KR20210131364A - 베타-락탐 화합물과 프로베네시드의 조합물, 및 이의 용도 - Google Patents

베타-락탐 화합물과 프로베네시드의 조합물, 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2 층과; 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1 층을 포함하는 이중층 정제에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 이중층 정제를 사용하여 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

베타-락탐 화합물과 프로베네시드의 조합물, 및 이의 용도
관련 출원
본 출원은 2019년 2월 13일자 출원된 미국 가출원 제62/804,973호를 우선권 주장하며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
β-락탐 화합물은 이의 분자 구조에 베타-락탐 고리를 갖는 항생제의 한 부류이다. β-락탐 화합물은 그람 양성 및 그람 음성 박테리아와 관련이 있는 질환의 치료에 사용되어 왔다. 이러한 β-락탐 화합물의 작용 기전은, 최적으로, 효과를 나타내기 위해 항생제의 농도가 '최소 저해 농도(MIC: minimum inhibitory concentration)'로 공지된 특정 저해 임계값 이상으로 유지되는 것을 필요로 한다. 이와 같이 항생제 농도를 높게 유지하는 것은 또한 MIC가 더 높은 박테리아의 선택으로 인해 항균제 내성의 가능성을 회피하는 데 도움을 준다. 따라서, 감염을 제어하는 능력을 개선시킬 뿐 아니라, 항생제 내성의 가능성을 완화시키거나 제거하기 위해, 조직 농도를 최적화하는 β-락탐 항생제와 관련된 조성물 및 방법이 필요하다.
본 개시내용은, 특히, 이중층 정제로서,
프로베네시드(probenecid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1 층과;
β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2 층을 포함하는, 이중층 정제를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 이중층 정제를 제조하는 방법으로서,
i) 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1 과립 재료를 제1 힘으로 압축하여, 예비 압축된 제1 층을 형성하는 단계;
ii) β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2 과립 재료를 예비 압축된 제1 층에 부가하는 단계;
iii) 예비 압축된 제1층과 제2 과립 재료를 제2 힘으로 압축하여, 예비 코팅된 이중층 정제를 형성하는 단계를 포함하는, 이중층 정제를 제조하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 방법으로 제조된 이중층 정제를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 이중층 정제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에서 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 본원에 기재된 이중층 정제를 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 업계의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 문맥에서 명백하게 달리 지시되지 않는 한, 단수 형태는 또한 복수를 포함한다. 본원에 기재된 바와 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기에 기재된다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허출원, 특허 및 다른 참고문헌은 본원에 참조로서 인용된다. 본원에서 인용된 참고문헌은 청구된 발명에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다. 상충되는 경우, 본 명세서(정의부분 포함)가 우선한다. 또한, 재료, 방법 및 예는 단지 예시일 뿐이며, 제한하고자 하는 것이 아니다. 본원에 개시된 화합물의 화학 구조와 명칭이 상충되는 경우, 화학 구조가 우선한다.
본 개시내용의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위를 통해 명백해질 것이다.
도 1은, 프로베네시드의 과립 재료를 제조하는 예시적인 공정을 설명하는 다이어그램이다.
도 2는, 화합물 III-2b의 과립 재료를 제조하는 예시적인 공정을 설명하는 다이어그램이다.
도 3은, 본 개시내용의 이중층 정제를 제조하는 예시적인 공정을 설명하는 다이어그램이다.
도 4a 내지 도 4d는, 본 개시내용의 이중층 정제의 예시적인 배치와 비교 가능한 조성물의 시험관내 방출 특징을 비교한 일련의 다이어그램이다. 도 4a는, 이중층 정제의 배치 번호 1 내지 3과 비교 가능한 프로베네시드 시판용 정제에 대한 프로베네시드의 시험관내 방출을 비교한 다이어그램이다. 도 4b는, 이중층 정제의 배치 번호 4에 대한 β-락탐 화합물(화합물 III-2b)과 프로베네시드의 시험관내 방출을 보여주는 다이어그램이다. 도 4c는, 이중층 정제의 배치 번호 5에 대한 β-락탐 화합물(화합물 III-2b)과 프로베네시드의 시험관내 방출을 보여주는 다이어그램이다. 도 4d는, 이중층 정제의 배치 번호 6에 대한 β-락탐 화합물(화합물 III-2b)과 프로베네시드의 시험관내 방출을 보여주는 다이어그램이다.
도 5a 내지 도 5g는, 다양한 제1 및 제2 압축력을 이용하여 제조된 이중층 정제의 몇몇 물리적 특성과 시험관내 방출 특징을 비교한 일련의 다이어그램이다. 도 5a는, 이중층 정제의 총 부피를 비교한 다이어그램이다. 도 5b는, 이중층 정제의 공극률을 비교한 다이어그램이다. 도 5c는, 이중층 정제의 총 공극 표면적을 비교한 다이어그램이다. 도 5d는, 이중층 정제의 총 공극 수를 비교한 다이어그램이다. 도 5e는, 이중층 정제의 가장 큰 공극의 부피를 비교한 다이어그램이다. 도 5f는, 이중층 정제의 가장 큰 공극과 총 공극 사이의 부피비를 비교한 다이어그램이다. 도 5g는, 높은 압축력으로 제조된 이중층 정제의 예시적인 배치의 시험관내 방출 특징을 보여주는 다이어그램이다.
도 6은, 공복 상태에서 이중층 정제로의 β-락탐 화합물(화합물 III-2b)과 프로베네시드의 투여가 (별도 제형으로의 투여와 비교하여) β-락탐 화합물(화합물 IIb)의 혈장 수준에 미치는 영향을 보여주는 다이어그램이다.
도 7은, 식후 상태에서 이중층 정제로의 β-락탐 화합물(화합물 III-2b)과 프로베네시드의 투여가 (별도 제형으로의 투여와 비교하여) β-락탐 화합물(화합물 IIb)의 혈장 수준에 미치는 영향을 보여주는 다이어그램이다.
도 8은, 이중층 정제로의 β-락탐 화합물(화합물 III-2b)과 프로베네시드의 투여가 (별도 제형으로의 투여와 비교하여) β-락탐 화합물(화합물 IIb)의 곡선하면적(AUC)에 미치는 영향을 보여주는 그래프이다.
도 9는, 이중층 정제로의 β-락탐 화합물(화합물 III-2b)과 프로베네시드의 투여가 (별도 제형으로의 투여와 비교하여) β-락탐 화합물(화합물 III-2b)에 대한 최대 혈장 농도(Cmax)에 미치는 영향을 보여주는 그래프이다.
본 개시내용은, 특히, 이중층 정제로서,
β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2 층과;
프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1 층을 포함하는, 이중층 정제를 제공한다.
일부 구현예에서, 상기 제1 층은 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 20 mg 내지 약 5 g, 약 50 mg 내지 약 2 g, 약 80 mg 내지 약 1 g, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 480 mg 내지 약 520 mg 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 제2 층은 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 20 mg 내지 약 5 g, 약 50 mg 내지 약 2 g, 약 80 mg 내지 약 1 g, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 480 mg 내지 약 520 mg 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 제1 층은 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 500±1000 mg, 약 500±900 mg, 약 500±800 mg, 약 500±700 mg, 약 500±600 mg, 약 500±500 mg, 약 500±450 mg, 약 500±400 mg, 약 500±350 mg, 약 500±300 mg, 약 500±250 mg, 약 500±200 mg, 약 500±150 mg, 약 500±100 mg, 약 500±90 mg, 약 500±80 mg, 약 500±70 mg, 약 500±60 mg, 약 500±50 mg, 약 500±45 mg, 약 500±40 mg, 약 500±35 mg, 약 500±30 mg, 약 500±25 mg, 약 500±20 mg, 약 500±15 mg, 약 500±10 mg 또는 약 500±5 mg 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 제2 층은 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 20 mg 내지 약 5 g, 약 50 mg 내지 약 2 g, 약 80 mg 내지 약 1 g, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 480 mg 내지 약 520 mg 포함하고; 상기 제1 층은 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 20 mg 내지 약 5 g, 약 50 mg 내지 약 2 g, 약 80 mg 내지 약 1 g, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 480 mg 내지 약 520 mg 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 제2 층은 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 500±1000 mg, 약 500±900 mg, 약 500±800 mg, 약 500±700 mg, 약 500±600 mg, 약 500±500 mg, 약 500±450 mg, 약 500±400 mg, 약 500±350 mg, 약 500±300 mg, 약 500±250 mg, 약 500±200 mg, 약 500±150 mg, 약 500±100 mg, 약 500±90 mg, 약 500±80 mg, 약 500±70 mg, 약 500±60 mg, 약 500±50 mg, 약 500±45 mg, 약 500±40 mg, 약 500±35 mg, 약 500±30 mg, 약 500±25 mg, 약 500±20 mg, 약 500±15 mg, 약 500±10 mg 또는 약 500±5 mg 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 제1 층은 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 500±1000 mg, 약 500±900 mg, 약 500±800 mg, 약 500±700 mg, 약 500±600 mg, 약 500±500 mg, 약 500±450 mg, 약 500±400 mg, 약 500±350 mg, 약 500±300 mg, 약 500±250 mg, 약 500±200 mg, 약 500±150 mg, 약 500±100 mg, 약 500±90 mg, 약 500±80 mg, 약 500±70 mg, 약 500±60 mg, 약 500±50 mg, 약 500±45 mg, 약 500±40 mg, 약 500±35 mg, 약 500±30 mg, 약 500±25 mg, 약 500±20 mg, 약 500±15 mg, 약 500±10 mg 또는 약 500±5 mg 포함하고; 상기 제2 층은 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 500±1000 mg, 약 500±900 mg, 약 500±800 mg, 약 500±700 mg, 약 500±600 mg, 약 500±500 mg, 약 500±450 mg, 약 500±400 mg, 약 500±350 mg, 약 500±300 mg, 약 500±250 mg, 약 500±200 mg, 약 500±150 mg, 약 500±100 mg, 약 500±90 mg, 약 500±80 mg, 약 500±70 mg, 약 500±60 mg, 약 500±50 mg, 약 500±45 mg, 약 500±40 mg, 약 500±35 mg, 약 500±30 mg, 약 500±25 mg, 약 500±20 mg, 약 500±15 mg, 약 500±10 mg 또는 약 500±5 mg 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 제1 층은 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 500 mg 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 제2 층은 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 500 mg 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제의 제1 층은 프로베네시드를 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg 또는 약 1 g 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제의 제1 층은 프로베네시드를 약 500 mg 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 제2 층은 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 500 mg 포함하고; 상기 제1 층은 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 500 mg 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 제2 층은 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00001
(화합물 III-2),
Figure pct00002
(화합물 III-2a) 또는
Figure pct00003
(화합물 III-2b; 설로페넴 에트자드록실(Sulopenem Etzadroxil)로도 공지됨).
일부 구현예에서, 상기 제2 층은 화합물 III-2를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 제2 층은 화합물 III-2a를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 제2 층은 화합물 III-2b를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제의 제2 층은 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b를 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg 또는 약 1 g 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제의 제2 층은 화합물 III-2를 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg 또는 약 1 g 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제의 제2 층은 화합물 III-2a를 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg 또는 약 1 g 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제의 제2 층은 화합물 III-2b를 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg 또는 약 1 g 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제의 제2 층은 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b를 약 500 mg 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제의 제2 층은 화합물 III-2를 약 500 mg 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제의 제2 층은 화합물 III-2a를 약 500 mg 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제의 제2 층은 화합물 III-2b를 약 500 mg 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 1종 이상의 약학적 부형제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 1종 이상의 약학적 부형제는 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 락토오스 1수화물 및 히드록시프로필셀룰로오스에서 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 미세결정질 셀룰로오스 약 227±200 mg, 약 227±150 mg, 약 227±100 mg, 약 227±90 mg, 약 227±80 mg, 약 227±70 mg, 약 227±60 mg, 약 227±50 mg, 약 227±40 mg, 약 227±30 mg, 약 227±20 mg, 약 227±15 mg, 약 227±10 mg 또는 약 227±5 mg(예를 들어, 미세결정질 셀룰로오스 약 227 mg)을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 미세결정질 셀룰로오스 약 225±200 mg, 약 225±150 mg, 약 225±100 mg, 약 225±90 mg, 약 225±80 mg, 약 225±70 mg, 약 225±60 mg, 약 225±50 mg, 약 225±40 mg, 약 225±30 mg, 약 225±20 mg, 약 225±15 mg, 약 225±10 mg 또는 약 225±5 mg(예를 들어, 미세결정질 셀룰로오스 약 225 mg)을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 크로스카르멜로오스나트륨 약 56±50 mg, 약 56±45 mg, 약 56±40 mg, 약 56±35 mg, 약 56±30 mg, 약 56±25 mg, 약 56±20 mg, 약 56±15 mg, 약 56±10 mg, 약 56±5 mg, 약 56±4 mg, 약 56±3 mg 또는 약 56±2 mg(예를 들어, 크로스카르멜로오스나트륨 약 56 mg)을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 과립내 마그네슘 스테아레이트 약 3.3±3 mg, 약 3.3±2.5 mg, 약 3.3±2 mg, 약 3.3±1.8 mg, 약 3.3±1.6 mg, 약 3.3±1.4 mg, 약 3.3±1.2 mg, 약 3.3±1 mg, 약 3.3±0.9 mg, 약 3.3±0.8 mg, 약 3.3±0.7 mg, 약 3.3±0.6 mg, 약 3.3±0.5 mg, 약 3.3±0.4 mg, 약 3.3±0.3 mg, 약 3.3±0.2 mg 또는 약 3.3±0.1 mg(예를 들어, 과립내 마그네슘 스테아레이트 약 3.3 mg)을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 과립외 마그네슘 스테아레이트 약 6.9±3 mg, 약 6.9±2.5 mg, 약 6.9±2 mg, 약 6.9±1.8 mg, 약 6.9±1.6 mg, 약 6.9±1.4 mg, 약 6.9±1.2 mg, 약 6.9±1 mg, 약 6.9±0.9 mg, 약 6.9±0.8 mg, 약 6.9±0.7 mg, 약 6.9±0.6 mg, 약 6.9±0.5 mg, 약 6.9±0.4 mg, 약 6.9±0.3 mg, 약 6.9±0.2 mg 또는 약 6.9±0.1 mg(예를 들어, 과립외 마그네슘 스테아레이트 약 6.9 mg)을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 락토오스 1수화물 316 약 70±50 mg, 약 70±45 mg, 약 70±40 mg, 약 70±35 mg, 약 70±30 mg, 약 70±25 mg, 약 70±20 mg, 약 70±15 mg, 약 70±10 mg, 약 70±5 mg, 약 70±4 mg, 약 70±3 mg 또는 약 70±2 mg(예를 들어, 락토오스 1수화물 316 약 70 mg)을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 락토오스 1수화물 316 약 69±50 mg, 약 69±45 mg, 약 69±40 mg, 약 69±35 mg, 약 69±30 mg, 약 69±25 mg, 약 69±20 mg, 약 69±15 mg, 약 69±10 mg, 약 69±5 mg, 약 69±4 mg, 약 69±3 mg 또는 약 69±2 mg(예를 들어, 락토오스 1수화물 316 약 69 mg)을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 히드록시프로필셀룰로오스 약 21±20 mg, 약 21±15 mg, 약 21±10 mg, 약 21±5 mg, 약 21±4 mg, 약 21±3 mg, 약 21±2 mg, 약 21±1.8 mg, 약 21±1.6 mg, 약 21±1.4 mg, 약 21±1.2 mg, 약 21±1 mg, 약 21±0.9 mg, 약 21±0.8 mg, 약 21±0.7 mg, 약 21±0.6 mg 또는 약 21±0.5 mg(예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스 약 21.4 mg)을 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 이중층 정제로서,
프로베네시드 약 500 mg을 포함하는 제1 층과;
화합물 III-2b 약 500 mg을 포함하는 제2 층을 포함하는, 이중층 정제를 제공한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는,
미세결정질 셀룰로오스 약 227±200 mg, 약 227±150 mg, 약 227±100 mg, 약 227±90 mg, 약 227±80 mg, 약 227±70 mg, 약 227±60 mg, 약 227±50 mg, 약 227±40 mg, 약 227±30 mg, 약 227±20 mg, 약 227±15 mg, 약 227±10 mg 또는 약 227±5 mg;
크로스카르멜로오스나트륨 약 56±50 mg, 약 56±45 mg, 약 56±40 mg, 약 56±35 mg, 약 56±30 mg, 약 56±25 mg, 약 56±20 mg, 약 56±15 mg, 약 56±10 mg, 약 56±5 mg, 약 56±4 mg, 약 56±3 mg 또는 약 56±2 mg;
과립내 마그네슘 스테아레이트 약 3.3±3 mg, 약 3.3±2.5 mg, 약 3.3±2 mg, 약 3.3±1.8 mg, 약 3.3±1.6 mg, 약 3.3±1.4 mg, 약 3.3±1.2 mg, 약 3.3±1 mg, 약 3.3±0.9 mg, 약 3.3±0.8 mg, 약 3.3±0.7 mg, 약 3.3±0.6 mg, 약 3.3±0.5 mg, 약 3.3±0.4 mg, 약 3.3±0.3 mg, 약 3.3±0.2 mg 또는 약 3.3±0.1 mg;
과립외 마그네슘 스테아레이트 약 6.9±3 mg, 약 6.9±2.5 mg, 약 6.9±2 mg, 약 6.9±1.8 mg, 약 6.9±1.6 mg, 약 6.9±1.4 mg, 약 6.9±1.2 mg, 약 6.9±1 mg, 약 6.9±0.9 mg, 약 6.9±0.8 mg, 약 6.9±0.7 mg, 약 6.9±0.6 mg, 약 6.9±0.5 mg, 약 6.9±0.4 mg, 약 6.9±0.3 mg, 약 6.9±0.2 mg 또는 약 6.9±0.1 mg;
락토오스 1수화물 316 약 70±50 mg, 약 70±45 mg, 약 70±40 mg, 약 70±35 mg, 약 70±30 mg, 약 70±25 mg, 약 70±20 mg, 약 70±15 mg, 약 70±10 mg, 약 70±5 mg, 약 70±4 mg, 약 70±3 mg 또는 약 70±2 mg; 및
히드록시프로필셀룰로오스 약 21±20 mg, 약 21±15 mg, 약 21±10 mg, 약 21±5 mg, 약 21±4 mg, 약 21±3 mg, 약 21±2 mg, 약 21±1.8 mg, 약 21±1.6 mg, 약 21±1.4 mg, 약 21±1.2 mg, 약 21±1 mg, 약 21±0.9 mg, 약 21±0.8 mg, 약 21±0.7 mg, 약 21±0.6 mg 또는 약 21±0.5 mg을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는,
미세결정질 셀룰로오스 약 225±200 mg, 약 225±150 mg, 약 225±100 mg, 약 225±90 mg, 약 225±80 mg, 약 225±70 mg, 약 225±60 mg, 약 225±50 mg, 약 225±40 mg, 약 225±30 mg, 약 225±20 mg, 약 225±15 mg, 약 225±10 mg 또는 약 225±5 mg;
크로스카르멜로오스나트륨 약 56±50 mg, 약 56±45 mg, 약 56±40 mg, 약 56±35 mg, 약 56±30 mg, 약 56±25 mg, 약 56±20 mg, 약 56±15 mg, 약 56±10 mg, 약 56±5 mg, 약 56±4 mg, 약 56±3 mg 또는 약 56±2 mg;
과립내 마그네슘 스테아레이트 약 3.3±3 mg, 약 3.3±2.5 mg, 약 3.3±2 mg, 약 3.3±1.8 mg, 약 3.3±1.6 mg, 약 3.3±1.4 mg, 약 3.3±1.2 mg, 약 3.3±1 mg, 약 3.3±0.9 mg, 약 3.3±0.8 mg, 약 3.3±0.7 mg, 약 3.3±0.6 mg, 약 3.3±0.5 mg, 약 3.3±0.4 mg, 약 3.3±0.3 mg, 약 3.3±0.2 mg 또는 약 3.3±0.1 mg;
과립외 마그네슘 스테아레이트 약 6.9±3 mg, 약 6.9±2.5 mg, 약 6.9±2 mg, 약 6.9±1.8 mg, 약 6.9±1.6 mg, 약 6.9±1.4 mg, 약 6.9±1.2 mg, 약 6.9±1 mg, 약 6.9±0.9 mg, 약 6.9±0.8 mg, 약 6.9±0.7 mg, 약 6.9±0.6 mg, 약 6.9±0.5 mg, 약 6.9±0.4 mg, 약 6.9±0.3 mg, 약 6.9±0.2 mg 또는 약 6.9±0.1 mg;
락토오스 1수화물 316 약 69±50 mg, 약 69±45 mg, 약 69±40 mg, 약 69±35 mg, 약 69±30 mg, 약 69±25 mg, 약 69±20 mg, 약 69±15 mg, 약 69±10 mg, 약 69±5 mg, 약 69±4 mg, 약 69±3 mg 또는 약 69±2 mg; 및
히드록시프로필셀룰로오스 약 21±20 mg, 약 21±15 mg, 약 21±10 mg, 약 21±5 mg, 약 21±4 mg, 약 21±3 mg, 약 21±2 mg, 약 21±1.8 mg, 약 21±1.6 mg, 약 21±1.4 mg, 약 21±1.2 mg, 약 21±1 mg, 약 21±0.9 mg, 약 21±0.8 mg, 약 21±0.7 mg, 약 21±0.6 mg 또는 약 21±0.5 mg을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는,
미세결정질 셀룰로오스 약 220 mg 내지 약 230 mg;
크로스카르멜로오스나트륨 약 50 mg 내지 약 60 mg;
과립내 마그네슘 스테아레이트 약 3 mg 내지 약 4 mg;
과립외 마그네슘 스테아레이트 약 6 mg 내지 약 8 mg;
락토오스 1수화물 316 약 65 mg 내지 약 75 mg; 및
히드록시프로필셀룰로오스 약 20 mg 내지 약 23 mg을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는,
미세결정질 셀룰로오스 약 227 mg;
크로스카르멜로오스나트륨 약 56 mg;
과립내 마그네슘 스테아레이트 약 3.3 mg;
과립외 마그네슘 스테아레이트 약 6.9 mg;
락토오스 1수화물 316 약 70 mg; 및
히드록시프로필셀룰로오스 약 21.4 mg을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는,
미세결정질 셀룰로오스 약 225 mg;
크로스카르멜로오스나트륨 약 56 mg;
과립내 마그네슘 스테아레이트 약 3.3 mg;
과립외 마그네슘 스테아레이트 약 6.9 mg;
락토오스 1수화물 316 약 69 mg; 및
히드록시프로필셀룰로오스 약 21.4 mg을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 본원에 개시된 방법으로 제조된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 방법으로 제조된 이중층 정제를 제공한다.
