JP6983225B2 - 窒素含有三環式化合物、および医薬におけるその使用 - Google Patents
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Description
ある局面において、式(I):
Tは−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−または−CH2−であり;
XおよびYはそれぞれ独立して、結合、−O−、−S(=O)t−、−NRx−、−CRyRz−または−C(=O)−であるか、あるいは−X−Y−は、−CHRh−CHRk−または−CRy=CRz−であり;
Rxはそれぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであり;
RyおよびRzはそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであるか;あるいは、RyおよびRzは、それらが結合する同じ炭素原子と一緒になって、独立して適宜、シクロアルカン環またはヘテロ環式環を形成し、ここで、シクロアルカン環およびヘテロ環式環は、独立して適宜、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく;
RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素、重水素またはC1−3アルキルであり;
Rcはそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、−COOH、−C(=O)O−C1−3アルキル、−C(=O)NHS(=O)2−C1−3アルキル、−C(=O)NHS(=O)2−フェニル、−C(=O)NH−C1−3アルキレン−S(=O)2OH、−C(=O)NH−C1−3アルキレン−C(=O)OH、−S(=O)2NH2、−S(=O)2OH、−S(=O)2−C1−3アルキル、−C(=O)NH2または−C(=O)N(CH3)2であり;
R1はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、−L1−C(=O)OR8、−L1−S(=O)tR9、−O−L2−C(=O)OR8、−O−L2−S(=O)tR9、−C(=O)NR10R11、−C(=O)N(R10)S(=O)2R9、−C(=NR10)NR10R11、−C(=O)N(R10)−L3−S(=O)2OR8、−C(=O)N(R10)C(=O)OR8または−C(=O)N(R10)−L3−C(=O)OR8であるか;あるいは、2つの隣接するR1は、それらが結合する環原子と一緒になって、独立して適宜、炭素環式環、ヘテロ環式環、芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、ここで、R1は独立して適宜、1つ以上のR12で置換されていてもよく;
R9はそれぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたは−NR10R11であり;
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであるか;あるいは、R10およびR11は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、独立して適宜、ヘテロ環式環またはヘテロ芳香環を形成し;
R12はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
L1はそれぞれ独立して、結合、−NH−、−C(=O)−、C1−3アルキレン、C2−4アルケニレンまたはC2−4アルキニレンであり;
L2はそれぞれ独立して、C1−3アルキレン、C2−4アルケニレンまたはC2−4アルキニレンであり;
L3はそれぞれ独立して、結合またはC1−3アルキレンであり;
Zは
Lはそれぞれ独立して、結合、−O−、−S−、−NH−、−CH2−、−CH2−CH2−、−O−CH2−、−O−CH2−CH2−または−CH2−O−CH2−であり;
R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、C1−3アルコキシまたはC1−3ハロアルコキシであり;
R7はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはC2−6ヘテロシクリルであり、ここで、C3−6シクロアルキルおよびC2−6ヘテロシクリルは独立して適宜、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびシアノから選択される置換基で置換され;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、または2であり;
tはそれぞれ独立して、0、1、または2である。]
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが、本明細書において提示され、
但し、式(I)を有する化合物は:
ではない。
Rxはそれぞれ独立して、水素、重水素、C1−6アルキル、C1−6アミノアルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルであり;
RyおよびRzはそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アミノアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルであるか;あるいは、RyおよびRzはそれらが結合する同じ炭素原子と一緒になって、独立して適宜、C3−6シクロアルカン環またはC2−6ヘテロ環式環を形成し、ここで、C3−6シクロアルカン環またはC2−6ヘテロ環式環は、独立して適宜、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく;
RhおよびRkはそれぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであるか;あるいは、RhおよびRkは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルカン環またはC2−6ヘテロ環式環を形成し、ここで、C3−6シクロアルカン環およびC2−6ヘテロ環式環は、独立して適宜、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい。
Rxはそれぞれ独立して、水素、重水素、メチル、エチル、イソプロピル、アミノメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルであり;
RyおよびRzはそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルであるか;あるいは、RyおよびRzは、それらが結合する同じ炭素原子と一緒になって、独立して適宜、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成し、ここで、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリンおよびチオモルホリンは、独立して適宜、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく;
RhおよびRkはそれぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであるか;あるいは、RhおよびRkは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、アゼチジニレン、テトラヒドロフラニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、テトラヒドロピラニレン、モルホリニレンまたはチオモルホリニレンを形成し、ここで、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、アゼチジニレン、テトラヒドロフラニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、テトラヒドロピラニレン、モルホリニレンおよびチオモルホリニレンは、独立して適宜、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい。
R1はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アミノアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−3アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキル、C2−6ヘテロシクリル、C2−6ヘテロシクリル−C1−3アルキル、フェニル、ハロ置換フェニル、ベンジル、C1−5ヘテロアリール、−L1−C(=O)OR8、−L1−S(=O)tR9、−O−L2−C(=O)OR8、−O−L2−S(=O)tR9、−C(=O)NR10R11、−C(=O)N(R10)S(=O)2R9、−C(=NR10)NR10R11、−C(=O)N(R10)−L3−S(=O)2OR8、−C(=O)N(R10)C(=O)OR8または−C(=O)N(R10)−L3−C(=O)OR8であるか;あるいは、2つの隣接するR1は、それらが結合する環原子と一緒になって、独立して適宜、C3−6炭素環式環、C2−6ヘテロ環式環、ベンゼン環またはC1−5ヘテロ芳香環を形成し、ここで、R1はそれぞれ独立して適宜、1つ以上のR12で置換されていてもよく;
R8はそれぞれ独立して、水素、重水素、C1−6アルキル、C1−6アミノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C2−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリルまたはフェニルであり;
R9はそれぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アミノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C2−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリル、フェニルまたは−NR10R11であり;
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、重水素、C1−6アルキル、C1−6アミノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリルまたはフェニルであるか、あるいは、R10およびR11は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、独立して適宜、C2−6ヘテロ環式環またはC1−5ヘテロ芳香環を形成し;
R12はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリル、フェニルまたはC1−5ヘテロアリールである。
R1はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アミノアルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルアミノ、C1−3ハロアルコキシ、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキル、C2−6ヘテロシクリル、C2−6ヘテロシクリル−C1−3アルキル、フェニル、ハロ置換フェニル、ベンジル、C1−5ヘテロアリール、−L1−C(=O)OR8、−L1−S(=O)tR9、−O−L2−C(=O)OR8、−O−L2−S(=O)tR9、−C(=O)NR10R11、−C(=O)N(R10)S(=O)2R9、−C(=NR10)NR10R11、−C(=O)N(R10)−L3−S(=O)2OR8、−C(=O)N(R10)C(=O)OR8または−C(=O)N(R10)−L3−C(=O)OR8であるか;あるいは、2つの隣接するR1は、それらが結合する環原子と一緒になって、独立して適宜、C3−6炭素環式環、C2−6ヘテロ環式環、ベンゼン環またはC1−5ヘテロ芳香環を形成し、ここで、R1はそれぞれ独立して適宜、1つ以上のR12で置換されていてもよく;
R8はそれぞれ独立して、水素、重水素、C1−3アルキル、C1−3アミノアルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C2−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリルまたはフェニルであり;
R9はそれぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−3アルキル、C1−3アミノアルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C2−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリル、フェニルまたは−NR10R11であり;
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、重水素、C1−3アルキル、C1−3アミノアルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリルまたはフェニルであるか;あるいは、R10およびR11は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、独立して適宜、C2−6ヘテロ環式環またはC1−5ヘテロ芳香環を形成し;
R12はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルアミノ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリル、フェニルまたはC1−5ヘテロアリールである。
R1はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシルメチル、イソプロポキシルメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、−COOH、−C(=O)O−C1−3アルキル、−C(=O)NHS(=O)2−C1−3アルキル、−C(=O)NHS(=O)2−フェニル、−C(=O)NH−C1−3アルキレン−S(=O)2OH、−C(=O)NH−C1−3アルキレン−C(=O)OH、−S(=O)2NH2、−S(=O)2OH、−S(=O)2−C1−3アルキル、−C(=O)NH2または−C(=O)N(CH3)2であり;ここで、R1はそれぞれ独立して適宜、1つ以上のR12で置換されていてもよく;
R12はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルアミノ、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、フェニルまたはピリジニルである。
R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり;
R7はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシイソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ、ジメチルアミノ、イソプロポキシメチル、t−ブトキシメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルは独立して適宜、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびシアノから選択される置換基で置換されていてもよい。
定義および一般的な技術用語
本明細書において開示されるいくつかの実施態様についてこれから詳細に記述し、それらの例は併記する構造および式において説明される。本発明は、特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内に含まれうる全ての代替物、変形、および均等物を包含することが見込まれる。本明細書に記載されるものと同様または均等な多くの方法および物質を当業者は理解し、これらは本発明の実施に応用されうる。本発明は、決して、本明細書に記載の方法および物質に限定されない。これらに限定はされないが、本出願が制御する用語の定義、技術用語の使用、記述される技術を含む本発明と区別されるまたは矛盾した多くの論文および同様の文献が存在する。
用語「含む」は限定されない表現であり、本明細書において開示される内容を含むが、他の内容を除外するものではない。
用語「不飽和」は、1つ以上の不飽和な単位を有する部位をいう。
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した、本明細書に定義されるアルキル基をいう。いくつかの実施態様において、アルコキシはC1−4アルコキシである。例として、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。アルコキシ基は、適宜、本明細書で開示される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」または「ハロアルコキシ」は、アルキル、アルケニル、またはアルコキシをいい、場合によっては、1つ以上のハロゲン原子で置換されうる。いくつかの実施態様において、ハロアルキルはC1−6ハロアルキルである。別の実施態様において、ハロアルキルはC1−3ハロアルキルである。いくつかの実施態様において、ハロアルコキシはC1−6ハロアルコキシである。別の実施態様において、ハロアルコキシはC1−3ハロアルコキシである。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」または「ハロアルコキシ」基の限定されないいくつかの例としては、トリフルオロメチル、2−クロロ−ビニル、2,2−ジフルオロエチル、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。また、それぞれのハロアルキル、ハロアルケニルまたはハロアルコキシは、適宜、本明細書に記載の1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して化合物分子の残りの部分に結合したシクロアルキルをいい、シクロアルキルは本明細書において定義される通りである。
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、または「炭素環式環」は、単環式、二環式、または三環式環系として3から12個の炭素原子を有する、一価または多価非芳香族、飽和または部分的に不飽和な環をいう。炭素二環式環系としては、スピロカルボシクリル、または縮合カルボビシクリルが挙げられる。いくつかの実施態様において、適切なカルボシクリル基は、3〜8個の炭素原子を含み;他の実施態様において、カルボシクリル基は、3〜6個の炭素原子を含む。適切なカルボシクリル基としては、これらに限定はされないが、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが挙げられる。カルボシクリル基の例としてはさらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−シクロペント−l−イニル、l−シクロペント−2−イニル、l−シクロペント−3−イニル、シクロヘキシル、1−シクロヘキサ−l−イニル、l−シクロヘキサ−2−イニル、l−シクロヘキサ−3−イニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロヘンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。前記カルボシクリル基は独立して、非置換であってもよく、本明細書において開示される1つ以上の基で置換されていてもよい。
用語「アリールアルキル」は、1つ以上のアリール基で置換されたアルキル基をいい、ここで、アルキル基およびアリール基は本明細書において定義される通りである。アリールアルキル基のいくつかの限定されない例としては、フェニルメチル、フェニルエチルなどが挙げられる。
用語「ヒドロキシアルキル」は、1つ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基をいい、ここで、アルキル基は本明細書において定義される通りである。ヒドロキシアルキル基の限定されないいくつかの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、および1,2−ジヒドロキシ−エチルなどが挙げられる。
