｐ（単位ｃｍ／ｓ×１０－６））及び実験中の回収率を求めた。
[00650] 肝抽出率（ＥＲ）の予測：試験化合物をマウス及びヒト肝ミクロソームと一緒にインキュベートし、代謝の固有クリアランスを算出することにより、インビトロの代謝安定性を評価した。簡潔に説明すると、試験化合物を肝ミクロソームと共に、補助因子（１ｍＭ ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ ＵＤＰＧＡ＋１５ｍＭアラメチシン）を添加してインキュベートした。選択した時点において、同量の冷アセトニトリルで試験を停止し、サンプルをＵＰＬＣ／ＨＲ－ＭＳで分析することにより、消失した化合物の割合を監視した。ピーク面積（０ｍｉｎ＝１００％）に基づき基質の消失を推定し、これを使用して半減期を算出し、続いてインビトロクリアランスを算出した（CLint、単位μＬ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質）。Poulin et al,Journal of Pharmaceutical Sciences, vol.101, no.2, February 2012及びPoulin et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, vol.101, no. 11, November 2012により修正された種特異的な生理学的スケーリングファクター（ＰＢＳＦ）及び肝クリアランスのWell-Stirredモデルを用いて、in vitro CLintを更にin vivo CLintに変換し、マウス及びヒトの肝抽出率（ＥＲ）を求めた。
[00651] マウスのカセットＰＫ及び経口バイオアベイラビリティの決定：雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝２４匹／群）に化合物を単回で静脈（ｉｖ、１ｍｇ／ｋｇ）又は経口（ｐｏ、２ｍｇ／ｋｇ）投与した。ＩＶ及び経口投与の投与液量をそれぞれ５ｍｌ／ｋｇ及び１０ｍｌ／ｋｇとした。１０％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）及び４０％Captisol（ｗ／ｖ）を含む生理食塩水溶液中で化合物を合剤化した（１つのカセットに最大３種の化合物）。血液サンプル（１回の採取当たりマウス３匹）を投与から０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、及び８時間後に採取し、血漿中の化合物濃度を標準的なＨＰＬＣ／ＭＳ分析法を用いて測定した。血漿濃度から、非コンパートメント薬物動態モデルを用いて、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、クリアランス、分布容積、及び経口バイオアベイラビリティを推定した。特に、経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）は、Ｆ＝（Ｄｏｓｅｉｖ×ＡＵＣｐｏ）／（Ｄｏｓｅｐｏ×ＡＵＣｉｖ）×１００と定義した。
[00652] ＨｅｐＧ２に対する細胞毒性
[00653] １日目：プレートＣの準備
・細胞毒性試験は９６ウェルマイクロタイタープレート（Biofil、TCP011096）を用いて実施した。内側のウェル（６０個の内側のウェルを滅菌水で囲む）には１９０μＬの培養液と共に予め定められた数の細胞（７５００生細胞／ウェル）を加えた。２種の化合物（濃度８種、ｎ＝３／濃度）には、細胞を含む１枚のプレートＣを準備した。６種の化合物（濃度８種、ｎ＝１／濃度）には、細胞を含まない１枚のバックグラウンドプレートを準備した。
・プレートをベンチに３０分間放置し、ウェル内の細胞を均一に接着させた。
・次いで、プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
[00654] ０日目：プレートＡの準備
・９６ウェルＰＰプレート（GreinerBio-One、７．６５１．２６１）を用いて、原液を、対応する１００％ＤＭＳＯで段階希釈した（half-log希釈、３．１６×）：３列目に１００％ＤＭＳＯ中１００００μＭの原液７９μｌを加え、４～１１列目に１００％ＤＭＳＯを、５４μｌを加えた。化合物の原液２５μｌを３列目から４列目に移動した（３回ピペッティングし、移動毎にチップを交換）。これを１０列目まで繰り返した。陽性対照のドキソルビシンは、１０００μＭの原液を出発点として使用した。
[00655] プレートＡ：
Figure 2022506957000269
[00656] プレートＢの準備
・プレートＡで調製した化合物を９６ウェルＰＰプレート（Greiner Bio-One、7.651.261）で完全培地２００μｌにおいて５×に希釈した：２列目には１６％Tritron X-100を含む培地２００μｌを加えた。３～１１列目には培地１６０μｌを加えた。プレートＡからの既に希釈された化合物４０μｌを３～１１列目に移した（３回ピペッティングし、移動毎にチップを交換）。
[00657] プレートＢ：
Figure 2022506957000270
・プレートＢの２０×溶液をプレートＣ（細胞を含む又は含まないもの（バックグラウンドプレート））で希釈した：２～１１列目に、プレートＢの化合物溶液１０μｌを加えた（３回ピペッティングし、移動毎にチップを交換）。２種の化合物を１枚のプレートＣに３連で分注した（バックグラウンドプレートは１連）。
[00658] プレートＣの例：
Figure 2022506957000271
・プレートＣは３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。
[00659] ３日目：
・Alamar blue２０μｌを加え、ＣＯ２の存在下又は非存在下に３７℃で６時間インキュベートした。
・光をｅｘｃ ５７０ｎｍ及びｅｍｉ ５８５ｎｍで読み取った
・バックグラウンド補正後の蛍光測定値を、溶媒の値（１％ＤＭＳＯ）を１００％活性と見なし、それに対する比率（％）に変換する（相対測定値）か、又はTriton X-100の値を生存率０％、溶媒の値を生存率１００％と見なして正規化した（正規化測定）。次いで、相対測定値及び絶対測定値をGraphPad Prismソフトウェアを用いて解析することにより、相対ＩＣ５０及び絶対ＩＣ５０値をそれぞれ導出した。
[00660] これらの活性試験の結果を次の表１にまとめる。
Figure 2022506957000272
Figure 2022506957000273
Figure 2022506957000274
Figure 2022506957000275
Figure 2022506957000276
[00661] 実施例６５．クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）ＦａｂＩ阻害試験
[00662] クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）ＦａｂＩ酵素活性の阻害を、９６ウェルプレート形式で、試験化合物の存在下又は非存在下に、３０℃で、自動プレートリーダーを使用して、ＮＡＤＨ消費速度（Δ３４０ｎｍの吸光度／ｍｉｎ）を測定することにより試験した。試験混合物は、１００ｍＭ ＭＥＳ、ｐＨ７．０、２００ｍＭ酢酸アンモニウム、４．０％グリセロール、０．０２％pluronic F-68、２５ＭクロトニルＡＣＰ、５０Ｍ ＮＡＤＨ、０．５ｎＭ組換えＣ．トラコマチス（C.trachomatis）ＦａｂＩタンパク質、７．５％ＤＭＳＯ、及び試験化合物を０．１７～１００，０００ｎＭの範囲の濃度で含むものとし、ウェルの終量を１００μｌとした。この用量反応阻害試験は、各試験化合物を１１段階の希釈系列を用いて実施した。各試験化合物のＩＣ５０値を、阻害の用量反応曲線にロジスティック回帰によりシグモイド曲線を当てはめることにより求めた。
[00663] 結果を表２に示す。
Figure 2022506957000277
[00665] 米国を指定国とする場合の陳述：「本発明は、米国保健福祉省／事前準備・対応担当次官補局（ＨＨＳ／ＡＳＰＲ）により授与されたＦＡＩＮ：ＩＤＳＥＰ１６００３０の下に政府支援を受けてなされたものである。米国政府は本発明に一定の権利を有する。」

Claims (18)

  1. 一般式Ｉ
    Figure 2022506957000278
     （式中、
    Ａ１は、以下の構造
    Figure 2022506957000279
     （式中、環外のメチレン基に連結されている線は、式Ｉの窒素原子と共に形成される単結合の共有結合を表す）