이중층 정제의 물리적 특성
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 백색, 황색, 분홍색 또는 이들 사이의 임의의 색상을 갖도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 타원형이 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 길이가 약 19±10 mm, 약 19±9 mm, 약 19±8 mm, 약 19±7 mm, 약 19±6 mm, 약 19±5 mm, 약 19±4 mm, 약 19±3 mm, 약 19±2 mm, 약 19±1 mm, 약 19±0.8 mm, 약 19±0.6 mm, 약 19±0.5 mm, 약 19±0.4 mm, 약 19±0.3 mm, 약 19±0.2 mm 또는 약 19±0.1 mm(예를 들어, 약 19 mm)가 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 너비가 약 10.3±20 mm, 약 10.3±18 mm, 약 10.3±16 mm, 약 10.3±14 mm, 약 10.3±12 mm, 약 10.3±10 mm, 약 10.3±9 mm, 약 10.3±8 mm, 약 10.3±7 mm, 약 10.3±6 mm, 약 10.3±5 mm, 약 10.3±4 mm, 약 10.3±3 mm, 약 10.3±2 mm, 약 10.3±1 mm, 약 10.3±0.8 mm, 약 10.3±0.6 mm, 약 10.3±0.5 mm, 약 10.3±0.4 mm, 약 10.3±0.3 mm, 약 10.3±0.2 mm 또는 약 10.3±0.1 mm(예를 들어, 약 10.3 mm)가 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 두께가 약 8.2±20 mm, 약 8.2±18 mm, 약 8.2±16 mm, 약 8.2±14 mm, 약 8.2±12 mm, 약 8.2±10 mm, 약 8.2±9 mm, 약 8.2±8 mm, 약 8.2±7 mm, 약 8.2±6 mm, 약 8.2±5 mm, 약 8.2±4 mm, 약 8.2±3 mm, 약 8.2±2 mm, 약 8.2±1 mm, 약 8.2±0.8 mm, 약 8.2±0.6 mm, 약 8.2±0.5 mm, 약 8.2±0.4 mm, 약 8.2±0.3 mm 또는 약 8.2±0.2 mm가 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 경도가 약 80 N 초과, 약 85 N 초과, 약 90 N 초과, 약 95 N 초과, 약 100 N 초과, 약 105 N 초과, 약 110 N 초과, 약 115 N 초과, 약 120 N 초과, 약 125 N 초과, 약 130 N 초과, 약 140 N 초과, 약 150 N 초과, 약 160 N 초과, 약 170 N 초과, 약 180 N 초과, 약 190 N 초과, 약 200 N 초과, 약 220 N 초과, 약 240 N 초과, 약 260 N 초과, 약 270 N 초과, 약 280 N 초과, 약 290 N 초과 또는 약 300 N 초과가 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 경도가 약 120 N 초과가 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 경도가 약 300 N 미만이 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 경도가 약 120 N 초과 내지 300 N 미만이 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 마손도(friability)가 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만이 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 마손도가 약 0.1% 미만, 약 0.09% 미만, 약 0.08% 미만, 약 0.07% 미만, 약 0.06% 미만, 약 0.05% 미만, 약 0.04% 미만, 약 0.03% 미만, 약 0.02% 미만 또는 약 0.01% 미만이 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 총 부피가 2000 mm3 미만, 약 1900 mm3 미만, 약 1800 mm3 미만, 약 1700 mm3 미만, 약 1600 mm3 미만, 약 1500 mm3 미만, 약 1400 mm3 미만, 약 1300 mm3 미만, 약 1250 mm3 미만, 약 1240 mm3 미만, 약 1230 mm3 미만, 약 1220 mm3 미만, 약 1210 mm3 미만, 약 1200 mm3 미만, 약 1190 mm3 미만, 약 1180 mm3 미만, 약 1170 mm3 미만, 약 1160 mm3 미만, 약 1150 mm3 미만, 약 1140 mm3 미만, 약 1130 mm3 미만, 약 1120 mm3 미만, 약 1110 mm3 미만, 약 1100 mm3 미만, 약 1080 mm3 미만, 약 1060 mm3 미만, 약 1040 mm3 미만, 약 1020 mm3 미만 또는 약 1010 mm3 미만이 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 총 부피가 약 1150±300 mm3, 약 1150±250 mm3, 약 1150±200 mm3, 약 1150±180 mm3, 약 1150±160 mm3, 약 1150±150 mm3, 약 1150±140 mm3, 약 1150±120 mm3, 약 1150±100 mm3, 약 1150±90 mm3, 약 1150±80 mm3, 약 1150±70 mm3, 약 1150±60 mm3, 약 1150±50 mm3, 약 1150±45 mm3, 약 1150±40 mm3, 약 1150±35 mm3, 약 1150±30 mm3, 약 1150±25 mm3, 약 1150±20 mm3, 약 1150±15 mm3, 약 1150±10 mm3, 약 1150±9 mm3, 약 1150±8 mm3, 약 1150±7 mm3, 약 1150±6 mm3, 약 1150±5 mm3, 약 1150±4 mm3 또는 약 1150±3 mm3(예를 들어, 약 1148 mm3)가 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 총 부피가 약 1050±300 mm3, 약 1050±250 mm3, 약 1050±200 mm3, 약 1050±180 mm3, 약 1050±160 mm3, 약 1050±150 mm3, 약 1050±140 mm3, 약 1050±120 mm3, 약 1050±100 mm3, 약 1050±90 mm3, 약 1050±80 mm3, 약 1050±70 mm3, 약 1050±60 mm3, 약 1050±50 mm3, 약 1050±45 mm3, 약 1050±40 mm3, 약 1050±35 mm3, 약 1050±30 mm3, 약 1050±25 mm3, 약 1050±20 mm3, 약 1050±15 mm3, 약 1050±10 mm3, 약 1050±9 mm3, 약 1050±8 mm3, 약 1050±7 mm3, 약 1050±6 mm3, 약 1050±5 mm3, 약 1050±4 mm3, 약 1050±3 mm3, 약 1050±2 mm3 또는 약 1050±1 mm3(예를 들어, 약 1050 mm3)가 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 공극률이 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1.8% 미만, 약 1.6% 미만, 약 1.4% 미만, 약 1.2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만이 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 공극률이 약 0.73±0.5%, 약 0.73±0.45%, 약 0.73±0.4%, 약 0.73±0.35%, 약 0.73±0.3%, 약 0.73±0.25%, 약 0.73±0.2%, 약 0.73±0.15%, 약 0.73±0.1%, 약 0.73±0.09%, 약 0.73±0.08%, 약 0.73±0.07%, 약 0.73±0.06%, 약 0.73±0.05%, 약 0.73±0.04%, 약 0.73±0.03%, 약 0.73±0.02% 또는 약 0.73±0.01%(예를 들어, 약 0.73%)가 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 총 공극 표면적이 약 5,000,000 mm2 미만, 약 4,000,000 mm2 미만, 약 3,000,000 mm2 미만, 약 2,000,000 mm2 미만, 약 1,000,000 mm2 미만, 약 900,000 mm2 미만, 약 800,000 mm2 미만, 약 700,000 mm2 미만, 약 600,000 mm2 미만, 약 500,000 mm2 미만, 약 400,000 mm2 미만, 약 300,000 mm2 미만, 약 200,000 mm2 미만, 약 100,000 mm2 미만, 약 90,000 mm2 미만, 약 80,000 mm2 미만, 약 70,000 mm2 미만, 약 60,000 mm2 미만, 약 50,000 mm2 미만, 약 40,000 mm2 미만, 약 30,000 mm2 미만, 약 20,000 mm2 미만, 약 10,000 mm2 미만, 약 9,000 mm2 미만, 약 8,000 mm2 미만, 약 7,000 mm2 미만, 약 6,000 mm2 미만, 약 5,000 mm2 미만, 약 4900 mm2 미만, 약 4800 mm2 미만, 약 4700 mm2 미만, 약 4600 mm2 미만, 약 4500 mm2 미만, 약 4400 mm2 미만, 약 4300 mm2 미만, 약 4200 mm2 미만, 약 4100 mm2 미만, 약 4,000 mm2 미만, 약 3900 mm2 미만, 약 3800 mm2 미만, 약 3700 mm2 미만, 약 3600 mm2 미만, 약 3500 mm2 미만, 약 3400 mm2 미만, 약 3300 mm2 미만, 약 3200 mm2 미만, 약 3100 mm2 미만, 약 3,000 mm2 미만, 약 2900 mm2 미만, 약 2800 mm2 미만, 약 2700 mm2 미만, 약 2600 mm2 미만, 약 2500 mm2 미만, 약 2400 mm2 미만, 약 2300 mm2 미만, 약 2200 mm2 미만, 약 2100 mm2 미만, 약 2,000 mm2 미만, 약 1900 mm2 미만, 약 1800 mm2 미만, 약 1700 mm2 미만, 약 1600 mm2 미만, 약 1500 mm2 미만, 약 1400 mm2 미만, 약 1300 mm2 미만, 약 1200 mm2 미만, 약 1100 mm2 미만 또는 약 1,000 mm2 미만이 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 총 공극 표면적이 약 3,000 mm2 미만이 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 총 공극 표면적이 약 2050±1000 mm2, 약 2050±950 mm2, 약 2050±900 mm2, 약 2050±850 mm2, 약 2050±800 mm2, 약 2050±750 mm2, 약 2050±700 mm2, 약 2050±650 mm2, 약 2050±600 mm2, 약 2050±550 mm2, 약 2050±500 mm2, 약 2050±450 mm2, 약 2050±400 mm2, 약 2050±350 mm2, 약 2050±300 mm2, 약 2050±250 mm2, 약 2050±200 mm2, 약 2050±150 mm2, 약 2050±100 mm2, 약 2050±90 mm2, 약 2050±80 mm2, 약 2050±70 mm2, 약 2050±60 mm2, 약 2050±50 mm2, 약 2050±40 mm2, 약 2050±30 mm2, 약 2050±20 mm2, 약 2050±10 mm2 또는 약 2050±5 mm2(예를 들어, 약 2045 mm2)가 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 총 공극 수가 약 1,000,000개 이하, 약 900,000개 이하, 약 800,000개 이하, 약 700,000개 이하, 약 600,000개 이하, 약 500,000개 이하, 약 400,000개 이하, 약 390,000개 이하, 약 380,000개 이하, 약 370,000개 이하, 약 360,000개 이하, 약 350,000개 이하, 약 340,000개 이하, 약 330,000개 이하, 약 320,000개 이하, 약 310,000개 이하, 약 300,000개 이하, 약 290,000개 이하, 약 280,000개 이하, 약 270,000개 이하, 약 260,000개 이하, 약 250,000개 이하, 약 240,000개 이하, 약 230,000개 이하, 약 220,000개 이하, 약 210,000개 이하, 약 200,000개 이하, 약 190,000개 이하, 약 180,000개 이하, 약 170,000개 이하, 약 160,000개 이하, 약 150,000개 이하, 약 140,000개 이하, 약 130,000개 이하, 약 120,000개 이하, 약 110,000개 이하, 약 100,000개 이하, 약 90,000개 이하, 약 80,000개 이하, 약 70,000개 이하, 약 60,000개 이하, 약 50,000개 이하, 약 40,000개 이하, 약 30,000개 이하, 약 20,000개 이하, 약 10,000개 이하, 약 9,000개 이하, 약 8,000개 이하, 약 7,000개 이하, 약 6,000개 이하 또는 약 5,000개 이하가 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 총 공극 수가 약 255,000±200,000개, 약 255,000±150,000개, 약 255,000±100,000, 약 255,000±90,000개, 약 255,000±80,000개, 약 255,000±70,000개, 약 255,000±60,000개, 약 255,000±50,000개, 약 255,000±40,000개, 약 255,000±30,000개, 약 255,000±20,000개 또는 약 255,000±10,000개가 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 가장 큰 공극의 부피가 약 10 mm3 이하, 약 9 mm3 이하, 약 8 mm3 이하, 약 7 mm3 이하, 약 6 mm3 이하, 약 5 mm3 이하, 약 4 mm3 이하, 약 3 mm3 이하, 약 2 mm3 이하, 약 1.9 mm3 이하, 약 1.8 mm3 이하, 약 1.7 mm3 이하, 약 1.6 mm3 이하, 약 1.5 mm3 이하, 약 1.4 mm3 이하, 약 1.3 mm3 이하, 약 1.2 mm3 이하, 약 1.1 mm3 이하, 약 1.0 mm3 이하, 약 0.95 mm3 이하, 약 0.90 mm3 이하, 약 0.85 mm3 이하, 약 0.80 mm3 이하, 약 0.75 mm3 이하, 약 0.70 mm3 이하, 약 0.65 mm3 이하, 약 0.60 mm3 이하, 약 0.55 mm3 이하, 약 0.50 mm3 이하, 약 0.45 mm3 이하, 약 0.40 mm3 이하, 약 0.35 mm3 이하, 약 0.30 mm3 이하, 약 0.25 mm3 이하, 약 0.20 mm3 이하, 약 0.15 mm3 이하, 약 0.10 mm3 이하, 약 0.09 mm3 이하, 약 0.08 mm3 이하, 약 0.07 mm3 이하, 약 0.06 mm3 이하, 약 0.05 mm3 이하, 약 0.04 mm3 이하, 약 0.03 mm3 이하, 약 0.02 mm3 이하 또는 약 0.01 mm3가 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 가장 큰 공극의 부피가 약 0.84±0.5 mm3, 약 0.84±0.45 mm3, 약 0.84±0.4 mm3, 약 0.84±0.35 mm3, 약 0.84±0.3 mm3, 약 0.84±0.25 mm3, 약 0.84±0.2 mm3, 약 0.84±0.15 mm3, 약 0.84±0.1 mm3, 약 0.84±0.09 mm3, 약 0.84±0.08 mm3, 약 0.84±0.07 mm3, 약 0.84±0.06 mm3, 약 0.84±0.05 mm3, 약 0.84±0.04 mm3, 약 0.84±0.03 mm3, 약 0.84±0.02 mm3 또는 약 0.84±0.01 mm3가 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 가장 큰 공극의 부피와 총 공극 부피 사이의 비가 약 80% 이하, 약 70% 이하, 약 60% 이하, 약 50% 이하, 약 40% 이하, 약 30% 이하, 약 20% 이하, 약 19% 이하, 약 18% 이하, 약 17% 이하, 약 16% 이하, 약 15% 이하, 약 14% 이하, 약 13% 이하, 약 12% 이하, 약 11% 이하, 약 10% 이하, 약 9% 이하, 약 8% 이하, 약 7% 이하, 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하 또는 약 1% 이하가 되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 가장 큰 공극의 부피와 총 공극 부피 사이의 비가 약 10±9%, 약 10±8%, 약 10±7%, 약 10±6%, 약 10±5%, 약 10±4.5%, 약 10±4%, 약 10±3.5%, 약 10±3%, 약 10±2.5%, 약 10±2%, 약 10±1.9%, 약 10±1.8%, 약 10±1.7%, 약 10±1.6%, 약 10±1.5%, 약 10±1.4%, 약 10±1.3%, 약 10±1.2%, 약 10±1.1%, 약 10±1.0%, 약 10±0.9%, 약 10±0.8%, 약 10±0.7%, 약 10±0.6%, 약 10±0.5%, 약 10±0.4%, 약 10±0.3%, 약 10±0.2% 또는 약 10±0.1%가 되도록 구성된다.
이중층 정제의 물리화학적 특성
본 개시내용의 이중층 정제는 본원에 개시된 물리화학적 특성 중 하나 이상을 가질 수 있는 것으로 이해된다.
β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 시험관내 방출
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 5분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 40±20%, 약 40±18%, 약 40±16%, 약 40±14%, 약 40±12%, 약 40±10%, 약 40±9%, 약 40±8%, 약 40±7%, 약 40±6%, 약 40±5%, 약 40±4%, 약 40±3%, 약 40±2% 또는 약 40±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 10분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 63±20%, 약 63±18%, 약 63±16%, 약 63±14%, 약 63±12%, 약 63±10%, 약 63±9%, 약 63±8%, 약 63±7%, 약 63±6%, 약 63±5%, 약 63±4%, 약 63±3%, 약 63±2% 또는 약 63±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 15분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 74±10%, 약 74±9%, 약 74±8%, 약 74±7%, 약 74±6%, 약 74±5%, 약 74±4%, 약 74±3%, 약 74±2% 또는 약 74±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 20분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 80±10%, 약 80±9%, 약 80±8%, 약 80±7%, 약 80±6%, 약 80±5%, 약 80±4%, 약 80±3%, 약 80±2% 또는 약 80±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 30분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 87±5%, 약 87±4%, 약 87±3%, 약 87±2% 또는 약 87±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 45분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 91±5%, 약 91±4%, 약 91±3%, 약 91±2% 또는 약 91±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시,
약 5분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 40±20%, 약 40±18%, 약 40±16%, 약 40±14%, 약 40±12%, 약 40±10%, 약 40±9%, 약 40±8%, 약 40±7%, 약 40±6%, 약 40±5%, 약 40±4%, 약 40±3%, 약 40±2% 또는 약 40±1%가 방출되고;
약 10분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 63±20%, 약 63±18%, 약 63±16%, 약 63±14%, 약 63±12%, 약 63±10%, 약 63±9%, 약 63±8%, 약 63±7%, 약 63±6%, 약 63±5%, 약 63±4%, 약 63±3%, 약 63±2% 또는 약 63±1%가 방출되고;
약 15분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 74±10%, 약 74±9%, 약 74±8%, 약 74±7%, 약 74±6%, 약 74±5%, 약 74±4%, 약 74±3%, 약 74±2% 또는 약 74±1%가 방출되고;
약 20분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 80±10%, 약 80±9%, 약 80±8%, 약 80±7%, 약 80±6%, 약 80±5%, 약 80±4%, 약 80±3%, 약 80±2% 또는 약 80±1%가 방출되고;
약 30분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 87±5%, 약 87±4%, 약 87±3%, 약 87±2% 또는 약 87±1%가 방출되고;
약 45분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 91±5%, 약 91±4%, 약 91±3%, 약 91±2% 또는 약 91±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 5분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 47±20%, 약 47±18%, 약 47±16%, 약 47±14%, 약 47±12%, 약 47±10%, 약 47±9%, 약 47±8%, 약 47±7%, 약 47±6%, 약 47±5%, 약 47±4%, 약 47±3%, 약 47±2% 또는 약 47±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 10분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 71±20%, 약 71±18%, 약 71±16%, 약 71±14%, 약 71±12%, 약 71±10%, 약 71±9%, 약 71±8%, 약 71±7%, 약 71±6%, 약 71±5%, 약 71±4%, 약 71±3%, 약 71±2% 또는 약 71±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 15분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 82±10%, 약 82±9%, 약 82±8%, 약 82±7%, 약 82±6%, 약 82±5%, 약 82±4%, 약 82±3%, 약 82±2% 또는 약 82±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 20분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 89±10%, 약 89±9%, 약 89±8%, 약 89±7%, 약 89±6%, 약 89±5%, 약 89±4%, 약 89±3%, 약 89±2% 또는 약 89±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 30분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 95±5%, 약 95±4%, 약 95±3%, 약 95±2% 또는 약 95±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시,
약 5분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 47±20%, 약 47±18%, 약 47±16%, 약 47±14%, 약 47±12%, 약 47±10%, 약 47±9%, 약 47±8%, 약 47±7%, 약 47±6%, 약 47±5%, 약 47±4%, 약 47±3%, 약 47±2% 또는 약 47±1%가 방출되고;
약 10분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 71±20%, 약 71±18%, 약 71±16%, 약 71±14%, 약 71±12%, 약 71±10%, 약 71±9%, 약 71±8%, 약 71±7%, 약 71±6%, 약 71±5%, 약 71±4%, 약 71±3%, 약 71±2% 또는 약 71±1%가 방출되고;
약 15분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 82±10%, 약 82±9%, 약 82±8%, 약 82±7%, 약 82±6%, 약 82±5%, 약 82±4%, 약 82±3%, 약 82±2% 또는 약 82±1%가 방출되고;
약 20분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 89±10%, 약 89±9%, 약 89±8%, 약 89±7%, 약 89±6%, 약 89±5%, 약 89±4%, 약 89±3%, 약 89±2% 또는 약 89±1%가 방출되고;
약 30분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 95±5%, 약 95±4%, 약 95±3%, 약 95±2% 또는 약 95±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <811> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 5분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 47±20%, 약 47±18%, 약 47±16%, 약 47±14%, 약 47±12%, 약 47±10%, 약 47±9%, 약 47±8%, 약 47±7%, 약 47±6%, 약 47±5%, 약 47±4%, 약 47±3%, 약 47±2% 또는 약 47±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <811> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 10분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 70±20%, 약 70±18%, 약 70±16%, 약 70±14%, 약 70±12%, 약 70±10%, 약 70±9%, 약 70±8%, 약 70±7%, 약 70±6%, 약 70±5%, 약 70±4%, 약 70±3%, 약 70±2% 또는 약 70±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <811> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 15분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 81±10%, 약 81±9%, 약 81±8%, 약 81±7%, 약 81±6%, 약 81±5%, 약 81±4%, 약 81±3%, 약 81±2% 또는 약 81±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <811> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 20분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 87±10%, 약 87±9%, 약 87±8%, 약 87±7%, 약 87±6%, 약 87±5%, 약 87±4%, 약 87±3%, 약 87±2% 또는 약 87±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <811> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 30분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 93±5%, 약 93±4%, 약 93±3%, 약 93±2% 또는 약 93±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <811> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시,
약 5분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 47±20%, 약 47±18%, 약 47±16%, 약 47±14%, 약 47±12%, 약 47±10%, 약 47±9%, 약 47±8%, 약 47±7%, 약 47±6%, 약 47±5%, 약 47±4%, 약 47±3%, 약 47±2% 또는 약 47±1%가 방출되고;
약 10분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 70±20%, 약 70±18%, 약 70±16%, 약 70±14%, 약 70±12%, 약 70±10%, 약 70±9%, 약 70±8%, 약 70±7%, 약 70±6%, 약 70±5%, 약 70±4%, 약 70±3%, 약 70±2% 또는 약 70±1%가 방출되고;
약 15분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 81±10%, 약 81±9%, 약 81±8%, 약 81±7%, 약 81±6%, 약 81±5%, 약 81±4%, 약 81±3%, 약 81±2% 또는 약 81±1%가 방출되고;
약 20분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 87±10%, 약 87±9%, 약 87±8%, 약 87±7%, 약 87±6%, 약 87±5%, 약 87±4%, 약 87±3%, 약 87±2% 또는 약 87±1%가 방출되고;
약 30분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 93±5%, 약 93±4%, 약 93±3%, 약 93±2% 또는 약 93±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 5분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 47±20%, 약 47±18%, 약 47±16%, 약 47±14%, 약 47±12%, 약 47±10%, 약 47±9%, 약 47±8%, 약 47±7%, 약 47±6%, 약 47±5%, 약 47±4%, 약 47±3%, 약 47±2% 또는 약 47±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 10분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 71±20%, 약 71±18%, 약 71±16%, 약 71±14%, 약 71±12%, 약 71±10%, 약 71±9%, 약 71±8%, 약 71±7%, 약 71±6%, 약 71±5%, 약 71±4%, 약 71±3%, 약 71±2% 또는 약 71±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 15분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 84±10%, 약 84±9%, 약 84±8%, 약 84±7%, 약 84±6%, 약 84±5%, 약 84±4%, 약 84±3%, 약 84±2% 또는 약 84±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 20분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 92±10%, 약 92±9%, 약 92±8%, 약 92±7%, 약 92±6%, 약 92±5%, 약 92±4%, 약 92±3%, 약 92±2% 또는 약 92±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시,
약 5분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 47±20%, 약 47±18%, 약 47±16%, 약 47±14%, 약 47±12%, 약 47±10%, 약 47±9%, 약 47±8%, 약 47±7%, 약 47±6%, 약 47±5%, 약 47±4%, 약 47±3%, 약 47±2% 또는 약 47±1%가 방출되고;
약 10분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 71±20%, 약 71±18%, 약 71±16%, 약 71±14%, 약 71±12%, 약 71±10%, 약 71±9%, 약 71±8%, 약 71±7%, 약 71±6%, 약 71±5%, 약 71±4%, 약 71±3%, 약 71±2% 또는 약 71±1%가 방출되고;
약 15분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 84±10%, 약 84±9%, 약 84±8%, 약 84±7%, 약 84±6%, 약 84±5%, 약 84±4%, 약 84±3%, 약 84±2% 또는 약 84±1%가 방출되고;
약 20분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 92±10%, 약 92±9%, 약 92±8%, 약 92±7%, 약 92±6%, 약 92±5%, 약 92±4%, 약 92±3%, 약 92±2% 또는 약 92±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 5분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 52±20%, 약 52±18%, 약 52±16%, 약 52±14%, 약 52±12%, 약 52±10%, 약 52±9%, 약 52±8%, 약 52±7%, 약 52±6%, 약 52±5%, 약 52±4%, 약 52±3%, 약 52±2% 또는 약 52±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 10분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 74±20%, 약 74±18%, 약 74±16%, 약 74±14%, 약 74±12%, 약 74±10%, 약 74±9%, 약 74±8%, 약 74±7%, 약 74±6%, 약 74±5%, 약 74±4%, 약 74±3%, 약 74±2% 또는 약 74±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 15분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 84±10%, 약 84±9%, 약 84±8%, 약 84±7%, 약 84±6%, 약 84±5%, 약 84±4%, 약 84±3%, 약 84±2% 또는 약 84±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 20분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 89±10%, 약 89±9%, 약 89±8%, 약 89±7%, 약 89±6%, 약 89±5%, 약 89±4%, 약 89±3%, 약 89±2% 또는 약 89±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 30분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 95±5%, 약 95±4%, 약 95±3%, 약 95±2% 또는 약 95±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시,
약 5분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 52±20%, 약 52±18%, 약 52±16%, 약 52±14%, 약 52±12%, 약 52±10%, 약 52±9%, 약 52±8%, 약 52±7%, 약 52±6%, 약 52±5%, 약 52±4%, 약 52±3%, 약 52±2% 또는 약 52±1%가 방출되고;
약 10분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 74±20%, 약 74±18%, 약 74±16%, 약 74±14%, 약 74±12%, 약 74±10%, 약 74±9%, 약 74±8%, 약 74±7%, 약 74±6%, 약 74±5%, 약 74±4%, 약 74±3%, 약 74±2% 또는 약 74±1%가 방출되고;
약 15분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 84±10%, 약 84±9%, 약 84±8%, 약 84±7%, 약 84±6%, 약 84±5%, 약 84±4%, 약 84±3%, 약 84±2% 또는 약 84±1%가 방출되고;
약 20분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 89±10%, 약 89±9%, 약 89±8%, 약 89±7%, 약 89±6%, 약 89±5%, 약 89±4%, 약 89±3%, 약 89±2% 또는 약 89±1%가 방출되고;
약 30분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 95±5%, 약 95±4%, 약 95±3%, 약 95±2% 또는 약 95±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 5분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 53±20%, 약 53±18%, 약 53±16%, 약 53±14%, 약 53±12%, 약 53±10%, 약 53±9%, 약 53±8%, 약 53±7%, 약 53±6%, 약 53±5%, 약 53±4%, 약 53±3%, 약 53±2% 또는 약 53±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 10분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 77±20%, 약 77±18%, 약 77±16%, 약 77±14%, 약 77±12%, 약 77±10%, 약 77±9%, 약 77±8%, 약 77±7%, 약 77±6%, 약 77±5%, 약 77±4%, 약 77±3%, 약 77±2% 또는 약 77±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 15분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 87±10%, 약 87±9%, 약 87±8%, 약 87±7%, 약 87±6%, 약 87±5%, 약 87±4%, 약 87±3%, 약 87±2% 또는 약 87±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 20분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 93±5%, 약 93±4%, 약 93±3%, 약 93±2% 또는 약 93±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 30분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 98±2%, 약 98±1.8%, 약 98±1.6%, 약 98±1.4%, 약 98±1.2%, 약 98±1%, 약 98±0.9%, 약 98±0.8%, 약 98±0.7%, 약 98±0.6%, 약 98±0.5%, 약 98±0.4%, 약 98±0.3%, 약 98±0.2% 또는 약 98±0.1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시,
약 5분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 53±20%, 약 53±18%, 약 53±16%, 약 53±14%, 약 53±12%, 약 53±10%, 약 53±9%, 약 53±8%, 약 53±7%, 약 53±6%, 약 53±5%, 약 53±4%, 약 53±3%, 약 53±2% 또는 약 53±1%가 방출되고;
약 10분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 77±20%, 약 77±18%, 약 77±16%, 약 77±14%, 약 77±12%, 약 77±10%, 약 77±9%, 약 77±8%, 약 77±7%, 약 77±6%, 약 77±5%, 약 77±4%, 약 77±3%, 약 77±2% 또는 약 77±1%가 방출되고;
약 15분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 87±10%, 약 87±9%, 약 87±8%, 약 87±7%, 약 87±6%, 약 87±5%, 약 87±4%, 약 87±3%, 약 87±2% 또는 약 87±1%가 방출되고;
약 20분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 93±5%, 약 93±4%, 약 93±3%, 약 93±2% 또는 약 93±1%가 방출되고;
약 30분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 98±2%, 약 98±1.8%, 약 98±1.6%, 약 98±1.4%, 약 98±1.2%, 약 98±1%, 약 98±0.9%, 약 98±0.8%, 약 98±0.7%, 약 98±0.6%, 약 98±0.5%, 약 98±0.4%, 약 98±0.3%, 약 98±0.2% 또는 약 98±0.1%가 방출되도록 구성된다.