用語「溶媒和物」は、1つ以上の溶媒分子および本明細書において開示される化合物の会合または複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒の、限定されないいくつかの例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。
本明細書で用いられる「FXRモジュレーター」は、FXRアゴニスト、FXRの部分的なアゴニスト、およびFXRアンタゴニストなどの、FXRに直接結合し、FXRの活性を制御する物質をいう。
本明細書において特に明示されない限り、または文脈に明らかに矛盾しない限り、用語「a」、「an」、「the」および本発明の文脈において(特に、特許請求の範囲の文脈において)用いられる同様の用語は、単数および複数の両方を含むものとして解釈される。
本発明は、FXRに結合し、FXRのモジュレーターとして働く化合物、またはその医薬組成物に関する。本発明はさらに、前記化合物または、前記化合物が本明細書において開示されるFXR核受容体に結合することによる、疾患および/もしくは病状の治療剤の製造における前記化合物またはその使用に関する。本発明はさらに当該化合物の合成方法を記述する。本発明の化合物は改良された生物学的活性および薬物動態的利点を示す。
[式中、
Tは−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−または−CH2−であり;
XおよびYはそれぞれ独立して、結合、−O−、−S(=O)t−、−NRx−、−CRyRz−または−C(=O)−であるか、あるいは−X−Y−は、−CHRh−CHRk−または−CRy=CRz−であり;
Rxはそれぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであり;
RyおよびRzはそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであるか;あるいは、RyおよびRzはそれらが結合する同じ炭素原子と一緒になって、独立して適宜、シクロアルカン環またはヘテロ環式環を形成し、ここで、シクロアルカン環およびヘテロ環式環は独立して適宜、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく;
RhおよびRkはそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであるか;あるいは、RhおよびRkはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルカン環またはヘテロ環式環を形成し、ここで、シクロアルカン環およびヘテロ環式環は、独立して適宜、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく;
RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素、重水素またはC1−3アルキルであり;
Rcはそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、−COOH、−C(=O)O−C1−3アルキル、−C(=O)NHS(=O)2−C1−3アルキル、−C(=O)NHS(=O)2−フェニル、−C(=O)NH−C1−3アルキレン−S(=O)2OH、−C(=O)NH−C1−3アルキレン−C(=O)OH、−S(=O)2NH2、−S(=O)2OH、−S(=O)2−C1−3アルキル、−C(=O)NH2または−C(=O)N(CH3)2であり;
R1はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、−L1−C(=O)OR8、−L1−S(=O)tR9、−O−L2−C(=O)OR8、−O−L2−S(=O)tR9、−C(=O)NR10R11、−C(=O)N(R10)S(=O)2R9、−C(=NR10)NR10R11、−C(=O)N(R10)−L3−S(=O)2OR8、−C(=O)N(R10)C(=O)OR8または−C(=O)N(R10)−L3−C(=O)OR8であるか;あるいは、2つの隣接するR1は、それらが結合する環原子と一緒になって、独立して適宜、炭素環式環、ヘテロ環式環、芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、ここで、R1はそれぞれ独立して適宜、1つ以上のR12で置換されていてもよく;
R8はそれぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
R9はそれぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたは−NR10R11であり;
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであるか;あるいは、R10およびR11は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、独立して適宜、ヘテロ環式環またはヘテロ芳香環を形成し;
R12はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
L1はそれぞれ独立して、結合、−NH−、−C(=O)−、C1−3アルキレン、C2−4アルケニレンまたはC2−4アルキニレンであり;
L2はそれぞれ独立して、C1−3アルキレン、C2−4アルケニレンまたはC2−4アルキニレンであり;
L3はそれぞれ独立して、結合またはC1−3アルキレンであり;
Zは
であり;
Lはそれぞれ独立して、−O−、−S−、−NH−、−CH2−、−CH2−CH2−、−O−CH2−、−O−CH2−CH2−または−CH2−O−CH2−であり;
R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、C1−3アルコキシまたはC1−3ハロアルコキシであり;
R7はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはC2−6ヘテロシクリルであり、ここで、C3−6シクロアルキルおよびC2−6ヘテロシクリルは独立して適宜、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびシアノから選択される置換基で置換されていてもよく;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0、1または2であり;
tはそれぞれ独立して、0、1または2である。]
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグに関し、但し、式(I)を有する化合物は、
ではない。
別の実施態様において、Rxはそれぞれ独立して、水素、重水素、メチル、エチル、イソプロピル、アミノメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルである。
ここで、L1、L2、L3、t、R8、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ、本明細書において定義される通りである。
ここで、L1、L2、L3、t、R8、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ、本明細書において定義される通りである。
R12はそれぞれ本明細書で定義される通りである。
別の実施態様において、R8はそれぞれ独立して、水素、重水素、C1−3アルキル、C1−3アミノアルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C2−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリルまたはフェニルである。
ここで、R10およびR11はそれぞれ、本明細書で定義される通りである。
ここで、R10およびR11はそれぞれ、本明細書で定義される通りである。
別の実施態様において、R10はそれぞれ独立して、水素、重水素、C1−3アルキル、C1−3アミノアルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリルまたはフェニルである。
別の実施態様において、R11はそれぞれ独立して、水素、重水素、C1−3アルキル、C1−3アミノアルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリルまたはフェニルである。
いくつかの実施態様において、R2はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
いくつかの実施態様において、R4はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
いくつかの実施態様において、R6はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
ある局面において、患者においてFXRによって介在される疾患を予防、処置、治療または軽減するための医薬の製造における、前記化合物の使用が、本明細書において提供される。
いくつかの実施態様において、心血管および脳血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、急性心筋梗塞、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、肺高血圧、心不全、末梢動脈疾患(PAOD)、性機能不全、脳卒中または血栓症である。
いくつかの実施態様において、過増殖性疾患は、肝細胞癌、大腸腺腫、ポリポーシス、大腸腺癌、乳癌、膜癌、バレット食道癌および、消化管疾患または肝腫瘍の他の形態である。
いくつかの実施態様において、FXRによって介在される疾患は、心血管および脳血管疾患、異脂肪血症に関連する疾患、メタボリック症候群、過増殖性疾患、線維症、炎症性疾患、または肝臓および胆嚢に関連する疾患である。
いくつかの実施態様において、メタボリック症候群は、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、X症候群、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、急性貧血、好中球減少症、異脂肪血症、II型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病網膜症、または糖尿病および異常に高いBMIの合併障害である。
いくつかの実施態様において、炎症性疾患、並びに肝臓および胆嚢に関連する疾患は、非アルコール脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁うっ滞、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(PFIC)、嚢胞性線維症、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、B型肝炎、皮脂腺疾患、アルコールによる肝硬変、胆管閉塞、胆石症、大腸炎、新生児黄疸、リボフラビン疾患予防または腸内細菌異常増殖である。
いくつかの実施態様において、FXRによって介在される疾患は、心血管および脳血管疾患、異脂肪血症に関連する疾患、メタボリック症候群、過増殖性疾患、線維症、炎症性疾患、または肝臓および胆嚢に関連する疾患である。
いくつかの実施態様において、メタボリック症候群は、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、X症候群、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、急性貧血、好中球減少症、異脂肪血症、II型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病網膜症、または糖尿病および異常に高いBMIの合併障害である。
いくつかの実施態様において、炎症性疾患、並びに肝臓および胆嚢に関連する疾患は、非アルコール脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁うっ滞、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(PFIC)、嚢胞性線維症、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、B型肝炎、皮脂腺疾患、アルコールによる肝硬変、胆管閉塞、胆石症、大腸炎、新生児黄疸、リボフラビン疾患予防、または腸内細菌異常増殖である。
ある局面において、薬学的に許容可能な有効量の本発明の化合物を、患者に投与することを特徴とする、FXRによって介在される疾患を予防、処置、治療、または軽減する方法が、本明細書において提供される。
別の局面において、式(I)で示される化合物を合成、分離、または精製する方法が、本明細書において提供される。
別の局面において、本発明の医薬組成物の特徴としては、式(I)で示される化合物、本発明に列挙される化合物、または実施例1〜19で示される1つ以上の化合物、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルが挙げられる。本発明の組成物における有効量の化合物は、患者におけるFXRによって介在される疾患を、治療または軽減することが可能である。
眼科用製剤、眼軟膏、散剤、液剤などもまた、本発明の範囲内であると見なされる。
一般に、本明細書において開示される化合物は、本明細書に記載の方法によって合成され得、ここで、置換基は、さらに言及される場合を除いて、前記の式(I)によって定義される。以下の限定されないスキームおよび実施例は、本明細書をさらに例証するために提示される。
無水THF、ジオキサン、トルエン、およびエーテルは、溶媒をナトリウムと共に還流することによって得られた。無水CH2Cl2およびCHCl3は、溶媒をCaH2と共に還流することによって得られた。EtOAc、PE、ヘキサン、DMACおよびDMFは、使用前に無水Na2SO4で処理した。
低分解能マススペクトル(MS)データは、G1311Aクウォータナリー・ポンプおよびG1316A TCCを備えたAgilent 6120 Series LC−MSスペクトロメーターによって測定した(カラムは30℃で稼働した)。G1329AオートサンプラーおよびG1315D DAD検出器を解析に用い、ESI源をLC−MSスペクトロメーターにおいて用いた。
CDC13 クロロホルム−d
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 ジメチルスルホキシド−d6
CD3OD メチル アルコール−d4
MeOH メタノール
THF テトラヒドロフラン
DCM ジフルオロメタン
EtOAc、EA 酢酸エチル
PE 石油エーテル
Pd/C、Pd−C パラジウム/活性炭素
g グラム
mg ミリグラム
H2O 水
M モル/リットル
mol モル
mmol ミリモル
mL ミリリットル
μL マイクロリットル
MPa 百万パスカル
rt 室温
Wは、これらに限定はされないが、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、p−メチルフェニルスルホニルオキシなどの脱離基である。
化合物1aを化合物1bで置換する反応によって、アルカリ条件下で、化合物(I)を得ることができる。塩基としては、これらに限定はされないが、リン酸カリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、これらに限定はされないが、N,N−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
Mはアルキル、m1は0、1、2または3である。
加水分解反応によって、化合物2aを化合物(Ia)に変換することができる。加水分解反応は、「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
Mはアルキルであり、Wは脱力であり、これらに限定はされないが、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、p−メチルフェニルスルホニルオキシなどが挙げられる。Pgは本明細書で定義される保護基である。
化合物3aと化合物3bとのホーナー・ワズワース・エモンス反応によって、化合物3cを得ることができる。ホーナー・ワズワース・エモンス反応において、反応出発物質は、溶媒中の塩基(例えば、水素化ナトリウム、カリウム t−ブトキシドなど)の存在下で反応することができる。反応は、好ましくは不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、これらに限定はされないが、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
アルカリ性条件下で、触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物3dを化合物3eに変換することができる。触媒としては、これらに限定はされないが、ヨウ化銅(I)などが挙げられる。リガンドとしては、これらに限定はされないが、N,N−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、これらに限定はされないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、これらに限定はされないが、1,4−ジオキサンなどが挙げられる。
化合物3eのヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物3fを得ることができる。ヒドロキシ保護基の除去は、「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
Mはアルキルであり;W、W1およびW2はそれぞれ独立して、これらに限定はされないが、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、p−メチルフェニルスルホニルオキシなどの脱離基である。
アルカリ性条件下で、化合物4bで化合物4aを置換する反応によって、化合物4cを得ることができる。塩基としては、これらに限定はされないが、リン酸カリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行する。溶媒としては、これらに限定はされないが、N,N−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
アルカリ性条件下、触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物4cを化合物4dに変換することができる。触媒としては、限定はされないが、ヨウ化銅(I)などが挙げられる。リガンドとしては、限定はされないが、1,10−フェナントロリンなどが挙げられる。塩基としては、限定はされないが、水酸化カリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定はされないが、ジメチルスルホキシド、水、または混合溶媒などが挙げられる。
化合物4eのヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物4fを得ることができる。ヒドロキシ保護基の除去は、「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
Mはアルキルであり;Wは、限定されないが、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、p−メチルフェニルスルホニルオキシなどの脱離基である。M1は水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルである。
化合物5aと化合物5bのホーナー・ワズワース・エモンス反応によって、化合物5cを得ることができる。ホーナー・ワズワース・エモンス反応において、反応出発物質は、溶媒中、塩基(例えば、水素化ナトリウム、カリウム t−ブトキシドなど)の存在下で反応することができる。反応は、好ましくは不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
化合物5cのヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物5dを得ることができる。ヒドロキシ保護基の除去は、「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
化合物5eのヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物5fを得ることができる。ヒドロキシ保護基の除去は、「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
