JP7295964B2 - ベータラクタム化合物およびプロベネシドの組み合わせならびにそれらの用途 - Google Patents

ベータラクタム化合物およびプロベネシドの組み合わせならびにそれらの用途 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、２０１９年２月１３日に出願された米国仮出願第６２／８０４，９７３号に対する優先権およびその利益を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
β－ラクタム化合物は、その分子構造にベータラクタム環を有する抗生物質のクラスである。β－ラクタム化合物は、グラム陽性およびグラム陰性細菌に関連する疾患の治療に使用されてきた。最適には、これらのβ－ラクタム化合物の作用機序は、効果的であるために、抗生物質の濃度が「最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）」として知られる特定の阻害閾値以上に留まることを必要とする。これらの抗生物質濃度を高く保つことは、より高いＭＩＣを持つ細菌の選択による抗菌剤耐性の可能性を回避するのにも役立つ。したがって、感染症を制御する能力を改善し、抗生物質耐性の可能性を軽減または排除するために、組織濃度を最適化するβ－ラクタム抗生物質に関連する組成物および方法が必要である。
本開示は、とりわけ、
プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の層と、
β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の層と、を含む、二層錠剤を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、
ｉ）プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の粒状材料を第１の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第１の層を形成すること、
ｉｉ）β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の粒状材料を、事前に圧縮された第１の層に添加すること、
ｉｉｉ）事前に圧縮された第１の層および第２の粒状材料を第２の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む、方法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、本明細書に開示される方法によって調製される二層錠剤を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載の二層錠剤を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、それを必要とする対象における疾患の治療または予防における使用のための、本明細書に記載の二層錠剤を提供する。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書では、別途文脈が明確に指示しない限り、単数形は複数形も含み得る。本明細書に記載される方法および材料と類似または同等の方法および材料が、本開示の実施または試験に使用され得るが、好適な方法および材料が、以下に記載される。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書において引用される参考文献は、特許請求される本発明に対する先行技術であるとは認められない。矛盾が生じた場合、定義を含む本明細書が優先される。加えて、材料、方法、および実施例は、例証にすぎず、限定することを意図するものではない。本明細書に開示されている化合物の化学構造と名称との間に矛盾がある場合、化学構造を優先する。
本開示の他の特徴および利点は、以下の発明を実施するための形態および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
プロベネシドの粒状材料を調製する例示的なプロセスを説明する図である。 化合物ＩＩＩ－２ｂの粒状材料を調製する例示的なプロセスを説明する図である。 本開示の二層錠剤を調製する例示的なプロセスを説明する図である。 本開示の二層錠剤の例示的なバッチと同等の組成物とのインビトロ放出特性を比較する一連の図である。図４Ａは、二層錠剤のバッチ番号１～３に対するプロベネシドのインビトロ放出と、プロベネシドの同等の市販錠剤とを比較する図である。図４Ｂは、二層錠剤のバッチ番号４に関するβ－ラクタム化合物（化合物ＩＩＩ－２ｂ）およびプロベネシドのインビトロ放出を示す図である。図４Ｃは、二層錠剤のバッチ番号５に関するβ－ラクタム化合物（化合物ＩＩＩ－２ｂ）およびプロベネシドのインビトロ放出を示す図である。図４Ｄは、二層錠剤のバッチ番号６に関するβ－ラクタム化合物（化合物ＩＩＩ－２ｂ）およびプロベネシドのインビトロ放出を示す図である。 様々な第１および第２の圧縮力で調製された二層錠剤のいくつかの物理的特性およびインビトロ放出特性を比較する一連の図である。図５Ａは、二層錠剤の総容積を比較する図である。図５Ｂは、二層錠剤の多孔度を比較する図である。図５Ｃは、二層錠剤の総細孔表面積を比較する図である。図５Ｄは、二層錠剤の総細孔数を比較する図である。図５Ｅは、二層錠剤の最大細孔の容積を比較する図である。図５Ｆは、二層錠剤の最大細孔と全細孔との間の容積比を比較する図である。図５Ｇは、高い圧縮力によって調製された二層錠剤の例示的なバッチのインビトロ放出特性を示す図である。 β－ラクタム化合物（化合物ＩＩＩ－２ｂ）とプロベンシドを二層錠剤（別々の製剤と比較して）中で、絶食状態で投与した場合のβ－ラクタム化合物（化合物ＩＩｂ）の血漿レベルへの影響を示す図である。 β－ラクタム化合物（化合物ＩＩＩ－２ｂ）とプロベンシドを二層錠剤（別々の製剤と比較して）中で、摂食状態で投与した場合のβ－ラクタム化合物（化合物ＩＩｂ）の血漿レベルへの影響を示す図である。 β－ラクタム化合物（化合物ＩＩＩ－２ｂ）とプロベネシドを二層錠剤（別々の製剤と比較して）中で投与した場合のβ－ラクタム化合物（化合物ＩＩｂ）の曲線下面積（ＡＵＣ）への影響を示すグラフである。 β－ラクタム化合物（化合物ＩＩＩ－２ｂ）とプロベネシドを二層錠剤（別々の製剤と比較して）中で投与した場合のβ－ラクタム化合物（化合物ＩＩＩ－２ｂ）の最大血漿濃度（Ｃmax）への影響を示すグラフである。
本開示は、とりわけ、
β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の層と、
プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の層と、を含む、二層錠剤を提供する。
いくつかの実施形態では、第１の層は、２０ｍｇ～約５ｇ、約５０ｍｇ～約２ｇ、約８０ｍｇ～約１ｇ、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約４８０ｍｇ～約５２０ｍｇのプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、第２の層は、２０ｍｇ～約５ｇ、約５０ｍｇ～約２ｇ、約８０ｍｇ～約１ｇ、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約４８０ｍｇ～約５２０ｍｇのβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、第１の層は、約５００±１０００ｍｇ、約５００±９００ｍｇ、約５００±８００ｍｇ、約５００±７００ｍｇ、約５００±６００ｍｇ、約５００±５００ｍｇ、約５００±４５０ｍｇ、約５００±４００ｍｇ、約５００±３５０ｍｇ、約５００±３００ｍｇ、約５００±２５０ｍｇ、約５００±２００ｍｇ、約５００±１５０ｍｇ、約５００±１００ｍｇ、約５００±９０ｍｇ、約５００±８０ｍｇ、約５００±７０ｍｇ、約５００±６０ｍｇ、約５００±５０ｍｇ、約５００±４５ｍｇ、約５００±４０ｍｇ、約５００±３５ｍｇ、約５００±３０ｍｇ、約５００±２５ｍｇ、約５００±２０ｍｇ、約５００±１５ｍｇ、約５００±１０ｍｇ、または約５００±５ｍｇのプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、第２の層は、２０ｍｇ～約５ｇ、約５０ｍｇ～約２ｇ、約８０ｍｇ～約１ｇ、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約４８０ｍｇ～約５２０ｍｇのβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩を含み、第１の層は、２０ｍｇ～約５ｇ、約５０ｍｇ～約２ｇ、約８０ｍｇ～約１ｇ、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約４８０ｍｇ～約５２０ｍｇのプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、第２の層は、約５００±１０００ｍｇ、約５００±９００ｍｇ、約５００±８００ｍｇ、約５００±７００ｍｇ、約５００±６００ｍｇ、約５００±５００ｍｇ、約５００±４５０ｍｇ、約５００±４００ｍｇ、約５００±３５０ｍｇ、約５００±３００ｍｇ、約５００±２５０ｍｇ、約５００±２００ｍｇ、約５００±１５０ｍｇ、約５００±１００ｍｇ、約５００±９０ｍｇ、約５００±８０ｍｇ、約５００±７０ｍｇ、約５００±６０ｍｇ、約５００±５０ｍｇ、約５００±４５ｍｇ、約５００±４０ｍｇ、約５００±３５ｍｇ、約５００±３０ｍｇ、約５００±２５ｍｇ、約５００±２０ｍｇ、約５００±１５ｍｇ、約５００±１０ｍｇ、または約５００±５ｍｇのβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、第１の層は、約５００±１０００ｍｇ、約５００±９００ｍｇ、約５００±８００ｍｇ、約５００±７００ｍｇ、約５００±６００ｍｇ、約５００±５００ｍｇ、約５００±４５０ｍｇ、約５００±４００ｍｇ、約５００±３５０ｍｇ、約５００±３００ｍｇ、約５００±２５０ｍｇ、約５００±２００ｍｇ、約５００±１５０ｍｇ、約５００±１００ｍｇ、約５００±９０ｍｇ、約５００±８０ｍｇ、約５００±７０ｍｇ、約５００±６０ｍｇ、約５００±５０ｍｇ、約５００±４５ｍｇ、約５００±４０ｍｇ、約５００±３５ｍｇ、約５００±３０ｍｇ、約５００±２５ｍｇ、約５００±２０ｍｇ、約５００