프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 시험관내 방출
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 5분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 25±20%, 약 25±18%, 약 25±16%, 약 25±14%, 약 25±12%, 약 25±10%, 약 25±9%, 약 25±8%, 약 25±7%, 약 25±6%, 약 25±5%, 약 25±4%, 약 25±3%, 약 25±2% 또는 약 25±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 10분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 66±20%, 약 66±18%, 약 66±16%, 약 66±14%, 약 66±12%, 약 66±10%, 약 66±9%, 약 66±8%, 약 66±7%, 약 66±6%, 약 66±5%, 약 66±4%, 약 66±3%, 약 66±2% 또는 약 66±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 15분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 92±20%, 약 92±18%, 약 92±16%, 약 92±14%, 약 92±12%, 약 92±10%, 약 92±9%, 약 92±8%, 약 92±7%, 약 92±6%, 약 92±5%, 약 92±4%, 약 92±3%, 약 92±2% 또는 약 92±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시,
약 5분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 25±10%, 약 25±9%, 약 25±8%, 약 25±7%, 약 25±6%, 약 25±5%, 약 25±4%, 약 25±3%, 약 25±2% 또는 약 25±1%가 방출되고;
약 10분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 66±10%, 약 66±9%, 약 66±8%, 약 66±7%, 약 66±6%, 약 66±5%, 약 66±4%, 약 66±3%, 약 66±2% 또는 약 66±1%가 방출되고;
약 15분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 92±2%, 약 92±1.8%, 약 92±1.6%, 약 92±1.4%, 약 92±1.2%, 약 92±1%, 약 92±0.9%, 약 92±0.8%, 약 92±0.7%, 약 92±0.6%, 약 92±0.5%, 약 92±0.4%, 약 92±0.3%, 약 92±0.2% 또는 약 92±0.1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 5분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 28±20%, 약 28±18%, 약 28±16%, 약 28±14%, 약 28±12%, 약 28±10%, 약 28±9%, 약 28±8%, 약 28±7%, 약 28±6%, 약 28±5%, 약 28±4%, 약 28±3%, 약 28±2% 또는 약 28±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 10분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 71±20%, 약 71±18%, 약 71±16%, 약 71±14%, 약 71±12%, 약 71±10%, 약 71±9%, 약 71±8%, 약 71±7%, 약 71±6%, 약 71±5%, 약 71±4%, 약 71±3%, 약 71±2% 또는 약 71±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 15분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 94±20%, 약 94±18%, 약 94±16%, 약 94±14%, 약 94±12%, 약 94±10%, 약 94±9%, 약 94±8%, 약 94±7%, 약 94±6%, 약 94±5%, 약 94±4%, 약 94±3%, 약 94±2% 또는 약 94±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시,
약 5분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 28±10%, 약 28±9%, 약 28±8%, 약 28±7%, 약 28±6%, 약 28±5%, 약 28±4%, 약 28±3%, 약 28±2% 또는 약 28±1%가 방출되고;
약 10분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 71±10%, 약 71±9%, 약 71±8%, 약 71±7%, 약 71±6%, 약 71±5%, 약 71±4%, 약 71±3%, 약 71±2% 또는 약 71±1%가 방출되고;
약 15분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 94±2%, 약 94±1.8%, 약 94±1.6%, 약 94±1.4%, 약 94±1.2%, 약 94±1%, 약 94±0.9%, 약 94±0.8%, 약 94±0.7%, 약 94±0.6%, 약 94±0.5%, 약 94±0.4%, 약 94±0.3%, 약 94±0.2% 또는 약 94±0.1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 5분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 30±20%, 약 30±18%, 약 30±16%, 약 30±14%, 약 30±12%, 약 30±10%, 약 30±9%, 약 30±8%, 약 30±7%, 약 30±6%, 약 30±5%, 약 30±4%, 약 30±3%, 약 30±2% 또는 약 30±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 10분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 72±20%, 약 72±18%, 약 72±16%, 약 72±14%, 약 72±12%, 약 72±10%, 약 72±9%, 약 72±8%, 약 72±7%, 약 72±6%, 약 72±5%, 약 72±4%, 약 72±3%, 약 72±2% 또는 약 72±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 15분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 94±20%, 약 94±18%, 약 94±16%, 약 94±14%, 약 94±12%, 약 94±10%, 약 94±9%, 약 94±8%, 약 94±7%, 약 94±6%, 약 94±5%, 약 94±4%, 약 94±3%, 약 94±2% 또는 약 94±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시,
약 5분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 30±10%, 약 30±9%, 약 30±8%, 약 30±7%, 약 30±6%, 약 30±5%, 약 30±4%, 약 30±3%, 약 30±2% 또는 약 30±1%가 방출되고;
약 10분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 72±10%, 약 72±9%, 약 72±8%, 약 72±7%, 약 72±6%, 약 72±5%, 약 72±4%, 약 72±3%, 약 72±2% 또는 약 72±1%가 방출되고;
약 15분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 94±2%, 약 94±1.8%, 약 94±1.6%, 약 94±1.4%, 약 94±1.2%, 약 94±1%, 약 94±0.9%, 약 94±0.8%, 약 94±0.7%, 약 94±0.6%, 약 94±0.5%, 약 94±0.4%, 약 94±0.3%, 약 94±0.2% 또는 약 94±0.1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 5분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 41±20%, 약 41±18%, 약 41±16%, 약 41±14%, 약 41±12%, 약 41±10%, 약 41±9%, 약 41±8%, 약 41±7%, 약 41±6%, 약 41±5%, 약 41±4%, 약 41±3%, 약 41±2% 또는 약 41±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 10분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 87±20%, 약 87±18%, 약 87±16%, 약 87±14%, 약 87±12%, 약 87±10%, 약 87±9%, 약 87±8%, 약 87±7%, 약 87±6%, 약 87±5%, 약 87±4%, 약 87±3%, 약 87±2% 또는 약 87±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 15분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 96±20%, 약 96±18%, 약 96±16%, 약 96±14%, 약 96±12%, 약 96±10%, 약 96±9%, 약 96±8%, 약 96±7%, 약 96±6%, 약 96±5%, 약 96±4%, 약 96±3%, 약 96±2% 또는 약 96±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시,
약 5분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 41±10%, 약 41±9%, 약 41±8%, 약 41±7%, 약 41±6%, 약 41±5%, 약 41±4%, 약 41±3%, 약 41±2% 또는 약 41±1%가 방출되고;
약 10분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 87±10%, 약 87±9%, 약 87±8%, 약 87±7%, 약 87±6%, 약 87±5%, 약 87±4%, 약 87±3%, 약 87±2% 또는 약 87±1%가 방출되고;
약 15분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 96±2%, 약 96±1.8%, 약 96±1.6%, 약 96±1.4%, 약 96±1.2%, 약 96±1%, 약 96±0.9%, 약 96±0.8%, 약 96±0.7%, 약 96±0.6%, 약 96±0.5%, 약 96±0.4%, 약 96±0.3%, 약 96±0.2% 또는 약 96±0.1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 5분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 43±20%, 약 43±18%, 약 43±16%, 약 43±14%, 약 43±12%, 약 43±10%, 약 43±9%, 약 43±8%, 약 43±7%, 약 43±6%, 약 43±5%, 약 43±4%, 약 43±3%, 약 43±2% 또는 약 43±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 10분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 86±20%, 약 86±18%, 약 86±16%, 약 86±14%, 약 86±12%, 약 86±10%, 약 86±9%, 약 86±8%, 약 86±7%, 약 86±6%, 약 86±5%, 약 86±4%, 약 86±3%, 약 86±2% 또는 약 86±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 15분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 98±20%, 약 98±18%, 약 98±16%, 약 98±14%, 약 98±12%, 약 98±10%, 약 98±9%, 약 98±8%, 약 98±7%, 약 98±6%, 약 98±5%, 약 98±4%, 약 98±3%, 약 98±2% 또는 약 98±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시,
약 5분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 43±10%, 약 43±9%, 약 43±8%, 약 43±7%, 약 43±6%, 약 43±5%, 약 43±4%, 약 43±3%, 약 43±2% 또는 약 43±1%가 방출되고;
약 10분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 86±10%, 약 86±9%, 약 86±8%, 약 86±7%, 약 86±6%, 약 86±5%, 약 86±4%, 약 86±3%, 약 86±2% 또는 약 86±1%가 방출되고;
약 15분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 98±2%, 약 98±1.8%, 약 98±1.6%, 약 98±1.4%, 약 98±1.2%, 약 98±1%, 약 98±0.9%, 약 98±0.8%, 약 98±0.7%, 약 98±0.6%, 약 98±0.5%, 약 98±0.4%, 약 98±0.3%, 약 98±0.2% 또는 약 98±0.1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 10분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 75±20%, 약 75±18%, 약 75±16%, 약 75±14%, 약 75±12%, 약 75±10%, 약 75±9%, 약 75±8%, 약 75±7%, 약 75±6%, 약 75±5%, 약 75±4%, 약 75±3%, 약 75±2% 또는 약 75±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시, 약 5분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 37±20%, 약 37±18%, 약 37±16%, 약 37±14%, 약 37±12%, 약 37±10%, 약 37±9%, 약 37±8%, 약 37±7%, 약 37±6%, 약 37±5%, 약 37±4%, 약 37±3%, 약 37±2% 또는 약 37±1%가 방출되도록 구성된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는, 본원에 기재된 시험 방법(예를 들어, USP <711> 준수 시험 방법)에 따라 시험관내에서 측정 시,
약 5분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 37±10%, 약 37±9%, 약 37±8%, 약 37±7%, 약 37±6%, 약 37±5%, 약 37±4%, 약 37±3%, 약 37±2% 또는 약 37±1%가 방출되고;
약 10분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 75±10%, 약 75±9%, 약 75±8%, 약 75±7%, 약 75±6%, 약 75±5%, 약 75±4%, 약 75±3%, 약 75±2% 또는 약 75±1%가 방출되고;
약 15분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 96±2%, 약 96±1.8%, 약 96±1.6%, 약 96±1.4%, 약 96±1.2%, 약 96±1%, 약 96±0.9%, 약 96±0.8%, 약 96±0.7%, 약 96±0.6%, 약 96±0.5%, 약 96±0.4%, 약 96±0.3%, 약 96±0.2% 또는 약 96±0.1%가 방출되도록 구성된다.
이중층 정제의 물리화학적 특성 시험 방법
상기 이중층 정제의 물리화학적 특성(예를 들어, 시험관내 방출 특징)은 당업계에서 통상적인 방법, 예를 들어 USP <711> 준수 시험 방법을 사용하여 시험관내에서 측정될 수 있는 것으로 이해된다.
일부 구현예에서, USP <711> 준수 방법은 해당 방법에 기재된 바와 같이 패들 장치, 바스켓 장치, 왕복동 실린더(reciprocating cylinder) 또는 플로우 스루 셀(flow-through cell)을 이용하여 수행된다.
일부 구현예에서, USP <711> 준수 방법은 해당 방법에 기재된 바와 같이 패들 장치를 이용하여 수행된다.
일부 구현예에서, USP <711> 준수 방법은 약 37±10℃, 약 37±8℃, 약 37±6℃, 약 37±5℃, 약 37±4℃, 약 37±3℃, 약 37±2℃, 약 37±1℃ 또는 약 37±0.5℃의 온도로 수행된다. 일부 구현예에서, USP <711> 준수 방법은 약 37℃의 온도로 수행된다.
일부 구현예에서, USP <711> 준수 방법은 약 2.5±2 mL, 약 2.5±1.8 mL, 약 2.5±1.6 mL, 약 2.5±1.4 mL, 약 2.5±1.2 mL, 약 2.5±1 mL, 약 2.5±0.9 mL, 약 2.5±0.8 mL, 약 2.5±0.7 mL, 약 2.5±0.6 mL, 약 2.5±0.5 mL, 약 2.5±0.4 mL, 약 2.5±0.3 mL, 약 2.5±0.2 mL 또는 약 2.5±0.1 mL의 샘플링 부피를 이용하여 수행된다. 일부 구현예에서, USP <711> 준수 방법은 약 2.5 mL의 샘플링 부피를 이용하여 수행된다.
일부 구현예에서, USP <711> 준수 방법은 약 75±50 rpm, 약 75±40 rpm, 약 75±30 rpm, 약 75±20 rpm, 약 75±15 rpm, 약 75±10 rpm 또는 약 75±5 rpm의 회전 속도로 수행된다. 일부 구현예에서, USP <711> 준수 방법은 약 75 rpm의 회전 속도로 수행된다.
일부 구현예에서, USP <711> 준수 방법은 약 900±500 mL, 약 900±450 mL, 약 900±400 mL, 약 900±350 mL, 약 900±300 mL, 약 900±250 mL, 약 900±200 mL, 약 900±150 mL, 약 900±100 mL, 약 900±90 mL, 약 900±80 mL, 약 900±70 mL, 약 900±60 mL, 약 900±50 mL, 약 900±40 mL, 약 900±30 mL, 약 900±20 mL 또는 약 900±10 mL의 매질 부피를 이용하여 수행된다. 일부 구현예에서, USP <711> 준수 방법은 약 900 mL의 매질 부피를 이용하여 수행된다.
일부 구현예에서, USP <711> 준수 방법은 약 6.8±3, 약 6.8±2.8, 약 6.8±2.6, 약 6.8±2.4, 약 6.8±2.2, 약 6.8±2, 약 6.8±1.8, 약 6.8±1.6, 약 6.8±1.4, 약 6.8±1.2, 약 6.8±1, 약 6.8±0.9, 약 6.8±0.8, 약 6.8±0.7, 약 6.8±0.6, 약 6.8±0.5, 약 6.8±0.4, 약 6.8±0.3, 약 6.8±0.2 또는 약 6.8±0.1의 pH 값으로 수행된다. 일부 구현예에서, USP <711> 준수 방법은 약 6.8의 pH 값으로 수행된다.
일부 구현예에서, USP <711> 준수 방법은 HPLC(예를 들어, HPLC-UV)에 의한 분석으로 수행된다.
β-락탐 화합물
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은 모노박탐(monobactam) 또는 이의 전구약물이다.
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은 아즈트레오남(aztreonam), 티게모남(tigemonam), 카루모남(carumonam), 노카르디신 A(nocardicin A), 이의 전구약물, 이의 유사체 또는 이의 유도체이다.
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은 페넴(penem), 카르바페넴(carbapenem), 클라밤(clavam) 또는 이의 전구약물이다.
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은 벤질페니실린, 벤자틴 벤질페니실린(benzathine benzylpenicillin), 프로카인 벤질페니실린(procaine benzylpenicillin), 페녹시메틸페니실린, 프로피실린(propicillin), 페네티실린(pheneticillin), 아지도실린(azidocillin), 클로메토실린(clometocillin), 페나메실린(penamecillin), 클록사실린(cloxacillin)(예를 들어, 디클록사실린(dicloxacillin) 또는 플루클록사실린(flucloxacillin)), 옥사실린(oxacillin), 나프실린(nafcillin), 메티실린(methicillin), 아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin)(예를 들어, 피밤피실린(pivampicillin), 헤타실린(hetacillin), 바캄피실린(bacampicillin), 메탐피실린(metampicillin), 탈람피실린(talampicillin)), 에피실린(epicillin), 티카르실린(ticarcillin), 카르베니실린(carbenicillin), 카린다실린(carindacillin), 테모실린(temocillin), 피페라실린(piperacillin), 아즐로실린(azlocillin), 메즐로실린(mezlocillin), 메실리남(mecillinam)(예를 들어, 피브메실리남(pivmecillinam)), 설베니실린(sulbenicillin), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 전구약물, 이의 유사체 또는 이의 유도체이다.
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은 페넴, 카르바페넴 또는 이의 전구약물이다.
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은 티오페넴(thiopenem), 옥시페넴(oxypenem), 아미노페넴(aminopenem), 알킬페넴(alkylpenem), 아릴페넴(arylpenem) 또는 이의 전구약물이다.
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은 에르타페넴(ertapenem), 항녹농균(antipseudomonal) 카르바페넴(예를 들어, 도리페넴(doripenem), 이미페넴(imipenem), 메로페넴(meropenem)), 비아페넴(biapenem), 파니페넴(panipenem), 설로페넴, 테비페넴(tebipenem), 파로페넴(faropenem), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 전구약물, 이의 유사체 또는 이의 유도체이다.
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은 세펨(cephem), 카르바세펨(carbacephem), 옥사세펨(oxacephem) 또는 이의 전구약물이다.
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은 세파졸린(cefazolin), 세팔렉신(cefalexin), 세파드록실(cefadroxil), 세파피린(cefapirin), 세파제돈(cefazedone), 세파자플루르(cefazaflur), 세프라딘(cefradine), 세프록사딘(cefroxadine), 세프테졸(ceftezole), 세팔로글리신(cefaloglycin), 세파세트릴(cefacetrile), 세팔로늄(cefalonium), 세팔로리딘(cefaloridine), 세팔로틴(cefalotin), 세파트리진(cefatrizine), 세파클로르(cefaclor), 세포테탄(cefotetan), 세파마이신(cephamycin)(예를 들어, 세폭시틴(cefoxitin), 세프프로질(cefprozil), 세푸록심(cefuroxime), 세푸록심 악세틸(cefuroxime axetil), 세파만돌(cefamandole), 세프미녹스(cefminox), 세포니시드(cefonicid), 세포라니드(ceforanide), 세포티암(cefotiam), 세프부페라존(cefbuperazone), 세푸조남(cefuzonam), 세프메타졸(cefmetazole)), 카르바세펨(예를 들어, 로라카르베프(loracarbef)), 세픽심(cefixime), 세프트리악손(ceftriaxone), 항녹농균(예를 들어, 세프타지딤(ceftazidime), 세포페라존(cefoperazone)), 세프디니르(cefdinir), 세프카펜(cefcapene), 세프달록심(cefdaloxime), 세프티족심(ceftizoxime), 세프메녹심(cefmenoxime), 세포탁심(cefotaxime), 세프피라미드(cefpiramide), 세프포독심(cefpodoxime), 세프티부텐(ceftibuten), 세프디토렌(cefditoren), 세페타메트(cefetamet), 세포디짐(cefodizime), 세프피미졸(cefpimizole), 세프설로딘(cefsulodin), 세프테람(cefteram), 세프티올렌(ceftiolene), 옥사세펨(예를 들어, 플로모세프(flomoxef), 라타모세프(latamoxef)), 세페핌(cefepime), 세포조프란(cefozopran), 세프피롬(cefpirome), 세프퀴놈(cefquinome), 세프타롤린 포사밀(ceftaroline fosamil), 세프톨로잔(ceftolozane), 세프토비프롤(ceftobiprole), 세프티오푸르(ceftiofur), 세프퀴놈, 세포베신(cefovecin), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 전구약물, 이의 유사체 또는 이의 유도체이다.
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은 티오페넴 또는 이의 전구약물이다.
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은 화학식 (I), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 전구약물, 이의 유사체 또는 이의 유도체이다:
Figure pct00004
(I)
[식 중, R1은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬임].
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은 화학식 (Ia), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 전구약물, 이의 유사체 또는 이의 유도체이다:
Figure pct00005
(Ia).
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은 화학식 (Ib), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 전구약물, 이의 유사체 또는 이의 유도체이다:
Figure pct00006
(Ib).
일부 구현예에서, R1은 H이다.
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은 화학식 (II), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 전구약물, 이의 유사체 또는 이의 유도체이다:
Figure pct00007
(II).
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은 화학식 (IIa), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 전구약물, 이의 유사체 또는 이의 유도체이다:
Figure pct00008
(IIa).
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은 화학식 (IIb), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 전구약물, 이의 유사체 또는 이의 유도체이다:
Figure pct00009
(IIb).
일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 알킬이다.
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은 화학식 (III), (IIIa) 및 (IIIb) 중 어느 하나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 전구약물, 이의 유사체 또는 이의 유도체이다:
Figure pct00010
[식 중, R2는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬임].
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은,
Figure pct00011
(화합물 III-1),
Figure pct00012
(화합물 III-1a),
Figure pct00013
(화합물 III-1b),
이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 전구약물, 이의 유사체 및 이의 유도체로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은,
Figure pct00014
(화합물 III-2),
Figure pct00015
(화합물 III-2a),
Figure pct00016
(화합물 III-2b),
이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 전구약물, 이의 유사체 및 이의 유도체로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은
Figure pct00017
(화합물 III-2b; 설로페넴 에트자드록실로도 공지됨), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 전구약물, 이의 유사체 및 이의 유도체에서 선택된다.
질소를 함유하는 본 개시내용의 화합물 일부 구현예에서, 상기 β-락탐 화합물은 화학식 (IV), (IVa) 및 (IVb) 중 어느 하나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 전구약물, 이의 유사체 또는 이의 유도체이다:
Figure pct00018
(IV),
Figure pct00019
(IVa),
Figure pct00020
(IVb)
[식 중, R3은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬임].
일부 구현예에서, R3은 C2-C8 알킬이다.
일부 구현예에서, R3은 CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH2CH(CH3)2이다.
제조 방법
일부 양태에서, 본 개시내용은 이중층 정제를 제조하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 이중층 정제는 본원에 개시된 방법으로 제조된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은,
i) 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1 과립 재료를 제1 힘으로 압축하여, 예비 압축된 제1 층을 형성하는 단계;
ii) β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2 과립 재료를 예비 압축된 제1 층에 부가하는 단계;
iii) 예비 압축된 제1층과 제2 과립 재료를 제2 힘으로 압축하여, 예비 코팅된 이중층 정제를 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 제1 과립 재료는 본원에 개시된 공정(예를 들어, 도 1에 기재된 바와 같은 공정)에 따라 제조된다.일부 구현예에서, 상기 제1 과립 재료는 분말 또는 고형의 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 1종 이상의 부형제의 혼합물을 과립화하는 방식으로 제조된다.
일부 구현예에서, 상기 제2 과립 재료는 본원에 개시된 공정(예를 들어, 도 2에 기재된 바와 같은 공정)에 따라 제조된다.
일부 구현예에서, 상기 제2 과립 재료는 분말 또는 고형의 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화합물 III-2b)과 1종 이상의 부형제의 혼합물을 과립화하는 방식으로 제조된다.
일부 구현예에서, 상기 과립화된 혼합물을 추가로 압밀화(예를 들어, 1회 이상의 롤러 압밀화(roller compaction)를 통해)하여, 압밀화된 리본 섹션을 형성한다.
일부 구현예에서, 상기 압밀화된 리본 섹션을 추가로 과립화하고, 분쇄하고/하거나 하나 이상의 적합한 크기의 스크린을 통해 스크리닝한다.
일부 구현예에서, 상기 압밀화 단계와, 과립화, 분쇄 및/또는 스크리닝 단계는 1회 이상 반복된다.
일부 구현예에서, 상기 제1 힘은 약 20 kN 이하, 약 19 kN 이하, 약 18 kN 이하, 약 17 kN 이하, 약 16 kN 이하, 약 15 kN 이하, 약 14.5 kN 이하, 약 14 kN 이하, 약 13.5 kN 이하, 약 13 kN 이하, 약 12.5 kN 이하, 약 12 kN 이하, 약 11.5 kN 이하, 약 11 kN 이하, 약 10.5 kN 이하, 약 10 kN 이하, 약 9.5 kN 이하, 약 9 kN 이하, 약 8.5 kN 이하, 약 8 kN 이하, 약 7.5 kN 이하, 약 7 kN 이하, 약 6.5 kN 이하, 약 6 kN 이하, 약 5.5 kN 이하, 약 5 kN 이하, 약 4.5 kN 이하, 약 4 kN 이하, 약 3.5 kN 이하, 약 3 kN 이하, 약 2.5 kN 이하, 약 2 kN 이하, 약 1.5 kN 이하, 약 1 kN 이하 또는 약 0.5 kN 이하이다.
일부 구현예에서, 상기 제1 힘은 약 11.5 kN 이하이다.
일부 구현예에서, 상기 제2 힘은 약 50 kN 이하, 약 45 kN 이하, 약 40 kN 이하, 약 39 kN 이하, 약 38 kN 이하, 약 37 kN 이하, 약 36 kN 이하, 약 35 kN 이하, 약 34 kN 이하, 약 33 kN 이하, 약 32 kN 이하, 약 31 kN 이하, 약 30 kN 이하, 약 29 kN 이하, 약 28 kN 이하, 약 27 kN 이하, 약 26 kN 이하, 약 25 kN 이하, 약 20 kN 이하, 약 15 kN 이하, 약 10 kN 이하, 약 9 kN 이하, 약 8 kN 이하, 약 7 kN 이하, 약 6 kN 이하, 약 5 kN 이하, 약 4 kN 이하, 약 3 kN 이하, 약 2 kN 이하, 약 1 kN 이하이다.
일부 구현예에서, 상기 제2 힘은 약 30 kN 이하이다.
일부 구현예에서, 상기 제1 힘은 약 11.5 kN 이하이고, 상기 제2 힘은 약 30 kN 이하이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은,
i) 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1 과립 재료를, 약 20 kN 이하, 약 19 kN 이하, 약 18 kN 이하, 약 17 kN 이하, 약 16 kN 이하, 약 15 kN 이하, 약 14.5 kN 이하, 약 14 kN 이하, 약 13.5 kN 이하, 약 13 kN 이하, 약 12.5 kN 이하, 약 12 kN 이하, 약 11.5 kN 이하, 약 11 kN 이하, 약 10.5 kN 이하, 약 10 kN 이하, 약 9.5 kN 이하, 약 9 kN 이하, 약 8.5 kN 이하, 약 8 kN 이하, 약 7.5 kN 이하, 약 7 kN 이하, 약 6.5 kN 이하, 약 6 kN 이하, 약 5.5 kN 이하, 약 5 kN 이하, 약 4.5 kN 이하, 약 4 kN 이하, 약 3.5 kN 이하, 약 3 kN 이하, 약 2.5 kN 이하, 약 2 kN 이하, 약 1.5 kN 이하 또는 약 1 kN 이하의 제1 힘으로 압축하여, 예비 압축된 제1층을 형성하는 단계;
ii) β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2 과립 재료를 예비 압축된 제1 층에 부가하는 단계;
iii) 예비 압축된 제1 층과 제2 과립 재료를, 약 50 kN 이하, 약 45 kN 이하, 약 40 kN 이하, 약 39 kN 이하, 약 38 kN 이하, 약 37 kN 이하, 약 36 kN 이하, 약 35 kN 이하, 약 34 kN 이하, 약 33 kN 이하, 약 32 kN 이하, 약 31 kN 이하, 약 30 kN 이하, 약 29 kN 이하, 약 28 kN 이하, 약 27 kN 이하, 약 26 kN 이하, 약 25 kN 이하, 약 20 kN 이하, 약 15 kN 이하, 약 10 kN 이하, 약 9 kN 이하, 약 8 kN 이하, 약 7 kN 이하, 약 6 kN 이하, 약 5 kN 이하, 약 4 kN 이하, 약 3 kN 이하, 약 2 kN 이하, 약 1 kN 이하의 제2 힘으로 압축하여, 예비 코팅된 이중층 정제를 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은,
i) 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1 과립 재료를 약 11.5 kN 이하의 제1 힘으로 압축하여, 예비 압축된 제1 층을 형성하는 단계;
ii) β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2 과립 재료를 예비 압축된 제1 층에 부가하는 단계;
iii) 예비 압축된 제1층과 제2 과립 재료를 약 30 kN 이하의 제2 힘으로 압축하여, 예비 코팅된 이중층 정제를 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 제1 힘은 약 1.5±1.2 kN, 약 1.5±1.1 kN, 약 1.5±1.0 kN, 약 1.5±0.9 kN, 약 1.5±0.8 kN, 약 1.5±0.75 kN, 약 1.5±0.7 kN, 약 1.5±0.65 kN, 약 1.5±0.6 kN, 약 1.5±0.55 kN, 약 1.5±0.5 kN, 약 1.5±0.45 kN, 약 1.5±0.4 kN, 약 1.5±0.35 kN, 약 1.5±0.3 kN, 약 1.5±0.25 kN, 약 1.5±0.2 kN, 약 1.5±0.15 kN, 약 1.5±0.1 kN 또는 약 1.5±0.05 kN이다.
일부 구현예에서, 상기 제1 힘은 약 1.5 kN이다.
일부 구현예에서, 상기 제1 힘은 약 0.5±0.45 kN, 약 0.5±0.4 kN, 약 0.5±0.35 kN, 약 0.5±0.3 kN, 약 0.5±0.25 kN, 약 0.5±0.2 kN, 약 0.5±0.15 kN, 약 0.5±0.1 kN 또는 약 0.5±0.05 kN이다.
일부 구현예에서, 상기 제1 힘은 약 0.5 kN이다.
일부 구현예에서, 상기 제2 힘은 약 11.5±10 kN, 약 11.5±9 kN, 약 11.5±8 kN, 약 11.5±7 kN, 약 11.5±6 kN, 약 11.5±5 kN, 약 11.5±4 kN, 약 11.5±3 kN, 약 11.5±2 kN, 약 11.5±1 kN, 약 11.5±0.9 kN, 약 11.5±0.8 kN, 약 11.5±0.7 kN, 약 11.5±0.6 kN, 약 11.5±0.5 kN, 약 11.5±0.4 kN, 약 11.5±0.3 kN, 약 11.5±0.2 kN 또는 약 11.5±0.1 kN이다.
일부 구현예에서, 상기 제2 힘은 약 11.5 kN이다.