アルカリ性条件下、還元剤の存在下で、化合物5cを還元することによって、化合物5gを得ることができる。還元剤としては、限定されないが、p−メチルベンゼンスルホノヒドラジドなどが挙げられる。塩基としては、限定されないが、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフラン、水、または混合溶媒が挙げられる。
アルカリ性条件下、触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物5hを化合物5iに変換することができる。触媒としては、限定されないが、ヨウ化銅(I)などが挙げられる。リガンドとしては、限定されないが、N,N−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、限定されないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、これらに限定はされないが、1,4−ジオキサンなどが挙げられる。
化合物5eのメチル化剤による環化反応によって、化合物5kを得ることができる。メチル化剤としては、限定されないが、トリメチルアイオダイドスルホキシドなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定はされないが、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物5kを化合物5lに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
Mはアルキルであり;Pgは本明細書で定義される保護基であり;Wは、限定されないが、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、p−メチルフェニルスルホニルオキシなどの脱離基である。
化合物6aと化合物6bとのホーナー・ワズワース・エモンス反応によって、化合物6cを得ることができる。ホーナー・ワズワース・エモンス反応において、反応出発物質は、溶媒中、塩基(例えば、水素化ナトリウム、カリウム t−ブトキシドなど)の存在下で反応することができる。反応は好ましくは、不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物6cを化合物6dに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物6eを化合物6fに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
Mはアルキルであり;Pgは本明細書で定義される保護基であり;W1は、限定されないが、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、p−メチルフェニルスルホニルオキシなどの脱離基である。
アルカリ性条件下で、化合物7aと化合物7bとの反応によって、化合物7cを得ることができる。塩基としては、限定されないが、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行する。溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物7dを化合物7eに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
アルカリ性条件下、触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物7fを化合物7gに変換することができる。触媒としては、限定されないが、ヨウ化銅(I)などが挙げられる。リガンドとしては、限定されないが、N,N−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、限定されないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、1,4−ジオキサンなどが挙げられる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物7gを化合物7hに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
アルカリ性条件下、触媒およびリガンドの存在下でのカップリング反応によって、化合物7iを化合物7jに変換することができる。触媒としては、限定されないが、ヨウ化銅(I)などが挙げられる。リガンドとしては、限定されないが、N,N−ジメチルグリシンなどが挙げられる。塩基としては、限定されないが、炭酸セシウムなどが挙げられる。反応は不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、1,4−ジオキサンなどが挙げられる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物7jを化合物7kに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
Mはアルキルであり;Pgは本明細書で定義される保護基であり;W1は、限定されないが、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、p−メチルフェニルスルホニルオキシなどの脱離基である。
化合物8aと化合物8bとのホーナー・ワズワース・エモンス反応によって、化合物8cを得ることができる。ホーナー・ワズワース・エモンス反応において、反応出発物質は、溶媒中に塩基(例えば、水素化ナトリウム、カリウム t−ブトキシドなど)の存在下で反応することができる。反応は好ましくは、不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物8dを化合物8eに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物8fを化合物8gに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
Mはアルキルであり;Wは、限定されないが、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、p−メチルフェニルスルホニルオキシなどの脱離基である。M1は水素、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである。
化合物9aと化合物9bとのホーナー・ワズワース・エモンス反応によって、化合物9cを得ることができる。ホーナー・ワズワース・エモンス反応において、反応出発物質は、溶媒中の塩基(例えば、水素化ナトリウム、カリウム t−ブトキシドなど)の存在下で反応することができる。反応は好ましくは、不活性溶媒中で進行することができる。溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物9cを化合物9dに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
ヒドロキシ保護基を除去することによって、化合物9eを化合物9fに変換することができ、ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
化合物9のヒドロキシ保護基を除去して、化合物9hを得ることができる。ヒドロキシ保護基の除去は、「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
化合物9iのヒドロキシ保護基を除去して、化合物9jを得ることができる。ヒドロキシ保護基の除去は「Protective Groups in Organic Synthesis」を参照することができる。
本明細書に開示される以下の実施例は、本発明をさらに記載するために提示される。しかしながら、これらに実施例は本発明の範囲を限定するために用いるべきではない。
実施例
実施例1:2−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−10−フルオロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボン酸
ステップ1:メチル 3−アセトキシ−4−メチルベンゾエート
メチル 3−ヒドロキシ−4−メチルベンゾエート(4.3g、26mmol)およびピリジン(3.5mL、43mmol)のジクロロメタン(50mL)中の混合物に、氷浴下で酢酸無水物(4.0mL、43mmol)を加えた。混合物を5時間室温で攪拌し、水(50mL)を加えて反応を停止させた。得られた混合物をジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、塩酸(1M)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=10/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た(5.3g、98%)。
メチル 3−アセトキシ−4−メチルベンゾエート(5.3g、25.5mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(4.6g、25.7mmol)のテトラクロロメタン(100mL)中の混合物に、アゾジイソブチロニトリル(210mg、1.3mmol)を加えた。次いで、混合物を5時間還流して加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物を、PE/EA(v/v=20/1)で溶出しながらカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た(5.7g、77%)。
メチル 3−アセトキシ−4−(ブロモメチル)ベンゾエート(5.6g、20mmol)の亜リン酸トリエチル(10mL)中の混合物を150℃で加熱し、一晩攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、亜リン酸トリエチルを除去した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(v/v=10/1)で溶出しながらカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た(6.7g、100%)。
メチル 3−アセトキシ−4−((ジエトキシホスホリル)メチル)ベンゾエート(6.5g、19mmol)のメタノール(100mL)中の混合物に、炭酸カリウム(30mL、30mmol、1.0M)水溶液を加えた。次いで、反応混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮してメタノールの大半を除去した。残留物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、PE/EA(v/v=2/1)で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を白色の固形物(5.2g、91%)として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 303.2 [M+H]+.
メチル 4−((ジエトキシホスホリル)メチル)−3−ヒドロキシベンゾエート(5.2g、17mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.0mL、34mmol)のジクロロメタン(60mL)中の混合物に、氷浴下でクロロメチルメチルエーテル(2.3mL、30mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を水(50mL)で反応を停止させ、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出して、ブライン(10mL)で洗浄させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、PE/EA(v/v=4/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た(3.8g、64%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 347.2 [M+H]+.
メチル 4−((ジエトキシホスホリル)メチル)−3−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(3.0g、8.7mmol)の無水THF(15mL)中の混合物に、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドの無水THF(6.5mL、13mmol、2mol/L)中の溶液を−78℃で加えた。反応混合物をこの温度で1時間攪拌した。次いで、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(1.0g、4.6mmol)の無水THF(10mL)中の溶液を加えた。反応混合物をこの温度でさらに1時間攪拌し、次いで−30℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を塩酸(0.01M、15mL)で反応を停止させ、ジクロロメタン(80mL×2)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=2/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た(1.86g、59%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 365.1 [M+H]+.
メチル 4−((ジエトキシホスホリル)フルオロメチル)−3−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(1.86g、5.0mmol)のDMF(30mL)中の混合物に、氷浴下で水素化ナトリウム(0.26g、6.6mmol、60%)を加えた。反応混合物を0.5時間攪拌し、次いで3−ブロモ−6−メトキシピコリンアルデヒド(0.95g、4.4mmol)を加えた(Organic and Biomolecular Chemistry, 2003, (1)16, 2865 - 2876において記載される合成方法を参照されたい)。反応混合物を次いで室温に昇温させ、0.5時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、EA(20mL×2)で抽出した。有機層を合わせてブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=10/1)で溶出しながらカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た(900mg、48%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 426.0 [M+H]+;
メチル 4−(2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−1−フルオロビニル)−3−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(770mg、1.8mmol)のTHF(20mL)中の混合物に、塩酸(3mL、18mmol、6M)を加えた。反応混合物を50℃で5時間攪拌し、次いで室温に冷却し、水(20mL)で希釈した。得られた混合物を固体の炭酸カリウムでアルカリ性に調整した。混合物をEA(30mL×2)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v、5/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の油状物(605mg、88%)を得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 382.2 [M+H]+.
ヨウ化銅(I)(120mg、0.63mmol)、N,N−ジメチルグリシン(330mg、3.2mmol)、炭酸セシウム(1.02g、3.2mmol)およびメチル 4−(2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−1−フルオロビニル)−3−ヒドロキシベンゾエート(605mg、1.6mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)中の混合物を、窒素雰囲気下で一晩還流して加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空で濃縮し、残留物を得て、これをPE/EA(v/v=8/1)で溶出しながらカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物(200mg、42%)として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 302.2 [M+H]+.
メチル 10−フルオロ−2−メトキシベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(250mg、0.84mmol)およびヨウ化ナトリウム(390mg、3.2mmol)のアセトニトリル(5mL)中の混合物に、トリメチルクロロシラン(0.25mL、3.0mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃で3時間攪拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)を加えて、反応を停止させた。混合物をEA(50mL×2)で抽出し、有機層を合わせてブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(v/v=30/1)で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た(120mg、50%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 288.2 [M+H]+.
メチル 10−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(120mg、0.4mmol)、4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール(170mg、0.54mmol)およびリン酸カリウム(180mg、0.8mmol)のDMF(8mL)中の混合物を、60℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、水(30mL)で希釈した。混合物をEA(40mL×2)で抽出し、有機層を合わせてブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=8/1)で溶出しながらカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た(180mg、78%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 553.1 [M+H]+.
メチル 2−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−10−フルオロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(180mg、0.33mmol)の、THF(8mL)および水(8mL)の混合溶媒中の混合物に、水酸化ナトリウム(100mg、2.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮して溶媒の大部分を留去した。残留物を水(10mL)で希釈して、塩酸(2M、8mL)で酸性に調整し、混合物をEA(30mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(v/v=10/1)で溶出しながらカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物(130mg、74%)として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 539.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.4 (s, 1H), 7.89 − 7.37 (m, 2H), 7.75 − 7.68 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 − 7.37 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.54 − 2.46 (m, 1H), 1.21 − 1.16 (m, 2H), 1.13 − 1.10 (m, 2H).