±１５ｍｇ、約５００±１０ｍｇ、または約５００±５ｍｇのプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含み、第２の層は、約５００±１０００ｍｇ、約５００±９００ｍｇ、約５００±８００ｍｇ、約５００±７００ｍｇ、約５００±６００ｍｇ、約５００±５００ｍｇ、約５００±４５０ｍｇ、約５００±４００ｍｇ、約５００±３５０ｍｇ、約５００±３００ｍｇ、約５００±２５０ｍｇ、約５００±２００ｍｇ、約５００±１５０ｍｇ、約５００±１００ｍｇ、約５００±９０ｍｇ、約５００±８０ｍｇ、約５００±７０ｍｇ、約５００±６０ｍｇ、約５００±５０ｍｇ、約５００±４５ｍｇ、約５００±４０ｍｇ、約５００±３５ｍｇ、約５００±３０ｍｇ、約５００±２５ｍｇ、約５００±２０ｍｇ、約５００±１５ｍｇ、約５００±１０ｍｇ、または約５００±５ｍｇのβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、第１の層は、約５００ｍｇのプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、第２の層は、約５００ｍｇのβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤の第１の層は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１ｇのプロベネシドを含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤の第１の層は、約５００ｍｇのプロベネシドを含む。
いくつかの実施形態では、第２の層は、約５００ｍｇのβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩を含み、第１の層は、約５００ｍｇのプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、第２の層は、
Figure 0007295964000001
 を含む。
いくつかの実施形態では、第２の層は、化合物ＩＩＩ－２を含む。
いくつかの実施形態では、第２の層は、化合物ＩＩＩ－２ａを含む。
いくつかの実施形態では、第２の層は、化合物ＩＩＩ－２ｂを含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤の第２の層は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１ｇの化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、または化合物ＩＩＩ－２ｂを含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤の第２の層は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１ｇの化合物ＩＩＩ－２を含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤の第２の層は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１ｇの化合物ＩＩＩ－２ａを含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤の第２の層は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１ｇの化合物ＩＩＩ－２ｂを含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤の第２の層は、約５００ｍｇの化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、または化合物ＩＩＩ－２ｂを含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤の第２の層は、約５００ｍｇの化合物ＩＩＩ－２を含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤の第２の層は、約５００ｍｇの化合物ＩＩＩ－２ａを含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤の第２の層は、約５００ｍｇの化合物ＩＩＩ－２ｂを含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、医薬賦形剤のうちの１つ以上をさらに含む。
いくつかの実施形態では、医薬賦形剤のうちの１つ以上は、セルロース、クロスカメロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｓｃａｍｅｌｌｏｓｅ）、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約２２７±２００ｍｇ、約２２７±１５０ｍｇ、約２２７±１００ｍｇ、約２２７±９０ｍｇ、約２２７±８０ｍｇ、約２２７±７０ｍｇ、約２２７±６０ｍｇ、約２２７±５０ｍｇ、約２２７±４０ｍｇ、約２２７±３０ｍｇ、約２２７±２０ｍｇ、約２２７±１５ｍｇ、約２２７±１０ｍｇ、または約２２７±５ｍｇの微結晶性セルロース（例えば、約２２７ｍｇの微結晶性セルロース）をさらに含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約２２５±２００ｍｇ、約２２５±１５０ｍｇ、約２２５±１００ｍｇ、約２２５±９０ｍｇ、約２２５±８０ｍｇ、約２２５±７０ｍｇ、約２２５±６０ｍｇ、約２２５±５０ｍｇ、約２２５±４０ｍｇ、約２２５±３０ｍｇ、約２２５±２０ｍｇ、約２２５±１５ｍｇ、約２２５±１０ｍｇ、または約２２５±５ｍｇの微結晶性セルロース（例えば、約２２５ｍｇの微結晶性セルロース）をさらに含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約５６±５０ｍｇ、約５６±４５ｍｇ、約５６±４０ｍｇ、約５６±３５ｍｇ、約５６±３０ｍｇ、約５６±２５ｍｇ、約５６±２０ｍｇ、約５６±１５ｍｇ、約５６±１０ｍｇ、約５６±５ｍｇ、約５６±４ｍｇ、約５６±３ｍｇ、または約５６±２ｍｇのクロスカメロースナトリウム（例えば、約５６ｍｇのクロスカメロースナトリウム）をさらに含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約３．３±３ｍｇ、約３．３±２．５ｍｇ、約３．３±２ｍｇ、約３．３±１．８ｍｇ、約３．３±１．６ｍｇ、約３．３±１．４ｍｇ、約３．３±１．２ｍｇ、約３．３±１ｍｇ、約３．３±０．９ｍｇ、約３．３±０．８ｍｇ、約３．３±０．７ｍｇ、約３．３±０．６ｍｇ、約３．３±０．５ｍｇ、約３．３±０．４ｍｇ、約３．３±０．３ｍｇ、約３．３±０．２ｍｇ、または約３．３±０．１ｍｇの顆粒内ステアリン酸マグネシウム（例えば、約３．３ｍｇの顆粒内ステアリン酸マグネシウム）をさらに含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約６．９±３ｍｇ、約６．９±２．５ｍｇ、約６．９±２ｍｇ、約６．９±１．８ｍｇ、約６．９±１．６ｍｇ、約６．９±１．４ｍｇ、約６．９±１．２ｍｇ、約６．９±１ｍｇ、約６．９±０．９ｍｇ、約６．９±０．８ｍｇ、約６．９±０．７ｍｇ、約６．９±０．６ｍｇ、約６．９±０．５ｍｇ、約６．９±０．４ｍｇ、約６．９±０．３ｍｇ、約６．９±０．２ｍｇ、または約６．９±０．１ｍｇの顆粒外ステアリン酸マグネシウム（例えば、約６．９ｍｇの顆粒外ステアリン酸マグネシウム）をさらに含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約７０±５０ｍｇ、約７０±４５ｍｇ、約７０±４０ｍｇ、約７０±３５ｍｇ、約７０±３０ｍｇ、約７０±２５ｍｇ、約７０±２０ｍｇ、約７０±１５ｍｇ、約７０±１０ｍｇ、約７０±５ｍｇ、約７０±４ｍｇ、約７０±３ｍｇ、または約７０±２ｍｇのラクトース一水和物３１６（例えば、約７０ｍｇのラクトース一水和物３１６）をさらに含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約６９±５０ｍｇ、約６９±４５ｍｇ、約６９±４０ｍｇ、約６９±３５ｍｇ、約６９±３０ｍｇ、約６９±２５ｍｇ、約６９±２０ｍｇ、約６９±１５ｍｇ、約６９±１０ｍｇ、約６９±５ｍｇ、約６９±４ｍｇ、約６９±３ｍｇ、または約６９±２ｍｇのラクトース一水和物３１６（例えば、約６９ｍｇのラクトース一水和物３１６）をさらに含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約２１±２０ｍｇ、約２１±１５ｍｇ、約２１±１０ｍｇ、約２１±５ｍｇ、約２１±４ｍｇ、約２１±３ｍｇ、約２１±２ｍｇ、約２１±１．８ｍｇ、約２１±１．６ｍｇ、約２１±１．４ｍｇ、約２１±１．２ｍｇ、約２１±１ｍｇ、約２１±０．９ｍｇ、約２１±０．８ｍｇ、約２１±０．７ｍｇ、約２１±０．６ｍｇ、または約２１±０．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（例えば、約２１．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース）をさらに含む。
いくつかの態様において、本開示は、
約５００ｍｇのプロベネシドを含む第１の層と、
約５００ｍｇの化合物ＩＩＩ－２ｂを含む第２の層と、を含む、二層錠剤を提供する。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、
約２２７±２００ｍｇ、約２２７±１５０ｍｇ、約２２７±１００ｍｇ、約２２７±９０ｍｇ、約２２７±８０ｍｇ、約２２７±７０ｍｇ、約２２７±６０ｍｇ、約２２７±５０ｍｇ、約２２７±４０ｍｇ、約２２７±３０ｍｇ、約２２７±２０ｍｇ、約２２７±１５ｍｇ、約２２７±１０ｍｇ、または約２２７±５ｍｇの微結晶性セルロースと、
約５６±５０ｍｇ、約５６±４５ｍｇ、約５６±４０ｍｇ、約５６±３５ｍｇ、約５６±３０ｍｇ、約５６±２５ｍｇ、約５６±２０ｍｇ、約５６±１５ｍｇ、約５６±１０ｍｇ、約５６±５ｍｇ、約５６±４ｍｇ、約５６±３ｍｇ、または約５６±２ｍｇのクロスカメロースナトリウムと、
約３．３±３ｍｇ、約３．３±２．５ｍｇ、約３．３±２ｍｇ、約３．３±１．８ｍｇ、約３．３±１．６ｍｇ、約３．３±１．４ｍｇ、約３．３±１．２ｍｇ、約３．３±１ｍｇ、約３．３±０．９ｍｇ、約３．３±０．８ｍｇ、約３．３±０．７ｍｇ、約３．３±０．６ｍｇ、約３．３±０．５ｍｇ、約３．３±０．４ｍｇ、約３．３±０．３ｍｇ、約３．３±０．２ｍｇ、または約３．３±０．１ｍｇの顆粒内ステアリン酸マグネシウムと、