일부 구현예에서, 상기 제1 힘은 약 1.5 kN이고, 상기 제2 힘은 약 30 kN이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은,
i) 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1 과립 재료를, 약 1.5±1.2 kN, 약 1.5±1.1 kN, 약 1.5±1.0 kN, 약 1.5±0.9 kN, 약 1.5±0.8 kN, 약 1.5±0.75 kN, 약 1.5±0.7 kN, 약 1.5±0.65 kN, 약 1.5±0.6 kN, 약 1.5±0.55 kN, 약 1.5±0.5 kN, 약 1.5±0.45 kN, 약 1.5±0.4 kN, 약 1.5±0.35 kN, 약 1.5±0.3 kN, 약 1.5±0.25 kN, 약 1.5±0.2 kN, 약 1.5±0.15 kN, 약 1.5±0.1 kN 또는 약 1.5±0.05 kN의 제1 힘으로 압축하여, 예비 압축된 제1층을 형성하는 단계;
ii) β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2 과립 재료를 예비 압축된 제1 층에 부가하는 단계;
iii) 예비 압축된 제1 층과 제2 과립 재료를, 약 11.5±10 kN, 약 11.5±9 kN, 약 11.5±8 kN, 약 11.5±7 kN, 약 11.5±6 kN, 약 11.5±5 kN, 약 11.5±4 kN, 약 11.5±3 kN, 약 11.5±2 kN, 약 11.5±1 kN, 약 11.5±0.9 kN, 약 11.5±0.8 kN, 약 11.5±0.7 kN, 약 11.5±0.6 kN, 약 11.5±0.5 kN, 약 11.5±0.4 kN, 약 11.5±0.3 kN, 약 11.5±0.2 kN 또는 약 11.5±0.1 kN의 제2 힘으로 압축하여, 예비 코팅된 이중층 정제를 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은,
i) 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1 과립 재료를 약 1.5 kN의 제1 힘으로 압축하여, 예비 압축된 제1 층을 형성하는 단계;
ii) β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2 과립 재료를 예비 압축된 제1 층에 부가하는 단계;
iii) 예비 압축된 제1층과 제2 과립 재료를 약 11.5 kN의 제2 힘으로 압축하여, 예비 코팅된 이중층 정제를 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 제1 힘은 약 1.25±1.2 kN, 약 1.25±1.1 kN, 약 1.25±1.0 kN, 약 1.25±0.9 kN, 약 1.25±0.8 kN, 약 1.25±0.75 kN, 약 1.25±0.7 kN, 약 1.25±0.65 kN, 약 1.25±0.6 kN, 약 1.25±0.55 kN, 약 1.25±0.5 kN, 약 1.25±0.45 kN, 약 1.25±0.4 kN, 약 1.25±0.35 kN, 약 1.25±0.3 kN, 약 1.25±0.25 kN, 약 1.25±0.2 kN, 약 1.25±0.15 kN, 약 1.25±0.1 kN 또는 약 1.25±0.05 kN이다.
일부 구현예에서, 상기 제1 힘은 약 1.25 kN이다.
일부 구현예에서, 상기 제2 힘은 약 30±20 kN, 약 30±15 kN, 약 30±10 kN, 약 30±9 kN, 약 30±8 kN, 약 30±7 kN, 약 30±6 kN, 약 30±5 kN, 약 30±4 kN, 약 30±3 kN, 약 30±2 kN, 약 30±1 kN, 약 30±0.9 kN, 약 30±0.8 kN, 약 30±0.7 kN, 약 30±0.6 kN, 약 30±0.5 kN, 약 30±0.4 kN, 약 30±0.3 kN, 약 30±0.2 kN 또는 약 30±0.1 kN이다.
일부 구현예에서, 상기 제2 힘은 약 30 kN이다.
일부 구현예에서, 상기 제1 힘은 약 1.25 kN이고, 상기 제2 힘은 약 30 kN이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은,
i) 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1 과립 재료를, 약 1.25±1.2 kN, 약 1.25±1.1 kN, 약 1.25±1.0 kN, 약 1.25±0.9 kN, 약 1.25±0.8 kN, 약 1.25±0.75 kN, 약 1.25±0.7 kN, 약 1.25±0.65 kN, 약 1.25±0.6 kN, 약 1.25±0.55 kN, 약 1.25±0.5 kN, 약 1.25±0.45 kN, 약 1.25±0.4 kN, 약 1.25±0.35 kN, 약 1.25±0.3 kN, 약 1.25±0.25 kN, 약 1.25±0.2 kN, 약 1.25±0.15 kN, 약 1.25±0.1 kN 또는 약 1.25±0.05 kN의 제1 힘으로 압축하여, 예비 압축된 제1층을 형성하는 단계;
ii) β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2 과립 재료를 예비 압축된 제1 층에 부가하는 단계;
iii) 예비 압축된 제1 층과 제2 과립 재료를, 약 30±20 kN, 약 30±15 kN, 약 30±10 kN, 약 30±9 kN, 약 30±8 kN, 약 30±7 kN, 약 30±6 kN, 약 30±5 kN, 약 30±4 kN, 약 30±3 kN, 약 30±2 kN, 약 30±1 kN, 약 30±0.9 kN, 약 30±0.8 kN, 약 30±0.7 kN, 약 30±0.6 kN, 약 30±0.5 kN, 약 30±0.4 kN, 약 30±0.3 kN, 약 30±0.2 kN 또는 약 30±0.1 kN의 제2 힘으로 압축하여, 예비 코팅된 이중층 정제를 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은,
i) 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1 과립 재료를 약 1.25 kN의 제1 힘으로 압축하여, 예비 압축된 제1 층을 형성하는 단계;
ii) β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2 과립 재료를 예비 압축된 제1 층에 부가하는 단계;
iii) 예비 압축된 제1층과 제2 과립 재료를 약 30 kN의 제2 힘으로 압축하여, 예비 코팅된 이중층 정제를 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 하기 단계를 추가로 포함한다:
iv) 예비 코팅된 이중층 정제를 코팅제로 코팅하여, 이중층 정제를 형성하는 단계.
일부 구현예에서, 상기 코팅제는 폴리비닐 알코올(PVA)을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 코팅제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 대두 레시틴을 함유하지 않는다.
일부 구현예에서, 상기 코팅제는 Opadry® AMB White 80W68912이다.
일부 구현예에서, 상기 코팅제는 Opadry AMB Pink 80W240026이다.
사용 방법
일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 이중층 정제의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에서 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 본원에 기재된 이중층 정제를 제공한다.
치료 대상 및 질환
일부 구현예에서, 상기 이를 필요로 하는 대상은 동물이다. 일부 구현예에서, 상기 이를 필요로 하는 대상은 인간이다.
일부 구현예에서, 상기 이를 필요로 하는 대상은 18세 이상의 인간이다.
일부 구현예에서, 상기 이를 필요로 하는 대상은 18세 미만의 인간이다.
일부 구현예에서, 상기 질환은 대상 내 1종 이상의 미생물(예를 들어, 박테리아) 집단의 증가 또는 감소와 관련이 있다.
일부 구현예에서, 상기 질환은 대상 내 1종 이상의 미생물(예를 들어, 박테리아) 집단의 증가와 관련이 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 방법은 대상 내 1종 이상의 미생물(예를 들어, 박테리아) 집단을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 상기 질환은 대상 내 1종 이상의 미생물(예를 들어, 박테리아) 집단의 감소와 관련이 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 방법은 대상 내 1종 이상의 미생물(예를 들어, 박테리아) 집단을 증가시킨다.
일부 구현예에서, 상기 질환은 에스케리키아 콜리(대장균)(Escherichia coli), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 시트로박터 프룬디 콤플렉스(Citrobacter freundii complex), 클로스트리듐 클로스트리디오포르메(Clostridium clostridioforme), 유박테리움 렌툼(Eubacterium lentum), 펩토스트렙토코커스 종(Peptostreptococcus species), 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 오바투스(Bacteroides ovatus), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 코프로콜라(Bacteroides coprocola), 프레보텔라 코프리(Prevotella copri), 포르피로모나스 아사카롤리티카(Porphyromonas asaccharolytica) 및 프레보텔라 비비아(Prevotella bivia), 또는 숙시니비브리오(Succinivibrio), 알리스티페스(Alistipes), 프레보텔라(Prevotella), 파라프레보텔라(Paraprevotella), 파라박테로이데스(Parabacteroides) 및 오도리박터(Odoribacter) 속의 임의의 유기체에서 선택되는 1종 이상의 박테리아 집단의 증가 또는 감소와 관련이 있다.
일부 구현예에서, 상기 질환은 스타필로코커스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae) 및 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)에서 선택되는 1종 이상의 박테리아 집단의 증가 또는 감소와 관련이 있다.
일부 구현예에서, 상기 질환은 시트로박터 프룬디, 시트로박터 코세리(Citrobacter koseri), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 클로아카에, 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 헤모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 클레브시엘라 옥시토카, 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 모르가넬라 모르가니(Morganella morganii), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티(Providencia stuartii) 및 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens)에서 선택되는 1종 이상의 박테리아 집단의 증가 또는 감소와 관련이 있다.
일부 구현예에서, 상기 질환은 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 클로스트리듐 퍼프린젠스(Clostridium perfringens) 및 푸소박테리움 종(Fusobacterium spp)에서 선택되는 1종 이상의 박테리아 집단의 증가 또는 감소와 관련이 있다.
일부 구현예에서, 상기 질환은 감염과 관련이 있다. 일부 구현예에서, 상기 감염은 그람 음성 감염이다. 일부 구현예에서, 상기 감염은 그람 양성 감염이다.
일부 구현예에서, 상기 감염은 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 없이 투여되는 경우 1종 이상의 항생제에 대한 내성이 있다.
일부 구현예에서, 상기 감염은 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 없이 투여되는 경우 1종 이상의 β-락탐 화합물에 대한 내성이 있다.
일부 구현예에서, 상기 질환은 단순 요로 감염(uncomplicated urinary tract infection), 합병증성 요로 감염(complicated urinary tract infection), 합병증성 복강내 감염, 단순 복강내 감염, 폐렴(pneumonia), 중이염(otitis media), 부비동염(sinusitis), 임균요도염(gonococcal urethritis), 골반 염증성 질환(pelvic inflammatory disease), 전립선염(prostatitis), 골 감염, 관절 감염, 당뇨병성 족부 감염 및 감염성 설사이다.
일부 구현예에서, 상기 질환은 대상 내 마이크로바이옴(microbiome)의 변경과 관련이 있다(예를 들어, 이로부터 발생한다).
일부 구현예에서, 상기 질환은 인간 대상 내 마이크로바이옴의 변경과 관련이 있다(예를 들어, 이로부터 발생한다).
일부 구현예에서, 상기 질환은 신경변성질환이다.
일부 구현예에서, 상기 질환은 근위축측삭경화증, 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 조현병 또는 헌팅턴병(Huntington's disease)이다.
일부 구현예에서, 상기 질환은 알츠하이머병이다. 프로베네시드가 뇌척수액 중 β-락탐 화합물의 농도를 증가시키는 것으로 확인되었다는 점에 주목해야 한다(문헌[Ralph G. Dacey and Merle A. Sande, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 6:437-441 (1974)]). 보다 최근에는, 박테리아 병원균인 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis)가 알츠하이머병과 관련이 있는 병리학적 병변과 관련하여 뇌에서 발견되었으며(문헌[Dominy et al., Sci. Adv. 5:eaau3333 (2019)]), 설로페넴은 이러한 박테리아에 대해 활성이다(문헌[Lois M. Ednie and Peter C. Appelbaum, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 53: 2163-2170 (2009)]). 이론에 구애됨 없이, 베타-락탐 화합물(예를 들어, 화합물 III-2b)이 프로베네시드와 함께 투여되는 경우, 이는 설로페넴 단독 치료에 비해 이러한 유기체로 인한 뇌 감염을 보다 효과적으로 치료할 수 있는 것으로 이해된다.
일부 구현예에서, 상기 질환은 암이다.
일부 구현예에서, 상기 암은 고형암, 예를 들어 난소암, 유방암, 두경부암, 신장암, 방광암, 간세포암, 결장직장암 또는 림프종, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 구현예에서, 상기 암은 육종 또는 암종, 예를 들어 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉육종(Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문근육종, 결장암종, 췌장암, 전립선암, 편평세포암종, 기저세포암종, 선암종, 땀샘암종, 피지선암종, 유두암종, 유두선암종, 낭선암종, 수질암종, 기관지암종, 간암종, 담관암종, 융모막암종, 고환종, 배아암종, 윌름종양(Wilms' tumor), 자궁경부암, 고환종양, 폐암종, 소세포폐암종, 상피암종, 신경교종, 별아교세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종이다.
일부 구현예에서, 상기 암은 백혈병, 예를 들어 급성 림프구성 백혈병 및 급성 골수구성 백혈병(골수모구성, 전골수구성, 골수단핵구성, 단핵구성 및 적백혈병); 또는 만성 백혈병(만성 골수구성(과립구성) 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병)이다.
일부 구현예에서, 상기 암은 진성적혈구증가증, 림프종(호지킨병(Hodgkin's disease) 및 비호지킨병(non-Hodgkin's disease)), 다발골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia) 또는 중쇄병(heavy chain disease)이다.
일부 구현예에서, 상기 질환은 염증성장질환이다.
일부 구현예에서, 상기 염증성장질환은 크론병(Crohn's disease), 궤양성대장염, 부정형 대장염(indeterminate colitis), 과민성대장증후군, 현미경적 대장염(microscopic colitis), 전환 대장염(diversion colitis) 또는 베체트병(Behcet’s disease)이다.
투여
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 1일 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 1일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 1일 3회 이상 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 약 1일 동안 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 약 1일 초과 동안 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 14일 또는 약 30일 동안 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 1회 이상의 휴약기를 포함하여 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 휴약기 없이 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 음식과 함께 대상에게 투여된다(예를 들어, 대상에게 식사가 제공됨).
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제의 투여 전 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 2일, 약 5일 또는 약 10일 이내에 상기 대상에게 식사가 제공된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제의 투여 전 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 2일, 약 5일 또는 약 10일 동안 상기 이를 필요로 하는 대상은 금식한다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제의 투여 후 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 2일, 약 5일 또는 약 10일 이내에 상기 이를 필요로 하는 대상에게 식사가 제공된다.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제의 투여 후 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 2일, 약 5일 또는 약 10일 동안 상기 이를 필요로 하는 대상은 금식한다.
AUC 및/또는 C max 에 대한 영향
일부 구현예에서, 상기 투여는 비교 가능한 조성물을 투여받은 비교 가능한 대상보다 상기 이를 필요로 하는 대상에서 더 높은 곡선하면적(AUC)을 갖는 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도한다.
일부 구현예에서, 상기 투여는 비교 가능한 조성물을 투여받은 비교 가능한 대상에서와 실질적으로 동일한 상기 이를 필요로 하는 대상에서의 최대 혈장 농도(Cmax)를 유도한다.
일부 구현예에서, 상기 투여는 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도한다:
투여 후 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이내에, 상기 이를 필요로 하는 대상에서의 곡선하면적(AUC)이, 비교 가능한 조성물을 투여받은 비교 가능한 대상과 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상 또는 약 500% 이상 만큼 더 높음.
일부 구현예에서, 상기 투여는 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도한다:
투여 후 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이내에, 상기 이를 필요로 하는 대상에서의 곡선하면적(AUC)이, 비교 가능한 조성물을 투여받은 비교 가능한 대상과 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상 또는 약 500% 이상 만큼 더 높고;
상기 이를 필요로 하는 대상에서의 최대 혈장 농도(Cmax)가 비교 가능한 조성물을 투여받은 비교 가능한 대상과 비교하여 약 50% 내지 약 150%, 약 60% 내지 약 140%, 약 70% 내지 약 130%, 약 80% 내지 약 120%, 약 90% 내지 약 110%, 약 95% 내지 약 105%, 또는 98% 내지 약 102%임.
일부 구현예에서, 상기 투여는 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도한다:
투여 후 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이내에, 상기 이를 필요로 하는 대상에서의 곡선하면적(AUC)이, 비교 가능한 조성물을 투여받은 비교 가능한 대상과 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상 또는 약 500% 이상 만큼 더 높고;
상기 이를 필요로 하는 대상에서의 최대 혈장 농도(Cmax)가 비교 가능한 조성물을 투여받은 비교 가능한 대상에서와 실질적으로 동일함.
일부 구현예에서, 상기 투여는 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도한다:
투여 후 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이내에, 상기 이를 필요로 하는 대상에서의 곡선하면적(AUC)이, 음식 없이 상기 이중층 정제를 투여받은 비교 가능한 대상(예를 들어, 비교 가능한 대상은 금식함)과 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상 또는 약 500% 이상 만큼 더 높음.
일부 구현예에서, 상기 투여는 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도한다:
투여 후 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이내에, 상기 이를 필요로 하는 대상에서의 곡선하면적(AUC)이, 음식 없이 상기 이중층 정제를 투여받은 비교 가능한 대상(예를 들어, 비교 가능한 대상은 금식함)과 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상 또는 약 500% 이상 만큼 더 높고;
상기 이를 필요로 하는 대상에서의 최대 혈장 농도(Cmax)가 음식 없이 상기 이중층 정제를 투여받은 비교 가능한 대상(예를 들어, 비교 가능한 대상은 금식함)과 비교하여 약 50% 내지 약 150%, 약 60% 내지 약 140%, 약 70% 내지 약 130%, 약 80% 내지 약 120%, 약 90% 내지 약 110%, 약 95% 내지 약 105%, 또는 98% 내지 약 102%임.
일부 구현예에서, 상기 투여는 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도한다:
투여 후 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이내에, 상기 이를 필요로 하는 대상에서의 곡선하면적(AUC)이, 음식 없이 상기 이중층 정제를 투여받은 비교 가능한 대상(예를 들어, 비교 가능한 대상은 금식함)과 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상 또는 약 500% 이상 만큼 더 높고;
상기 이를 필요로 하는 대상에서의 최대 혈장 농도(Cmax)가 음식 없이 상기 이중층 정제를 투여받은 비교 가능한 대상(예를 들어, 비교 가능한 대상은 금식함)에서와 실질적으로 동일함.
일부 구현예에서, 상기 투여는 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도한다:
투여 후 약 1일 이내에, 곡선하면적(AUC)이 약 4325±3000 ngㆍh/mL, 약 4325±2500 ngㆍh/mL, 약 4325±2000 ngㆍh/mL, 약 4325±1500 ngㆍh/mL, 약 4325±1000 ngㆍh/mL, 약 4325±900 ngㆍh/mL, 약 4325±800 ngㆍh/mL, 약 4325±700 ngㆍh/mL, 약 4325±600 ngㆍh/mL, 약 4325±500 ngㆍh/mL, 약 4325±400 ngㆍh/mL, 약 4325±300 ngㆍh/mL, 약 4325±200 ngㆍh/mL, 약 4325±100 ngㆍh/mL, 약 4325±90 ngㆍh/mL, 약 4325±80 ngㆍh/mL, 약 4325±70 ngㆍh/mL, 약 4325±60 ngㆍh/mL, 약 4325±50 ngㆍh/mL, 약 4325±40 ngㆍh/mL, 약 4325±30 ngㆍh/mL, 약 4325±20 ngㆍh/mL 또는 약 4325±10 ngㆍh/mL(예를 들어, 약 4325 ngㆍh/mL)임.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 음식과 함께 상기 이를 필요로 하는 대상에게 투여되며(예를 들어, 대상에게 식사가 제공됨), 상기 투여는 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도한다:
투여 후 약 1일 이내에, 곡선하면적(AUC)이 약 6600±3000 ngㆍh/mL, 약 6600±2500 ngㆍh/mL, 약 6600±2000 ngㆍh/mL, 약 6600±1500 ngㆍh/mL, 약 6600±1000 ngㆍh/mL, 약 6600±900 ngㆍh/mL, 약 6600±800 ngㆍh/mL, 약 6600±700 ngㆍh/mL, 약 6600±600 ngㆍh/mL, 약 6600±500 ngㆍh/mL, 약 6600±400 ngㆍh/mL, 약 6600±300 ngㆍh/mL, 약 6600±200 ngㆍh/mL, 약 6600±100 ngㆍh/mL, 약 6600±90 ngㆍh/mL, 약 6600±80 ngㆍh/mL, 약 6600±70 ngㆍh/mL, 약 6600±60 ngㆍh/mL, 약 6600±50 ngㆍh/mL, 약 6600±40 ngㆍh/mL, 약 6600±30 ngㆍh/mL, 약 6600±20 ngㆍh/mL 또는 약 6600±10 ngㆍh/mL(예를 들어, 약 6600 ngㆍh/mL)임.
일부 구현예에서, 상기 투여는 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도한다:
투여 후 약 1일 이내에, 곡선하면적(AUC)이 약 5100±3000 ngㆍh/mL, 약 5100±2500 ngㆍh/mL, 약 5100±2000 ngㆍh/mL, 약 5100±1500 ngㆍh/mL, 약 5100±1000 ngㆍh/mL, 약 5100±900 ngㆍh/mL, 약 5100±800 ngㆍh/mL, 약 5100±700 ngㆍh/mL, 약 5100±600 ngㆍh/mL, 약 5100±500 ngㆍh/mL, 약 5100±400 ngㆍh/mL, 약 5100±300 ngㆍh/mL, 약 5100±200 ngㆍh/mL, 약 5100±100 ngㆍh/mL, 약 5100±90 ngㆍh/mL, 약 5100±80 ngㆍh/mL, 약 5100±70 ngㆍh/mL, 약 5100±60 ngㆍh/mL, 약 5100±50 ngㆍh/mL, 약 5100±40 ngㆍh/mL, 약 5100±30 ngㆍh/mL, 약 5100±20 ngㆍh/mL, 또는 약 5100±10 ngㆍh/mL(예를 들어, 약 5100 ngㆍh/mL)임.
일부 구현예에서, 상기 이중층 정제는 음식과 함께 상기 이를 필요로 하는 대상에게 투여되며(예를 들어, 대상에게 식사가 제공됨), 상기 투여는 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도한다:
투여 후 약 1일 이내에, 곡선하면적(AUC)이 약 7340±3000 ngㆍh/mL, 약 7340±2500 ngㆍh/mL, 약 7340±2000 ngㆍh/mL, 약 7340±1500 ngㆍh/mL, 약 7340±1000 ngㆍh/mL, 약 7340±900 ngㆍh/mL, 약 7340±800 ngㆍh/mL, 약 7340±700 ngㆍh/mL, 약 7340±600 ngㆍh/mL, 약 7340±500 ngㆍh/mL, 약 7340±400 ngㆍh/mL, 약 7340±300 ngㆍh/mL, 약 7340±200 ngㆍh/mL, 약 7340±100 ngㆍh/mL, 약 7340±90 ngㆍh/mL, 약 7340±80 ngㆍh/mL, 약 7340±70 ngㆍh/mL, 약 7340±60 ngㆍh/mL, 약 7340±50 ngㆍh/mL, 약 7340±40 ngㆍh/mL, 약 7340±30 ngㆍh/mL, 약 7340±20 ngㆍh/mL 또는 약 7340±10 ngㆍh/mL(예를 들어, 약 7340 ngㆍh/mL)임.
정의
본원에 사용된 "알킬", "C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄(선형) 포화 지방족 탄화수소기, 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지형 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. 알킬의 예에는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 또는 n-헥실과 같은, 탄소수 1 내지 6의 모이어티가 포함된다. 특정 구현예에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 탄소수가 6 이하이고(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6), 또 다른 구현예에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 탄소수가 4개 이하이다.
본원에 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는, 탄소수 3 내지 30(예를 들어, C3-C12, C3-C10 또는 C3-C8)의, 포화 또는 불포화 비(非)방향족 탄화수소 단일- 또는 다중 고리(예를 들어, 융합된, 브릿지된 또는 스피로 고리) 시스템을 나타낸다. 시클로알킬의 예에는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 및 아다만틸이 포함된다.
본원에 사용된 "헤테로시클로알킬"이라는 용어는, 달리 명시되지 않는 한, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(예컨대, O, N, S, P 또는 Se), 예를 들어 1개, 또는 1개 내지 2개, 또는 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 5개, 또는 1개 내지 6개의 헤테로원자, 또는 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 헤테로원자를 갖는, 포화 또는 불포화 비방향족 3 내지 8-원 단일고리형, 7 내지 12-원 이중고리형(예를 들어, 융합된, 브릿지된 또는 스피로 고리), 또는 11 내지 14-원 삼중고리형 고리(융합된, 브릿지된 또는 스피로 고리) 시스템을 나타낸다. 헤테로시클로알킬기의 예에는, 비제한적으로, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 피라닐, 모르폴리닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 1-옥사스피로[4.5]데카닐, 1-아자스피로[4.5]데카닐, 3'H-스피로[시클로헥산-1,1'-이소벤조푸란]-일, 7'H-스피로[시클로헥산-1,5'-푸로[3,4-b]피리딘]-일, 3'H-스피로[시클로헥산-1,1'-푸로[3,4-c]피리딘]-일, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-일, 1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸릴, 3,4,5,6,7,8-헥사히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-메틸-2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥탄-6-일 등이 포함된다. 다중고리형 비방향족 고리의 경우, 고리 중 단 하나만 비방향족이어야 한다(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 또는 2,3-디히드로인돌).
본원에 사용된 "선택적으로 치환된 알킬"이라는 용어는, 미치환된 알킬, 또는 탄화수소 백본의 하나 이상의 탄소 상의 하나 이상의 수소를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 알킬을 나타낸다. 이러한 치환기는, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "알킬 링커" 또는 "알킬렌 링커"라는 용어는, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄(선형) 포화 2가 지방족 탄화수소기, 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지형 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알킬렌 링커는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬렌 링커기를 포함하는 것으로 의도된다. 알킬렌 링커의 예에는, 비제한적으로, 메틸(-CH2-), 에틸(-CH2CH2-), n-프로필(-CH2CH2CH2-), i-프로필(-CHCH3CH2-), n-부틸(-CH2CH2CH2CH2-), s-부틸(-CHCH3CH2CH2-), i-부틸(-C(CH3)2CH2-), n-펜틸(-CH2CH2CH2CH2CH2-), s-펜틸(-CHCH3CH2CH2CH2-) 또는 n-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)과 같은 탄소수 1 내지 6의 모이어티가 포함된다.
본원에 사용된 "알케닐"이라는 용어는, 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 적어도 하나의 이중결합을 함유하는 불포화 지방족기를 포함한다. 예를 들어, "알케닐"이라는 용어는, 직쇄 알케닐기(예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 및 분지형 알케닐기를 포함한다. 특정 구현예에서, 직쇄 또는 분지형 알케닐기는 이의 백본에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). "C2-C6"이라는 용어는, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기를 포함한다. "C3-C6"이라는 용어는, 탄소수 3 내지 6의 알케닐기를 포함한다.