    を有するＡ１１基及びＡ１２基から選択される部分を表し、
    Ａ２は、メチル基を表すか、又は
    Ａ１及びＡ２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、以下の部分Ａ３：
    Figure 2022506957000280
     （式中、二環の窒素原子に連結されている環外の線は、式Ｉの左側における窒素とカルボニル基との間の共有結合を表す）
    を形成し、
    Ｑ１は、－ＣＨ＝ＣＲ７－、ＣＨ２又はＮＨを表し、
    Ｑ２は、ＣＲ４Ｒ５又はＣＲ４Ｒ５－ＣＲ６Ｒ７を表し、ここで、前記ＣＲ４Ｒ５基は、Ｑ１に結合しているか、又は
    Ｑ１－Ｑ２は、－Ｎ＝ＣＲ７－ＣＨＲ７－又はその互変異性体－ＮＨ－ＣＲ７＝ＣＲ７－を表し、
    Ｑ３は、Ｏ又はＳを表し、
    Ｒ１は、Ｈ、－ＮＨ２から選択される基を表し、
    Ｒ２は、Ｈ、－Ｏ－Ａｒ１、－Ｏ－Ｈｅｔ１、－ＮＲ９Ｒ１０、－Ｏ－Ａｌｋ１から選択される基を表し、ここで、Ａｒ１は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－（ＣＨ２）１～４－ＮＲ９Ｒ１０から個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又は前記フェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、前記隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む５若しくは６つの環原子を有する芳香族複素環又はＮ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を含む６つの環原子を有する、部分的若しくは完全飽和非芳香族複素環を表し、前記Ｈｅｔ１基は、－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮ、－（ＣＨ２）０～４－ＯＨから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、Ｒ９は、Ｈ及び－Ｃ１～４アルキルから選択され、Ｒ１０は、Ｈ、－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ３から選択され、Ａｌｋ１は、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～６つの炭素原子を有するアルキル基を表し、前記Ａｌｋ１基は、－ＯＨ、－Ｏ－アルキルから選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
    Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
    Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
    Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、前記Ｒ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＣＮ及びＣ１～４アルキレン－Ｆから選択される基を表し、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３、－ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２から選択される基を表すか、又は
    Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、メチレン基及び任意に酸素原子によって形成される、４～６つの環員を有する環式基を形成し、
    Ｒ６は、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２から選択される基を表し、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３、Ｃ１～４アルキレン－Ｆ、－ＣＮから選択される基を表すか、又は
    Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、メチレン基及び任意に酸素原子によって形成される、４～６つの環員を有する環式基を形成し、前記環式基は、－ＯＨ、－Ｏ－アルキルから選択される置換基を任意に有してもよく、
    Ｒ８は、－Ｏ－Ａｒ２及び－Ｏ－Ｈｅｔ２から選択される基を表し、
    ここで、Ａｒ２は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又は前記フェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、前記隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、前記複素環は、オキソ、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル及びＣＮから選択される１又は２つの置換基を任意に有してもよく、
    Ｈｅｔ２は、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮ、Ｆ、Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得る、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５又は６つの環原子を有する芳香族複素環を表す）
    によって表される化合物の群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
  2. Ｑ２は、ＣＲ４Ｒ５－ＣＲ６Ｒ７を表し、ここで、前記ＣＲ４Ｒ５基は、Ｑ１に結合しているか、又はＱ１－Ｑ２は、－Ｎ＝ＣＲ７－ＣＨＲ７－又はその互変異性体－ＮＨ－ＣＲ７＝ＣＲ７－を表し、
    Ｒ４は、Ｃ１～４アルキル、ＣＮ及びＣ１～４アルキレン－Ｆから選択される基を表し、及び
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３、－ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２から選択される基を表し、及び
    残りの可変基は、請求項１に記載のとおりである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｑ２は、ＣＲ４Ｒ５－ＣＲ６Ｒ７を表し、ここで、前記ＣＲ４Ｒ５基は、Ｑ１に結合しているか、又はＱ１－Ｑ２は、－Ｎ＝ＣＲ７－ＣＨＲ７－又はその互変異性体－ＮＨ－ＣＲ７＝ＣＲ７－を表し、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＣＮ及びＣ１～４アルキレン－Ｆから選択される基を表し、
    Ｒ５は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３、－ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２から選択される基を表し、及び
    残りの可変基は、請求項１に記載のとおりである、請求項１に記載の化合物。
  4. 一般式ＩＩ
    Figure 2022506957000281
     （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は、請求項１、２又は３において上記で規定されたものと同じ意味を有し、
    Ｑ３を含む前記５員の複素環は、２位においてメチレン－アミド部分に、且つ３位においてメチル基に結合されているか、又は３位においてメチレン－アミド部分に、且つ２位においてメチル基に結合されている）
    によって表される化合物の群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 一般式ＩＩＩ
    Figure 2022506957000282
     （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は、請求項１、２又は３において上記で規定されたものと同じ意味を有する）
    によって表される化合物の群から選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. 一般式Ｖａ又は一般式Ｖｂ
    Figure 2022506957000283