約６．９±３ｍｇ、約６．９±２．５ｍｇ、約６．９±２ｍｇ、約６．９±１．８ｍｇ、約６．９±１．６ｍｇ、約６．９±１．４ｍｇ、約６．９±１．２ｍｇ、約６．９±１ｍｇ、約６．９±０．９ｍｇ、約６．９±０．８ｍｇ、約６．９±０．７ｍｇ、約６．９±０．６ｍｇ、約６．９±０．５ｍｇ、約６．９±０．４ｍｇ、約６．９±０．３ｍｇ、約６．９±０．２ｍｇ、または約６．９±０．１ｍｇの顆粒外ステアリン酸マグネシウムと、
約７０±５０ｍｇ、約７０±４５ｍｇ、約７０±４０ｍｇ、約７０±３５ｍｇ、約７０±３０ｍｇ、約７０±２５ｍｇ、約７０±２０ｍｇ、約７０±１５ｍｇ、約７０±１０ｍｇ、約７０±５ｍｇ、約７０±４ｍｇ、約７０±３ｍｇ、または約７０±２ｍｇのラクトース一水和物３１６と、
約２１±２０ｍｇ、約２１±１５ｍｇ、約２１±１０ｍｇ、約２１±５ｍｇ、約２１±４ｍｇ、約２１±３ｍｇ、約２１±２ｍｇ、約２１±１．８ｍｇ、約２１±１．６ｍｇ、約２１±１．４ｍｇ、約２１±１．２ｍｇ、約２１±１ｍｇ、約２１±０．９ｍｇ、約２１±０．８ｍｇ、約２１±０．７ｍｇ、約２１±０．６ｍｇ、または約２１±０．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、
約２２５±２００ｍｇ、約２２５±１５０ｍｇ、約２２５±１００ｍｇ、約２２５±９０ｍｇ、約２２５±８０ｍｇ、約２２５±７０ｍｇ、約２２５±６０ｍｇ、約２２５±５０ｍｇ、約２２５±４０ｍｇ、約２２５±３０ｍｇ、約２２５±２０ｍｇ、約２２５±１５ｍｇ、約２２５±１０ｍｇ、または約２２５±５ｍｇの微結晶性セルロースと、
約５６±５０ｍｇ、約５６±４５ｍｇ、約５６±４０ｍｇ、約５６±３５ｍｇ、約５６±３０ｍｇ、約５６±２５ｍｇ、約５６±２０ｍｇ、約５６±１５ｍｇ、約５６±１０ｍｇ、約５６±５ｍｇ、約５６±４ｍｇ、約５６±３ｍｇ、または約５６±２ｍｇのクロスカメロースナトリウムと、
約３．３±３ｍｇ、約３．３±２．５ｍｇ、約３．３±２ｍｇ、約３．３±１．８ｍｇ、約３．３±１．６ｍｇ、約３．３±１．４ｍｇ、約３．３±１．２ｍｇ、約３．３±１ｍｇ、約３．３±０．９ｍｇ、約３．３±０．８ｍｇ、約３．３±０．７ｍｇ、約３．３±０．６ｍｇ、約３．３±０．５ｍｇ、約３．３±０．４ｍｇ、約３．３±０．３ｍｇ、約３．３±０．２ｍｇ、または約３．３±０．１ｍｇの顆粒内ステアリン酸マグネシウムと、
約６．９±３ｍｇ、約６．９±２．５ｍｇ、約６．９±２ｍｇ、約６．９±１．８ｍｇ、約６．９±１．６ｍｇ、約６．９±１．４ｍｇ、約６．９±１．２ｍｇ、約６．９±１ｍｇ、約６．９±０．９ｍｇ、約６．９±０．８ｍｇ、約６．９±０．７ｍｇ、約６．９±０．６ｍｇ、約６．９±０．５ｍｇ、約６．９±０．４ｍｇ、約６．９±０．３ｍｇ、約６．９±０．２ｍｇ、または約６．９±０．１ｍｇの顆粒外ステアリン酸マグネシウムと、
約６９±５０ｍｇ、約６９±４５ｍｇ、約６９±４０ｍｇ、約６９±３５ｍｇ、約６９±３０ｍｇ、約６９±２５ｍｇ、約６９±２０ｍｇ、約６９±１５ｍｇ、約６９±１０ｍｇ、約６９±５ｍｇ、約６９±４ｍｇ、約６９±３ｍｇ、または約６９±２ｍｇのラクトース一水和物３１６と、
約２１±２０ｍｇ、約２１±１５ｍｇ、約２１±１０ｍｇ、約２１±５ｍｇ、約２１±４ｍｇ、約２１±３ｍｇ、約２１±２ｍｇ、約２１±１．８ｍｇ、約２１±１．６ｍｇ、約２１±１．４ｍｇ、約２１±１．２ｍｇ、約２１±１ｍｇ、約２１±０．９ｍｇ、約２１±０．８ｍｇ、約２１±０．７ｍｇ、約２１±０．６ｍｇ、または約２１±０．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、
約２２０ｍｇ～約２３０ｍｇの微結晶性セルロースと、
約５０ｍｇ～約６０ｍｇのクロスカメロースナトリウムと、
約３ｍｇ～約４ｍｇの顆粒内ステアリン酸マグネシウムと、
約６ｍｇ～約８ｍｇの顆粒外ステアリン酸マグネシウムと、
約６５ｍｇ～約７５ｍｇのラクトース一水和物３１６と、
約２０～約２３ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、
約２２７ｍｇの微結晶性セルロースと、
約５６ｍｇのクロスカメロースナトリウムと、
約３．３ｍｇの顆粒内ステアリン酸マグネシウムと、
約６．９ｍｇの顆粒外ステアリン酸マグネシウムと、
約７０ｍｇのラクトース一水和物３１６と、
約２１．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、
約２２５ｍｇの微結晶性セルロースと、
約５６ｍｇのクロスカメロースナトリウムと、
約３．３ｍｇの顆粒内ステアリン酸マグネシウムと、
約６．９ｍｇの顆粒外ステアリン酸マグネシウムと、
約６９ｍｇのラクトース一水和物３１６と、
約２１．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に開示される方法によって調製される。
いくつかの態様において、本開示は、本明細書に開示される方法によって調製される二層錠剤を提供する。
二層錠剤の物理的性質
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、白色、黄色、ピンク色、またはそれらの間の任意の色を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、楕円形を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約１９±１０ｍｍ、約１９±９ｍｍ、約１９±８ｍｍ、約１９±７ｍｍ、約１９±６ｍｍ、約１９±５ｍｍ、約１９±４ｍｍ、約１９±３ｍｍ、約１９±２ｍｍ、約１９±１ｍｍ、約１９±０．８ｍｍ、約１９±０．６ｍｍ、約１９±０．５ｍｍ、約１９±０．４ｍｍ、約１９±０．３ｍｍ、約１９±０．２ｍｍ、または約１９±０．１ｍｍ（例えば、約１９ｍｍ）の長さを有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約１０．３±２０ｍｍ、約１０．３±１８ｍｍ、約１０．３±１６ｍｍ、約１０．３±１４ｍｍ、約１０．３±１２ｍｍ、約１０．３±１０ｍｍ、約１０．３±９ｍｍ、約１０．３±８ｍｍ、約１０．３±７ｍｍ、約１０．３±６ｍｍ、約１０．３±５ｍｍ、約１０．３±４ｍｍ、約１０．３±３ｍｍ、約１０．３±２ｍｍ、約１０．３±１ｍｍ、約１０．３±０．８ｍｍ、約１０．３±０．６ｍｍ、約１０．３±０．５ｍｍ、約１０．３±０．４ｍｍ、約１０．３±０．３ｍｍ、約１０．３±０．２ｍｍ、または約１０．３±０．１ｍｍ（例えば、約１０．３ｍｍ）の幅を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約８．２±２０ｍｍ、約８．２±１８ｍｍ、約８．２±１６ｍｍ、約８．２±１４ｍｍ、約８．２±１２ｍｍ、約８．２±１０ｍｍ、約８．２±９ｍｍ、約８．２±８ｍｍ、約８．２±７ｍｍ、約８．２±６ｍｍ、約８．２±５ｍｍ、約８．２±４ｍｍ、約８．２±３ｍｍ、約８．２±２ｍｍ、約８．２±１ｍｍ、約８．２±０．８ｍｍ、約８．２±０．６ｍｍ、約８．２±０．５ｍｍ、約８．２±０．４ｍｍ、約８．２±０．３ｍｍ、または約８．２±０．２ｍｍの厚さを有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約８０Ｎを超えるか、約８５Ｎを超えるか、約９０Ｎを超えるか、約９５Ｎを超えるか、約１００Ｎを超えるか、約１０５Ｎを超えるか、約１１０Ｎを超えるか、約１１５Ｎを超えるか、約１２０Ｎを超えるか、約１２５Ｎを超えるか、約１３０Ｎを超えるか、約１４０Ｎを超えるか、約１５０Ｎを超えるか、約１６０Ｎを超えるか、約１７０Ｎを超えるか、約１８０Ｎを超えるか、約１９０Ｎを超えるか、約２００Ｎを超えるか、約２２０Ｎを超えるか、約２４０Ｎを超えるか、約２６０Ｎを超えるか、約２７０Ｎを超えるか、約２８０Ｎを超えるか、約２９０Ｎを超えるか、または約３００Ｎを超える、硬度を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約１２０Ｎを超える硬度を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、３００Ｎ未満の硬度を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約１２０Ｎを超え、３００Ｎ未満の硬度を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の破砕性を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約０．１％未満、約０．０９％未満、約０．０８％未満、約０．０７％未満、約０．０６％未満、約０．０５％未満、約０．０４％未満、約０．０３％未満、約０．０２％未満、または約０．０１％未満の破砕性を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、２０００ｍｍ3未満、約１９００ｍｍ3未満、約１８００ｍｍ3未満、約１７００ｍｍ3未満、約１６００ｍｍ3未満、約１５００ｍｍ3未満、約１４００ｍｍ3未満、約１３００ｍｍ3未満、約１２５０ｍｍ3未満、約１２４０ｍｍ3未満、約１２３０ｍｍ3未満、約１２２０ｍｍ3未満、約１２１０ｍｍ3未満、約１２００ｍｍ3未満、約１１９０ｍｍ3未満、約１１８０ｍｍ3未満、約１１７０ｍｍ3未満、約１１６０ｍｍ3未満、約１１５０ｍｍ3未満、約１１４０ｍｍ3未満、約１１３０ｍｍ3未満、約１１２０ｍｍ3未満、約１１１０ｍｍ3未満、約１１００ｍｍ3未満、約１０８０ｍｍ3未満、約１０６０ｍｍ3未満、約１０４０ｍｍ3未満、約１０２０ｍｍ3未満、または約１０１０ｍｍ3未満の総容積を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約１１５０±３００ｍｍ3、約１１５０±２５０ｍｍ3、約１１５０±２００ｍｍ3、約１１５０±１８０ｍｍ3、約１１５０±１６０ｍｍ3、約１１５０±１５０ｍｍ3、約１１５０±１４０ｍｍ3、約１１５０±１２０ｍｍ3、約１１５０±１００ｍｍ3、約１１５０±９０ｍｍ3、約１１５０±８０ｍｍ3、約１１５０±７０ｍｍ3、約１１５０±６０ｍｍ3、約１１５０±５０ｍｍ3、約１１５０±４５ｍｍ3、約１１５０±４０ｍｍ3、約１１５０±３５ｍｍ3、約１１５０±３０ｍｍ3、約１１５０±２５ｍｍ3、約１１５０±２０ｍｍ3、約１１５０±１５ｍｍ3、約１１５０±１０ｍｍ3、約１１５０±９ｍｍ3、約１１５０±８ｍｍ3、約１１５０±７ｍｍ3、約１１５０±６ｍｍ3、約１１５０±５ｍｍ3、約１１５０±４ｍｍ3、ｍｍ3、または約１１５０±３ｍｍ3（例えば、約１１４８ｍｍ3）の総容積を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約１０５０±３００ｍｍ3、約１０５０±２５０ｍｍ3、約１０５０±２００ｍｍ3、約１０５０±１８０ｍｍ3、約１０５０±１６０ｍｍ3、約１０５０±１５０ｍｍ3、約１０５０±１４０ｍｍ3、約１０５０±１２０ｍｍ3、約１０５０±１００ｍｍ3、約１０５０±９０ｍｍ3、約１０５０±８０ｍｍ3、約１０５０±７０ｍｍ3、約１０５０±６０ｍｍ3、約１０５０±５０ｍｍ3、約１０５０±４５ｍｍ3、約１０５０±４０ｍｍ3、約１０５０±３５ｍｍ3、約１０５０±３０ｍｍ3、約１０５０±２５ｍｍ3、約１０５０±２０ｍｍ3、約１０５０±１５ｍｍ3、約１０５０±１０ｍｍ3、約１０５０±９ｍｍ3、約１０５０±８ｍｍ3、約１０５０±７ｍｍ3、約１０５０±６ｍｍ3、約１０５０±５ｍｍ3、約１０５０±４ｍｍ3、約１０５０±３ｍｍ3、約１０５０±２ｍｍ3、または約１０５０±１ｍｍ3（例えば、約１０５０ｍｍ3）の総容積を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１．