본원에 사용된 "선택적으로 치환된 알케닐"이라는 용어는, 미치환된 알케닐, 또는 하나 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 알케닐을 나타낸다. 이러한 치환기는, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "알키닐"이라는 용어는, 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 적어도 하나의 삼중결합을 함유하는 불포화 지방족기를 포함한다. 예를 들어, "알키닐"은 직쇄 알키닐기(예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 및 분지형 알키닐기를 포함한다. 특정 구현예에서, 직쇄 또는 분지형 알키닐기는 이의 백본에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). "C2-C6"이라는 용어는, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기를 포함한다. "C3-C6"이라는 용어는, 탄소수 3 내지 6의 알키닐기를 포함한다. 본원에 사용된 "C2-C6 알케닐렌 링커" 또는 "C2-C6 알키닐렌 링커"는, C2, C3, C4, C5 또는 C6 사슬(선형 또는 분지형) 2가 불포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C2-C6 알케닐렌 링커는 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐렌 링커기를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "선택적으로 치환된 알키닐"이라는 용어는, 미치환된 알키닐, 또는 하나 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 알키닐을 나타낸다. 이러한 치환기는, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
다른 선택적으로 치환된 모이어티(예컨대, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)는 미치환된 모이어티와 하나 이상의 지정된 치환기를 갖는 모이어티를 모두 포함한다. 예를 들어, 치환된 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 알킬기로 치환된 것들, 예컨대 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐 및 2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리디닐을 포함한다.
본원에 사용된 "아릴"이라는 용어는, 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 "컨쥬게이션된(conjugated)" 또는 다중고리형 시스템을 포함하는 방향족성을 갖는 기로서, 고리 구조에 임의의 헤테로원자를 함유하지 않는 기를 포함한다. 예에는, 페닐, 나프탈레닐 등이 포함된다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는, 탄소 원자와, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1개, 또는 1개 내지 2개, 또는 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 5개, 또는 1개 내지 6개의 헤테로원자, 또는 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 헤테로원자로 이루어진, 안정한 5-, 6- 또는 7-원 단일고리형, 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 이중고리형 방향족 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 질소 원자는 치환되거나 미치환될 수 있다(즉, N 또는 NR(여기서 R은 H, 또는 정의된 바와 같은 다른 치환기임)임). 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p = 1 또는 2임). 방향족 헤테로사이클(heterocycle) 중 S 및 O 원자의 총 수는 1개 이하라는 점에 유의해야 한다. 헤테로아릴기의 예에는, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등이 포함된다.
나아가, "아릴" 및 "헤테로아릴"이라는 용어는, 다중고리형, 예를 들어 삼중고리형, 이중고리형 아릴 및 헤테로아릴기, 예를 들어 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린, 인돌리진을 포함한다.
시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 위치(예를 들어, 고리 형성 탄소, 또는 N과 같은 헤테로원자)에서, 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기는 또한 방향족이 아닌 지환식 또는 헤테로시클릭 고리와 융합 또는 브릿징되어, 다중고리형 시스템(예를 들어, 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐, 예컨대 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)을 형성할 수 있다.
본원에 사용된 "카르보사이클(carbocycle)" 또는 "카르보시클릭 고리"라는 용어는, 명시된 수의 탄소를 갖는 임의의 안정한 단일고리형, 이중고리형 또는 삼중고리형 고리(이들 중 임의의 것은 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있음)를 포함하는 것으로 의도된다. 카르보사이클은 시클로알킬 및 아릴을 포함한다. 예를 들어, C3-C14 카르보사이클은 탄소수 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14의 단일고리형, 이중고리형 또는 삼중고리형 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 카르보사이클의 예에는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 및 테트라히드로나프틸이 포함된다. 브릿지된 고리 또한 카르보사이클의 정의에 포함되며, 예를 들어 [3.3.0]바이시클로옥탄, [4.3.0]바이시클로노난, 및 [4.4.0]바이시클로데칸 및 [2.2.2]바이시클로옥탄을 포함한다. 브릿지된 고리는, 하나 이상의 탄소 원자가 2개의 비(非)인접 탄소 원자에 연결될 때 형성된다. 하나의 구현예에서, 브릿지 고리는 1개 또는 2개의 탄소 원자이다. 브릿지는 항상 단일고리형 고리를 삼중고리형 고리로 전환시킨다는 점에 유의해야 한다. 고리가 브릿지될 때, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 브릿지 상에 존재할 수도 있다. 융합된 고리(예를 들어, 나프틸, 테트라히드로나프틸) 및 스피로 고리가 또한 포함된다.
본원에 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭기"라는 용어는, 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, N, O 및 S에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자)를 함유하는 임의의 고리 구조(포화, 불포화 또는 방향족)를 포함한다. 헤테로사이클은 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로사이클의 예에는, 비제한적으로, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 옥세탄, 피란, 테트라히드로피란, 아제티딘 및 테트라히드로푸란이 포함된다.
헤테로시클릭기의 예에는, 비제한적으로, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 테카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐(예를 들어, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일), 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 리피도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 잔테닐이 포함된다.
본원에 사용된 "치환된"이라는 용어는, 지정된 탄소 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 명시된 군에서 선택된 것으로 대체되는 것으로, 단, 지정된 탄소의 통상의 원자가를 초과하지 않고, 치환 결과가 안정한 화합물을 유도하는 것을 의미한다. 치환기가 옥소 또는 케토(즉, =O)인 경우, 해당 원자 상의 2개의 수소 원자가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 본원에 사용된 고리 이중결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중결합이다(예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N). "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
치환기에의 결합이 고리 내 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 보이는 경우, 이러한 치환기는 고리 내 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지 부분에 결합되는 원자를 나타내지 않고 열거되는 경우, 이러한 치환기는 이러한 화학식 내 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합이 허용되지만, 단, 이러한 조합은 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 가능하다.
임의의 변수(예를 들어, R)가 화합물에 대한 임의의 구성요소 또는 화학식에서 1회 초과로 존재하는 경우, 각각의 경우 이의 정의는 모든 다른 경우에서의 이의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 특정 기가 0개 내지 2개의 R 모이어티로 치환되는 것으로 제시된 경우, 해당 기는 선택적으로 2개 이하의 R 모이어티로 치환될 수 있으며, R은, 각각의 경우, R의 정의에서 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합이 허용되지만, 단, 이러한 조합은 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 가능하다.
본원에 사용된 "히드록시" 또는 "히드록실"이라는 용어는, -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다. "과할로겐화된"이라는 용어는, 일반적으로 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 모이어티를 나타낸다. "할로알킬" 또는 "할로알콕실"이라는 용어는, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕실을 나타낸다.
본원에 사용된 "카르보닐"이라는 용어는, 산소 원자에 이중결합으로 결합된 탄소를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다. 카르보닐을 함유하는 모이어티의 예에는, 비제한적으로, 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등이 포함된다.
본원에 사용된 "카르복실"이라는 용어는, -COOH 또는 이의 C1-C6 알킬 에스테르를 나타낸다.
본원에 사용된 "아실"이라는 용어는, 아실 라디칼(R-C(O)-) 또는 카르보닐기를 함유하는 모이어티를 포함한다. 본원에 사용된 "치환된 아실"이라는 용어는, 하나 이상의 수소 원자가, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 대체된 아실기를 포함한다.
본원에 사용된 "아로일"이라는 용어는, 카르보닐기에 결합된 아릴 또는 헤테로방향족 모이어티를 갖는 모이어티를 포함한다. 아로일기의 예에는, 페닐카르복시, 나프틸 카르복시 등이 포함된다.
본원에 사용된 "알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"이라는 용어는, 산소, 질소 또는 황 원자가 하나 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자를 대체한, 상기 기재된 바와 같은 알킬기를 포함한다.
본원에 사용된 "알콕시" 또는 "알콕실"이라는 용어는, 산소 원자에 공유결합으로 연결된 치환 및 미치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함한다. 알콕시기 또는 알콕실 라디칼의 예에는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시기가 포함된다. 치환된 알콕시기의 예에는, 할로겐화된 알콕시기가 포함된다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예에는, 비제한적으로, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시가 포함된다.
본원에 사용된 "에테르" 또는 "알콕시"라는 용어는, 2개의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는, 알킬기에 공유결합으로 결합된 산소 원자에 공유결합으로 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 나타내는 "알콕시알킬"을 포함한다.
본원에 사용된 "에스테르"라는 용어는, 카르보닐기의 탄소에 결합된 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. "에스테르"라는 용어는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르복시기를 포함한다.
본원에 사용된 "티오알킬"이라는 용어는, 황 원자에 연결된 알킬기를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 티오알킬기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 카르복시산, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포나토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티와 같은 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"라는 용어는, 황 원자에 이중결합으로 결합된 탄소를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다.
본원에 사용된 "티오에테르"라는 용어는, 2개의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유하는 모이어티를 포함한다. 티오에테르의 예에는, 비제한적으로, 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐이 포함된다. "알크티오알킬"이라는 용어는, 알킬, 알케닐 또는 알키닐기가 알킬기에 결합된 황 원자에 결합되어 있는 모이어티를 포함한다. 유사하게, "알크티오알케닐"이라는 용어는, 알킬, 알케닐 또는 알키닐기가 알케닐기에 공유결합으로 결합된 황 원자에 결합되어 있는 모이어티를 나타내고; "알크티오알키닐"이라는 용어는, 알킬, 알케닐 또는 알키닐기가 알키닐기에 공유결합으로 결합된 황 원자에 결합되어 있는 모이어티를 나타낸다.
본원에 사용된 "아민" 또는 "아미노"라는 용어는, -NH2를 나타낸다. "알킬아미노"는 -NH2의 질소가 적어도 하나의 알킬기에 결합되어 있는 화합물의 기를 포함한다. 알킬아미노기의 예에는, 벤질아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 페네틸아미노 등이 포함된다.
본원에 사용된 "디알킬아미노"라는 용어는, -NH2의 질소가 2개의 알킬기에 결합되어 있는 기를 포함한다. 디알킬아미노기의 예에는, 비제한적으로, 디메틸아미노 및 디에틸아미노가 포함된다.
본원에 사용된 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"라는 용어는, 질소가, 각각, 적어도 1개 또는 2개의 아릴기에 결합되어 있는 기를 포함한다.
본원에 사용된 "아미노아릴" 및 "아미노아릴옥시"라는 용어는, 아미노로 치환된 아릴 및 아릴옥시를 나타낸다.
본원에 사용된 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"이라는 용어는, 적어도 하나의 알킬기와 적어도 하나의 아릴기에 결합되어 있는 아미노기를 나타낸다.
본원에 사용된 "알크아미노알킬"이라는 용어는, 질소 원자에 결합되어 있고 알킬기에도 결합되어 있는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 나타낸다.
본원에 사용된 "아실아미노"라는 용어는, 질소가 아실기에 결합되어 있는 기를 포함한다. 아실아미노의 예에는, 비제한적으로, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도기가 포함된다.
본원에 사용된 "아미드" 또는 "아미노카르복시"라는 용어는, 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합되어 있는 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다.
본원에 사용된 "알크아미노카르복시"라는 용어는, 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합되어 있는 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 포함한다.
본원에 사용된 "아릴아미노카르복시"라는 용어는, 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합되어 있는 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함한다.
본원에 사용된 "알킬아미노카르복시", "알케닐아미노카르복시", "알키닐아미노카르복시" 및 "아릴아미노카르복시"라는 용어는, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 모이어티가, 각각, 질소 원자에 결합되어 있고, 질소 원자가 차례로 카르보닐기의 탄소에 결합되어 있는 모이어티를 포함한다.
아미드는 직쇄 알킬, 분지형 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클과 같은 치환기로 치환될 수 있다. 아미드기 상의 치환기는 추가로 치환될 수 있다.
프로베네시드(예를 들어, 상표명 프로발란(Probalan)으로 시판됨)는 하기 구조를 갖는 것으로 이해된다:
Figure pct00021
.
질소를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 산화제(예를 들어, 3-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA) 및/또는 과산화수소)로의 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어, 본 개시내용의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 모든 제시 및 청구된 질소 함유 화합물은, 원자가 및 구조에 의해 허용되는 경우, 제시된 바와 같은 화합물 및 이의 N-옥시드 유도체(이는 N→O 또는 N+-O-로 명시될 수 있음) 둘 모두를 포함하는 것으로 간주된다. 나아가, 다른 경우에, 본 개시내용의 화합물의 질소는 N-히드록시 또는 N-알콕시 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, N-히드록시 화합물은 m-CPBA와 같은 산화제에 의한 모(parent) 아민의 산화를 통해 제조될 수 있다. 모든 제시 및 청구된 질소 함유 화합물은 또한, 원자가 및 구조에 의해 허용되는 경우, 제시된 바와 같은 화합물, 및 이의 N-히드록시(즉, N-OH) 및 N-알콕시(즉, N-OR, 여기서 R은 치환 또는 미치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 3 내지 14-원 카르보사이클, 또는 3 내지 14-원 헤테로사이클임) 유도체 둘 모두를 포함하는 것으로 간주된다.
본 명세서에서, 화합물의 구조식은 일부 경우에 편의를 위해 특정 이성질체를 나타내지만, 본 개시내용은 기하이성질체, 비대칭 탄소를 기준으로 하는 광학이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 등과 같은 모든 이성질체를 포함하며, 모든 이성질체가 동일한 활성 수준을 가질 수 있는 것은 아님을 이해해야 한다. 또한, 화학식으로 표시되는 화합물에 대해 결정 다형성이 존재할 수 있다. 임의의 결정 형태, 결정 형태 혼합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물이 본 개시내용의 범위에 포함된다는 점에 유의해야 한다.
본원에 사용된 "이성질현상(isomerism)"이라는 용어는, 동일한 분자식을 갖지만, 공간에서 원자의 배열 또는 원자의 결합 순서가 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서 원자의 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라고 하며, 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 때때로 광학이성질체라고 한다. 반대 키랄성의 개별 거울상이성질체 형태를 동일한 양으로 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"이라고 한다.
본원에 사용된 "키랄 중심"이라는 용어는, 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자를 나타낸다.
본원에 사용된 "키랄 이성질체"라는 용어는, 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체이성질체, 또는 "부분입체이성질체 혼합물"이라고 불리는 부분입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 키랄 중심의 절대 배치(R 또는 S)에 의해 특징지어질 수 있다. 절대 배치는 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간 배열을 나타낸다. 고려되는 키랄 중심에 부착된 치환기는 Cahn, Ingold and Prelog의 순위 결정 규칙(Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog)에 따라 순위가 매겨진다. (문헌[Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511]; 문헌[Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413]; 문헌[Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612]; 문헌[Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81]; 문헌[Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116]).
본원에 사용된 "기하이성질체"라는 용어는, 이중결합 또는 시클로알킬 링커(예를 들어, 1,3-시클로부틸)에 대한 회전 장해로 인해 존재하는 부분입체이성질체를 의미한다. 이러한 배치는 접두어 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E에 의해 명칭에서 구별되며, 이러한 접두어는 해당 기가 Cahn-Ingold-Prelog 규칙에 따라 분자 내 이중결합의 같은쪽 또는 반대쪽에 존재함을 나타낸다.
본 개시내용의 화합물은 상이한 키랄 이성질체 또는 기하이성질체로 도시될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 화합물이 키랄 이성질체 또는 기하이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 이성질체 형태는 본 개시내용의 범위에 포함되는 것으로 의도되고, 화합물의 명명은 임의의 이성질체 형태를 배제하지 않음을 이해해야 하며, 모든 이성질체가 동일한 활성 수준을 가질 수 있는 것은 아님을 이해해야 한다.
본 개시내용에 논의된 구조 및 다른 화합물은 이의 모든 아트로프이성질체(atropic isomer)를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 또한, 모든 아트로프이성질체가 동일한 활성 수준을 가질 수 있는 것은 아님을 이해해야 한다.
본원에 사용된 "아트로프이성질체"라는 용어는, 두 이성질체의 원자가 공간에서 상이하게 배열되어 있는 입체이성질체의 한 유형이다. 아트로프이성질체는 중심 결합에 대한 큰 그룹의 회전 장해에 의해 야기된 제한된 회전으로 인해 존재한다. 이러한 아트로프이성질체는 전형적으로 혼합물로 존재하지만, 최근 크로마토그래피 기술의 발전으로 인해, 선택적인 경우 2가지 아트로프이성질체의 혼합물을 분리할 수 있었다.
본원에 사용된 "호변이성질체"라는 용어는, 평형 상태로 존재하며, 하나의 이성질체 형태에서 또 다른 이성질체 형태로 쉽게 전환되는 둘 이상의 구조이성질체 중 하나이다. 이러한 전환은 인접한 컨쥬게이션된 이중결합의 전환을 동반한 수소 원자의 형식적인 이동을 유도한다. 호변이성질체는 용액 중에 호변이성질체 세트의 혼합물로 존재한다. 호변이성질화가 가능한 용액에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 이루어질 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 비롯한 몇 가지 요인에 따라 달라진다. 호변이성질화에 의해 상호전환 가능한 호변이성질체의 개념을 호변이성질현상(tautomerism)이라고 한다. 가능한 다양한 유형의 호변이성질현상 중에서, 2가지가 통상적으로 관찰된다. 케토-에놀 호변이성질현상에서, 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 일어난다. 고리 사슬 호변이성질현상은, 당 사슬 분자의 알데히드기(-CHO)가 동일한 분자 내 히드록시기(-OH) 중 하나와 반응하여 글루코오스로 표시되는 고리형(고리 모양) 형태를 제공함에 따라 발생한다.
본 개시내용의 화합물은 상이한 호변이성질체로 도시될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범위에 포함되는 것으로 의도되고, 화합물의 명명은 임의의 호변이성질체 형태를 배제하지 않음을 이해해야 한다. 특정 호변이성질체가 다른 것보다 더 높은 활성 수준을 가질 수 있음을 이해해야 한다.
본원에 사용된 "결정 다형체", "다형체" 또는 "결정 형태"라는 용어는, 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 패킹 배열로 결정화될 수 있으며, 이들 모두 동일한 원소 조성을 갖는 결정 구조를 의미한다. 상이한 결정 형태는 일반적으로 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 용융점, 밀도 경도, 결정 모양, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도가 상이하다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 보관 온도 및 다른 요인으로 인해 하나의 결정 형태가 우세할 수 있다. 화합물의 결정 다형체는 상이한 조건 하에서의 결정화에 의해 제조될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물은 화합물 자체뿐 아니라, 이의 염, 및 가능한 경우, 이의 용매화물을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 치환된 벤젠 화합물에서 음이온과 양으로 하전된 기(예를 들어, 아미노) 사이에 염이 형성될 수 있다. 적합한 음이온에는, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 설파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 살리실레이트, 락테이트, 나프탈렌설포네이트 및 아세테이트(예를 들어, 트리플루오로아세테이트)가 포함된다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 음이온"이라는 용어는, 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 데 적합한 음이온을 나타낸다. 마찬가지로, 치환된 벤젠 화합물에서 양이온과 음으로 하전된 기(예를 들어, 카르복실레이트) 사이에 또한 염이 형성될 수 있다. 적합한 양이온에는, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 테트라메틸암모늄과 같은 암모늄 이온이 포함된다. 치환된 벤젠 화합물은 또한 4차 질소 원자를 함유하는 염을 포함한다.
본 개시내용의 화합물, 예를 들어 화합물의 염은, 수화된 또는 비(非)수화된(무수) 형태로, 또는 다른 용매 분자와 함께 용매화물로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 수화물의 비제한적인 예에는, 1수화물, 2수화물 등이 포함된다. 용매화물의 비제한적인 예에는, 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등이 포함된다.
본원에 사용된 "용매화물"이라는 용어는, 화학량론적 또는 비(非)화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하여, 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 하나의 물질 분자의 조합에 의해 형성되며, 여기서 물은 분자 상태를 H2O로 유지한다.
본원에 사용된 "유사체"라는 용어는, (하나의 원자의 상이한 원소의 원자로의 대체, 또는 특정 관능기의 존재, 또는 하나의 관능기의 또 다른 관능기로의 대체에 따라) 서로 구조적으로 유사하지만, 조성이 약간 상이한 화학적 화합물을 나타낸다. 따라서, 유사체는 기능 및 외관이 유사하거나 비슷하지만, 구조 또는 기원이 참조 화합물과 유사하거나 비슷하지 않은 화합물이다.
본원에 사용된 "유도체"라는 용어는, 공통 코어 구조를 갖고, 본원에 기재된 바와 같은 다양한 기로 치환되는 화합물을 나타낸다.
본원에 사용된 "등배전자(bioisostere)"라는 용어는, 원자 또는 원자 그룹의, 또 다른, 대체로 유사한 원자 또는 원자 그룹으로의 교환에 의해 생성된 화합물을 나타낸다. 등배전자 대체의 목적은 모 화합물과 유사한 생물학적 특성을 갖는 신규한 화합물을 형성하기 위함이다. 등배전자 대체는 물리화학 또는 위상학을 기반으로 할 수 있다. 카르복실산 등배전자의 예에는, 비제한적으로, 아실 설폰이미드, 테트라졸, 설포네이트 및 포스포네이트가 포함된다. 예를 들어, 문헌[Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996] 참조.
본 개시내용은 본 발명의 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다는 것을 이해해야 한다. 동위원소는 원자 번호가 동일하지만, 질량수가 상이한 원자를 포함한다. 일반적인 예로서, 비제한적으로, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
본원에 사용된 "A, B 또는 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B 또는 C", "A, B 및 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B 및 C", "A, B 및 C로 이루어지는 군에서 선택되는", "A, B 및 C에서 선택되는" 등의 표현은, 상호 교환적으로 사용되며, 달리 지시되지 않는 한, 이들 모두 A, B 및/또는 C로 이루어지는 군에서의 선택, 즉, 하나 이상의 A, 하나 이상의 B, 하나 이상의 C, 또는 이들의 임의의 조합을 나타낸다.
본 개시내용은 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물의 합성 방법을 제공한다는 것을 이해해야 한다. 본 개시내용은 또한 실시예에 제시된 것들뿐 아니라 하기 반응식에 따른 본 개시내용의 다양한 개시된 화합물의 상세한 합성 방법을 제공한다.
설명 전반에 걸쳐, 조성물이 특정 구성요소를 갖거나, 포함하는 것으로 기재된 경우, 조성물은 또한 언급된 구성요소로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지는 것으로 고려된다는 것을 이해해야 한다. 유사하게, 방법 또는 공정이 특정 공정 단계를 갖거나, 포함하는 것으로 기재된 경우, 공정은 또한 언급된 공정 단계로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진다. 나아가, 단계의 순서 또는 특정 동작을 수행하는 순서는 본 발명이 작동 가능하게 유지되는 한 중요하지 않음을 이해해야 한다. 나아가, 둘 이상의 단계 또는 동작이 동시에 수행될 수 있다.
본 개시내용의 합성 공정은 매우 다양한 관능기를 허용할 수 있으며, 따라서 다양한 치환된 출발 물질이 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 공정은 일반적으로 전체 공정의 종료 시에 또는 그 근처에 목적하는 최종 화합물을 제공하지만, 특정 경우에, 화합물을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 추가로 전환시키는 것이 바람직할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조되는 중간체를 사용하여, 당업자에게 공지되어 있거나, 본원의 교시를 고려할 때 당업자에게 명백할 수 있는 표준 합성 방법 및 절차를 이용하여 다양한 방식으로 제조될 수 있음을 이해해야 한다. 유기 분자의 제조, 및 관능기 변형 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 해당 분야의 표준 교과서에서 얻을 수 있다. 어느 하나 또는 몇 가지 출처에 제한되지 않고, 문헌[Smith, M. B., March, J., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001]; 문헌[Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]; 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]; 문헌[L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)]; 및 문헌[L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)](이들은 모두 본원에 참조로서 인용됨)과 같은 고전적인 교과서가 유용하며, 이는 당업자에게 공지된 유기 합성의 참조 교과서로 인식된다.
당업자는, 본원에 기재된 반응 순서 및 합성 반응식 동안, 보호기의 도입 및 제거와 같은 특정 단계의 순서가 변경될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 당업자는, 특정 기가 보호기의 사용을 통해 반응 조건으로부터 보호되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 보호기는 또한 분자 내 유사한 관능기를 구별하는 데 사용될 수 있다. 보호기의 목록, 및 이러한 기의 도입 및 제거 방법은 문헌[Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]에서 확인할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 치료 방법에 대한 임의의 설명은 본원에 기재된 바와 같은 치료 또는 예방을 제공하기 위한 화합물의 용도뿐 아니라, 이러한 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 화합물의 용도를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 치료는 인간, 또는 설치류 및 다른 질환 모델을 포함하는 비(非)인간 동물의 치료를 포함한다.
본원에 사용된 "대상"이라는 용어는 "이를 필요로 하는 대상"이라는 용어와 상호교환 가능하며, 이들 용어 둘 모두 질환을 앓고 있거나 질환의 발병 위험이 증가된 대상을 나타낸다. "대상"은 포유류를 포함한다. 포유류는, 예를 들어 인간, 또는 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지와 같은 적절한 비인간 포유류일 수 있다. 대상은 또한 조류 또는 가금류일 수 있다. 하나의 구현예에서, 포유류는 인간이다.
본원에 사용된 "후보 화합물"이라는 용어는, 화합물이 세포, 조직, 계, 동물 또는 인간에서 연구자 또는 임상의가 찾고 있는 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 가능성이 있는 지를 결정하기 위해, 한 가지 이상의 시험관내 또는 생체내 생물학적 검정에서 시험되었거나 시험될 본 개시내용 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체 또는 용매화물을 나타낸다. 후보 화합물은 본 개시내용 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체 또는 용매화물이다. 생물학적 반응 또는 효과는 시험관내 또는 동물 모델에서 발생할 수 있을 뿐 아니라, 시험관내에서 관찰 가능한 다른 생물학적 변화도 발생할 수 있다. 시험관내 또는 생체내 생물학적 검정은, 비제한적으로, 효소 활성 검정, 전기영동 이동성 변화 검정, 리포터 유전자 검정, 시험관내 세포 생존능 검정 및 본원에 기재된 검정을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하다"라는 용어는, 질환, 병태 또는 장애를 퇴치할 목적으로 환자를 관리하고 보살피는 것을 나타내며, 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 질환, 병태 또는 장애를 제거하기 위해 본 개시내용 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. "치료하다"라는 용어는 또한 시험관내 세포 또는 동물 모델의 치료를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "시간적 근접성"이라는 용어는, 하나의 치료제의 치료 효과가 다른 하나의 치료제의 치료 효과와 중첩되도록, 하나의 치료제(예를 들어, 본원에 개시된 β-락탐 화합물)의 투여가 또 다른 치료제(예를 들어, 프로베네시드)의 투여 전 또는 후 일정 기간 내에 일어나는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 하나의 치료제의 치료 효과는 다른 하나의 치료제의 치료 효과와 완전히 중첩된다. 일부 구현예에서, "시간적 근접성"은, 하나의 치료제와 다른 하나의 치료제 사이에 시너지 효과가 존재하도록, 하나의 치료제의 투여가 또 다른 치료제의 투여 전 또는 후 일정 기간 내에 일어나는 것을 의미한다. "시간적 근접성"은, 비제한적으로, 치료제를 투여하고자 하는 대상의 연령, 성별, 체중, 유전적 배경, 의학적 상태, 질환 이력 및 치료 이력; 치료 또는 개선시키고자 하는 질환 또는 병태; 달성하고자 하는 치료 결과; 치료제의 투여량, 투여 빈도 및 투여 기간; 치료제의 약동학 및 약력학; 및 치료제가 투여되는 경로(들)를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, "시간적 근접성"은 15분 이내, 30분 이내, 1시간 이내, 2시간 이내, 4시간 이내, 6시간 이내, 8시간 이내, 12시간 이내, 18시간 이내, 24시간 이내, 36시간 이내, 2일 이내, 3일 이내, 4일 이내, 5일 이내, 6일 이내, 1주 이내, 2주 이내, 3주 이내, 4주 이내, 6주 이내 또는 8주 이내를 의미한다. 일부 구현예에서, 하나의 치료제의 다회투여는 또 다른 치료제의 단회투여와 시간적으로 근접하게 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 시간적 근접성은 치료 주기 동안 또는 투여 요법 내에서 변경될 수 있다.