     （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１において上記で規定されたものと同じ意味を有し、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルキレン－Ｆから選択される基を表し、及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３から選択される基を表す）、又は
    Figure 2022506957000284
     （式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１において上記で規定されたものと同じ意味を有し、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルキレン－Ｆから選択される基を表し、及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３、－ＯＨ及び－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２から選択される基を表し、好ましくは、
    Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２を表し、
    Ｒ２は、Ｈを表し、
    Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
    Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
    Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、前記Ｒ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、及び
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表す）
    によって表される化合物の群から選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. 一般式ＶＩ
    Figure 2022506957000285
     （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１、２又は３において上記で規定されたものと同じ意味を有し、好ましくは、
    Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２を表し、
    Ｒ２は、Ｈを表し、
    Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
    Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
    Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、前記Ｒ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、及び
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表し、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２を表し、及び
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表す）
    によって表される化合物の群から選択される、請求項５に記載の化合物。
  8. 一般式ＶＩＩ
    Figure 2022506957000286
     （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は、請求項１、２又は３において上記で規定されたものと同じ意味を有し、好ましくは、
    Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２を表し、
    Ｒ２は、Ｈを表し、
    Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
    Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
    Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、前記Ｒ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、及び
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表し、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２を表し、及び
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表す）
    によって表される化合物の群から選択される、請求項５に記載の化合物。
  9. 一般式ＶＩＩＩ
    Figure 2022506957000287
     （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は、請求項１、２又は３において上記で規定されたものと同じ意味を有する）
    によって表される化合物の群から選択される、請求項４に記載の化合物。
  10. 一般式Ｘａ及びＸｂ
    Figure 2022506957000288
     （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１において上記で規定されたものと同じ意味を有し、好ましくは、
    Ｒ１は、Ｈを表し、
    Ｒ２は、Ｈ、－Ｏ－Ａｒ１、－Ｏ－Ｈｅｔ１、－ＮＨ２から選択される基を表し、ここで、Ａｒ１は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又は前記フェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、前記隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む５若しくは６つの環原子を有する芳香族複素環又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を含む６つの環原子を有する、部分的若しくは完全飽和非芳香族複素環を表し、前記Ｈｅｔ１基は、－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
    Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
    Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
    Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、前記Ｒ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表し、及び
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ又はＣ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）を表す）
    によって表される化合物の群から選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. 一般式ＸＩ
    Figure 2022506957000289
     （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１、２又は３において上記で規定されたものと同じ意味を有し、好ましくは、
    Ｒ１は、Ｈを表し、
    Ｒ２は、Ｈ、－Ｏ－Ａｒ１、－Ｏ－Ｈｅｔ１、－ＮＨ２から選択される基を表し、ここで、Ａｒ１は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又は前記フェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、前記隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む５若しくは６つの環原子を有する芳香族複素環又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を含む６つの環原子を有する、部分的若しくは完全飽和非芳香族複素環を表し、前記Ｈｅｔ１基は、－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
    Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
    Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
    Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、前記Ｒ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、及び
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表し、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２を表し、及び
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表す）
    によって表される化合物の群から選択される、請求項９に記載の化合物。
  12. 一般式ＸＩＩ
    Figure 2022506957000290
     （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は、請求項１、２又は３において上記で規定されたものと同じ意味を有し、好ましくは、
    Ｒ１は、Ｈを表し、
    Ｒ２は、Ｈ、－Ｏ－Ａｒ１、－Ｏ－Ｈｅｔ１、－ＮＨ２から選択される基を表し、ここで、Ａｒ１は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又は前記フェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、前記隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、Ｈｅｔ１は、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含む５若しくは６つの環原子を有する芳香族複素環又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１つのヘテロ原子を含む６つの環原子を有する、部分的若しくは完全飽和非芳香族複素環を表し、前記Ｈｅｔ１基は、－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
    Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
    Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
    Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、前記Ｒ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、及び
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表し、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２を表し、及び
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表す）
    によって表される化合物の群から選択される、請求項９に記載の化合物。
  13. 一般式ＸＩＩＩ
    Figure 2022506957000291
     （式中、
    Ｒ３、Ｒ８、Ｑ１、Ｑ２は、請求項１、２又は３において上記で規定されたものと同じ意味を有する）
    によって表される化合物の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. 一般式ＸＩＶａ又はＸＩＶｂ
    Figure 2022506957000292
     （式中、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８は、請求項１において上記で規定されたものと同じ意味を有する）、又は
    Figure 2022506957000293
     （式中、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８は、一般式Ｉについて上記で規定されたものと同じ意味を有し、好ましくは、
    Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
    Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
    Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、前記Ｒ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表し、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ又はＣ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）を表し、及び
    Ｒ８は、－Ｏ－Ａｒ２及び－Ｏ－Ｈｅｔ２から選択される基を表し、
    ここで、Ａｒ２は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又は前記フェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、前記隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、前記複素環は、オキソ、Ｆ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、ＣＮから選択される１又は２つの置換基を任意に有してもよく、
    Ｈｅｔ２は、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮ、Ｆ、Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得る、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５又は６つの環原子を有する芳香族複素環を表す）
    によって表される化合物の群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. 一般式ＸＶ
    Figure 2022506957000294
     （式中、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、請求項１、２又は３において上記で規定されたものと同じ意味を有し、好ましくは、
    Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
    Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
    Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、前記Ｒ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、及び
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表し、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２を表し、及び
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表し、及び
    Ｒ８は、－Ｏ－Ａｒ２及び－Ｏ－Ｈｅｔ２から選択される基を表し、
    ここで、Ａｒ２は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又は前記フェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、前記隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、前記複素環は、オキソ、Ｆ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、ＣＮから選択される１又は２つの置換基を任意に有してもよく、