８％未満、約１．６％未満、約１．４未満％、約１．２％未満、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の多孔度を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約０．７３±０．５％、約０．７３±０．４５％、約０．７３±０．４％、約０．７３±０．３５％、約０．７３±０．３％、約０．７３±０．２５％、約０．７３±０．２％、約０．７３±０．１５％、約０．７３±０．１％、約０．７３±０．０９％、約０．７３±０．０８％、約０．７３±０．０７％、約０．７３±０．０６％、約０．７３±０．０５％、約０．７３±０．０４％、約０．７３±０．０３％、約０．７３±０．０２％、または約０．７３±０．０１％（例えば、約０．７３％）の多孔度を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約５，０００，０００ｍｍ2未満、約４，０００，０００ｍｍ2未満、約３，０００，０００ｍｍ2未満、約２，０００，０００ｍｍ2未満、約１，０００，０００ｍｍ2未満、約９００，０００ｍｍ2未満、約８００，０００ｍｍ2未満、約７００，０００ｍｍ2未満、約６００，０００ｍｍ2未満、約５００，０００ｍｍ2未満、約４００，０００ｍｍ2未満、約３００，０００ｍｍ2未満、約２００，０００ｍｍ2未満、約１００，０００ｍｍ2未満、約９０，０００ｍｍ2未満、約８０，０００ｍｍ2未満、約７０，０００ｍｍ2未満、約６０，０００ｍｍ2未満、約５０，０００ｍｍ2未満、約４０，０００ｍｍ2未満、約３０，０００ｍｍ2未満、約２０，０００ｍｍ2未満、約１０，０００ｍｍ2未満、約９，０００ｍｍ2未満、約８，０００ｍｍ2未満、約７，０００ｍｍ2未満、約６，０００ｍｍ2未満、約５，０００ｍｍ2未満、約４９００ｍｍ2未満、約４８００ｍｍ2未満、約４７００ｍｍ2未満、約４６００ｍｍ2未満、約４５００ｍｍ2未満、約４４００ｍｍ2未満、約４３００ｍｍ2未満、約４２００ｍｍ2未満、約４１００ｍｍ2未満、約４，０００ｍｍ2未満、約３９００ｍｍ2未満、約３８００ｍｍ2未満、約３７００ｍｍ2未満、約３６００ｍｍ2未満、約３５００ｍｍ2未満、約３４００ｍｍ2未満、約３３００ｍｍ2未満、約３２００ｍｍ2未満、約３１００ｍｍ2未満、約３，０００ｍｍ2未満、約２９００ｍｍ2未満、約２８００ｍｍ2未満、約２７００ｍｍ2未満、約２６００ｍｍ2未満、約２５００ｍｍ2未満、約２４００ｍｍ2未満、約２３００ｍｍ2未満、約２２００ｍｍ2未満、約２１００ｍｍ2未満、約２，０００ｍｍ2未満、約１９００ｍｍ2未満、約１８００ｍｍ2未満、約１７００ｍｍ2未満、約１６００ｍｍ2未満、約１５００ｍｍ2未満、約１４００ｍｍ2未満、約１３００ｍｍ2未満、約１２００ｍｍ2未満、約１１００ｍｍ2未満、または約１，０００ｍｍ2未満の総細孔表面積を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約３，０００ｍｍ2未満の総細孔表面積を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約２０５０±１０００ｍｍ2、約２０５０±９５０ｍｍ2、約２０５０±９００ｍｍ2、約２０５０±８５０ｍｍ2、約２０５０±８００ｍｍ2、約２０５０±７５０ｍｍ2、約２０５０±７００ｍｍ2、約２０５０±６５０ｍｍ2、約２０５０±６００ｍｍ2、約２０５０±５５０ｍｍ2、約２０５０±５００ｍｍ2、約２０５０±４５０ｍｍ2、約２０５０±４００ｍｍ2、約２０５０±３５０ｍｍ2、約２０５０±３００ｍｍ2、約２０５０±２５０ｍｍ2、約２０５０±２００ｍｍ2、約２０５０±１５０ｍｍ2、約２０５０±１００ｍｍ2、約２０５０±９０ｍｍ2、約２０５０±８０ｍｍ2、約２０５０±７０ｍｍ2、約２０５０±６０ｍｍ2、約２０５０±５０ｍｍ2、約２０５０±４０ｍｍ2、約２０５０±３０ｍｍ2、約２０５０±２０ｍｍ2、約２０５０±１０ｍｍ2、または約２０５０±５ｍｍ2（例えば、約２０４５ｍｍ2）の総細孔表面積を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約１，０００，０００以下、約９００，０００以下、約８００，０００以下、約７００，０００以下、約６００，０００以下、約５００，０００以下、約４００，０００以下、約３９０，０００以下、約３８０，０００以下、約３７０，０００以下、約３６０，０００以下、約３５０，０００以下、約３４０，０００以下、約３３０，０００以下、約３２０，０００以下、約３１０，０００以下、約３００，０００以下、約２９０，０００以下、約２８０，０００以下、約２７０，０００以下、約２６０，０００以下、約２５０，０００以下、約２４０，０００以下、約２３０，０００以下、約２２０，０００以下、約２１０，０００以下、約２００，０００以下、約１９０，０００以下、約１８０，０００以下、約１７０，０００以下、約１６０，０００以下、約１５０，０００以下、約１４０，０００以下、約１３０，０００以下、約１２０，０００以下、約１１０，０００以下、約１００，０００以下、約９０，０００以下、約８０，０００以下、約７０，０００以下、約６０，０００以下、約５０，０００以下、約４０，０００以下、約３０，０００以下、約２０，０００以下、約１０，０００以下、約９，０００以下、約８，０００以下、約７，０００以下、約６，０００以下、または約５，０００以下の総細孔数を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約２５５，０００±２００，０００、約２５５，０００±１５０，０００、約２５５，０００±１００，０００、約２５５，０００±９０，０００、約２５５，０００±８０，０００、約２５５，０００±７０，０００、約２５５，０００±６０，０００、約２５５，０００±５０，０００、約２５５，０００±４０，０００、約２５５，０００±３０，０００、約２５５，０００±２０，０００、または約２５５，０００±１０，０００の総細孔数を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約１０ｍｍ3以下、約９ｍｍ3以下、約８ｍｍ3以下、約７ｍｍ3以下、約６ｍｍ3以下、約５ｍｍ3以下、約４ｍｍ3以下、約３ｍｍ3以下、約２ｍｍ3以下、約１．９ｍｍ3以下、約１．８ｍｍ3以下、約１．７ｍｍ3以下、約１．６ｍｍ3以下、約１．５ｍｍ3以下、約１．４ｍｍ3以下、約１．３ｍｍ3以下、約１．２ｍｍ3以下、約１．１ｍｍ3以下、約１．０ｍｍ3以下、約０．９５ｍｍ3以下、約０．９０ｍｍ3以下、約０．８５ｍｍ3以下、約０．８０ｍｍ3以下、約０．７５ｍｍ3以下、約０．７０ｍｍ3以下、約０．６５ｍｍ3以下、約０．６０ｍｍ3以下、約０．５５ｍｍ3以下、約０．５０ｍｍ3以下、約０．４５ｍｍ3以下、約０．４０ｍｍ3以下、約０．３５ｍｍ3以下、約０．３０ｍｍ3以下、約０．２５ｍｍ3以下、約０．２０ｍｍ3以下、約０．１５ｍｍ3以下、約０．１０ｍｍ3以下、約０．０９ｍｍ3以下、約０．０８ｍｍ3以下、約０．０７ｍｍ3以下、約０．０６ｍｍ3以下、約０．０５ｍｍ3以下、約０．０４ｍｍ3以下、約０．０３ｍｍ3以下、約０．０２ｍｍ3以下、または約０．０１ｍｍ3の最大細孔容積を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約０．８４±０．５ｍｍ3、約０．８４±０．４５ｍｍ3、約０．８４±０．４ｍｍ3、約０．８４±０．３５ｍｍ3、約０．８４±０．３ｍｍ3、約０．８４±０．２５ｍｍ3、約０．８４±０．２ｍｍ3、約０．８４±０．１５ｍｍ3、約０．８４±０．１ｍｍ3、約０．８４±０．０９ｍｍ3、約０．８４±０．０８ｍｍ3、約０．８４±０．０７ｍｍ3、約０．８４±０．０６ｍｍ3、約０．８４±０．０５ｍｍ3、約０．８４±０．０４ｍｍ3、約０．８４±０．０３ｍｍ3、約０．８４±０．０２ｍｍ3、または約０．８４±０．０１ｍｍ3の最大細孔容積を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、約１９％以下、約１８％以下、約１７％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、または約１％以下の最大細孔容積と総細孔容積との間の比を有するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約１０±９％、約１０±８％、約１０±７％、約１０±６％、約１０±５％、約１０±４．５％、約１０±４％、約１０±３．５％、約１０±３％、約１０±２．５％、約１０±２％、約１０±１．９％、約１０±１．８％、約１０±１．７％、約１０±１．６％、約１０±１．５％、約１０±１．４％、約１０±１．３％、約１０±１．２％、約１０±１．１％、約１０±１．０％、約１０±０．９％、約１０±０．８％、約１０±０．７％、約１０±０．６％、約１０±０．５％、約１０±０．４％、約１０±０．３％、約１０±０．２％、または約１０±０．１％の最大細孔容積と総細孔容積との間の比を有するように構成される。
二層錠剤の物理化学的性質
本開示の二層錠剤は、本明細書に開示される物理化学的特性のうちの１つ以上を有し得ることが理解される。