ステップ1:3−ブロモ−2−(ブロモメチル)−6−メトキシピリジン
(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)メタノール(1.9g、8.7mmol)のジクロロメタン(100mL)中の混合物に、窒素雰囲気中、氷浴条件下で、N−ブロモスクシンイミド(1.8g、10mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.6g、10mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで真空で濃縮し、残留物をPE/EA(v/v=30/1)で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の液状物(1.4g、57%)として得た。
3−ブロモ−2−(ブロモメチル)−6−メトキシピリジン(1.4g、5.0mmol)、メチル 3−ヨード−4−ヒドロキシベンゾエート(1.52g、5.5mmol)、リン酸カリウム(1.6mg、7.5mmol)のDMF(10mL)中の混合物を、3時間60℃で攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水(40mL)で希釈し、EA(80mL×2)で抽出した。有機層を合わせてブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=20/1)で溶出しながらカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物(2.2g、92%)として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 477.9 [M+H]+.
メチル 4−((3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)メトキシ)−3−ヨードベンゾエート(478mg、1.0mmol)、ヨウ化銅(I)(19mg、0.1mmol)、1,10−フェナントロリン(36mg、0.2mmol)および水酸化カリウム(337mg、6.0mmol)の、DMSO(0.4mL)および水(0.4mL)の混合溶媒中の混合物を、100℃に加熱し、窒素雰囲気下で24時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、塩酸(1M、10mL)で酸性に調整した。得られた混合物をEA(30mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=1/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物(230mg、65%)として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 354.0 [M+H]+.
4−((3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)メトキシ)−3−ヒドロキシ安息香酸(230mg、0.65mmol)のメタノール(100mL)中の混合物を、2滴の濃縮硫酸で処理した。混合物を還流して加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=10/1)で溶出しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の半固形物(150mg、63%)として得た。
メチル 4−((3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)メトキシ)−3−ヒドロキシベンゾエート(150mg、0.4mmol)、ヨウ化銅(I)(30mg、0.16mmol)、N,N−ジメチルグリシン(17mg、0.16mmol)および炭酸セシウム(270mg、0.8mmol)の無水1,4−ジオキサン(5mL)中の混合物を、還流で加熱し、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=5/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物(57mg、49%)として得た。
メチル 2−メトキシ−11H−ベンゾ[2,3][1,4]ジオキセピノ[6,5−b]ピリジン−7−カルボキシレート(57mg、0.2mmol)およびヨウ化ナトリウム(100mg、0.66mmol)の、アセトニトリル(5mL)中の混合物に、室温でトリメチルクロロシラン(0.1mL、1.0mmol)を加えた。次いで、混合物を85℃に加熱し、3時間攪拌し、室温に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)で反応を停止させた。得られた混合物をEA(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(v/v=30/1)で溶出しながらカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の固形物(54mg、100%)として得た。
MS (ESI、陰イオン) m/z: 272.0 [M−H]−.
メチル 2−オキソ−2,11−ジヒドロ−1H−ベンゾ[2,3][1,4]ジオキセピノ[6,5−b]ピリジン−7−カルボキシレート(55mg、0.2mmol)、4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール(100mg、0.3mmol)(WO2011020615における、化合物A6eの合成方法を参照されたい)、およびリン酸カリウム(100mg、0.5mmol)の、DMF(5mL)中の混合物を、60℃に加熱し、3時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(40mL)で希釈し、EA(80mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=20/1)で溶出しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の油状物(90mg、80%)を得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 539.0 [M+H]+.
メチル 2−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−11H−ベンゾ[2,3][1,4]ジオキセピノ[6,5−b]ピリジン−7−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)の、THF(2mL)および水(1.75mL)の混合溶媒中の混合物に、水酸化ナトリウム(70mg、1.75mmol)を加えた。反応混合物を60℃に加熱し、一晩攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、溶媒の大半を留去し、水(20mL)で希釈した。混合物を塩酸(1M、5mL)で酸性に調整し、得られた混合物をEA(30mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を淡黄色の固形物(60mg、70%)として得た。
MS (ESI、陰イオン) m/z: 523.0 [M−H]−;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5、1.8 Hz, 1H), 7.50 − 7.35 (m, 3H), 7.34 − 7.29 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.40 − 2.28 (m, 1H), 1.32 − 1.29 (m, 2H), 1.21 − 1.15 (m, 2H).
メチル 3−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−1a,10b−ジヒドロ−1H−ベンゾ[6,7]シクロプロパ[4,5]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−8−カルボキシレート(12mg、0.02mmol)およびフッ化カリウム(50mg、0.86mmol)の、N−メチル−2−ピロリドン(2mL)中の混合物に、チオフェノール(100mg、0.91mmol)を加えた。次いで、反応混合物を200℃に加熱し、10分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、EA(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(v/v=10/1)で溶出しながらカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物(5.6mg、48%)として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 535.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 − 7.29 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.36 − 2.29 (m, 1H), 1.69 − 1.61 (m, 1H), 1.55 − 1.48 (m, 1H), 1.28 − 1.25 (m, 2H), 1.17 − 1.13 (m, 2H).
ステップ1:4−ブロモ−2−フルオロ−6−ヒドロキシベンズアルデヒド
4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(2.0g、9.0mmol)のDMF(10mL)中の混合物に、水酸化カリウム(1.0g、18.0mmol)水(15mL)溶液を、ゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を60℃に加熱し、2時間攪拌し、次いで室温に冷却し、水(20mL)で希釈した。混合物を塩酸(2M、15mL)で酸性に調整し、得られた混合物をEA(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=20/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物(1.5g、76%)として得た。
MS (ESI、陰イオン) m/z: 217.0 [M−H]−;
4−ブロモ−2−フルオロ−6−ヒドロキシベンズアルデヒド(7.5g、34mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(11.0mL、66mmol)の、ジクロロメタン(100mL)中の混合物に、氷浴条件下で、クロロメチルメチルエーテル(4.1mL、51mmol)を滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水(200mL)で反応を停止させ、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=20/1)で溶出しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物(4.3g、48%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 9.9, 1.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.54 (s, 3H).
ジエチル ((3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)ホスホナート(2.5g、7.4mmol)のTHF(40mL)中の混合物に、氷浴条件下で水素化ナトリウム(0.29g、7.3mmol、60%)を加えた。混合物をこの温度で0.5時間攪拌し、次いで4−ブロモ−2−フルオロ−6−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(1.5g、5.7mmol)のTHF(20mL)中の溶液を加えた。次いで、反応混合物を室温に昇温させ、さらに5時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で反応を停止させた。得られた混合物をEA(60mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=10/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物(1.5g、60%)として得た。
3−ブロモ−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−6−(メトキシメトキシ)スチリル)−6−メトキシピリジン(1.25g、2.8mmol)、酢酸ナトリウム(1.38g、16.8mmol)およびp−トルエンスルホニルヒドラジド(3.12g、16.8mmol)の、THF(40mL)および水(20mL)中の混合溶媒中の混合物を、還流で7時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水(200mL)で希釈し、EA(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=20/1)で溶出しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を固形物(1.2g、96%)として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 447.9 [M+H]+.
3−ブロモ−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−6−(メトキシメトキシ)フェネチル)−6−メトキシピリジン(1.5g、3.3mmol)の、THF(30mL)中の混合物に、塩酸(6mL、36mmol)を加えた。次いで、混合物を50℃で一晩攪拌し、次いで室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、炭酸カリウムでアルカリ性に調整した。得られた混合物をEA(30mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=20/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物(1.2g、89%)として得た。
ヨウ化銅(I)(94mg、0.50mmol)、N,N−ジメチルグリシン(120mg、1.16mmol)、炭酸セシウム(1.3g、4.0mmol)および5−ブロモ−2−(2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)エチル)−3−フルオロフェノール(800mg、2.0mmol)の、1,4−ジオキサン(40mL)中の混合物を、窒素雰囲気下で一晩還流して加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v、15/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物(400mg、60%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.25 − 3.18 (m, 2H), 3.12 − 3.06 (m, 2H).
7−ブロモ−9−フルオロ−2−メトキシ−10,11−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン(0.5g、1.5mmol)、トリエチルアミン(0.4mL、3.0mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド(10mg、0.015mmol)のメタノール(30mL)中の混合物を、一酸化炭素雰囲気(3.0Mpa)下、オートクレーブ中、100℃で2日間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、溶媒を留去した。残留物をPE/EA(v/v=30/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物(300mg、60%)として得た。
メチル 9−フルオロ−2−メトキシ−10,11−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(310mg、1.0mmol)およびヨウ化ナトリウム(460mg、3.1mmol)の、アセトニトリル(9mL)中の混合物に、トリメチルクロロシラン(0.27mL、3.1mmol)を室温で加えた。次いで、反応混合物を85℃で加熱し、1.5時間攪拌し、次いで室温に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)で反応を停止させた。得られた混合物をEA(50mL×2)で抽出し、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(v/v=15/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物(290mg、98%)として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 290.0 [M+H]+.
メチル 9−フルオロ−2−オキソ−1,2,10,11−テトラヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(310mg、1.1mmol)、4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール(420mg、1.4mmol)およびリン酸カリウム(450mg、2.1mmol)の、DMF(20mL)中の混合物を、50℃で4時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈した。得られた混合物をEA(40mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=4/1)で溶出しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物(290mg、49%)として得た。
メチル 2−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−9−フルオロ−10,11−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(290mg、0.52mmol)の、THF(9mL)および水(9mL)中の混合溶媒中の混合物に、水酸化ナトリウム(72mg、1.8mmol)を加えた。次いで、反応混合物を60℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、溶媒の大部分を真空で留去した。残留物を水(10mL)で希釈し、塩酸(2M、2mL)で酸性に調整した。得られた混合物をEA(30mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v、1/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た(270mg、96%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 541.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 − 7.34 (m, 3H), 7.28 − 7.25 (m, 1H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.24 − 3.10 (m, 4H), 2.31 − 2.27 (m, 1H), 1.32 − 1.29 (m, 2H), 1.20 − 1.12 (m, 2H).
ステップ1:4−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
4−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(15.0g、74.6mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ5に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した(6.0g、98%)。
ステップ2:メチル 4−ホルミル−3−(メトキシメトキシ)ベンゾエート
4−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(2.9g、11.8mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例4のステップ7に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した(2.6g、98%)。
3−ブロモ−6−メトキシ−2−メチルピリジン(20.0g、99mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ2に記載される方法に従って、無色の油状物として合成した(26.5g、95%)。
ステップ4:ジエチル ((3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)ホスホナート
3−ブロモ−2−(ブロモメチル)−6−メトキシピリジン(26.5g、94mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ3に記載される方法に従って、淡黄色の油状物として合成した(20.7g、65%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 338.0 [M+H]+.
ジエチル ((3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)ホスホナート(3.0g、8.9mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ6に記載される方法に従って、淡黄色の油状物として合成した(2.8g、87%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 356.3 [M+H]+.
ステップ6:メチル 4−(2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−フルオロビニル)−3−(メトキシメトキシ)ベンゾエート
ジエチル ((3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)フルオロメチル)ホスホナート(2.0g、5.8mmol)およびメチル 4−ホルミル−3−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(1.0g、4.5mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ7に記載される方法に従って、黄色の油状物として合成した(1.26g、66%)。
メチル 4−(2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−フルオロビニル)−3−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(1.26g、3.0mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ8に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した(1.0g、88%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 382.0 [M+H]+.
ステップ8:メチル 11−フルオロ−2−メトキシベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート
メチル 4−(2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−フルオロビニル)−3−ヒドロキシベンゾエート(0.89g、2.3mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ9に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した(0.31g、44%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 302.1 [M+H]+;
メチル 11−フルオロ−2−メトキシベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(310mg、1.0mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ10に記載される方法に従って、灰色の固形物として合成した(200mg、68%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 288.1 [M+H]+.