    Ｈｅｔ２は、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮ、Ｆ、Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得る、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５又は６つの環原子を有する芳香族複素環を表す）
    によって表される化合物の群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
  16. 一般式ＸＶＩ
    Figure 2022506957000295
     （式中、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、請求項１、２又は３において上記で規定されたものと同じ意味を有し、好ましくは、
    Ｒ３は、Ｈ、－ＰＯ３Ｒ３ａ ２、－ＣＨ２－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂから選択される基を表し、
    Ｒ３ａは、水素原子、又は薬学的に許容される塩を形成するのに適した陽イオン、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＨＭｅ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂ、又は－ＣＭｅ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ３ｂを表し、
    Ｒ３ｂは、直鎖、分岐、環状又はこれらの組合せである、１～１１の炭素原子を有するアルキル基を表し、前記Ｒ３ｂ基は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって任意に置換されてもよく、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルを表し、及び
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３を表し、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、－ＯＰＯ３Ｒ３ａ ２を表し、及び
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、Ｃ１～４アルキレン－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、上記で規定されたとおりである）、Ｃ１～４アルキレン－Ｆを表し、
    Ｒ８は、－Ｏ－Ａｒ２及び－Ｏ－Ｈｅｔ２から選択される基を表し、
    ここで、Ａｒ２は、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得るフェニル基を表すか、又は前記フェニル基は、隣接する環原子において２つの置換基を有してもよく、それにより、前記隣接する置換基は、一緒に結合されて、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１又は２つのヘテロ原子を有する５員の複素環を形成してもよく、前記複素環は、オキソ、Ｆ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、ＣＮから個々に選択される１又は２つの置換基を任意に有してもよく、
    Ｈｅｔ２は、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＣＮ、Ｆ、Ｃ１～４アルキルから個々に選択される１つ又は複数の基によって任意に置換され得る、Ｎ、Ｓ及びＯから個々に選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５又は６つの環原子を有する芳香族複素環を表す）
    によって表される化合物の群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
  17. 請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  18. 淋菌（N. gonorrhoeae）、
    バチルス属菌（Bacillus Spp.）、特にバチルス・セレウス（Bacillus cereus）、バチルス・コアギュランス（Bacillus coagulans）、バチルス・メガテリウム（Bacillus megaterium）、バチルス・サブチリス（Bacillus subtilis）、バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）、
    バルトネラ属菌（Bartonella Spp.）、
    ブルセラ属菌（Brucella Spp.）、特にブルセラ・アボルタス（Brucella abortus）、ブルセラ・メリテンシス（Brucella melitensis）、
    カンピロバクター属菌（Campylobacter Spp.）、特にカンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、
    クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、
    エンテロコッカス・ファエカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、
    リステリア属菌（Listeria Spp.）、特にリステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、
    プロビデンシア・スチュアルティイ（Providencia stuartii）、
    リケッチア属菌（Rickettsia Spp.）、特にリケッチア・リケッチイ（Rickettsia rickettsii）、
    ボルデテラ・パーツシス（Bordetella pertussis）、ボルデテラ・パラパーツシス（Bordetella parapertussis）、
    バークホルデリア属菌（Burkholderia Spp.）、特にバークホルデリア・シュードマレイ（Burkholderia pseudomallei）、バークホルデリア・マレイ（Burkholderia mallei）、バークホルデリア・セノセパシア（Burkholderia cenocepacia）、
    ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzａ）、
    キンゲラ・キンゲ（Kingella kingae）、
    モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、
    ストレプトマイセス属菌（Streptomyces Spp.）、
    ノカルディオイデス属菌（Nocardioides Spp.）、
    フランキア属菌（Frankia Spp.）、
    プロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacterium acnes）、
    マイコバクテリウム属菌（Mycobacterium Spp.）、特にマイコバクテリウム・スメグマティス（Mycobacterium smegmatis）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Mycobacterium abscessus）、マイコバクテリウム・レプラエ（Mycobacterium leprae）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）
    及びこれらの組合せによる感染症、好ましくは淋菌（N. gonorrhoeae）単独又はクラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）との組合せによる感染症から選択される細菌感染症の治療に使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１５に記載の医薬組成物。
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