β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩のインビトロ放出
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約４０±２０％、約４０±１８％、約４０±１６％、約４０±１４％、約４０±１２％、約４０±１０％、約４０±９％、約４０±８％、約４０±７％、約４０±６％、約４０±５％、約４０±４％、約４０±３％、約４０±２％、または約４０±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約６３±２０％、約６３±１８％、約６３±１６％、約６３±１４％、約６３±１２％、約６３±１０％、約６３±９％、約６３±８％、約６３±７％、約６３±６％、約６３±５％、約６３±４％、約６３±３％、約６３±２％、または約６３±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約７４±１０％、約７４±９％、約７４±８％、約７４±７％、約７４±６％、約７４±５％、約７４±４％、約７４±３％、約７４±２％、または約７４±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約２０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８０±１０％、約８０±９％、約８０±８％、約８０±７％、約８０±６％、約８０±５％、約８０±４％、約８０±３％、約８０±２％、または約８０±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約３０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８７±５％、約８７±４％、約８７±３％、約８７±２％、または約８７±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約４５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約９１±５％、約９１±４％、約９１±３％、約９１±２％、または約９１±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、
約５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約４０±２０％、約４０±１８％、約４０±１６％、約４０±１４％、約４０±１２％、約４０±１０％、約４０±９％、約４０±８％、約４０±７％、約４０±６％、約４０±５％、約４０±４％、約４０±３％、約４０±２％、または約４０±１％と、
約１０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約６３±２０％、約６３±１８％、約６３±１６％、約６３±１４％、約６３±１２％、約６３±１０％、約６３±９％、約６３±８％、約６３±７％、約６３±６％、約６３±５％、約６３±４％、約６３±３％、約６３±２％、または約６３±１％と、
約１５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約７４±１０％、約７４±９％、約７４±８％、約７４±７％、約７４±６％、約７４±５％、約７４±４％、約７４±３％、約７４±２％、または約７４±１％と、
約２０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８０±１０％、約８０±９％、約８０±８％、約８０±７％、約８０±６％、約８０±５％、約８０±４％、約８０±３％、約８０±２％、または約８０±１％と、
約３０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８７±５％、約８７±４％、約８７±３％、約８７±２％、または約８７±１％と、
約４５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約９１±５％、約９１±４％、約９１±３％、約９１±２％、または約９１±１％と、を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約４７±２０％、約４７±１８％、約４７±１６％、約４７±１４％、約４７±１２％、約４７±１０％、約４７±９％、約４７±８％、約４７±７％、約４７±６％、約４７±５％、約４７±４％、約４７±３％、約４７±２％、または約４７±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約７１±２０％、約７１±１８％、約７１±１６％、約７１±１４％、約７１±１２％、約７１±１０％、約７１±９％、約７１±８％、約７１±７％、約７１±６％、約７１±５％、約７１±４％、約７１±３％、約７１±２％、または約７１±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８２±１０％、約８２±９％、約８２±８％、約８２±７％、約８２±６％、約８２±５％、約８２±４％、約８２±３％、約８２±２％、または約８２±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約２０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８９±１０％、約８９±９％、約８９±８％、約８９±７％、約８９±６％、約８９±５％、約８９±４％、約８９±３％、約８９±２％、または約８９±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約３０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約９５±５％、約９５±４％、約９５±３％、約９５±２％、または約９５±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、
約５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約４７±２０％、約４７±１８％、約４７±１６％、約４７±１４％、約４７±１２％、約４７±１０％、約４７±９％、約４７±８％、約４７±７％、約４７±６％、約４７±５％、約４７±４％、約４７±３％、約４７±２％、または約４７±１％と、
約１０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約７１±２０％、約７１±１８％、約７１±１６％、約７１±１４％、約７１±１２％、約７１±１０％、約７１±９％、約７１±８％、約７１±７％、約７１±６％、約７１±５％、約７１±４％、約７１±３％、約７１±２％、または約７１±１％と、
約１５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８２±１０％、約８２±９％、約８２±８％、約８２±７％、約８２±６％、約８２±５％、約８２±４％、約８２±３％、約８２±２％、または約８２±１％と、
約２０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８９±１０％、約８９±９％、約８９±８％、約８９±７％、約８９±６％、約８９±５％、約８９±４％、約８９±３％、約８９±２％、または約８９±１％と、
約３０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約９５±５％、約９５±４％、約９５±３％、約９５±２％、または約９５±１％と、を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜８１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約４７±２０％、約４７±１８％、約４７±１６％、約４７±１４％、約４７±１２％、約４７±１０％、約４７±９％、約４７±８％、約４７±７％、約４７±６％、約４７±５％、約４７±４％、約４７±３％、約４７±２％、または約４７±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜８１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約７０±２０％、約７０±１８％、約７０±１６％、約７０±１４％、約７０±１２％、約７０±１０％、約７０±９％、約７０±８％、約７０±７％、約７０±６％、約７０±５％、約７０±４％、約７０±３％、約７０±２％、または約７０±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜８１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８１±１０％、約８１±９％、約８１±８％、約８１±７％、約８１±６％、約８１±５％、約８１±４％、約８１±３％、約８１±２％、または約８１±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜８１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約２０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８７±１０％、約８７±９％、約８７±８％、約８７±７％、約８７±６％、約８７±５％、約８７±４％、約８７±３％、約８７±２％、または約８７±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜８１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約３０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約９３±５％、約９３±４％、約９３±３％、約９３±２％、または約９３±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜８１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、
約５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約４７±２０％、約４７±１８％、約４７±１６％、約４７±１４％、約４７±１２％、約４７±１０％、約４７±９％、約４７±８％、約４７±７％、約４７±６％、約４７±５％、約４７±４％、約４７±３％、約４７±２％、または約４７±１％と、