ステップ10:メチル 2−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−11−フルオロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート
メチル 11−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(200mg、0.7mmol)および4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール(280mg、0.9mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ11に記載される方法に従って、灰色の固形物として得た(260mg、67%)。
メチル 2−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−11−フルオロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(260mg、0.47mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ12に記載される方法に従って、灰色の固形物として合成した(190mg、74%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 539.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 − 7.89 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 − 7.35 (m, 2H), 7.33 − 7.21 (m, 2H), 6.80 − 6.65 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 2.48 − 2.42 (m, 1H), 1.36 − 1.30 (m, 2H), 1.18 − 1.13 (m, 2H).
4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発物質として用いて、表題の化合物を実施例4に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した(320mg)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 541.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.40 − 7.33 (m, 3H), 7.28 − 7.25 (m, 1H), 7.04 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.22 − 3.06 (m, 4H), 2.37 − 2.28 (m, 1H), 1.31 − 1.27 (m, 2H), 1.18 − 1.11 (m, 2H).
ステップ1:1−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール
3−ブロモ−6−メトキシピコリンアルデヒド(5.0g、23mmol)のTHF(10mL)中の混合物に、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(5.2mL、35mmol)、およびテトラブチルアンモニウムフルオライドのTHF中の溶液(1.2mL、1.2mmol、1mol/L)を加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空で濃縮して、溶媒の大部分を留去した。残留物を水(50mL)で希釈して、得られた混合物をEA(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=30/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た(4.1g、62%)。
1−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(500mg、1.75mmol)の無水ジクロロメタン(4.5mL)中の混合物に、2,6−ルチジン(0.46mL、3.9mmol)および4−アセトアミド−2,2,6,6−テトラメチル−1−オキソピペリジニウム テトラフルオロボラート(1.31g、4.37mmol)を室温で加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をエチルエーテル(50mL)で希釈し、次いでさらに0.5時間攪拌し、濾過し、不溶性物質を留去した。濾液を真空で濃縮した。残留物をPEで溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た(360mg、73%)。
1−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(2.0g、7.0mmol)およびメチル 4−((ジエトキシホスホリル)メチル)−3−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(2.8g、8.1mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ7に記載される方法に従って、黄色の油状物として合成した(1.1g、33%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 476.4 [M+H]+.
メチル 4−(2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−3,3,3−トリフルオロプロプ−1−エン−1−イル)−3−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(1.1g、2.3mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ8に記載される方法に従って、黄色の油状物として合成した(0.96g、96%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 431.9 [M+H]+.
メチル 4−(2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−3,3,3−トリフルオロプロプ−1−エン−1−イル)−3−ヒドロキシベンゾエート(960mg、2.2mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ9に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した(530mg、68%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 352.3 [M+H]+.
メチル 2−メトキシ−11−(トリフルオロメチル)ベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(250mg、0.72mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ10に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した(220mg、92%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 338.0 [M+H]+.
メチル 2−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(220mg、0.65mmol)および4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール(280mg、0.9mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ11に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した(368mg、93%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 603.0 [M+H]+.
メチル 2−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−11−(トリフルオロメチル)ベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(368mg、0.61mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ12に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した(240mg、95%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 589.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.42 (s, 1H), 7.89 − 7.86 (m, 3H), 7.83 − 7.77 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.46 − 2.37 (m, 1H), 1.17 − 1.11 (m, 4H).
ステップ1:メチル 2−メトキシ−11−(トリフルオロメチル)−10,11−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート
メチル 2−メトキシ−11−(トリフルオロメチル)ベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(120mg、0.34mmol)のEA(12mL)中の混合物に、窒素雰囲気下で10%Pd/C(56mg)を加えて、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=10/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た(116mg、96%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 354.0 [M+H]+.
メチル 2−メトキシ−11−(トリフルオロメチル)−10,11−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(116mg、0.33mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ10に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した(110mg、99%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 340.0 [M+H]+.
メチル 2−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−1,2,10,11−テトラヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(90mg、0.26mmol)および4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール(110mg、0.36mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ11に記載される方法に従って、無色の油状物として合成した(110mg、69%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 605.0 [M+H]+.
メチル 2−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−11−(トリフルオロメチル)−10,11−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(110mg、0.18mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ12記載される方法に従って、白色の固形物として合成した(78mg、73%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 591.0 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 13.15 (s, 1H), 7.74 − 7.69 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.15 − 4.09 (m, 1H), 3.51 − 3.48 (m, 1H), 3.30 − 3.27 (m, 1H), 2.45 − 2.41 (m, 1H), 1.18 − 1.12 (m, 4H).
ステップ1:メチル 4−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)ベンゾエート
メチル 4−ブロモ−2−ヒドロキシベンゾエート(10g、43mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(11.0mL、65mmol)のジクロロメタン(100mL)中の混合物に、氷浴条件下で、クロロメチルメチルエーテル(4.9mL、65mmol)を滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温に昇温させ、一晩攪拌した。反応液を水(200mL)で反応を停止させ、得られた混合物をジクロロメタン(150mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=20/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た(10g、84%)。
メチル 4−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(11g、40.0mmol)および3−ブロモ−6−メトキシ−2−メチル−ピリジン(8.08g,40.0mmol)のTHF(100mL)中の混合物に、氷浴条件の窒素雰囲気下で、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(40mL、80mmol、2.0M)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温に昇温させ、3時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で反応を停止させ、次いで、得られた混合物を水(100mL)で希釈し、EA(150mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=20/1)で溶出しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た(11g、62%)。
窒素雰囲気下で、1−(4−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)フェニル)−2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)エタノン(2.0g、4.5mmol)のトルエン(60mL)中の混合物に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.15g、0.45mmol)、および水酸化ナトリウム(6.24g、156mmol)の水(6mL)溶液を、室温で加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌し、次いで1,2−ジブロモエタン(1.0mL、11.7mmol)を加えて、次いで混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EA(60mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=30/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た(1.9g、90%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 − 7.25 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1.92 − 1.87 (m, 2H), 1.65 − 1.61 (m, 2H).
(4−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)フェニル)(1−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル)メタノン(2.24g、4.8mmol)の、THF(30mL)中の混合物に、塩酸(8mL、48mmol、6M)を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、炭酸カリウムでアルカリ性に調整した。得られた混合物をEA(30mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=20/1)で溶出し、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た(1.56g、77%)。
(4−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)(1−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル)メタノン(1.56g、3.7mmol)の無水THF(40mL)中の溶液に、氷浴条件、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(0.77mL、5.5mmol)およびクロロメチルホルメート(0.33mL、4.2mmol)を滴下して加えた。反応混合物を氷浴条件下で1.5時間攪拌した。混合物を濾過し、THF中に、表題の化合物の淡黄色の溶液(1.7g、96%)を得て、濃縮を行わず直接次のステップで用いた。
水(20mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(0.552g,14.6mmol)に、氷浴中、5−ブロモ−2−(1−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボニル)フェニル メチル カルボネート(1.7g、3.7mmol)のTHF(40mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水(100mL)で希釈し、EA(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=20/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た(1.3g、86%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 411.9 [M+H]+.
ヨウ化銅(I)(28mg、0.15mmol)、N,N−ジメチルグリシン(30mg、0.30mmol)、炭酸セシウム(470mg、1.4mmol)および5−ブロモ−2−((1−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)シクロプロピル)メチル)フェノール(300mg、0.70mmol)の、1,4−ジオキサン(20mL)中の混合物を、還流で加熱し、窒素雰囲気下で2.5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=20/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た(92mg、40%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 332.0 [M+H]+.
メタノール(30mL)中の、7−ブロモ−2−メトキシ−10H−スピロ[ベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−11,1’−シクロプロパン](0.44g、1.3mmol)、トリエチルアミン(0.4mL、3.0mmol)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(10mg、0.015mmol)の混合物を、100℃で加熱し、一酸化炭素(3.0MPa)下のオーチクレーブ中で2日間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、溶媒を真空で留去した。残留物をPE/EA(v/v=30/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物として得た(280mg、68%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 − 7.80 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 1.43 − 1.40 (m, 2H), 0.86 − 0.82 (m, 2H).
メチル 2−メトキシ−10H−スピロ[ベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−11,1’−シクロプロパン]−7−カルボキシレート(280mg、0.9mmol)およびヨウ化ナトリウム(270mg、1.8mmol)の、アセトニトリル(9mL)中の混合物に、トリメチルクロロシラン(0.15mL、1.7mmol)を室温で加えた。反応混合物を85℃に加熱し、3時間攪拌し、次いで室温に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)で反応を停止させた。得られた混合物をEA(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(v/v=15/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た(230mg、82%)。
4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール(350mg、1.2mmol)、メチル 2−オキソ−2,10−ジヒドロ−1H−スピロ[ベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−11,1’−シクロプロパン]−7−カルボキシレート(230mg、0.77mmol)およびリン酸カリウム(330mg、1.6mmol)の、DMF(10mL)中の混合物を、50℃に加熱し、4時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、EA(20mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=7/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物として得た(230mg、53%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85−7.79 (m, 2H), 7.36−7.30 (m, 3H), 7.26−7.17 (m, 2H), 6.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 2.17−2.09 (m, 1H), 1.31−1.28 (m, 4H), 1.17−1.10 (m, 2H), 0.83−0.78 (m, 2H).
メチル 2−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−10H−スピロ[ベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−11,1’−シクロプロパン]−7−カルボキシレート(230mg、0.41mmol)の、THF(12mL)および水(12mL)の混合溶媒中の混合物に、水酸化ナトリウム(163mg、4.0mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、3時間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮して、真空で溶媒の大部分を留去した。残留物を水(10mL)で希釈し、塩酸(3mL、2M)で酸性に調整し、EA(20mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た(190mg、85%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 549.0 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.91 − 7.87 (m, 2H), 7.37 − 7.31 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.24 − 7.19 (m, 1H), 6.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.16 − 2.11 (m, 1H), 1.33 − 1.30 (m, 2H), 1.30 − 1.27 (m, 2H), 1.16 − 1.11 (m, 2H), 0.84 − 0.81 (m, 2H).
ステップ1:1−(4−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)フェニル)−2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−フルオロエタノン
1−(4−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)フェニル)−2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)エタノン(3.00g、6.7mmol)の、DMF(40mL)中の混合物に、1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボラート)(4.50g、12.7mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、次いで水(200mL)で希釈した。得られた混合物をEA(150mL×3)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=10/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物として得た(2.91g、93%)。
1−(4−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)フェニル)−2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−フルオロエタノン(2.91g、6.3mmol)の、THF(60mL)中の混合物に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF中の溶液を、窒素雰囲気下、−78℃で滴下して加えた。反応混合物をこの温度で30分間攪拌し、次いでN−フルオロベンゼンスルホンイミド(3.96g、12.6mmol)のTHF(20mL)中の溶液を加えた。混合物をこの温度でさらに1時間攪拌し、室温に昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)で反応を停止させ、EA(30mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=20/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た(2.6g、86%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 479.8 [M+H]+;
1−(4−ブロモ−2−(メトキシメトキシ)フェニル)−2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロエタノン(2.6g、5.4mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例9のステップ4に記載される方法に従って、黄色の油状物として合成した(2.1g、89%)。
MS (ESI、陰イオン) m/z: 433.8 [M−H]−.
1−(4−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロエタノン(2.3g、5.3mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例9のステップ5に記載される方法に従って、黄色の油状物として得た(2.5g、95%)。
5−ブロモ−2−(2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロアセチル)フェニル メチル カルボネート(2.5g、5.0mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例9のステップ6に記載される方法に従って、黄色の油状物として得た(0.3g、10%)。
MS (ESI、陰イオン) m/z: 419.8 [M−H]−.