본 개시내용 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체 또는 용매화물이 관련 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 데 사용되거나, 이러한 목적에 적합한 후보를 식별하는 데 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
본원에 사용된 "예방", "예방하다" 또는 "~에 대한 보호"라는 용어는, 이러한 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나 제거하는 것을 나타낸다.
당업자는 본원에 논의된 공지된 기술 또는 등가의 기술의 상세한 설명에 대한 일반적인 참조 교과서를 참조할 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 교과서에는, 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005)]; 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)]; 문헌[Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.]; 문헌[Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.]; 문헌[Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975)], 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)], 문헌[Mandell, et al., Principles and Practice of Infectious Diseases, Saunders Publishing (8th edition, 2014)]이 포함된다. 물론, 이러한 교과서는 또한 본 개시내용의 양태를 구성하거나 사용하는 데 참조될 수 있다.
본원에 사용된 "병용요법" 또는 "공동치료(co-therapy)"라는 용어는, 치료제들의 공동 작용에 의한 유익한 효과를 제공하기 위해 의도된 특정 치료 요법의 일부로서, 본 개시내용 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체 또는 용매화물과, 적어도 제2 작용제의 투여를 포함한다. 조합의 유익한 효과에는, 비제한적으로, 치료제 조합으로 인한 약동학적 또는 약력학적 공동 작용이 포함된다.
본 개시내용은 또한 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 조합으로 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다는 것을 이해해야 한다.
본원에 사용된 "약학적 조성물"이라는 용어는, 대상에게의 투여에 적합한 형태로 본 개시내용의 화합물을 함유하는 제형이다. 하나의 구현예에서, 약학적 조성물은 벌크 또는 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 다양한 형태 중 임의의 것이다. 조성물의 단위 용량 중 활성 성분(예를 들어, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제형)의 양은 유효량이며, 관련된 특정 치료에 따라 달라진다. 당업자는, 때때로 환자의 연령 및 병태에 따라 투여량에 대한 통상적인 변경이 이루어져야 할 필요가 있음을 이해할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉막내, 경막내, 비강내 등을 포함하는 다양한 경로가 고려된다. 본 개시내용의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태에는, 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제가 포함된다. 하나의 구현예에서, 활성 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 필요한 경우, 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 함께 멸균 조건 하에서 혼합된다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 유익/위험 비에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는 데 적합한 화합물, 음이온, 양이온, 물질, 조성물, 담체 및/또는 투여 형태를 나타낸다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 부형제"라는 용어는, 일반적으로 안전하고, 비(非)독성이며, 생물학적으로나 또는 다른 방식으로 바람직하지 않은 것이 아닌 약학적 조성물의 제조에 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 사용뿐 아니라, 인간 약학적 사용에 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 1종 및 1종 초과의 이러한 부형제를 모두 포함한다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 의도된 투여 경로에 적합하게 제형화된다는 것을 이해해야 한다. 투여 경로의 예에는, 비경구, 예를 들어 정맥내, 피내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(국소) 및 경점막 투여가 포함된다. 비경구, 피내 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은, 하기 구성요소를 포함할 수 있다: 주사용수, 식염수, 불휘발성유(fixed oil), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로오스와 같은 긴장성(tonicity) 조정제. pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기를 이용하여 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 1회용 시린지 또는 다회용량 바이알에 포장될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 약학적 조성물은 최근 화학요법 치료에 사용되는 다수의 널리 공지된 방법으로 대상에게 투여될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 혈류 또는 체강에 주사되거나, 경구로 섭취되거나, 또는 패치를 이용하여 피부를 통해 적용될 수 있다. 선택된 용량은 효과적인 치료를 이루기에 충분해야 하지만, 허용 가능하지 않은 부작용을 야기할 만큼 높지 않아야 한다. 질환 병태 및 환자의 건강 상태는 바람직하게는 치료 동안 및 치료 후 합리적인 기간 동안 면밀하게 모니터링되어야 한다.
본원에 사용된 "치료적 유효량"이라는 용어는, 확인된 질환 또는 병태를 치료, 개선 또는 예방하거나, 검출 가능한 치료 또는 저해 효과를 나타내는 약학적 작용제의 양을 나타낸다. 효과는 당업계에 공지된 임의의 검정 방법으로 검출될 수 있다. 대상에 대한 정확한 유효량은 대상의 체중, 크기 및 건강; 병태의 특성 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제 조합에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황에 대한 치료적 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에서 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
임의의 화합물에 대한 치료적 유효량은, 예를 들어 신생물 세포의 세포 배양 검정에서, 또는 동물 모델, 통상적으로, 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있음을 이해해야 한다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 이후, 이러한 정보는 인간에서의 투여를 위한 유용한 용량 및 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 치료/예방 효능 및 독성, 예를 들어 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량) 및 LD50(집단의 50%에 치명적인 용량)은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차를 통해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량비는 치료지수(therapeutic index)이며, 이는 LD50/ED50의 비로 표현될 수 있다. 치료지수가 큰 약학적 조성물이 바람직하다. 투여량은 이용되는 투여 형태, 환자의 민감도 및 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다.
투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)를 제공하거나 목적하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 요인에는, 질환 상태의 중증도, 대상의 일반 건강, 대상의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도, 및 치료에 대한 내성/반응이 포함된다. 지속성(long-acting) 약학적 조성물은 특정 제형의 반감기 및 제거 속도에 따라 3일 내지 4일마다, 매주, 또는 2주에 1회 투여될 수 있다.
본 개시내용의 활성 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 일반적으로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제 제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포획화 또는 동결건조 공정을 통해 제조될 수 있다. 약학적 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 물론, 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다.
주사용으로 적합한 약학적 조성물에는, 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 포함된다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체에는, 생리 식염수, 정균수, Cremophor EL™(BASF, Parsippany, N.J.) 또는 포스페이트 완충 염수(PBS)가 포함된다. 모든 경우에, 조성물은 멸균되어야 하며, 시린지 사용이 용이할 정도로 유동성이 있어야 한다. 이는 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야 하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어 당류, 만니톨 및 소르비톨과 같은 폴리알코올, 및 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함시키는 방식으로 유도될 수 있다.
멸균 주사액은 필요한 양의 활성 화합물을 상기 열거된 성분 중 하나 또는 이들의 조합과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 후, 필요에 따라, 멸균 여과하는 방식으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 기본 분산 매질과 상기 열거된 것 중에서 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입시키는 방식으로 제조된다. 멸균 주사액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 사전 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공건조 및 동결건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 가능한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 이는 젤라틴 캡슐에 포장되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여를 목적으로 하는 경우, 활성 화합물은 부형제와 혼합되어, 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강세정제로 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서 유체 담체 내 화합물은 경구로 적용되어, 헹구어진 후, 뱉어지거나 삼켜진다. 약학적으로 적합한 결합제 및/또는 아쥬반트 물질이 조성물의 일부로 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분, 또는 유사한 특성의 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 미세결정질 셀룰로오스, 트래거캔스 검 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes)와 같은 윤활제; 콜로이드 이산화규소와 같은 활택제; 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 항료와 같은 향미제.
흡입 투여의 경우, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 가스를 함유하는 가압 용기 또는 디스펜서, 또는 네불라이저(nebulizer)로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
경점막 또는 경피를 통해 전신 투여가 이루어질 수도 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 투과하고자 하는 장벽에 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 경점막 투여의 경우, 세제, 담즙 염 및 푸시드산(fusidic acid) 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌제를 사용하여 달성될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 일반적으로 당업계에 공지된 바와 같이 연고, 샐브(salve), 겔 또는 크림으로 제형화된다.
활성 화합물은 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제형과 같이 화합물이 신체에서 신속하게 제거되는 것을 보호하는, 약학적으로 허용 가능한 담체를 이용하여 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성 및 생체적합성 중합체가 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 재료는 또한 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.에서 상업적으로 입수할 수 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 단클론 항체로 감염된 세포를 표적으로 하는 리포좀 포함)이 또한 약학적으로 허용 가능한 담체로 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 경구 또는 비경구 조성물을 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 단위 투여 형태는 치료하고자 하는 대상에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 나타내며; 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 선결된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 개시내용의 단위 투여 형태에 대한 사양은 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성하고자 하는 특정 치료 효과에 좌우되며, 직접적으로 이에 따라 달라진다.
치료적 적용에서, 본 개시내용에 따라 사용되는 약학적 조성물의 투여량은, 선택된 투여량에 영향을 미치는 다른 요인들 중에서, 작용제, 수용 환자의 연령, 체중 및 임상 상태, 요법을 투여하는 임상의 또는 의사의 경험 및 판단에 따라 달라진다. 일반적으로, 용량은 질환의 증상을 늦추고, 바람직하게는 퇴행시키며, 또한 바람직하게는 질환의 완전 퇴행을 야기하기에 충분해야 한다. 투여량은 1일 약 0.01 mg/kg 내지 1일 약 5000 mg/kg 범위일 수 있다. 바람직한 양태에서, 투여량은 1일 약 1 mg/kg 내지 1일 약 1000 mg/kg 범위일 수 있다. 일 양태에서, 용량은, 단일, 분할 또는 연속 용량으로, 1일 약 0.1 mg 내지 1일 약 50 g; 1일 약 0.1 mg 내지 1일 약 25 g; 1일 약 0.1 mg 내지 1일 약 10 g; 1일 약 0.1 mg 내지 1일 약 3 g; 또는 1일 약 0.1 mg 내지 1일 약 1 g일 것이다(이러한 용량은 환자의 체중(단위: kg), 체표면적(단위: m2) 및 연령(단위: 세)에 따라 조정될 수 있음). 약학적 작용제의 유효량은 임상의 또는 다른 자격이 있는 관찰자에 의해 확인 시 객관적으로 식별 가능한 개선을 제공하는 양이다. 생존 및 성장에 있어서의 개선은 퇴행을 나타낸다. 본원에 사용된 "유효 투여량 방식"이라는 용어는, 대상 또는 세포에서 목적하는 생물학적 효과를 생성하는 활성 화합물의 양을 나타낸다.
약학적 조성물은 투여를 위한 설명서와 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있음을 이해해야 한다.
추가로 염을 형성할 수 있는 본 개시내용의 화합물의 경우, 이러한 모든 형태가 또한 본원의 청구범위 내에서 고려됨을 이해해야 한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는, 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염으로 제조되는 방식으로 변형된 본 개시내용의 화합물의 유도체를 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 β-락탐 화합물 또는 프로베네시드)의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 화합물의 전구약물이다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예에는, 비제한적으로, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함된다. 약학적으로 허용 가능한 염에는, 통상적인 비독성 염, 또는 예를 들어 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 4차 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비독성 염에는, 비제한적으로, 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄 설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디설폰산, 1,2-에탄 설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레조르신산, 히드라밤산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 히드록시말레산, 히드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 설폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 숙신산, 설팜산, 설파닐산, 설푸르산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔 설폰산, 및 통상적으로 존재하는 아민 산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등에서 선택되는 무기 및 유기산에서 유도된 것들이 포함된다.
약학적으로 허용 가능한 염의 다른 예에는, 헥산산, 시클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이시클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 뮤콘산 등이 포함된다. 본 개시내용은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 암모늄 이온으로 대체되거나; 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위결합될 때 형성되는 염을 포함한다. 염 형태에서, 염 중 화합물 대 양이온 또는 음이온의 비는 1:1, 또는 1:1 이외의 임의의 다른 비율, 예를 들어 3:1, 2:1, 1:2 또는 1:3일 수 있다고 이해된다.
약학적으로 허용 가능한 염에 대한 모든 언급은, 동일한 염의, 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
본원에 사용된 "전구약물"이라는 용어는, 포유류에게 투여될 때, 전부 또는 일부가 표적화된 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 β-락탐 화합물 또는 프로베네시드)로 전환되는 임의의 작용제를 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 β-락탐 화합물 또는 프로베네시드)의 전구약물은 또한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 개시내용의 화합물은 또한 에스테르, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 에스테르로 제조될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 화합물의 카르복실산 관능기는 이의 상응하는 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다. 또한, 화합물의 알코올기는 이의 상응하는 에스테르, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다.
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 경구, 비강, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장, 흉막내, 경막내 및 비경구로 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물은 경구 투여된다. 당업자는 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.
화합물을 이용한 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 병태; 치료하고자 하는 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 이용되는 특정 화합물 또는 이의 염을 포함하는 다양한 요인에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방하거나, 이에 대응하거나 또는 이를 중단시키는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 개시내용의 개시된 화합물의 제형화 및 투여 기술은 문헌[Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 확인할 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합으로 약학적 제제에 사용된다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체에는, 불활성 고체 충전제 또는 희석제, 및 멸균 수성 또는 유기 용액이 포함된다. 화합물은 본원에 기재된 범위 내의 목적하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 약학적 조성물에 존재할 것이다.
본원에 사용된 백분율(%) 및 비는, 달리 지시되지 않는 한, 중량 기준이다. 본 개시내용의 다른 특징 및 이점은 상이한 실시예로부터 명백해진다. 제공된 실시예는 본 개시내용을 실시하는 데 유용한 상이한 구성요소 및 방법을 예시한다. 실시예는 청구된 개시내용을 제한하지 않는다. 본 개시내용에 기반하여, 당업자는 본 개시내용을 실시하는 데 유용한 다른 구성요소 및 방법을 식별하고 이용할 수 있다.
본원에 기재된 합성 반응식에서, 화합물은 간결성을 위해 하나의 특정 배치로 도시될 수 있다. 이러한 특정 배치는 본 개시내용을 하나의 또는 또 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체로 제한하는 것으로도, 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 배제하는 것으로도 해석되어서는 안 되지만; 주어진 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체가 또 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체보다 더 높은 활성 수준을 가질 수 있음을 이해해야 한다.
상기 기재된 방법에 의해 설계, 선택 및/또는 최적화된 화합물은, 제조되면, 화합물이 생물학적 활성이 있는 지를 결정하기 위해 당업자에게 공지된 다양한 검정을 사용하여 특징분석될 수 있다. 예를 들어, 분자는, 이들이 예측된 활성, 결합 활성 및/또는 결합 특이성을 갖는 지를 결정하기 위해, 비제한적으로, 하기 기재된 검정을 포함하는 통상적인 검정에 의해 특징분석될 수 있다.
나아가, 고속처리 스크리닝을 사용하여 이러한 검정을 사용하는 분석의 속도를 높일 수 있다. 그 결과, 당업계에 공지된 기술을 사용하여 본원에 기재된 분자를 활성에 대해 신속하게 스크리닝할 수 있다. 고속처리 스크리닝을 수행하는 일반적인 방법은, 예를 들어 문헌[Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker] 및 미국 특허 제5,763,263호에 기재되어 있다. 고속처리 검정은, 비제한적으로, 하기 기재된 것들을 포함하는 한 가지 이상의 상이한 검정 기술을 사용할 수 있다.
본원에 사용된 "과립 재료"라는 용어는, 별개의 고형의 거시적 입자의 복합체를 나타낸다. 일부 구현예에서, 과립 재료는 분말 또는 고형의 물질을 과립화(예를 들어, 화학 및 약학 산업 업계에서 통상적인 과립화 공정)하는 방식으로 제조된다. 일부 구현예에서, 과립화는 미세 입자를 보다 큰 과립(예를 들어, 크기가 0.2 mm 내지 4.0 mm 범위인 과립)으로 응집시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 과립화는 고형 물질을 보다 미세한 과립 또는 펠릿으로 파쇄 또는 분쇄하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "마손도"라는 용어는, 압력 또는 접촉 하에서 고형 물질이 더 작은 조각으로 부서지는 경향을 나타낸다. 일부 구현예에서, 마손도는 당업계의 통상적인 기술에 의해 측정되고 정량화된다. (예를 들어, USP <1216>에 기재된 방법). 일부 구현예에서, 마손도는 투명한 회전 드럼을 사용하여, 텀블링(tumbling) 전후 취한 정제 중량을 측정하는 방식으로 측정된다.
본원에 사용된 "총 공극 표면적"이라는 용어는, 대상체(예를 들어, 본 개시내용의 이중층 정제) 내 공극의 총 표면적을 나타낸다. 일부 구현예에서, 총 공극 표면적은 당업계의 통상적인 기술(예를 들어, X선 컴퓨터 단층촬영법(X-ray Computed Tomography, X선 CT))에 의해 측정된다.
본원에 사용된 "총 공극 수"라는 용어는, 대상체(예를 들어, 본 개시내용의 이중층 정제) 내 공극의 총 수를 나타낸다. 일부 구현예에서, 총 공극 수는 당업계의 통상적인 기술(예를 들어, X선 컴퓨터 단층촬영법(X선 CT))에 의해 측정된다.
본원에 사용된 "가장 큰 공극의 부피"라는 용어는, 대상체(예를 들어, 본 개시내용의 이중층 정제) 내 가장 큰 공극의 부피를 나타낸다. 일부 구현예에서, 가장 큰 공극의 부피는 당업계의 통상적인 기술(예를 들어, X선 컴퓨터 단층촬영법(X선 CT))에 의해 측정된다.
본원에 사용된 "총 공극 부피"라는 용어는, 대상체(예를 들어, 본 개시내용의 이중층 정제) 내 모든 공극의 총 부피를 나타낸다. 일부 구현예에서, 총 공극 부피는 당업계의 통상적인 기술(예를 들어, X선 컴퓨터 단층촬영법(X선 CT))에 의해 측정된다.
본원에 사용된 "공극률"이라는 용어는, 물질의 총 부피에 대한 물질 내 빈 공간의 부피의 분율을 나타낸다. 일부 구현예에서, 공극률은 당업계의 통상적인 기술, 예를 들어 산업용 CT 스캐닝에 의해 측정된다.
일부 구현예에서, 공극률은 X선 컴퓨터 단층촬영법(X선 CT)에 의해 측정된다. X선 CT는 물질의 내부를 3D로 가시화하고 정량하는 데 사용되는 비(非)파괴 분석 기술이다. 예시적인 절차에서, 정제를 스캐닝 동안 X선 투명 폴리스티렌 블록에 단단히 고정시켰다. GE V|TOME|X M 240kV(GE Sensing and Inspection Technologies, Wunstorf, Germany) X선 CT 시스템을 사용하여 정제를 개별적으로 스캐닝하였다. X선 튜브 에너지 및 전류는, 각각, 80 kv 및 160 μA였다. 스캔은 14 미크론 해상도의 2400개 방사선 사진 이미지(이미지 노이즈를 감소시키기 위해 각각 8개의 이미지를 통합)로 이루어졌다. 데이터 재구성 시, 디지털 배율 인자를 사용하여 7.5 미크론의 최종 해상도를 달성하였다. 공기(보이드(void))와 같은 저감쇠 물질은 어두운 영역으로 나타났다. 고감쇠 물질 또는 샘플에서 밀도가 더 높은 영역은 더 밝게 나타났다. 이미지, 애니메이션 및 미세구조 정량화는 Volume Graphics VGStudioMAX (v2.2) 소프트웨어(Volume Graphics, GmbH, Germany)를 사용하여 수행하였다.
본원에 사용된 "비교 가능한 조성물(comparable composition)"이라는 용어는, 본 개시내용의 이중층 정제와 비교 가능한 파라미터를 갖거나 비교 가능한 조건 하에 있는 조성물을 나타낸다. 일부 구현예에서, 비교 가능한 조성물은 본 개시내용의 이중층 조성물과 동일한 양의 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 비교 가능한 조성물은 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 프로베네시드의 시판용 조성물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 비교 가능한 조성물은 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화합물 III-2b의 시판용 조성물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 비교 가능한 조성물은 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 비교 가능한 조성물은, 비교 가능한 정제, 즉 본 개시내용의 이중층 정제와 비교 가능한 파라미터를 갖거나 비교 가능한 조건 하에 있는 정제이다. 일부 구현예에서, 비교 가능한 정제는 본 개시내용의 이중층 정제와 동일한 양의 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 비교 가능한 정제는 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 프로베네시드의 시판용 정제)을 포함하는 단층 정제이다. 일부 구현예에서, 비교 가능한 정제는 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화합물 III-2b의 시판용 정제)을 포함하는 단층 정제이다. 일부 구현예에서, 비교 가능한 정제는 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 단층 정제이다. 일부 구현예에서, 비교 가능한 정제는 본 개시내용의 이중층 정제와 상이한 공정으로 제조된 이중층 정제이다. 일부 구현예에서, 비교 가능한 정제는 본 개시내용의 이중층 정제와 비교하여 하나 이상의 상이한 조건(예를 들어, 압축 순서, 제1 힘 및/또는 제2 힘)을 갖는 공정으로 제조된 이중층 정제이다.
일부 구현예에서, 비교 가능한 조성물은 본 개시내용의 이중층 정제와 비교 가능한 파라미터를 갖거나 비교 가능한 조건 하에 있는 현탁액 또는 용액이다. 일부 구현예에서, 비교 가능한 현탁액 또는 용액은 본 개시내용의 이중층 현탁액 또는 용액과 동일한 양의 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 비교 가능한 현탁액 또는 용액은 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 프로베네시드의 시판용 현탁액 또는 용액)을 포함한다. 일부 구현예에서, 비교 가능한 현탁액 또는 용액은 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화합물 III-2b의 시판용 현탁액 또는 용액)을 포함한다. 일부 구현예에서, 비교 가능한 현탁액 또는 용액은 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 비교 가능한 조성물은 본 개시내용의 이중층 정제와 비교 가능한 파라미터를 갖거나 비교 가능한 조건 하에 있는 별도의 제형으로 제형화된, β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합물이다. 일부 구현예에서, 비교 가능한 조성물은 제1 비교 가능한 정제, 현탁액 또는 용액으로 제형화된 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화합물 III-2b)과, 제2 비교 가능한 정제, 현탁액 또는 용액으로 제형화된 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합물이다.
본원에 인용된 모든 간행물 및 특허 문서는, 이러한 간행물 또는 문서가 구체적이고 개별적으로 본원에 참조로서 인용되는 것으로 지시된 바와 같이, 본원에 참조로서 인용된다. 간행물 및 특허 문서의 인용은 임의의 것이 관련 선행 기술임을 인정하려는 것도, 이와 동일한 내용이나 날짜에 대한 인정을 구성하려는 것도 아니다. 본 발명이 서면 설명을 통해 기재된 바와 같이, 당업자는 본 발명이 다양한 구현예에서 실시될 수 있으며, 상기 설명 및 하기 실시예는 예시를 위한 것으로 하기 청구범위를 제한하고자 하는 것이 아님을 인식할 것이다.
실시예
실시예 1. 이중층 정제의 제조
도 1 내지 도 3에 기재된 공정 및 본원에 기재된 공정에 따라, 프로베네시드 500 mg과 화합물 III-2b 500 mg을 포함하는 본 개시내용의 이중층 정제의 다양한 배치를 제조하였다.
프로베네시드 벌크 과립 재료의 제조. 프로베네시드 API와 부형제(마그네슘 스테아레이트 제외)를 단일 포트 습식 과립기 보울에 넣고, 혼합하였다. 이어서, 일정한 임펠러(impeller) 회전 및 초퍼(chopper) 회전 하에서 과립화 용액(IPA:물)을 첨가하였다. 습식 뭉침작업(massing)의 경우, 종점에 이를 때까지(현재 실행 시간으로 정의됨) 임펠러를 작동시켰다. 과립 덩어리를 진공 및 가열로 건조시킨 후, 적합한 개구부 크기의 라스핑(rasping) 스크린이 장착된 콘밀(cone mill)에서 과립 스크리닝하였다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 윤활화를 진행하였다.
화합물 III-2b 벌크 과립 재료의 제조. 화합물 III-2b API를 IBC 블렌더에서 부형제(마그네슘 스테아레이트 제외)와 혼합하고, 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트를 블렌드에 첨가하고, 과립내 윤활화를 수행하였다. 윤활화된 블렌드를 1회 이상의 롤러 압축을 통해 건식 과립화하여, 압밀화된 리본 섹션을 수득하였다. 동일한 장비에서, 리본을 예비 분쇄하고, 적합한 크기의 스크린을 통해 스크리닝하였다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 블렌딩을 통한 윤활화를 진행하였다.
이중층 정제의 제조. 프로베네시드 및 화합물 III-2b 벌크 과립의 정제 압축을 위해 D형 타원형 다이와 펀치 세트가 장착된 회전식 정제 프레스를 사용하였다. 제1 벌크 과립 재료를 첨가하고, 예비 압축한 후, 제2 벌크 과립 재료를 첨가하고, 최종 압축하였다. 목표 중량 1381 mg 및 목표 두께 8.2 mm로 예시적인 정제를 제조하였다. 정제를 코팅팬에서 Opadry® AMB White 80W68912 코팅제로 코팅하였다. 목표 코팅 중량 증가는 정제당 4% w/w였다.
제조된 정제의 조성 및 물리적 특성은 하기 표 1A 및 표 1B에 제시되어 있다.
Figure pct00022
Figure pct00023
공정관리(In-Process Control). 완전 건조를 보장하기 위해 프로베네시드 과립에 대한 건조 감량(Loss on Drying)을 수행하였다. 프로베네시드 및 화합물 III-2b 과립 재료 둘 모두에 대한 과립 균일성을 시험을 수행하였다. 정제 제조 전반에 걸쳐, 정제 중량 균일성, 경도, 두께 및 마손도를 점검하여, 정제가 목표 중량(단층 및 정제 코어), 두께 범위 및 추가 가공에 적합한 경도로 제조되는 지를 확인하였다. 또한, 함량 균일성을 위해 공정 실행 동안 일정한 간격으로 정제 코어를 수집하였다. AQL 샘플링을 사용하여, 코팅된 정제를 외관 및 중량 증가에 대해 검사하였다. 공정관리에 대한 허용 기준은 하기 표 2에 요약되어 있다.
Figure pct00024
Figure pct00025
실시예 2. 이중층 정제의 시험관내 방출 특징
실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조된 이중층 정제의 시험관내 방출 특징을 USP <711> 준수 방법(하기 표 3에 제시된 조건으로)을 사용하여 시험하고, HPLC-UV(하기 표 4에 제시된 HPLC 작동 조건으로)로 분석하였다.
Figure pct00026
Figure pct00027
시험에 대한 상세한 절차는 하기에 기재되어 있다.
용해 매질. 인산이수소칼륨 68 g을 10L 플라스크에 정확하게 칭량하여 넣고, 적당량의 물로 용해시킨다. 물로 총 부피 10L를 만들고, 철저히 혼합한다. pH 6.8으로 조정한다.
표준 용액. 화합물 III-2b 27.5 mg과 프로베네시드 참조 표준물 27.5 mg을 황색의 50 mL 부피 플라스크에 정확하게 칭량하여 넣는다. 용해 매질 약 30 mL를 첨가하고, 표준물이 완전히 용해될 때까지 플라스크를 초음파처리한다. 용해 매질을 이용하여 플라스크 부피까지 희석하고, 철저히 혼합한다.