約１０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約７０±２０％、約７０±１８％、約７０±１６％、約７０±１４％、約７０±１２％、約７０±１０％、約７０±９％、約７０±８％、約７０±７％、約７０±６％、約７０±５％、約７０±４％、約７０±３％、約７０±２％、または約７０±１％と、
約１５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８１±１０％、約８１±９％、約８１±８％、約８１±７％、約８１±６％、約８１±５％、約８１±４％、約８１±３％、約８１±２％、または約８１±１％と、
約２０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８７±１０％、約８７±９％、約８７±８％、約８７±７％、約８７±６％、約８７±５％、約８７±４％、約８７±３％、約８７±２％、または約８７±１％と、
約３０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約９３±５％、約９３±４％、約９３±３％、約９３±２％、または約９３±１％と、を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約４７±２０％、約４７±１８％、約４７±１６％、約４７±１４％、約４７±１２％、約４７±１０％、約４７±９％、約４７±８％、約４７±７％、約４７±６％、約４７±５％、約４７±４％、約４７±３％、約４７±２％、または約４７±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約７１±２０％、約７１±１８％、約７１±１６％、約７１±１４％、約７１±１２％、約７１±１０％、約７１±９％、約７１±８％、約７１±７％、約７１±６％、約７１±５％、約７１±４％、約７１±３％、約７１±２％、または約７１±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８４±１０％、約８４±９％、約８４±８％、約８４±７％、約８４±６％、約８４±５％、約８４±４％、約８４±３％、約８４±２％、または約８４±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約２０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約９２±１０％、約９２±９％、約９２±８％、約９２±７％、約９２±６％、約９２±５％、約９２±４％、約９２±３％、約９２±２％、または約９２±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、
約５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約４７±２０％、約４７±１８％、約４７±１６％、約４７±１４％、約４７±１２％、約４７±１０％、約４７±９％、約４７±８％、約４７±７％、約４７±６％、約４７±５％、約４７±４％、約４７±３％、約４７±２％、または約４７±１％と、
約１０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約７１±２０％、約７１±１８％、約７１±１６％、約７１±１４％、約７１±１２％、約７１±１０％、約７１±９％、約７１±８％、約７１±７％、約７１±６％、約７１±５％、約７１±４％、約７１±３％、約７１±２％、または約７１±１％と、
約１５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８４±１０％、約８４±９％、約８４±８％、約８４±７％、約８４±６％、約８４±５％、約８４±４％、約８４±３％、約８４±２％、または約８４±１％と、
約２０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約９２±１０％、約９２±９％、約９２±８％、約９２±７％、約９２±６％、約９２±５％、約９２±４％、約９２±３％、約９２±２％、または約９２±１％と、を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約５２±２０％、約５２±１８％、約５２±１６％、約５２±１４％、約５２±１２％、約５２±１０％、約５２±９％、約５２±８％、約５２±７％、約５２±６％、約５２±５％、約５２±４％、約５２±３％、約５２±２％、または約５２±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約７４±２０％、約７４±１８％、約７４±１６％、約７４±１４％、約７４±１２％、約７４±１０％、約７４±９％、約７４±８％、約７４±７％、約７４±６％、約７４±５％、約７４±４％、約７４±３％、約７４±２％、または約７４±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８４±１０％、約８４±９％、約８４±８％、約８４±７％、約８４±６％、約８４±５％、約８４±４％、約８４±３％、約８４±２％、または約８４±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約２０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８９±１０％、約８９±９％、約８９±８％、約８９±７％、約８９±６％、約８９±５％、約８９±４％、約８９±３％、約８９±２％、または約８９±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約３０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約９５±５％、約９５±４％、約９５±３％、約９５±２％、または約９５±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、
約５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約５２±２０％、約５２±１８％、約５２±１６％、約５２±１４％、約５２±１２％、約５２±１０％、約５２±９％、約５２±８％、約５２±７％、約５２±６％、約５２±５％、約５２±４％、約５２±３％、約５２±２％、または約５２±１％と、
約１０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約７４±２０％、約７４±１８％、約７４±１６％、約７４±１４％、約７４±１２％、約７４±１０％、約７４±９％、約７４±８％、約７４±７％、約７４±６％、約７４±５％、約７４±４％、約７４±３％、約７４±２％、または約７４±１％と、
約１５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８４±１０％、約８４±９％、約８４±８％、約８４±７％、約８４±６％、約８４±５％、約８４±４％、約８４±３％、約８４±２％、または約８４±１％と、
約２０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８９±１０％、約８９±９％、約８９±８％、約８９±７％、約８９±６％、約８９±５％、約８９±４％、約８９±３％、約８９±２％、または約８９±１％と、
約３０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約９５±５％、約９５±４％、約９５±３％、約９５±２％、または約９５±１％と、を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約５３±２０％、約５３±１８％、約５３±１６％、約５３±１４％、約５３±１２％、約５３±１０％、約５３±９％、約５３±８％、約５３±７％、約５３±６％、約５３±５％、約５３±４％、約５３±３％、約５３±２％、または約５３±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約７７±２０％、約７７±１８％、約７７±１６％、約７７±１４％、約７７±１２％、約７７±１０％、約７７±９％、約７７±８％、約７７±７％、約７７±６％、約７７±５％、約７７±４％、約７７±３％、約７７±２％、または約７７±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８７±１０％、約８７±９％、約８７±８％、約８７±７％、約８７±６％、約８７±５％、約８７±４％、約８７±３％、約８７±２％、または約８７±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約２０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約９３±５％、約９３±４％、約９３±３％、約９３±２％、または約９３±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約３０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約９８±２％、約９８±１．８％、約９８±１．６％、約９８±１．４％、約９８±１．２％、約９８±１％、約９８±０．９％、約９８±０．８％、約９８±０．７％、約９８±０．６％、約９８±０．５％、約９８±０．４％、約９８±０．３％、約９８±０．２％、または約９８±０．１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、
約５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約５３±２０％、約５３±１８％、約５３±１６％、約５３±１４％、約５３±１２％、約５３±１０％、約５３±９％、約５３±８％、約５３±７％、約５３±６％、約５３±５％、約５３±４％、約５３±３％、約５３±２％、または約５３±１％と、
約１０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約７７±２０％、約７７±１８％、約７７±１６％、約７７±１４％、約７７±１２％、約７７±１０％、約７７±９％、約７７±８％、約７７±７％、約７７±６％、約７７±５％、約７７±４％、約７７±３％、約７７±２％、または約７７±１％と、
約１５分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約８７±１０％、約８７±９％、約８７±８％、約８７±７％、約８７±６％、約８７±５％、約８７±４％、約８７±３％、約８７±２％、または約８７±１％と、