5−ブロモ−2−(2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロエチル)フェノール)(1.3g、3.1mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例9のステップ7に記載される方法を用いて、白色の固形物(0.25g、24%)として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 342.0 [M+H]+;
7−ブロモ−11,11−ジフルオロ−2−メトキシ−10,11−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン(250mg、0.73mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例9のステップ8に記載される方法を用いて、黄色の固形物として合成した(40mg、20%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (t, J = 14.0 Hz, 2H).
メチル 11,11−ジフルオロ−2−メトキシ−10,11−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(70mg、0.22mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例9のステップ9に記載される方法に従って、白色の固形物(50mg、75%)として合成した。
メチル 11,11−ジフルオロ−2−オキソ−1,2,10,11−テトラヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(40mg、0.13mmol)および4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール(59mg、0.2mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例9のステップ10に記載される方法に従って、無色の油状物(57mg、76%)として得た。
メチル 2−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−11,11−ジフルオロ−10,11−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(50mg、0.087mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例9のステップ11に記載される方法を用いて、淡黄色の固形物(40mg、82%)として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 559.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 − 7.89 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 19.1、8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 − 7.24 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.72 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 2.45 − 2.38 (m, 1H), 1.25 − 1.22 (m, 2H), 1.16 − 1.10 (m, 2H).
ステップ1:6−メトキシ−2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
3−ブロモ−6−メトキシ−2−メチルピリジン(10g、49.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(16.3g、64.4mmol)、酢酸カリウム(14.6g、148.5mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.8g、2.5mmol)の、DMF(100mL)中の混合物を、80℃に加熱し、窒素雰囲気下で2.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水(700mL)で希釈し、EA(300mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=40/1)で溶出しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た(11g、89%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
6−メトキシ−2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(12g、48.17mmol)の、THF(50mL)中の混合物に、氷浴条件下で、水酸化ナトリウム水溶液(80mL、120mmol、1.5M)および30%過酸化水素(16mL、144mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで水(20mL)で希釈し、EA(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=10/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物(2.3g、34%)として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 140.0 [M+H]+.
6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−オール(6.0g、43mmol)の、DMF(70mL)中の混合物に、氷浴条件下で、イミダゾール(7.3g、108mmol)およびt−ブチルジフェニルクロロシラン(17mL、65mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで水(200mL)で希釈した。得られた混合物をEA(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=20/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物として得た(15g、92%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 378.1 [M+H]+.
3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−6−メトキシ−2−メチルピリジン(15g、40mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ2に記載される方法に従って、白色の固形物として得た(17g、94%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 456.0 [M+H]+.
2−(ブロモメチル)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−6−メトキシピリジン(6.0g、13mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ3に記載される方法に従って、無色の油状物として合成した(5.8g、86%)。
2−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸(24.5g、161mmol)のメタノール(300mL)中の混合物に、−20℃で、臭素(28g、180mmol)のメタノール(50mL)中の溶液を滴下して加え、反応混合物を0.5時間攪拌し、次いで室温に昇温させ、さらに1時間攪拌した。反応液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)で反応を停止させた。反応混合物を濃縮して、メタノールを留去して、残留物を水(50mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を乾燥させて、赤褐色の固形物を得た(33g、89%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 231.1 [M+H]+.
5−ブロモ−2−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸(33g、143mmol)のメタノール(120mL)中の溶液に、氷浴下で、濃縮硫酸(3mL、58mmol)を加えた。混合物を75℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、溶媒を留去した。残留物を水(500mL)で希釈し、乾燥させて、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た(33g、94%)。
メチル 5−ブロモ−2−ヒドロキシ−4−メチルベンゾエート(10g、41mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ1に記載される方法を用いて、白色の固形物として得た(9.5g、81%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
窒素雰囲気下で、メチル 2−アセトキシ−5−ブロモ−4−メチルベンゾエート(8.0g、28mmol)のテトラクロロメタン(150mL)中の混合物に、N−ブロモスクシンイミド(11.0g、62mmol)および過酸化ベンゾイル(0.7g、2.8mmol)を加えた。次いで、反応混合物を80℃で加熱し、一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(80mL)で反応を停止させた。反応混合物をEA(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=10/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た(12.0g、97%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
メチル 2−アセトキシ−5−ブロモ−4−(ジブロモメチル)ベンゾエート(12g、27mmol)のアセトニトリル(80mL)中の混合物に、硝酸銀(11.0g、66mmol)の水(30mL)溶液を加えた。混合物を90℃に加熱し、2時間攪拌し、次いで室温に冷却し、一晩攪拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、EA(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=20/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た(7.8g、96%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 300.9 [M+H]+.
メチル 2−アセトキシ−5−ブロモ−4−ホルミルベンゾエート(8.0g、27mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ4に記載される方法に従って、淡黄色の固形物として得た(6.8g、98%)。
メチル 5−ブロモ−4−ホルミル−2−ヒドロキシベンゾエート(6.8g、26mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ5に記載の方法に従って、黄色の油状物として得た(6.7g、84%)。
メチル 5−ブロモ−4−ホルミル−2−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(2.8g、9.2mmol)およびジエチル ((3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)ホスホナート(5.9g、11mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ7に記載される方法に従って、黄色の固形物として得た(4.4g、71%)。
メチル 5−ブロモ−4−(2−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−6−メトキシピリジン−2−イル)ビニル)−2−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(4.4g、6.6mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例4のステップ4に記載される方法に従って、黄色の油状物として合成した(3.3g、75%)。
メチル 5−ブロモ−4−(2−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−6−メトキシピリジン−2−イル)エチル)−2−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(3.3g、5.0mmol)の、THF(80mL)中の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオライドのTHF(10mL、10mmol、1mol/L)中の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水(80mL)で希釈し、EA(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=10/1)で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物として合成した(1.9g、90%)。
メチル 5−ブロモ−4−(2−(3−ヒドロキシ−6−メトキシピリジン−2−イル)エチル)−2−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(300mg、0.7mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ9に記載される方法に従って、黄色の油状物として合成した(120mg、50%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 346.0 [M+H]+.
メチル 2−メトキシ−8−(メトキシメトキシ)−10,11−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(1.0g、2.9mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ10に記載される方法に従って、黄色の油状物として合成した(720mg、87%)。
メチル 8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,10,11−テトラヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(400mg、1.4mmol)および4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール(420mg、1.4mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ11に記載される方法に従って、無色の油状物として合成した(105mg、14%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.56 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 − 7.38 (m, 1H), 7.35 − 7.33 (m, 2H), 7.27 − 7.22 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.17 − 3.11 (m, 2H), 3.10 − 3.03 (m, 2H), 2.38 − 2.28 (m, 1H), 1.30 − 1.27 (m, 2H), 1.17−1.11 (m, 2H).
メチル 2−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−8−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(105mg、0.19mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例1のステップ12に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した(50mg、49%)。
MS (ESI、陰イオン) m/z: 536.8 [M−H]−;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.38 − 7.30 (m, 3H), 7.27 − 7.20 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.21 − 3.00 (m, 4H), 2.37 − 2.25 (m, 1H), 1.30 − 1.27 (m, 2H), 1.17 − 1.10 (m, 2H).
ステップ1:5−ブロモ−2−(2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェノール
1−(4−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロエタノン(0.1g、0.23mmol)の、エタノール(5mL)中の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.040g、1.1mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで水(50mL)で希釈し、EA(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をPE/EA(v/v=10/1)で溶出しながら、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として合成した(0.090g、89%)。
5−ブロモ−2−(2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェノール(2.5g、5.7mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例9のステップ7に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した(0.660g、32%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 358.0 [M+H]+.
7−ブロモ−11,11−ジフルオロ−2−メトキシ−10,11−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−10−オール(660mg、1.8mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例9のステップ8に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した(450mg、72%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
メチル 11,11−ジフルオロ−10−ヒドロキシ−2−メトキシ−10,11−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(150mg、0.44mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例9のステップ9に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した(120mg、83%)。
メチル 11,11−ジフルオロ−10−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,10,11−テトラヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(120mg、0.37mmol)および4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール(168mg、0.56mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例9のステップ10に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した(160mg、73%)。
メチル 2−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−11,11−ジフルオロ−10−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(160mg、0.27mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例9のステップ11に記載される方法に従って、淡黄色の固形物として合成した(120mg、77%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 575.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 − 7.33 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.46 − 2.34 (m, 1H), 1.34 − 1.26 (m, 2H), 1.16 − 1.08 (m, 2H).
1−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)エタノンを出発物質として用いて、表題の化合物を実施例8に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した(80mg)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 537.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 − 7.74 (m, 2H), 7.38 − 7.12 (m, 5H), 6.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.48 − 3.32 (m, 1H), 3.31 − 3.18 (m, 1H), 3.03 − 2.92 (m, 1H), 2.36 − 2.17 (m, 1H), 1.28 − 1.07 (m, 5H), 0.96 − 0.77 (m, 2H).
1−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)エタノンを出発物質として用いて、表題の化合物を実施例7に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した(60mg)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 535.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 − 7.79 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 − 7.18 (m, 3H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.37 − 2.19 (m, 4H), 1.19 − 1.08 (m, 2H), 0.93 − 0.83 (m, 2H).
メチル 11−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(281mg、0.99mmol)および5−(クロロメチル)−4−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール(200mg、0.66mmol)(WO2016096115において記載される、化合物Int−2−7の合成方法を参照されたい)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例9のステップ10に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した(320mg、88%)。
メチル 2−((4−シクロプロピル−1−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−11−メチルベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(320mg、0.58mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例9のステップ11に記載される方法に従って、淡黄色の固形物として合成した(130mg、42%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 534.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26−7.24 (m, 3H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.89 − 1.77 (m, 1H), 0.99 − 0.90 (m, 2H), 0.72−0.68 (m, 2H).
ステップ1:メチル 4−(2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−シクロプロピルビニル)−3−(メトキシメトキシ)ベンゾエート
(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)(シクロプロピル)メタノン(3.5g、13.7mmol)およびメチル 4−(ジエトキシホスホリルメチル)−3−(メトキシメトキシル)ベンゾエート(5.68g、16mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例7のステップ3に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した(1.8g、29%)。
メチル 4−(2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−シクロプロピルビニル)−3−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(1.0g、2.23mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例7のステップ4に記載される方法に従って、無色の油状物として合成した(510mg、57%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 404.1 [M+H]+;
メチル 4−(2−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)−2−シクロプロピルビニル)−3−ヒドロキシベンゾエート(510mg、1.3mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例7のステップ5に記載される方法に従って、黄色の油状物として合成した(235mg、58%)。
メチル 11−シクロプロピル−2−メトキシベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(240mg、0.73mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例7のステップ6に記載される方法に従って、黄色の固形物として合成した(220mg、98%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 310.1 [M+H]+;
メチル 11−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(220mg、0.71mmol)および4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール(320mg、1.1mmol)(WO2011020615において記載される化合物A6eの合成方法を参照されたい)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例7のステップ7に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した(310mg、76%)。
メチル 11−シクロプロピル−2−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(310mg、0.54mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例7のステップ7に記載される方法に従って、淡黄色の固形物として合成した(110mg、36%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 561.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88−7.83 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28−7.24 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.38 −2.33 (m, 1H), 2.27−2.22 (m, 1H), 1.29−1.27 (m, 2H), 1.15−1.10 (m, 2H), 0.99−0.94 (m, 2H), 0.82−0.77 (m, 2H).