시험 절차. 표 3에 따라 용해조(dissolution bath)를 설정한다. 용해 매질 900 mL를 각 용기로 옮기고, 용해 매질이 37℃로 평형을 이루는지 확인한다. 정제를 각 용기(N=6)에 넣고, 용해를 시작한다. 표 3에 따라 지정된 각 시점에 용기에서 일정 부피(2.5 mL)의 매질을 꺼낸다. 샘플 용액을 여과하고, 표 4에 따른 참조 표준 용액에 대한 분석을 위해 HPLC 바이알에 첨가한다.
계산. 표준물에서 화합물 III-2b 및 프로베네시드에 대한 반응 계수(response factor, RF)를 계산한다:
Figure pct00028
식 중,
Figure pct00029
각 시점에서 용해된 화합물 III-2b 및 프로베네시드의 함량(mg)을 계산한다:
Figure pct00030
식 중,
Figure pct00031
각 시점에서 용해된 화합물 III-2b 및 프로베네시드의 %를 계산한다:
Figure pct00032
식 중,
Figure pct00033
방법 검증. HPLC-UV에 의한 분석을 검증하였다. 평가된 파라미터, 허용 기준 및 결과는 표 5에 제시되어 있으며, 이는 ICH Q2 요건을 준수한다. 본 방법은 의도된 목적에 맞게 검증되었다.
Figure pct00034
이중층 정제의 몇몇 예시적인 배치를 표 6A에 제시된 제1 및 제2 압축력으로 제조하였다. 이중층 정제의 예시적인 배치의 시험관내 방출 특징은 하기 표 6B 및 도 4a 내지 도 4d에 제시되어 있다.
Figure pct00035
Figure pct00036
실시예 3. 이중층 정제의 물리적 특성에 대한 압축력의 영향
실시예 1에 기재된 절차에 따라 다양한 제1 및 제2 압축력(하기 표 7A에 제시되어 있음)을 이용하여 이중층 정제를 제조하였다.
Figure pct00037
표를 X선 컴퓨터 단층촬영법(X선 CT)으로 특징분석하고, 수집된 데이터를 후속으로 정량화하였다. X선 컴퓨터 단층촬영법(X선 CT). X선 CT는 물질의 내부를 3D로 가시화하고 정량하는 데 사용되는 비파괴 분석 기술이다. 정제를 스캐닝 동안 X선 투명 폴리스티렌 블록에 단단히 고정시켰다. GE V|TOME|X M 240kV(GE Sensing and Inspection Technologies, Wunstorf, Germany) X선 CT 시스템을 사용하여 정제를 개별적으로 스캐닝하였다. X선 튜브 에너지 및 전류는, 각각, 80 kv 및 160 μA였다. 스캔은 14 미크론 해상도의 2400개 방사선 사진 이미지(이미지 노이즈를 감소시키기 위해 각각 8개의 이미지를 통합)로 이루어졌다. 데이터 재구성 시, 디지털 배율 인자를 사용하여 7.5 미크론의 최종 해상도를 달성하였다. 공기(보이드)와 같은 저감쇠 물질은 어두운 영역으로 나타났다. 고감쇠 물질 또는 샘플에서 밀도가 더 높은 영역은 더 밝게 나타났다. 이미지, 애니메이션 및 미세구조 정량화는 Volume Graphics VGStudioMAX (v2.2) 소프트웨어(Volume Graphics, GmbH, Germany)를 사용하여 수행하였다. 정제의 물리적 특징은 도 5a 내지 도 5f에 제시되어 있다. 이중층 정제의 예시적인 배치(제1 압축력 2.06 kN과 제2 압축력 25.69 kN을 이용하여 제조됨)의 시험관내 방출 특징은 도 5g 및 표 7B에 제시되어 있다.
Figure pct00038
실시예 4: 동일한 투여 경로를 통한 β-락탐 화합물과 프로베네시드의 투여 효과.
2개의 개별 연구에서, 정상적인 건강한 대상에게 β-락탐 화합물(화합물 III-2b; 설로페넴 에트자드록실)과 프로베네시드를 제공하였다. 연구 번호 1에서, 대상에게 경구 현탁액용 분말로 설로페넴 에트자드록실 500 mg을 투여하고, 동시에 단층 정제로 제공된 프로베네시드 500 mg을 투여하였다. 연구 번호 2에서, 대상에게 이중층 정제로 제공된 설로페넴 에트자드록실 500 mg과 프로베네시드 500 mg을 투여하였다. 2개의 연구 결과는 도 6 내지 도 9, 및 하기 표 8에 제시되어 있다.
Figure pct00039
이중층 정제로의 설로페넴 에트자드록실과 프로베네시드의 투여가 각각의 작용제를 별도의 제형으로 투여한 것에 비해 혈중 설로페넴의 양을 증가시키는 것으로 관찰된다.
이중층 정제로의 설로페넴 에트자드록실과 프로베네시드의 조합을 공복 상태에서 투여하면, 단층 정제로 프로베네시드와 함께 투여된 병 내 분말로 전달된 동일한 양의 설로페넴 에트자드록실에 비해, 곡선하면적으로 측정 시, 혈중 설로페넴의 양을 17.9% 증가시킨다.
유사하게, 이중층 정제로의 설로페넴 에트자드록실과 프로베네시드의 조합을 식후 상태에서 투여하면, 단층 정제로 프로베네시드와 함께 투여된 병 내 분말로 전달된 동일한 양의 설로페넴 에트자드록실에 비해, 곡선하면적으로 측정 시, 혈중 설로페넴의 양을 11.3% 증가시킨다.
등가물
본 발명은 이의 사상 또는 본질적인 특징을 벗어나지 않는 한 다른 특정 형태로 구현될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 전술한 구현예는 본원에 기재된 발명을 제한한다기 보다는, 모든 측면에 있어서 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 설명보다는 첨부된 청구범위로 표시되며, 청구범위와 동등한 의미 및 범위 내에서 이루어지는 모든 변화는 본원에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (90)

  1. 프로베네시드(probenecid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1 층과;
    β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2 층을 포함하는, 이중층 정제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1 층이 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 20 mg 내지 약 5 g, 약 50 mg 내지 약 2 g, 약 80 mg 내지 약 1 g, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 480 mg 내지 약 520 mg 포함하고;
    상기 제2 층이 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 20 mg 내지 약 5 g, 약 50 mg 내지 약 2 g, 약 80 mg 내지 약 1 g, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 480 mg 내지 약 520 mg 포함하는, 이중층 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 제1 층이 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 500 mg 포함하고;
    상기 제2 층이 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약 500 mg 포함하는, 이중층 정제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 층이 프로베네시드를 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg 또는 약 1 g 포함하는, 이중층 정제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 층이 프로베네시드를 약 500 mg 포함하는, 이중층 정제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 층이 하기 화합물을 포함하는, 이중층 정제:
    Figure pct00040
    (화합물 III-2),
    Figure pct00041
    (화합물 III-2a) 또는
    Figure pct00042
    (화합물 III-2b).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 층이 화합물 III-2b를 포함하는, 이중층 정제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 층이 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b를, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg 또는 약 1 g 포함하는, 이중층 정제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 층이 화합물 III-2, 화합물 III-2a 또는 화합물 III-2b를 약 500 mg 포함하는, 이중층 정제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 락토오스 1수화물 및 히드록시프로필셀룰로오스에서 선택되는 1종 이상의 약학적 부형제를 추가로 포함하는, 이중층 정제.
  11. 프로베네시드 약 500 mg을 포함하는 제1 층과;
    화합물 III-2b 약 500 mg을 포함하는 제2 층을 포함하는, 이중층 정제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    미세결정질 셀룰로오스 약 220 mg 내지 약 230 mg, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로오스 약 225 mg;
    크로스카르멜로오스나트륨 약 50 mg 내지 약 60 mg, 바람직하게는 크로스카르멜로오스나트륨 약 56 mg;
    과립내 마그네슘 스테아레이트 약 3 mg 내지 약 4 mg, 바람직하게는 과립내 마그네슘 스테아레이트 약 3.3 mg;
    과립외 마그네슘 스테아레이트 약 6 mg 내지 약 8 mg, 바람직하게는 과립외 마그네슘 스테아레이트 약 6.9 mg;
    락토오스 1수화물 316 약 65 mg 내지 약 75 mg, 바람직하게는 락토오스 1수화물 316 약 69 mg; 및
    히드록시프로필셀룰로오스 약 20 mg 내지 약 23 mg, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스 약 21.4 mg을 추가로 포함하는, 이중층 정제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 백색, 황색, 분홍색 또는 이들 사이의 임의의 색상을 갖도록 구성된, 이중층 정제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 타원형(oval shape)이 되도록 구성된, 이중층 정제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 길이가 약 19±10 mm, 약 19±9 mm, 약 19±8 mm, 약 19±7 mm, 약 19±6 mm, 약 19±5 mm, 약 19±4 mm, 약 19±3 mm, 약 19±2 mm, 약 19±1 mm, 약 19±0.8 mm, 약 19±0.6 mm, 약 19±0.5 mm, 약 19±0.4 mm, 약 19±0.3 mm, 약 19±0.2 mm 또는 약 19±0.1 mm가 되도록 구성된, 이중층 정제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 너비가 약 10.3±20 mm, 약 10.3±18 mm, 약 10.3±16 mm, 약 10.3±14 mm, 약 10.3±12 mm, 약 10.3±10 mm, 약 10.3±9 mm, 약 10.3±8 mm, 약 10.3±7 mm, 약 10.3±6 mm, 약 10.3±5 mm, 약 10.3±4 mm, 약 10.3±3 mm, 약 10.3±2 mm, 약 10.3±1 mm, 약 10.3±0.8 mm, 약 10.3±0.6 mm, 약 10.3±0.5 mm, 약 10.3±0.4 mm, 약 10.3±0.3 mm, 약 10.3±0.2 mm 또는 약 10.3±0.1 mm가 되도록 구성된, 이중층 정제.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 두께가 약 8.2±20 mm, 약 8.2±18 mm, 약 8.2±16 mm, 약 8.2±14 mm, 약 8.2±12 mm, 약 8.2±10 mm, 약 8.2±9 mm, 약 8.2±8 mm, 약 8.2±7 mm, 약 8.2±6 mm, 약 8.2±5 mm, 약 8.2±4 mm, 약 8.2±3 mm, 약 8.2±2 mm, 약 8.2±1 mm, 약 8.2±0.8 mm, 약 8.2±0.6 mm, 약 8.2±0.5 mm, 약 8.2±0.4 mm, 약 8.2±0.3 mm 또는 약 8.2±0.2 mm가 되도록 구성된, 이중층 정제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 경도가 약 80 N 초과, 약 85 N 초과, 약 90 N 초과, 약 95 N 초과, 약 100 N 초과, 약 105 N 초과, 약 110 N 초과, 약 115 N 초과, 약 120 N 초과, 약 125 N 초과, 약 130 N 초과, 약 140 N 초과, 약 150 N 초과, 약 160 N 초과, 약 170 N 초과, 약 180 N 초과, 약 190 N 초과, 약 200 N 초과, 약 220 N 초과, 약 240 N 초과, 약 260 N 초과, 약 270 N 초과, 약 280 N 초과, 약 290 N 초과 또는 약 300 N 초과가 되도록 구성된, 이중층 정제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 마손도(friability)가 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만이 되도록 구성된, 이중층 정제.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 마손도가 약 0.1% 미만, 약 0.09% 미만, 약 0.08% 미만, 약 0.07% 미만, 약 0.06% 미만, 약 0.05% 미만, 약 0.04% 미만, 약 0.03% 미만, 약 0.02% 미만 또는 약 0.01% 미만이 되도록 구성된, 이중층 정제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 총 부피가 2000 mm3 미만, 약 1900 mm3 미만, 약 1800 mm3 미만, 약 1700 mm3 미만, 약 1600 mm3 미만, 약 1500 mm3 미만, 약 1400 mm3 미만, 약 1300 mm3 미만, 약 1250 mm3 미만, 약 1240 mm3 미만, 약 1230 mm3 미만, 약 1220 mm3 미만, 약 1210 mm3 미만, 약 1200 mm3 미만, 약 1190 mm3 미만, 약 1180 mm3 미만, 약 1170 mm3 미만, 약 1160 mm3 미만, 약 1150 mm3 미만, 약 1140 mm3 미만, 약 1130 mm3 미만, 약 1120 mm3 미만, 약 1110 mm3 미만, 약 1080 mm3 미만, 약 1060 mm3 미만, 약 1040 mm3 미만, 약 1020 mm3 미만 또는 약 1010 mm3 미만이 되도록 구성된, 이중층 정제.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 공극률(porosity)이 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1.8% 미만, 약 1.6% 미만, 약 1.4% 미만, 약 1.2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만이 되도록 구성된, 이중층 정제.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 총 공극 표면적이 약 5,000,000 mm2 미만, 약 4,000,000 mm2 미만, 약 3,000,000 mm2 미만, 약 2,000,000 mm2 미만, 약 1,000,000 mm2 미만, 약 900,000 mm2 미만, 약 800,000 mm2 미만, 약 700,000 mm2 미만, 약 600,000 mm2 미만, 약 500,000 mm2 미만, 약 400,000 mm2 미만, 약 300,000 mm2 미만, 약 200,000 mm2 미만, 약 100,000 mm2 미만, 약 90,000 mm2 미만, 약 80,000 mm2 미만, 약 70,000 mm2 미만, 약 60,000 mm2 미만, 약 50,000 mm2 미만, 약 40,000 mm2 미만, 약 30,000 mm2 미만, 약 20,000 mm2 미만, 약 10,000 mm2 미만, 약 9,000 mm2 미만, 약 8,000 mm2 미만, 약 7,000 mm2 미만, 약 6,000 mm2 미만, 약 5,000 mm2 미만, 약 4900 mm2 미만, 약 4800 mm2 미만, 약 4700 mm2 미만, 약 4600 mm2 미만, 약 4500 mm2 미만, 약 4400 mm2 미만, 약 4300 mm2 미만, 약 4200 mm2 미만, 약 4100 mm2 미만, 약 4,000 mm2 미만, 약 3900 mm2 미만, 약 3800 mm2 미만, 약 3700 mm2 미만, 약 3600 mm2 미만, 약 3500 mm2 미만, 약 3400 mm2 미만, 약 3300 mm2 미만, 약 3200 mm2 미만, 약 3100 mm2 미만, 약 3,000 mm2 미만, 약 2900 mm2 미만, 약 2800 mm2 미만, 약 2700 mm2 미만, 약 2600 mm2 미만, 약 2500 mm2 미만, 약 2400 mm2 미만, 약 2300 mm2 미만, 약 2200 mm2 미만, 약 2100 mm2 미만, 약 2,000 mm2 미만, 약 1900 mm2 미만, 약 1800 mm2 미만, 약 1700 mm2 미만, 약 1600 mm2 미만, 약 1500 mm2 미만, 약 1400 mm2 미만, 약 1300 mm2 미만, 약 1200 mm2 미만, 약 1100 mm2 미만 또는 약 1,000 mm2 미만이 되도록 구성된, 이중층 정제.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 총 공극 수가 약 1,000,000개 이하, 약 900,000개 이하, 약 800,000개 이하, 약 700,000개 이하, 약 600,000개 이하, 약 500,000개 이하, 약 400,000개 이하, 약 390,000개 이하, 약 380,000개 이하, 약 370,000개 이하, 약 360,000개 이하, 약 350,000개 이하, 약 340,000개 이하, 약 330,000개 이하, 약 320,000개 이하, 약 310,000개 이하, 약 300,000개 이하, 약 290,000개 이하, 약 280,000개 이하, 약 270,000개 이하, 약 260,000개 이하, 약 250,000개 이하, 약 240,000개 이하, 약 230,000개 이하, 약 220,000개 이하, 약 210,000개 이하, 약 200,000개 이하, 약 190,000개 이하, 약 180,000개 이하, 약 170,000개 이하, 약 160,000개 이하, 약 150,000개 이하, 약 140,000개 이하, 약 130,000개 이하, 약 120,000개 이하, 약 110,000개 이하, 약 100,000개 이하, 약 90,000개 이하, 약 80,000개 이하, 약 70,000개 이하, 약 60,000개 이하, 약 50,000개 이하, 약 40,000개 이하, 약 30,000개 이하, 약 20,000개 이하, 약 10,000개 이하, 약 9,000개 이하, 약 8,000개 이하, 약 7,000개 이하, 약 6,000개 이하 또는 약 5,000개 이하가 되도록 구성된, 이중층 정제.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 가장 큰 공극의 부피가 약 10 mm3 이하, 약 9 mm3 이하, 약 8 mm3 이하, 약 7 mm3 이하, 약 6 mm3 이하, 약 5 mm3 이하, 약 4 mm3 이하, 약 3 mm3 이하, 약 2 mm3 이하, 약 1.9 mm3 이하, 약 1.8 mm3 이하, 약 1.7 mm3 이하, 약 1.6 mm3 이하, 약 1.5 mm3 이하, 약 1.4 mm3 이하, 약 1.3 mm3 이하, 약 1.2 mm3 이하, 약 1.1 mm3 이하, 약 1.0 mm3 이하, 약 0.95 mm3 이하, 약 0.90 mm3 이하, 약 0.85 mm3 이하, 약 0.80 mm3 이하, 약 0.75 mm3 이하, 약 0.70 mm3 이하, 약 0.65 mm3 이하, 약 0.60 mm3 이하, 약 0.55 mm3 이하, 약 0.50 mm3 이하, 약 0.45 mm3 이하, 약 0.40 mm3 이하, 약 0.35 mm3 이하, 약 0.30 mm3 이하, 약 0.25 mm3 이하, 약 0.20 mm3 이하, 약 0.15 mm3 이하, 약 0.10 mm3 이하, 약 0.09 mm3 이하, 약 0.08 mm3 이하, 약 0.07 mm3 이하, 약 0.06 mm3 이하, 약 0.05 mm3 이하, 약 0.04 mm3 이하, 약 0.03 mm3 이하, 약 0.02 mm3 이하 또는 약 0.01 mm3가 되도록 구성된, 이중층 정제.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 가장 큰 공극의 부피와 총 공극 부피 사이의 비가 약 80% 이하, 약 70% 이하, 약 60% 이하, 약 50% 이하, 약 40% 이하, 약 30% 이하, 약 20% 이하, 약 19% 이하, 약 18% 이하, 약 17% 이하, 약 16% 이하, 약 15% 이하, 약 14% 이하, 약 13% 이하, 약 12% 이하, 약 11% 이하, 약 10% 이하, 약 9% 이하, 약 8% 이하, 약 7% 이하, 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하 또는 약 1% 이하가 되도록 구성된, 이중층 정제.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 5분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 40±20%, 약 40±18%, 약 40±16%, 약 40±14%, 약 40±12%, 약 40±10%, 약 40±9%, 약 40±8%, 약 40±7%, 약 40±6%, 약 40±5%, 약 40±4%, 약 40±3%, 약 40±2% 또는 약 40±1%가 방출되고;
    약 10분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 63±20%, 약 63±18%, 약 63±16%, 약 63±14%, 약 63±12%, 약 63±10%, 약 63±9%, 약 63±8%, 약 63±7%, 약 63±6%, 약 63±5%, 약 63±4%, 약 63±3%, 약 63±2% 또는 약 63±1%가 방출되고;
    약 15분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 74±10%, 약 74±9%, 약 74±8%, 약 74±7%, 약 74±6%, 약 74±5%, 약 74±4%, 약 74±3%, 약 74±2% 또는 약 74±1%가 방출되고;
    약 20분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 80±10%, 약 80±9%, 약 80±8%, 약 80±7%, 약 80±6%, 약 80±5%, 약 80±4%, 약 80±3%, 약 80±2% 또는 약 80±1%가 방출되고;
    약 30분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 87±5%, 약 87±4%, 약 87±3%, 약 87±2% 또는 약 87±1%가 방출되고;
    약 45분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 91±5%, 약 91±4%, 약 91±3%, 약 91±2% 또는 약 91±1%가 방출되도록 구성된, 이중층 정제.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 5분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 47±20%, 약 47±18%, 약 47±16%, 약 47±14%, 약 47±12%, 약 47±10%, 약 47±9%, 약 47±8%, 약 47±7%, 약 47±6%, 약 47±5%, 약 47±4%, 약 47±3%, 약 47±2% 또는 약 47±1%가 방출되고;
    약 10분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 71±20%, 약 71±18%, 약 71±16%, 약 71±14%, 약 71±12%, 약 71±10%, 약 71±9%, 약 71±8%, 약 71±7%, 약 71±6%, 약 71±5%, 약 71±4%, 약 71±3%, 약 71±2% 또는 약 71±1%가 방출되고;
    약 15분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 82±10%, 약 82±9%, 약 82±8%, 약 82±7%, 약 82±6%, 약 82±5%, 약 82±4%, 약 82±3%, 약 82±2% 또는 약 82±1%가 방출되고;
    약 20분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 89±10%, 약 89±9%, 약 89±8%, 약 89±7%, 약 89±6%, 약 89±5%, 약 89±4%, 약 89±3%, 약 89±2% 또는 약 89±1%가 방출되고;
    약 30분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 95±5%, 약 95±4%, 약 95±3%, 약 95±2% 또는 약 95±1%가 방출되도록 구성된, 이중층 정제.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 5분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 47±20%, 약 47±18%, 약 47±16%, 약 47±14%, 약 47±12%, 약 47±10%, 약 47±9%, 약 47±8%, 약 47±7%, 약 47±6%, 약 47±5%, 약 47±4%, 약 47±3%, 약 47±2% 또는 약 47±1%가 방출되고;
    약 10분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 70±20%, 약 70±18%, 약 70±16%, 약 70±14%, 약 70±12%, 약 70±10%, 약 70±9%, 약 70±8%, 약 70±7%, 약 70±6%, 약 70±5%, 약 70±4%, 약 70±3%, 약 70±2% 또는 약 70±1%가 방출되고;
    약 15분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 81±10%, 약 81±9%, 약 81±8%, 약 81±7%, 약 81±6%, 약 81±5%, 약 81±4%, 약 81±3%, 약 81±2% 또는 약 81±1%가 방출되고;
    약 20분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 87±10%, 약 87±9%, 약 87±8%, 약 87±7%, 약 87±6%, 약 87±5%, 약 87±4%, 약 87±3%, 약 87±2% 또는 약 87±1%가 방출되고;
    약 30분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 93±5%, 약 93±4%, 약 93±3%, 약 93±2% 또는 약 93±1%가 방출되도록 구성된, 이중층 정제.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 5분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 47±20%, 약 47±18%, 약 47±16%, 약 47±14%, 약 47±12%, 약 47±10%, 약 47±9%, 약 47±8%, 약 47±7%, 약 47±6%, 약 47±5%, 약 47±4%, 약 47±3%, 약 47±2% 또는 약 47±1%가 방출되고;
    약 10분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 71±20%, 약 71±18%, 약 71±16%, 약 71±14%, 약 71±12%, 약 71±10%, 약 71±9%, 약 71±8%, 약 71±7%, 약 71±6%, 약 71±5%, 약 71±4%, 약 71±3%, 약 71±2% 또는 약 71±1%가 방출되고;
    약 15분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 84±10%, 약 84±9%, 약 84±8%, 약 84±7%, 약 84±6%, 약 84±5%, 약 84±4%, 약 84±3%, 약 84±2% 또는 약 84±1%가 방출되고;
    약 20분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 92±10%, 약 92±9%, 약 92±8%, 약 92±7%, 약 92±6%, 약 92±5%, 약 92±4%, 약 92±3%, 약 92±2% 또는 약 92±1%가 방출되도록 구성된, 이중층 정제.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 5분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 52±20%, 약 52±18%, 약 52±16%, 약 52±14%, 약 52±12%, 약 52±10%, 약 52±9%, 약 52±8%, 약 52±7%, 약 52±6%, 약 52±5%, 약 52±4%, 약 52±3%, 약 52±2% 또는 약 52±1%가 방출되고;
    약 10분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 74±20%, 약 74±18%, 약 74±16%, 약 74±14%, 약 74±12%, 약 74±10%, 약 74±9%, 약 74±8%, 약 74±7%, 약 74±6%, 약 74±5%, 약 74±4%, 약 74±3%, 약 74±2% 또는 약 74±1%가 방출되고;
    약 15분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 84±10%, 약 84±9%, 약 84±8%, 약 84±7%, 약 84±6%, 약 84±5%, 약 84±4%, 약 84±3%, 약 84±2% 또는 약 84±1%가 방출되고;
    약 20분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 89±10%, 약 89±9%, 약 89±8%, 약 89±7%, 약 89±6%, 약 89±5%, 약 89±4%, 약 89±3%, 약 89±2% 또는 약 89±1%가 방출되고;
    약 30분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 95±5%, 약 95±4%, 약 95±3%, 약 95±2% 또는 약 95±1%가 방출되도록 구성된, 이중층 정제.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 5분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 53±20%, 약 53±18%, 약 53±16%, 약 53±14%, 약 53±12%, 약 53±10%, 약 53±9%, 약 53±8%, 약 53±7%, 약 53±6%, 약 53±5%, 약 53±4%, 약 53±3%, 약 53±2% 또는 약 53±1%가 방출되고;
    약 10분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 77±20%, 약 77±18%, 약 77±16%, 약 77±14%, 약 77±12%, 약 77±10%, 약 77±9%, 약 77±8%, 약 77±7%, 약 77±6%, 약 77±5%, 약 77±4%, 약 77±3%, 약 77±2% 또는 약 77±1%가 방출되고;
    약 15분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 87±10%, 약 87±9%, 약 87±8%, 약 87±7%, 약 87±6%, 약 87±5%, 약 87±4%, 약 87±3%, 약 87±2% 또는 약 87±1%가 방출되고;
    약 20분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 93±5%, 약 93±4%, 약 93±3%, 약 93±2% 또는 약 93±1%가 방출되고;
    약 30분 이내에 이중층 정제에서 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 98±2%, 약 98±1.8%, 약 98±1.6%, 약 98±1.4%, 약 98±1.2%, 약 98±1%, 약 98±0.9%, 약 98±0.8%, 약 98±0.7%, 약 98±0.6%, 약 98±0.5%, 약 98±0.4%, 약 98±0.3%, 약 98±0.2% 또는 약 98±0.1%가 방출되도록 구성된, 이중층 정제.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 5분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 25±10%, 약 25±9%, 약 25±8%, 약 25±7%, 약 25±6%, 약 25±5%, 약 25±4%, 약 25±3%, 약 25±2% 또는 약 25±1%가 방출되고;
    약 10분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 66±10%, 약 66±9%, 약 66±8%, 약 66±7%, 약 66±6%, 약 66±5%, 약 66±4%, 약 66±3%, 약 66±2% 또는 약 66±1%가 방출되고;
    약 15분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 92±2%, 약 92±1.8%, 약 92±1.6%, 약 92±1.4%, 약 92±1.2%, 약 92±1%, 약 92±0.9%, 약 92±0.8%, 약 92±0.7%, 약 92±0.6%, 약 92±0.5%, 약 92±0.4%, 약 92±0.3%, 약 92±0.2% 또는 약 92±0.1%가 방출되도록 구성된, 이중층 정제.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 5분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 28±10%, 약 28±9%, 약 28±8%, 약 28±7%, 약 28±6%, 약 28±5%, 약 28±4%, 약 28±3%, 약 28±2% 또는 약 28±1%가 방출되고;
    약 10분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 71±10%, 약 71±9%, 약 71±8%, 약 71±7%, 약 71±6%, 약 71±5%, 약 71±4%, 약 71±3%, 약 71±2% 또는 약 71±1%가 방출되고;
    약 15분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 94±2%, 약 94±1.8%, 약 94±1.6%, 약 94±1.4%, 약 94±1.2%, 약 94±1%, 약 94±0.9%, 약 94±0.8%, 약 94±0.7%, 약 94±0.6%, 약 94±0.5%, 약 94±0.4%, 약 94±0.3%, 약 94±0.2% 또는 약 94±0.1%가 방출되도록 구성된, 이중층 정제.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 5분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 30±10%, 약 30±9%, 약 30±8%, 약 30±7%, 약 30±6%, 약 30±5%, 약 30±4%, 약 30±3%, 약 30±2% 또는 약 30±1%가 방출되고;
    약 10분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 72±10%, 약 72±9%, 약 72±8%, 약 72±7%, 약 72±6%, 약 72±5%, 약 72±4%, 약 72±3%, 약 72±2% 또는 약 72±1%가 방출되고;
    약 15분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 94±2%, 약 94±1.8%, 약 94±1.6%, 약 94±1.4%, 약 94±1.2%, 약 94±1%, 약 94±0.9%, 약 94±0.8%, 약 94±0.7%, 약 94±0.6%, 약 94±0.5%, 약 94±0.4%, 약 94±0.3%, 약 94±0.2% 또는 약 94±0.1%가 방출되도록 구성된, 이중층 정제.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 5분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 41±10%, 약 41±9%, 약 41±8%, 약 41±7%, 약 41±6%, 약 41±5%, 약 41±4%, 약 41±3%, 약 41±2% 또는 약 41±1%가 방출되고;
    약 10분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 87±10%, 약 87±9%, 약 87±8%, 약 87±7%, 약 87±6%, 약 87±5%, 약 87±4%, 약 87±3%, 약 87±2% 또는 약 87±1%가 방출되고;
    약 15분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 96±2%, 약 96±1.8%, 약 96±1.6%, 약 96±1.4%, 약 96±1.2%, 약 96±1%, 약 96±0.9%, 약 96±0.8%, 약 96±0.7%, 약 96±0.6%, 약 96±0.5%, 약 96±0.4%, 약 96±0.3%, 약 96±0.2% 또는 약 96±0.1%가 방출되도록 구성된, 이중층 정제.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 5분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 43±10%, 약 43±9%, 약 43±8%, 약 43±7%, 약 43±6%, 약 43±5%, 약 43±4%, 약 43±3%, 약 43±2% 또는 약 43±1%가 방출되고;
    약 10분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 86±10%, 약 86±9%, 약 86±8%, 약 86±7%, 약 86±6%, 약 86±5%, 약 86±4%, 약 86±3%, 약 86±2% 또는 약 86±1%가 방출되고;
    약 15분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 98±2%, 약 98±1.8%, 약 98±1.6%, 약 98±1.4%, 약 98±1.2%, 약 98±1%, 약 98±0.9%, 약 98±0.8%, 약 98±0.7%, 약 98±0.6%, 약 98±0.5%, 약 98±0.4%, 약 98±0.3%, 약 98±0.2% 또는 약 98±0.1%가 방출되도록 구성된, 이중층 정제.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 5분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 37±10%, 약 37±9%, 약 37±8%, 약 37±7%, 약 37±6%, 약 37±5%, 약 37±4%, 약 37±3%, 약 37±2% 또는 약 37±1%가 방출되고;
    약 10분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 75±10%, 약 75±9%, 약 75±8%, 약 75±7%, 약 75±6%, 약 75±5%, 약 75±4%, 약 75±3%, 약 75±2% 또는 약 75±1%가 방출되고;
    약 15분 이내에 이중층 정제에서 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약 96±2%, 약 96±1.8%, 약 96±1.6%, 약 96±1.4%, 약 96±1.2%, 약 96±1%, 약 96±0.9%, 약 96±0.8%, 약 96±0.7%, 약 96±0.6%, 약 96±0.5%, 약 96±0.4%, 약 96±0.3%, 약 96±0.2% 또는 약 96±0.1%가 방출되도록 구성된, 이중층 정제.