約２０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約９３±５％、約９３±４％、約９３±３％、約９３±２％、または約９３±１％と、
約３０分以内に、二層錠剤中のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、もしくは化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩のうちの約９８±２％、約９８±１．８％、約９８±１．６％、約９８±１．４％、約９８±１．２％、約９８±１％、約９８±０．９％、約９８±０．８％、約９８±０．７％、約９８±０．６％、約９８±０．５％、約９８±０．４％、約９８±０．３％、約９８±０．２％、または約９８±０．１％と、を放出するように構成される。
プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のインビトロ放出
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約２５±２０％、約２５±１８％、約２５±１６％、約２５±１４％、約２５±１２％、約２５±１０％、約２５±９％、約２５±８％、約２５±７％、約２５±６％、約２５±５％、約２５±４％、約２５±３％、約２５±２％、または約２５±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１０分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約６６±２０％、約６６±１８％、約６６±１６％、約６６±１４％、約６６±１２％、約６６±１０％、約６６±９％、約６６±８％、約６６±７％、約６６±６％、約６６±５％、約６６±４％、約６６±３％、約６６±２％、または約６６±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約９２±２０％、約９２±１８％、約９２±１６％、約９２±１４％、約９２±１２％、約９２±１０％、約９２±９％、約９２±８％、約９２±７％、約９２±６％、約９２±５％、約９２±４％、約９２±３％、約９２±２％、または約９２±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、
約５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約２５±１０％、約２５±９％、約２５±８％、約２５±７％、約２５±６％、約２５±５％、約２５±４％、約２５±３％、約２５±２％、または約２５±１％と、
約１０分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約６６±１０％、約６６±９％、約６６±８％、約６６±７％、約６６±６％、約６６±５％、約６６±４％、約６６±３％、約６６±２％、または約６６±１％と、
約１５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約９２±２％、約９２±１．８％、約９２±１．６％、約９２±１．４％、約９２±１．２％、約９２±１％、約９２±０．９％、約９２±０．８％、約９２±０．７％、約９２±０．６％、約９２±０．５％、約９２±０．４％、約９２±０．３％、約９２±０．２％、または約９２±０．１％と、を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約２８±２０％、約２８±１８％、約２８±１６％、約２８±１４％、約２８±１２％、約２８±１０％、約２８±９％、約２８±８％、約２８±７％、約２８±６％、約２８±５％、約２８±４％、約２８±３％、約２８±２％、または約２８±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１０分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約７１±２０％、約７１±１８％、約７１±１６％、約７１±１４％、約７１±１２％、約７１±１０％、約７１±９％、約７１±８％、約７１±７％、約７１±６％、約７１±５％、約７１±４％、約７１±３％、約７１±２％、または約７１±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約９４±２０％、約９４±１８％、約９４±１６％、約９４±１４％、約９４±１２％、約９４±１０％、約９４±９％、約９４±８％、約９４±７％、約９４±６％、約９４±５％、約９４±４％、約９４±３％、約９４±２％、または約９４±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、
約５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約２８±１０％、約２８±９％、約２８±８％、約２８±７％、約２８±６％、約２８±５％、約２８±４％、約２８±３％、約２８±２％、または約２８±１％と、
約１０分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約７１±１０％、約７１±９％、約７１±８％、約７１±７％、約７１±６％、約７１±５％、約７１±４％、約７１±３％、約７１±２％、または約７１±１％と、
約１５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約９４±２％、約９４±１．８％、約９４±１．６％、約９４±１．４％、約９４±１．２％、約９４±１％、約９４±０．９％、約９４±０．８％、約９４±０．７％、約９４±０．６％、約９４±０．５％、約９４±０．４％、約９４±０．３％、約９４±０．２％、または約９４±０．１％と、を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約３０±２０％、約３０±１８％、約３０±１６％、約３０±１４％、約３０±１２％、約３０±１０％、約３０±９％、約３０±８％、約３０±７％、約３０±６％、約３０±５％、約３０±４％、約３０±３％、約３０±２％、または約３０±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１０分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約７２±２０％、約７２±１８％、約７２±１６％、約７２±１４％、約７２±１２％、約７２±１０％、約７２±９％、約７２±８％、約７２±７％、約７２±６％、約７２±５％、約７２±４％、約７２±３％、約７２±２％、または約７２±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約９４±２０％、約９４±１８％、約９４±１６％、約９４±１４％、約９４±１２％、約９４±１０％、約９４±９％、約９４±８％、約９４±７％、約９４±６％、約９４±５％、約９４±４％、約９４±３％、約９４±２％、または約９４±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、
約５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約３０±１０％、約３０±９％、約３０±８％、約３０±７％、約３０±６％、約３０±５％、約３０±４％、約３０±３％、約３０±２％、または約３０±１％と、
約１０分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約７２±１０％、約７２±９％、約７２±８％、約７２±７％、約７２±６％、約７２±５％、約７２±４％、約７２±３％、約７２±２％、または約７２±１％と、
約１５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約９４±２％、約９４±１．８％、約９４±１．６％、約９４±１．４％、約９４±１．２％、約９４±１％、約９４±０．９％、約９４±０．８％、約９４±０．７％、約９４±０．６％、約９４±０．５％、約９４±０．４％、約９４±０．３％、約９４±０．２％、または約９４±０．１％と、を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約４１±２０％、約４１±１８％、約４１±１６％、約４１±１４％、約４１±１２％、約４１±１０％、約４１±９％、約４１±８％、約４１±７％、約４１±６％、約４１±５％、約４１±４％、約４１±３％、約４１±２％、または約４１±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１０分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約８７±２０％、約８７±１８％、約８７±１６％、約８７±１４％、約８７±１２％、約８７±１０％、約８７±９％、約８７±８％、約８７±７％、約８７±６％、約８７±５％、約８７±４％、約８７±３％、約８７±２％、または約８７±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約９６±２０％、約９６±１８％、約９６±１６％、約９６±１４％、約９６±１２％、約９６±１０％、約９６±９％、約９６±８％、約９６±７％、約９６±６％、約９６±５％、約９６±４％、約９６±３％、約９６±２％、または約９６±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、
約５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約４１±１０％、約４１±９％、約４１±８％、約４１±７％、約４１±６％、約４１±５％、約４１±４％、約４１±３％、約４１±２％、または約４１±１％と、
約１０分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約８７±１０％、約８７±９％、約８７±８％、約８７±７％、約８７±６％、約８７±５％、約８７±４％、約８７±３％、約８７±２％、または約８７±１％と、