ステップ1:メチル 11−シクロプロピル−2−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−10,11−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート
メチル 11−シクロプロピル−2−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)ベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(200mg、0.35mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例4のステップ4に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した(120mg、61%)。
メチル 11−シクロプロピル−2−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−10,11−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(200mg、0.35mmol)を出発物質として用いて、表題の化合物を実施例4のステップ4に記載される方法に従って、白色の固形物として合成した(40mg、20%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 563.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93−7.78 (m, 2H), 7.42−7.31 (m, 4H), 7.27−7.19 (m, 1H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.51−3.40 (m, 1H), 3.14 −3.04 (m, 1H), 2.40−2.31 (m, 1H), 2.28−2.18 (m, 1H), 1.20−1.07 (m, 3H), 0.95−0.67 (m, 3H), 0.61−0.41 (m, 3H).
ステップ1:メチル 4−アセチル−3−(メトキシメトキシ)ベンゾエート
メチル 4−アセチル−3−ヒドロキシベンゾエート(5.0g、26mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(14mL、79mmol)の、DCM(80mL)中の溶液に、氷浴、N2雰囲気下で、クロロメチルメチルエーテル(3mL、39.5mmol)を滴下して加えた。混合物を次いで室温に昇温させ、一晩攪拌した。水(100mL)を加えることによって反応を停止させ、DCM(80mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、飽和ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を(PE/EA(v/v)=5/1)を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の油状物として合成した(5.0g、82%)。
ジエチル ((3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)ホスフェート(5.96g、17.6mmol)のDMF(20mL)溶液に、氷浴下、60%NaH(0.77g、19mmol)を加えた。混合物を氷浴下で0.5時間攪拌し、メチル 4−アセチル−3−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(3.5g、15mmol)を加え、次いで混合物を室温に昇温させ、一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応を停止させ、EA(20mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を(PE/EA(v/v)=10/1)を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た(2.9g、47%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 422.0 [M+H]+;
メチル 4−(1−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)プロプ−1−エン−2−イル)−3−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(2.9g、6.8mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、塩酸(10mL、60mmol、6M)を加えた。混合物を50℃に加熱し、5時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、炭酸カリウムを用いてアルカリ性に調整し、EA(30mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を(PE/EA(v/v)=10/1)を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た(2.3g、88%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 378.1 [M+H]+;
ヨウ化銅(I)(150mg、0.79mmol)、N,N−ジメチルグリシン(330mg、3.2mmol)、炭酸セシウム(3.1g、9.5mmol)およびメチル 4−(1−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)プロプ−1−エン−2−イル)−3−ヒドロキシベンゾエート(2.0g、5.3mmol)の、1,4−ジオキサン(20mL)中の混合物を、還流で加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を(PE/EA(v/v)=10/1)を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た(1.0g、64%)。
メチル 2−メトキシ−10−メチルベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(1.0g、3.4mmol)およびヨウ化ナトリウム(1.5g、10mmol)の、MeCN(20mL)中の溶液に、トリメチルクロロシラン(0.9mL、10mmol)を加えた。次いで、反応混合物を85℃に加熱し、3時間攪拌し、室温に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)で反応を停止させ、EA(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を(DCM/メタノール(v/v)=30/1)を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物として合成した(950mg、100%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 284.0 [M+H]+;
メチル 10−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(950mg、3.4mmol)、4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール(2.0g、6.6mmol)(WO2011020615における、化合物A6eの合成方法を参照されたい)およびリン酸カリウム(1.8g、8.4mmol)の、DMF(20mL)中の混合物を、60℃に加熱し、3時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水(40mL)で希釈し、EA(80mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を(PE/EA(v/v)=10/1)を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固形物(800mg、40%)として得た。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 549.2 [M+H]+;
メチル 2−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−10−メチルベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(800mg、1.5mmol)の、THF(15mL)および水(12mL)中の混合溶液に、水酸化ナトリウム(600mg、15mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱し、一晩攪拌し、真空で濃縮して、溶媒の大部分を留去し、水(20mL)で希釈し、塩酸(25mL、1M)で酸性に調整し、EA(30mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の固形物として得た(700mg、90%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 535.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 − 7.86 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 − 7.31 (m, 3H), 7.27 − 7.19 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 − 2.26 (m, 1H), 1.30 − 1.27 (m, 2H), 1.18 − 1.11 (m, 2H).
ステップ1:メチル 4−(1−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)プロパン−2−イル)−3−(メトキシメトキシ)ベンゾエート
メチル 4−(1−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)プロプ−1−エン−2−イル)−3−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(2.9g、6.9mmol)、酢酸ナトリウム(3.4g、41mmol)および4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(7.7g、41mmol)の、THF(20mL)および水(20mL)中の混合溶液を、還流で加熱し、一晩攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、EA(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を(PE/EA(v/v)=4/1)を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た(2.7g、93%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 424.0 [M+H]+
メチル 4−(1−(3−ブロモ−6−メトキシピリジン−2−イル)プロパン−2−イル)−3−(メトキシメトキシ)ベンゾエート(2.7g、6.4mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、塩酸(10mL、60mmol、6M)を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、炭酸カリウムでアルカリ性に調整し、EA(30mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を(PE/EA(v/v)=10/1)を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た(2.3g、95%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 380.1 [M+H]+
メチル 2−メトキシ−10−メチル−10,11−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレートの1,4−ジオキサン(20mL)中の溶液を、還流で加熱し、N2雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を(PE/EA(v/v)=10/1)を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た(1.1g、63%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 300.2 [M+H]+
メチル 2−メトキシ−10−メチル−10,11−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(1.1g、3.7mmol)およびヨウ化ナトリウム(1.7g、11mmol)の、MeCN(20mL)中の溶液に、トリメチルクロロシラン(1.0mL、11.5mmol)を加えた。次いで、反応混合物を85℃に加熱し、3時間攪拌し、室温に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)で反応を停止させ、EA(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を(DCM/メタノール(v/v)=30/1)を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を黄色の固形物として得た(1.0g、95%)。
メチル 10−メチル−2−オキソ−1,2,10,11−テトラヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(1.0g、3.5mmol)、4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール(1.1g、3.6mmol)(WO2011020615における、化合物A6eの合成方法を参照されたい)およびリン酸カリウム(1.5g、7.1mmol)の、DMF(10mL)中の混合物を、60℃に加熱し、3時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水(40mL)で希釈し、EA(80mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を(PE/EA(v/v)=50/1)を溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た(800mg、40%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 551.2 [M+H]+;
メチル 2−((5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソキサゾール−4−イル)メトキシ)−10−メチル−10,11−ジヒドロベンゾ[6,7]オキセピノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート(1.0g、1.8mmol)の、THF(5mL)および水(5mL)中の混合溶液に、水酸化リチウム一水和物(230mg、5.5mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱し、4時間攪拌し、真空で濃縮し、溶媒の大部分を留去し、水(20mL)で希釈し、塩酸(10mL、1M)で酸性に調整し、EA(30mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た(870mg、89%)。
MS (ESI、陽イオン) m/z: 537.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 − 7.71 (m, 2H), 7.42 − 7.29 (m, 4H), 7.26 − 7.17 (m, 1H), 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.77 − 3.54 (m, 1H), 3.29 − 3.16 (m, 1H), 2.85 − 2.74 (m, 1H), 2.35 − 2.29 (m, 1H), 1.45 − 1.37 (m, 2H), 1.34 − 1.23 (m, 3H), 1.19 − 1.06 (m, 2H).
Invitrogen PV4833キットを購入した。方法は、LanthaScreen(登録商標) TR−FRET ファルネソイドX受容体コアクティベーターアッセイを参照する。
第一に、化合物の必要な量を秤量し、3000μMの最大濃度で100%DMSOに溶解させた。最大濃度の溶液を、DMSO中に3倍連続希釈によって希釈し、10個の濃度を得た;
第二に、前記で調製した、異なる濃度の溶液を、キットに供給される緩衝液で50倍に希釈し、2×の化合物溶液を得て、次いで混合し、次いで10μLの希釈溶液を384ウェルプレートに加えた;
第三に、FXR−LBDを緩衝液で4×溶液に希釈して、5μLの希釈溶液を第二ステップの384ウェルプレートに加えた;
第四に、フルオレセイン−SRC2−2およびTb抗GST抗体を希釈して、4xフルオレセイン−SRC2−2およびTb抗GST抗体溶液を得た。次いで、2つの試薬を互いに混合して、5μLの混合物を第三ステップの384ウェルプレートに加えた;
最後に、前記の384ウェルプレートの溶液を、遠心によって均一に混合し、次いで室温で1時間インキュベートさせた。次いで、TR−FRETエンドポイント法を用いて、520nm、495nmおよび337nmの波長における溶液を測定した。ER=520nm/495nmの測定値に従って、EC50値を計算した。
3.結論:
表2における、一部の実施例化合物のEC50値によって、本発明の化合物が良好なファルネソイドX受容体活性化活性を示すことが示された。
哺乳動物ワンハイブリッド技術は、キメラ受容体遺伝子アッセイとも呼ばれる。GAL4キメラ受容体アッセイに基づき、FRXの活性化によって介在される化合物の活性を、デュアルルシフェラーゼレポーターアッセイによって検出した。方法は以下の通りであった:FXRリガンド結合ドメイン(LBD)、酵母GAL4 DNA結合ドメイン(DBD)、およびウミシイタケルシフェラーゼDNAをコードするcDNAは、融合されて、キメラ発現プラスミドpBIND−FXR(Promega)を構築した。cDNAのGeneBank番号はQ96RI1.2であり、対応するアミノ酸配列は261−481である。GAL4上流活性化配列(UAS)およびホタルルシフェラーゼ受容体遺伝子を含む、プラスミドpG5Luc(Promega)をレポータープラスミドとして用いた。全てのGAL4レポーター遺伝子アッセイは、HEK293細胞において行った。細胞を加湿条件下、37℃、5%CO2で培養した。遺伝子導入混合物は、pBIND−FXR(25ng/ウェル)、pG5Luc(25ng/ウェル)、遺伝子導入試薬FuGENE HD(0.15μl/ウェル)を含み、FBS培地(1.85μl/ウェル)を含まない。内容物を完全に混合し、混合物を室温で15分間インキュベートした。遺伝子導入混合物の体積は、2.5μl/ウェルであった。細胞スラリーをトリプシン処理し、600,000細胞/ウェル(96ウェルプレートについて、100μl/ウェル)に希釈した。次いで、あらかじめ調製した遺伝子導入混合物の必要な体積を細胞スラリーに加え、96ウェルプレートに、100μl/ウェルの細胞スラリーを懸濁させ、プレートを加湿条件下、37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。完全培地中であらかじめ希釈した化合物を、それぞれのウェルに加え、次いで加湿条件下、37℃、5%CO2で18時間インキュベートした。ホタルおよびウミシイタケルシフェラーゼシグナルを、Promegaのデュアルルシフェラーゼレポーターアッセイシステムによってアッセイした。
本発明の化合物の一部のGAL4受容体遺伝子試験の結果を、表3に示す。
表3における一部の実施例化合物のEC50値は、本発明の化合物が良好なFXRアゴニスト有効性を示し、それによって下流の遺伝子発現を制御することを示した。
実験動物:6匹の健康な成体オスSDラット(Hunan SJA Laboratory Animal Co. Ltd.から購入)を、それぞれ3匹のラットの2つの群に分け、2つの群にそれぞれ、静脈内注射および経口投与を行った。
薬物の調製:本発明の化合物の分量を秤量し、5%DMSO、10% Kolliphor HS15および85%食塩水(0.9%)を加えて、目的の濃度の化合物溶液を得た。
表4において示される一部の実施例の結果は、本発明の化合物の経口投与の後、ラットの血液濃度および曝露の程度が高く、化合物の排出量が低く、化合物のバイオアベイラビリティが高いことを示した。そのため、本発明の化合物は良好な薬物動態活性を有する。