  39. 이중층 정제를 제조하는 방법으로서,
    i) 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1 과립 재료를 제1 힘으로 압축하여, 예비 압축된 제1 층을 형성하는 단계;
    ii) β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2 과립 재료를 예비 압축된 제1 층에 부가하는 단계;
    iii) 예비 압축된 제1층과 제2 과립 재료를 제2 힘으로 압축하여, 예비 코팅된 이중층 정제를 형성하는 단계를 포함하는, 이중층 정제를 제조하는 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 과립 재료가 분말 또는 고형의 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 1종 이상의 부형제의 혼합물을 과립화하여 제조된 것인, 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 과립 재료가 분말 또는 고형의 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 1종 이상의 부형제의 혼합물을 과립화하여 제조된 것인, 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분말 또는 고형의 β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 1종 이상의 부형제의 과립화된 혼합물을 추가로 압밀화(compact)하여, 압밀화된 리본 섹션(ribbon section)을 형성하는, 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압밀화된 리본 섹션을 추가로 과립화하고, 분쇄하고/하거나 하나 이상의 적합한 크기의 스크린을 통해 스크리닝하는, 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압밀화 단계와, 과립화, 분쇄 및/또는 스크리닝 단계가 1회 이상 반복되는, 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 힘이 약 20 kN 이하, 약 19 kN 이하, 약 18 kN 이하, 약 17 kN 이하, 약 16 kN 이하, 약 15 kN 이하, 약 14.5 kN 이하, 약 14 kN 이하, 약 13.5 kN 이하, 약 13 kN 이하, 약 12.5 kN 이하, 약 12 kN 이하, 약 11.5 kN 이하, 약 11 kN 이하, 약 10.5 kN 이하, 약 10 kN 이하, 약 9.5 kN 이하, 약 9 kN 이하, 약 8.5 kN 이하, 약 8 kN 이하, 약 7.5 kN 이하, 약 7 kN 이하, 약 6.5 kN 이하, 약 6 kN 이하, 약 5.5 kN 이하, 약 5 kN 이하, 약 4.5 kN 이하, 약 4 kN 이하, 약 3.5 kN 이하, 약 3 kN 이하, 약 2.5 kN 이하, 약 2 kN 이하, 약 1.5 kN 이하, 약 1 kN 이하 또는 0.5 kN 이하인, 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 힘이 약 50 kN 이하, 약 45 kN 이하, 약 40 kN 이하, 약 39 kN 이하, 약 38 kN 이하, 약 37 kN 이하, 약 36 kN 이하, 약 35 kN 이하, 약 34 kN 이하, 약 33 kN 이하, 약 32 kN 이하, 약 31 kN 이하, 약 30 kN 이하, 약 29 kN 이하, 약 28 kN 이하, 약 27 kN 이하, 약 26 kN 이하, 약 25 kN 이하, 약 20 kN 이하, 약 15 kN 이하, 약 10 kN 이하, 약 9 kN 이하, 약 8 kN 이하, 약 7 kN 이하, 약 6 kN 이하, 약 5 kN 이하, 약 4 kN 이하, 약 3 kN 이하, 약 2 kN 이하, 약 1 kN 이하인, 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    i) 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1 과립 재료를, 약 20 kN 이하, 약 19 kN 이하, 약 18 kN 이하, 약 17 kN 이하, 약 16 kN 이하, 약 15 kN 이하, 약 14.5 kN 이하, 약 14 kN 이하, 약 13.5 kN 이하, 약 13 kN 이하, 약 12.5 kN 이하, 약 12 kN 이하, 약 11.5 kN 이하, 약 11 kN 이하, 약 10.5 kN 이하, 약 10 kN 이하, 약 9.5 kN 이하, 약 9 kN 이하, 약 8.5 kN 이하, 약 8 kN 이하, 약 7.5 kN 이하, 약 7 kN 이하, 약 6.5 kN 이하, 약 6 kN 이하, 약 5.5 kN 이하, 약 5 kN 이하, 약 4.5 kN 이하, 약 4 kN 이하, 약 3.5 kN 이하, 약 3 kN 이하, 약 2.5 kN 이하, 약 2 kN 이하, 약 1.5 kN 이하 또는 약 1 kN 이하의 제1 힘으로 압축하여, 예비 압축된 제1층을 형성하는 단계;
    ii) β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2 과립 재료를 예비 압축된 제1 층에 부가하는 단계;
    iii) 예비 압축된 제1 층과 제2 과립 재료를, 약 50 kN 이하, 약 45 kN 이하, 약 40 kN 이하, 약 39 kN 이하, 약 38 kN 이하, 약 37 kN 이하, 약 36 kN 이하, 약 35 kN 이하, 약 34 kN 이하, 약 33 kN 이하, 약 32 kN 이하, 약 31 kN 이하, 약 30 kN 이하, 약 29 kN 이하, 약 28 kN 이하, 약 27 kN 이하, 약 26 kN 이하, 약 25 kN 이하, 약 20 kN 이하, 약 15 kN 이하, 약 10 kN 이하, 약 9 kN 이하, 약 8 kN 이하, 약 7 kN 이하, 약 6 kN 이하, 약 5 kN 이하, 약 4 kN 이하, 약 3 kN 이하, 약 2 kN 이하, 약 1 kN 이하의 제2 힘으로 압축하여, 예비 코팅된 이중층 정제를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 힘이 약 1.5±1.2 kN, 약 1.5±1.1 kN, 약 1.5±1.0 kN, 약 1.5±0.9 kN, 약 1.5±0.8 kN, 약 1.5±0.75 kN, 약 1.5±0.7 kN, 약 1.5±0.65 kN, 약 1.5±0.6 kN, 약 1.5±0.55 kN, 약 1.5±0.5 kN, 약 1.5±0.45 kN, 약 1.5±0.4 kN, 약 1.5±0.35 kN, 약 1.5±0.3 kN, 약 1.5±0.25 kN, 약 1.5±0.2 kN, 약 1.5±0.15 kN, 약 1.5±0.1 kN 또는 약 1.5±0.05 kN인, 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 힘이 약 11.5±10 kN, 약 11.5±9 kN, 약 11.5±8 kN, 약 11.5±7 kN, 약 11.5±6 kN, 약 11.5±5 kN, 약 11.5±4 kN, 약 11.5±3 kN, 약 11.5±2 kN, 약 11.5±1 kN, 약 11.5±0.9 kN, 약 11.5±0.8 kN, 약 11.5±0.7 kN, 약 11.5±0.6 kN, 약 11.5±0.5 kN, 약 11.5±0.4 kN, 약 11.5±0.3 kN, 약 11.5±0.2 kN 또는 약 11.5±0.1 kN인, 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    i) 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1 과립 재료를, 약 1.5±1.2 kN, 약 1.5±1.1 kN, 약 1.5±1.0 kN, 약 1.5±0.9 kN, 약 1.5±0.8 kN, 약 1.5±0.75 kN, 약 1.5±0.7 kN, 약 1.5±0.65 kN, 약 1.5±0.6 kN, 약 1.5±0.55 kN, 약 1.5±0.5 kN, 약 1.5±0.45 kN, 약 1.5±0.4 kN, 약 1.5±0.35 kN, 약 1.5±0.3 kN, 약 1.5±0.25 kN, 약 1.5±0.2 kN, 약 1.5±0.15 kN, 약 1.5±0.1 kN 또는 약 1.5±0.05 kN의 제1 힘으로 압축하여, 예비 압축된 제1층을 형성하는 단계;
    ii) β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2 과립 재료를 예비 압축된 제1 층에 부가하는 단계;
    iii) 예비 압축된 제1 층과 제2 과립 재료를, 약 11.5±10 kN, 약 11.5±9 kN, 약 11.5±8 kN, 약 11.5±7 kN, 약 11.5±6 kN, 약 11.5±5 kN, 약 11.5±4 kN, 약 11.5±3 kN, 약 11.5±2 kN, 약 11.5±1 kN, 약 11.5±0.9 kN, 약 11.5±0.8 kN, 약 11.5±0.7 kN, 약 11.5±0.6 kN, 약 11.5±0.5 kN, 약 11.5±0.4 kN, 약 11.5±0.3 kN, 약 11.5±0.2 kN 또는 약 11.5±0.1 kN의 제2 힘으로 압축하여, 예비 코팅된 이중층 정제를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 힘이 약 1.25±1.2 kN, 약 1.25±1.1 kN, 약 1.25±1.0 kN, 약 1.25±0.9 kN, 약 1.25±0.8 kN, 약 1.25±0.75 kN, 약 1.25±0.7 kN, 약 1.25±0.65 kN, 약 1.25±0.6 kN, 약 1.25±0.55 kN, 약 1.25±0.5 kN, 약 1.25±0.45 kN, 약 1.25±0.4 kN, 약 1.25±0.35 kN, 약 1.25±0.3 kN, 약 1.25±0.25 kN, 약 1.25±0.2 kN, 약 1.25±0.15 kN, 약 1.25±0.1 kN 또는 약 1.25±0.05 kN인, 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 힘이 약 30±20 kN, 약 30±15 kN, 약 30±10 kN, 약 30±9 kN, 약 30±8 kN, 약 30±7 kN, 약 30±6 kN, 약 30±5 kN, 약 30±4 kN, 약 30±3 kN, 약 30±2 kN, 약 30±1 kN, 약 30±0.9 kN, 약 30±0.8 kN, 약 30±0.7 kN, 약 30±0.6 kN, 약 30±0.5 kN, 약 30±0.4 kN, 약 30±0.3 kN, 약 30±0.2 kN 또는 약 30±0.1 kN인, 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    i) 프로베네시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1 과립 재료를, 약 1.25±1.2 kN, 약 1.25±1.1 kN, 약 1.25±1.0 kN, 약 1.25±0.9 kN, 약 1.25±0.8 kN, 약 1.25±0.75 kN, 약 1.25±0.7 kN, 약 1.25±0.65 kN, 약 1.25±0.6 kN, 약 1.25±0.55 kN, 약 1.25±0.5 kN, 약 1.25±0.45 kN, 약 1.25±0.4 kN, 약 1.25±0.35 kN, 약 1.25±0.3 kN, 약 1.25±0.25 kN, 약 1.25±0.2 kN, 약 1.25±0.15 kN, 약 1.25±0.1 kN 또는 약 1.25±0.05 kN의 제1 힘으로 압축하여, 예비 압축된 제1층을 형성하는 단계;
    ii) β-락탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2 과립 재료를 예비 압축된 제1 층에 부가하는 단계;
    iii) 예비 압축된 제1 층과 제2 과립 재료를, 약 30±20 kN, 약 30±15 kN, 약 30±10 kN, 약 30±9 kN, 약 30±8 kN, 약 30±7 kN, 약 30±6 kN, 약 30±5 kN, 약 30±4 kN, 약 30±3 kN, 약 30±2 kN, 약 30±1 kN, 약 30±0.9 kN, 약 30±0.8 kN, 약 30±0.7 kN, 약 30±0.6 kN, 약 30±0.5 kN, 약 30±0.4 kN, 약 30±0.3 kN, 약 30±0.2 kN 또는 약 30±0.1 kN의 제2 힘으로 압축하여, 예비 코팅된 이중층 정제를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    iv) 예비 코팅된 이중층 정제를 코팅제로 코팅하여, 이중층 정제를 형성하는 단계.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅제가 폴리비닐 알코올(PVA)을 포함하는, 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅제가 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 대두 레시틴을 함유하지 않는, 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅제가 Opadry® AMB White 80W68912인, 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅제가 Opadry® AMB Pink 80W68912인, 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 이중층 정제.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 이중층 정제의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에서 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 이중층 정제.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이를 필요로 하는 대상이 인간인, 방법 또는 이중층 정제.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이를 필요로 하는 대상이 18세 이상의 인간인, 방법 또는 이중층 정제.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이를 필요로 하는 대상이 18세 미만의 인간인, 방법 또는 이중층 정제.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 대상 내 1종 이상의 미생물 집단의 증가 또는 감소와 관련된 것인, 방법 또는 이중층 정제.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 에스케리키아 콜리(대장균)(Escherichia coli), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 시트로박터 프룬디 콤플렉스(Citrobacter freundii complex), 클로스트리듐 클로스트리디오포르메(Clostridium clostridioforme), 유박테리움 렌툼(Eubacterium lentum), 펩토스트렙토코커스 종(Peptostreptococcus species), 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 오바투스(Bacteroides ovatus), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis), 포르피로모나스 아사카롤리티카(Porphyromonas asaccharolytica) 및 프레보텔라 비비아(Prevotella bivia)에서 선택되는 1종 이상의 박테리아 집단의 증가 또는 감소와 관련된 것인, 방법 또는 이중층 정제.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 스타필로코커스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae) 및 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)에서 선택되는 1종 이상의 박테리아 집단의 증가 또는 감소와 관련된 것인, 방법 또는 이중층 정제.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 시트로박터 프룬디, 시트로박터 코세리(Citrobacter koseri), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 클로아카에, 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 헤모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 클레브시엘라 옥시토카, 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 모르가넬라 모르가니(Morganella morganii), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티(Providencia stuartii) 및 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens)에서 선택되는 1종 이상의 박테리아 집단의 증가 또는 감소와 관련된 것인, 방법 또는 이중층 정제.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 클로스트리듐 퍼프린젠스(Clostridium perfringens) 및 푸소박테리움 종(Fusobacterium spp)에서 선택되는 1종 이상의 박테리아 집단의 증가 또는 감소와 관련된 것인, 방법 또는 이중층 정제.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 감염과 관련된 것인, 방법 또는 이중층 정제.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 단순 요로 감염(uncomplicated urinary tract infection), 합병증성 요로 감염(complicated urinary tract infection), 합병증성 복강내 감염, 폐렴(pneumonia), 중이염(otitis media), 부비동염(sinusitis), 임균요도염(gonococcal urethritis), 골반 염증성 질환(pelvic inflammatory disease), 전립선염(prostatitis), 골 감염, 관절 감염, 당뇨병성 족부 감염 및 감염성 설사인, 방법 또는 이중층 정제.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 신경변성질환인, 방법 또는 이중층 정제.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 근위축측삭경화증, 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 또는 헌팅턴병(Huntington's disease)인, 방법 또는 이중층 정제.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 암인, 방법 또는 이중층 정제.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 염증성장질환인, 방법 또는 이중층 정제.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중층 정제가 음식과 함께 대상에게 투여되는, 방법 또는 이중층 정제.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중층 정제의 투여 전 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 2일, 약 5일 또는 약 10일 이내에 상기 대상에게 식사가 제공되는, 방법 또는 이중층 정제.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중층 정제의 투여 후 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 2일, 약 5일, 또는 약 10일 이내에 상기 대상에게 식사가 제공되는, 방법 또는 이중층 정제.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 비교 가능한 조성물을 투여받은 비교 가능한 대상보다 상기 이를 필요로 하는 대상에서 더 높은 곡선하면적(AUC)을 갖는 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도하는, 방법 또는 이중층 정제.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 비교 가능한 조성물을 투여받은 비교 가능한 대상에서와 실질적으로 동일한 상기 이를 필요로 하는 대상에서의 최대 혈장 농도(Cmax)를 유도하는, 방법 또는 이중층 정제.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도하는, 방법 또는 이중층 정제:
    투여 후 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이내에, 상기 이를 필요로 하는 대상에서의 곡선하면적(AUC)이, 비교 가능한 조성물을 투여받은 비교 가능한 대상과 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상 또는 약 500% 이상 만큼 더 높음.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도하는, 방법 또는 이중층 정제:
    투여 후 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이내에, 상기 이를 필요로 하는 대상에서의 곡선하면적(AUC)이, 비교 가능한 조성물을 투여받은 비교 가능한 대상과 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상 또는 약 500% 이상 만큼 더 높고;
    상기 이를 필요로 하는 대상에서의 최대 혈장 농도(Cmax)가 비교 가능한 조성물을 투여받은 비교 가능한 대상과 비교하여 약 50% 내지 약 150%, 약 60% 내지 약 140%, 약 70% 내지 약 130%, 약 80% 내지 약 120%, 약 90% 내지 약 110%, 약 95% 내지 약 105%, 또는 98% 내지 약 102%임.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도하는, 방법 또는 이중층 정제:
    투여 후 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이내에, 상기 이를 필요로 하는 대상에서의 곡선하면적(AUC)이, 비교 가능한 조성물을 투여받은 비교 가능한 대상과 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상 또는 약 500% 이상 만큼 더 높고;
    상기 이를 필요로 하는 대상에서의 최대 혈장 농도(Cmax)가 비교 가능한 조성물을 투여받은 비교 가능한 대상에서와 실질적으로 동일함.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도하는, 방법 또는 이중층 정제:
    투여 후 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이내에, 상기 이를 필요로 하는 대상에서의 곡선하면적(AUC)이, 음식 없이 상기 이중층 정제를 투여받은 비교 가능한 대상과 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상 또는 약 500% 이상 만큼 더 높음.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도하는, 방법 또는 이중층 정제:
    투여 후 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이내에, 상기 이를 필요로 하는 대상에서의 곡선하면적(AUC)이, 음식 없이 상기 이중층 정제를 투여받은 비교 가능한 대상과 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상 또는 약 500% 이상 만큼 더 높고;
    상기 이를 필요로 하는 대상에서의 최대 혈장 농도(Cmax)가 음식 없이 상기 이중층 정제를 투여받은 비교 가능한 대상과 비교하여 약 50% 내지 약 150%, 약 60% 내지 약 140%, 약 70% 내지 약 130%, 약 80% 내지 약 120%, 약 90% 내지 약 110%, 약 95% 내지 약 105%, 또는 98% 내지 약 102%임.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도하는, 방법 또는 이중층 정제:
    투여 후 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이내에, 상기 이를 필요로 하는 대상에서의 곡선하면적(AUC)이, 음식 없이 상기 이중층 정제를 투여받은 비교 가능한 대상과 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 100% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상 또는 약 500% 이상 만큼 더 높고;
    상기 이를 필요로 하는 대상에서의 최대 혈장 농도(Cmax)가 음식 없이 상기 이중층 정제를 투여받은 비교 가능한 대상에서와 실질적으로 동일함.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도하는, 방법 또는 이중층 정제:
    투여 후 약 1일 이내에, 곡선하면적(AUC)이 약 4325±3000 ngㆍh/mL, 약 4325±2500 ngㆍh/mL, 약 4325±2000 ngㆍh/mL, 약 4325±1500 ngㆍh/mL, 약 4325±1000 ngㆍh/mL, 약 4325±900 ngㆍh/mL, 약 4325±800 ngㆍh/mL, 약 4325±700 ngㆍh/mL, 약 4325±600 ngㆍh/mL, 약 4325±500 ngㆍh/mL, 약 4325±400 ngㆍh/mL, 약 4325±300 ngㆍh/mL, 약 4325±200 ngㆍh/mL, 약 4325±100 ngㆍh/mL, 약 4325±90 ngㆍh/mL, 약 4325±80 ngㆍh/mL, 약 4325±70 ngㆍh/mL, 약 4325±60 ngㆍh/mL, 약 4325±50 ngㆍh/mL, 약 4325±40 ngㆍh/mL, 약 4325±30 ngㆍh/mL, 약 4325±20 ngㆍh/mL 또는 약 4325±10 ngㆍh/mL임.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중층 정제가 음식과 함께 상기 이를 필요로 하는 대상에게 투여되며, 상기 투여가 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도하는, 방법 또는 이중층 정제:
    투여 후 약 1일 이내에, 곡선하면적(AUC)이 약 6600±3000 ngㆍh/mL, 약 6600±2500 ngㆍh/mL, 약 6600±2000 ngㆍh/mL, 약 6600±1500 ngㆍh/mL, 약 6600±1000 ngㆍh/mL, 약 6600±900 ngㆍh/mL, 약 6600±800 ngㆍh/mL, 약 6600±700 ngㆍh/mL, 약 6600±600 ngㆍh/mL, 약 6600±500 ngㆍh/mL, 약 6600±400 ngㆍh/mL, 약 6600±300 ngㆍh/mL, 약 6600±200 ngㆍh/mL, 약 6600±100 ngㆍh/mL, 약 6600±90 ngㆍh/mL, 약 6600±80 ngㆍh/mL, 약 6600±70 ngㆍh/mL, 약 6600±60 ngㆍh/mL, 약 6600±50 ngㆍh/mL, 약 6600±40 ngㆍh/mL, 약 6600±30 ngㆍh/mL, 약 6600±20 ngㆍh/mL 또는 약 6600±10 ngㆍh/mL임.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도하는, 방법 또는 이중층 정제:
    투여 후 약 1일 이내에, 곡선하면적(AUC)이 약 5100±3000 ngㆍh/mL, 약 5100±2500 ngㆍh/mL, 약 5100±2000 ngㆍh/mL, 약 5100±1500 ngㆍh/mL, 약 5100±1000 ngㆍh/mL, 약 5100±900 ngㆍh/mL, 약 5100±800 ngㆍh/mL, 약 5100±700 ngㆍh/mL, 약 5100±600 ngㆍh/mL, 약 5100±500 ngㆍh/mL, 약 5100±400 ngㆍh/mL, 약 5100±300 ngㆍh/mL, 약 5100±200 ngㆍh/mL, 약 5100±100 ngㆍh/mL, 약 5100±90 ngㆍh/mL, 약 5100±80 ngㆍh/mL, 약 5100±70 ngㆍh/mL, 약 5100±60 ngㆍh/mL, 약 5100±50 ngㆍh/mL, 약 5100±40 ngㆍh/mL, 약 5100±30 ngㆍh/mL, 약 5100±20 ngㆍh/mL 또는 약 5100±10 ngㆍh/mL임.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중층 정제가 음식과 함께 상기 이를 필요로 하는 대상에게 투여되며, 상기 투여가 다음과 같은 β-락탐 화합물의 혈장 농도를 유도하는, 방법 또는 이중층 정제:
    투여 후 약 1일 이내에, 곡선하면적(AUC)이 약 7340±3000 ngㆍh/mL, 약 7340±2500 ngㆍh/mL, 약 7340±2000 ngㆍh/mL, 약 7340±1500 ngㆍh/mL, 약 7340±1000 ngㆍh/mL, 약 7340±900 ngㆍh/mL, 약 7340±800 ngㆍh/mL, 약 7340±700 ngㆍh/mL, 약 7340±600 ngㆍh/mL, 약 7340±500 ngㆍh/mL, 약 7340±400 ngㆍh/mL, 약 7340±300 ngㆍh/mL, 약 7340±200 ngㆍh/mL, 약 7340±100 ngㆍh/mL, 약 7340±90 ngㆍh/mL, 약 7340±80 ngㆍh/mL, 약 7340±70 ngㆍh/mL, 약 7340±60 ngㆍh/mL, 약 7340±50 ngㆍh/mL, 약 7340±40 ngㆍh/mL, 약 7340±30 ngㆍh/mL, 약 7340±20 ngㆍh/mL 또는 약 7340±10 ngㆍh/mL임.
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