Claims (15)
- 式(I):
Tは−NH−、−O−、−S−、−C(=O)−または−CH2−であり;
XおよびYはそれぞれ独立して、結合、−O−、−S(=O)t−、−NRx−、−CRyRz−または−C(=O)−であるか、あるいは、−X−Y−は−CHRh−CHRk−または−CRy=CRz−であり;
Rxはそれぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであり;
RyおよびRzはそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロ置換アリールまたはアリールアルキルであるか;あるいは、RyおよびRzは、それらが共に結合する同じ炭素原子と一緒になって、独立して、シクロアルカン環またはヘテロ環式環を形成し、ここで、シクロアルカン環およびヘテロ環式環は、独立して、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく;
RhおよびRkはそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであるか;あるいは、RhおよびRkは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルカン環またはヘテロ環式環を形成し、ここで、シクロアルカン環およびヘテロ環式環は、独立して、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく;
RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素、重水素またはC1−3アルキルであり;
Rcはそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、−COOH、−C(=O)O−C1−3アルキル、−C(=O)NHS(=O)2−C1−3アルキル、−C(=O)NHS(=O)2−フェニル、−C(=O)NH−C1−3アルキレン−S(=O)2OH、−C(=O)NH−C1−3アルキレン−C(=O)OH、−S(=O)2NH2、−S(=O)2OH、−S(=O)2−C1−3アルキル、−C(=O)NH2または−C(=O)N(CH3)2であり;
R1はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、−L1−C(=O)OR8、−L1−S(=O)tR9、−O−L2−C(=O)OR8、−O−L2−S(=O)tR9、−C(=O)NR10R11、−C(=O)N(R10)S(=O)2R9、−C(=NR10)NR10R11、−C(=O)N(R10)−L3−S(=O)2OR8、−C(=O)N(R10)C(=O)OR8または−C(=O)N(R10)−L3−C(=O)OR8であるか;あるいは、2つの隣接するR1は、それらが結合する環原子と一緒になって、独立して、炭素環式環、ヘテロ環式環、芳香環またはヘテロ芳香環を形成し、ここで、R1は、それぞれ独立して、1つ以上のR12で置換されていてもよく;
R8はそれぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
R9はそれぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたは−NR10R11から選択され;
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、重水素、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであるか;あるいは、R10およびR11は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、独立して、ヘテロ環式環またはヘテロ芳香環を形成し;
R12はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
L1はそれぞれ独立して、結合、−NH−、−C(=O)−、C1−3アルキレン、C2−4アルケニレンまたはC2−4アルキニレンであり;
L2はそれぞれ独立して、C1−3アルキレン、C2−4アルケニレンまたはC2−4アルキニレンであり;
L3はそれぞれ独立して、結合またはC1−3アルキレンであり;
Zは
Lはそれぞれ独立して、結合、−O−、−S−、−NH−、−CH2−、−CH2−CH2−、−O−CH2−、−O−CH2−CH2−または−CH2−O−CH2−であり;
R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、C1−3アルコキシまたはC1−3ハロアルコキシであり;
R7はそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはC2−6ヘテロシクリルであり、ここで、C3−6シクロアルキルおよびC2−6ヘテロシクリルは、独立して、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびシアノから選択される置換基で置換されていてもよく;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0、1または2であり;
tはそれぞれ独立して、0、1、または2である。]
を有する化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能な塩、但し、式(I)を有する化合物は、
- Rxがそれぞれ独立して、水素、重水素、C1−6アルキル、C1−6アミノアルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルであり;
RyおよびRzがそれぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アミノアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルから選択されるか;あるいは、RyおよびRzが、それらが結合する同じ炭素原子と一緒になって、独立して、C3−6シクロアルカン環またはC2−6ヘテロ環式環を形成し、ここで、C3−6シクロアルカン環およびC2−6ヘテロ環式環は独立して、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく;
RhおよびRkが、それぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであるか;あるいは、RhおよびRkが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルカン環またはC2−6ヘテロ環式環を形成し、ここで、C3−6シクロアルカン環およびC2−6ヘテロシクリル環は、独立して、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。 - Rxが、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル、エチル、イソプロピル、アミノメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルであり;
RyおよびRzが、それぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ハロ置換フェニルまたはベンジルであるか;あるいは、RyおよびRzが、それらが結合する同じ炭素原子と一緒になって、独立して、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成し、ここで、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリンおよびチオモルホリンは独立して、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく;
RhおよびRkがそれぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであるか;あるいは、RhおよびRkが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、アゼチジニレン、テトラヒドロフラニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、テトラヒドロピラニレン、モルホリニレンまたはチオモルホリニレンを形成し、ここで、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、アゼチジニレン、テトラヒドロフラニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、テトラヒドロピラニレン、モルホリニルおよびチオモルホリニルは、独立して、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、それぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アミノアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−3アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキル、C2−6ヘテロシクリル、C2−6ヘテロシクリル−C1−3アルキル、フェニル、ハロ置換フェニル、ベンジル、C1−5ヘテロアリール、−L1−C(=O)OR8、−L1−S(=O)tR9、−O−L2−C(=O)OR8、−O−L2−S(=O)tR9、−C(=O)NR10R11、−C(=O)N(R10)S(=O)2R9、−C(=NR10)NR10R11、−C(=O)N(R10)−L3−S(=O)2OR8、−C(=O)N(R10)C(=O)OR8または−C(=O)N(R10)−L3−C(=O)OR8であるか;あるいは、2つの隣接するR1が、それらが結合する環原子と一緒になって、独立して、C3−6炭素環式環、C2−6ヘテロ環式環、ベンゼン環またはC1−5ヘテロ芳香環を形成し、ここで、R1はそれぞれ独立して、1つ以上のR12で置換されていてもよく;
R8が、それぞれ独立して、水素、重水素、C1−6アルキル、C1−6アミノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C2−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリルまたはフェニルであり;
R9が、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アミノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C2−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリル、フェニルまたは−NR10R11であり;
R10およびR11が、それぞれ独立して、水素、重水素、C1−6アルキル、C1−6アミノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリルまたはフェニルであるか;あるいは、R10およびR11が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、独立して、C2−6ヘテロ環式環またはC1−5ヘテロ芳香環を形成し;
R12が、それぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリル、フェニルまたはC1−5ヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、それぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アミノアルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルアミノ、C1−3ハロアルコキシ、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルコキシ、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキル、C2−6ヘテロシクリル、C2−6ヘテロシクリル−C1−3アルキル、フェニル、ハロ置換フェニル、ベンジル、C1−5ヘテロアリール、−L1−C(=O)OR8、−L1−S(=O)tR9、−O−L2−C(=O)OR8、−O−L2−S(=O)tR9、−C(=O)NR10R11、−C(=O)N(R10)S(=O)2R9、−C(=NR10)NR10R11、−C(=O)N(R10)−L3−S(=O)2OR8、−C(=O)N(R10)C(=O)OR8または−C(=O)N(R10)−L3−C(=O)OR8であるか;あるいは、2つの隣接するR1が、それらが結合する環原子と一緒になって、独立して、C3−6炭素環式環、C2−6ヘテロ環式環、ベンゼン環またはC1−5ヘテロ芳香環を形成し、ここで、R1はそれぞれ独立して、1つ以上のR12で置換され;
R8が、それぞれ独立して、水素、重水素、C1−3アルキル、C1−3アミノアルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C2−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリルまたはフェニルであり;
R9が、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−3アルキル、C1−3アミノアルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C2−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリル、フェニルまたは−NR10R11であり;
R10およびR11が、それぞれ独立して、水素、重水素、C1−3アルキル、C1−3アミノアルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリルまたはフェニルであるか;あるいは、R10およびR11が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、独立して、C2−6ヘテロ環式環またはC1−5ヘテロ芳香環を形成し;
R12が、それぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルアミノ、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、C2−6ヘテロシクリル、フェニルまたはC1−5ヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、それぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシルメチル、イソプロポキシルメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、−COOH、−C(=O)O−C1−3アルキル、−C(=O)NHS(=O)2−C1−3アルキル、−C(=O)NHS(=O)2−フェニル、−C(=O)NH−C1−3アルキレン−S(=O)2OH、−C(=O)NH−C1−3アルキレン−C(=O)OH、−S(=O)2NH2、−S(=O)2OH、−S(=O)2−C1−3アルキル、−C(=O)NH2または−C(=O)N(CH3)2であり;ここで、R1はそれぞれ独立して、1つ以上のR12で置換されており;
R12が、それぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルアミノ、ビニル、エチニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、フェニルまたはピリジニルである、
請求項1に記載の化合物。 - R2、R3、R4、R5およびR6が、それぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり;
R7が、それぞれ独立して、水素、重水素、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシイソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、t−ブトキシ、ジメチルアミノ、イソプロポキシメチル、t−ブトキシメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり;ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルは、独立して、F、Cl、Br、I、ヒドロキシル、アミノ、ニトロおよびシアノから選択される置換基で置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、またはそれらの組み合わせとを含む、医薬組成物。
- 患者において、FXRが介在する疾患を予防、処置、治療、または軽減するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- FXRが介在する疾患が、心血管および脳血管疾患、異脂肪血症に関連する疾患、メタボリック症候群、過増殖性疾患、線維症、炎症性疾患、または肝臓および胆嚢に関連する疾患である、請求項10に記載の使用。
- 心血管および脳血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、急性心筋梗塞、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、肺高血圧、心不全、末梢動脈疾患、性機能不全、脳卒中または血栓症であり;
メタボリック症候群が、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、X症候群、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、急性貧血、好中球減少症、異脂肪血症、II型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、異脂肪血症または糖尿病および異常に高いBMIの合併障害であり;
過増殖性疾患が、肝細胞癌、大腸腺腫、ポリポーシス、大腸腺癌、乳癌、膜癌、バレット食道癌および消化管疾患または肝臓腫瘍の他の形態であり;
線維症、炎症性疾患、並びに肝臓および胆嚢に関連する疾患が、非アルコール脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、胆汁うっ滞、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症、嚢胞性線維症、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、B型肝炎、皮脂腺疾患、アルコールによる肝硬変、胆管閉塞、胆石症、大腸炎、新生児黄疸(yellow disease)、リボフラビン疾患予防または腸内細菌異常増殖である、
請求項11に記載の使用。 - 患者におけるFXRが介在する疾患の予防、処置、治療または軽減において使用するための、請求項9に記載の医薬組成物。
- FXRによって介在される疾患が、心血管および脳血管疾患、異脂肪血症に関連する疾患、メタボリック症候群、過増殖性疾患、線維症、炎症性疾患または肝臓および胆嚢に関連する疾患である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 心血管および脳血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、急性心筋梗塞、静脈閉塞症、門脈圧亢進症、肺高血圧、心不全、末梢動脈疾患、性機能不全、脳卒中または血栓症であり;
メタボリック症候群が、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、X症候群、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、急性貧血、好中球減少症、異脂肪血症、II型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病網膜症、または糖尿病および異常に高いBMIの合併障害であり;
過増殖性疾患が、肝細胞癌、腺腫性ポリポーシス、大腸癌、乳癌、膜癌、バレット食道癌、および消化管疾患または肝腫瘍の他の形態であり;
線維症、炎症性疾患、並びに肝臓および胆嚢に関連する疾患が、非アルコール脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁うっ滞、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(PFIC)、嚢胞性線維症、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、B型肝炎、皮脂腺疾患、アルコールによる肝硬変、胆管閉塞、胆石症、大腸炎、新生児黄疸、リボフラビン疾患予防または腸内細菌異常増殖である、
請求項14に記載の医薬組成物。
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