約１５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約９６±２％、約９６±１．８％、約９６±１．６％、約９６±１．４％、約９６±１．２％、約９６±１％、約９６±０．９％、約９６±０．８％、約９６±０．７％、約９６±０．６％、約９６±０．５％、約９６±０．４％、約９６±０．３％、約９６±０．２％、または約９６±０．１％と、を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約４３±２０％、約４３±１８％、約４３±１６％、約４３±１４％、約４３±１２％、約４３±１０％、約４３±９％、約４３±８％、約４３±７％、約４３±６％、約４３±５％、約４３±４％、約４３±３％、約４３±２％、または約４３±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１０分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約８６±２０％、約８６±１８％、約８６±１６％、約８６±１４％、約８６±１２％、約８６±１０％、約８６±９％、約８６±８％、約８６±７％、約８６±６％、約８６±５％、約８６±４％、約８６±３％、約８６±２％、または約８６±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約９８±２０％、約９８±１８％、約９８±１６％、約９８±１４％、約９８±１２％、約９８±１０％、約９８±９％、約９８±８％、約９８±７％、約９８±６％、約９８±５％、約９８±４％、約９８±３％、約９８±２％、または約９８±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、
約５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約４３±１０％、約４３±９％、約４３±８％、約４３±７％、約４３±６％、約４３±５％、約４３±４％、約４３±３％、約４３±２％、または約４３±１％と、
約１０分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約８６±１０％、約８６±９％、約８６±８％、約８６±７％、約８６±６％、約８６±５％、約８６±４％、約８６±３％、約８６±２％、または約８６±１％と、
約１５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約９８±２％、約９８±１．８％、約９８±１．６％、約９８±１．４％、約９８±１．２％、約９８±１％、約９８±０．９％、約９８±０．８％、約９８±０．７％、約９８±０．６％、約９８±０．５％、約９８±０．４％、約９８±０．３％、約９８±０．２％、または約９８±０．１％と、を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約１０分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約７５±２０％、約７５±１８％、約７５±１６％、約７５±１４％、約７５±１２％、約７５±１０％、約７５±９％、約７５±８％、約７５±７％、約７５±６％、約７５±５％、約７５±４％、約７５±３％、約７５±２％、または約７５±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、約５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約３７±２０％、約３７±１８％、約３７±１６％、約３７±１４％、約３７±１２％、約３７±１０％、約３７±９％、約３７±８％、約３７±７％、約３７±６％、約３７±５％、約３７±４％、約３７±３％、約３７±２％、または約３７±１％を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法（例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法）によりインビトロで測定した場合、
約５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約３７±１０％、約３７±９％、約３７±８％、約３７±７％、約３７±６％、約３７±５％、約３７±４％、約３７±３％、約３７±２％、または約３７±１％と、
約１０分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約７５±１０％、約７５±９％、約７５±８％、約７５±７％、約７５±６％、約７５±５％、約７５±４％、約７５±３％、約７５±２％、または約７５±１％と、
約１５分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約９６±２％、約９６±１．８％、約９６±１．６％、約９６±１．４％、約９６±１．２％、約９６±１％、約９６±０．９％、約９６±０．８％、約９６±０．７％、約９６±０．６％、約９６±０．５％、約９６±０．４％、約９６±０．３％、約９６±０．２％、または約９６±０．１％と、を放出するように構成される。
二層錠剤の物理化学的性質の試験方法
物理化学的特性（例えば、二層錠剤のインビトロ放出特性は、当該技術分野で一般的な方法、例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した試験方法を使用することによって、インビトロで測定され得ることが理解される。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した方法は、方法に記載されているように、パドル装置、バスケット装置、往復シリンダー、またはフロースルーセルを用いて実施される。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した方法は、方法に記載されているようなパドル装置によって実施される。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した方法は、約３７±１０℃、約３７±８℃、約３７±６℃、約３７±５℃、約３７±４℃、約３７±３℃、約３７±２℃、約３７±１℃、または約３７±０．５℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、この方法は、約３７℃の温度で実施されるＵＳＰ＜７１１＞に準拠した方法である。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した方法は、約２．５±２ｍＬ、約２．５±１．８ｍＬ、約２．５±１．６ｍＬ、約２．５±１．４ｍＬ、約２．５±１．２ｍＬ、約２．５±１ｍＬ、約２．５±０．９ｍＬ、約２．５±０．８ｍＬ、約２．５±０．７ｍＬ、約２．５±０．６ｍＬ、約２．５±０．５ｍＬ、約２．５±０．４ｍＬ、約２．５±０．３ｍＬ、約２．５±０．２ｍＬ、または約２．５±０．１ｍＬのサンプリング容量で実施される。いくつかの実施形態では、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した方法は、約２．５ｍＬのサンプリング容量で実施される。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した方法は、約７５±５０ｒｐｍ、約７５±４０ｒｐｍ、約７５±３０ｒｐｍ、約７５±２０ｒｐｍ、約７５±１５ｒｐｍ、約７５±１０ｒｐｍ、または約７５±５ｒｐｍの回転速度で実施される。いくつかの実施形態では、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した方法は、約７５ｒｐｍの回転速度で実施される。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した方法は、約９００±５００ｍＬ、約９００±４５０ｍＬ、約９００±４００ｍＬ、約９００±３５０ｍＬ、約９００±３００ｍＬ、約９００±２５０ｍＬ、約９００±２００ｍＬ、約９００±１５０ｍＬ、約９００±１００ｍＬ、約９００±９０ｍＬ、約９００±８０ｍＬ、約９００±７０ｍＬ、約９００±６０ｍＬ、約９００±５０ｍＬ、約９００±４０ｍＬ、約９００±３０ｍＬ、約９００±２０ｍＬ、または約９００±１０ｍＬの媒体容量で実施される。いくつかの実施形態では、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した方法は、約９００ｍＬの媒体容量で実施される。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した方法は、約６．８±３、約６．８±２．８、約６．８±２．６、約６．８±２．４、約６．８±２．２、約６．８±２、約６．８±１．８、約６．８±１．６、約６．８±１．４、約６．８±１．２、約６．８±１、約６．８±０．９、約６．８±０．８、約６．８±０．７、約６．８±０．６、約６．８±０．５、約６．８±０．４、約６．８±０．３、約６．８±０．２、または約６．８±０．１のｐＨ値で実施される。いくつかの実施形態では、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した方法は、約６．８のｐＨ値で実施される。
いくつかの実施形態では、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した方法は、ＨＰＬＣ（例えば、ＨＰＬＣ－ＵＶ）による分析で実施される。
β－ラクタム化合物
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は、モノバクタムまたはそのプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は、アズトレオナム、チゲモナム、カルモナム、ノカルジシンＡ、それらのプロドラッグ、それらの類似体、またはそれらの誘導体である。
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は、ペネム、カルバペネム、クラバム、またはそれらのプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は、ベンジルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロピシリン、フェネチシリン、アジドシリン、クロメトシリン、ペナメシリン、クロキサシリン（例えば、ジクロキサシリンもしくはフルクロキサシリン）、オキサシリン、ナフシリン、メチシリン、アモキシシリン、アンピシリン（例えば、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、エピシリン、チカルシリン、カルベニシリン、カリンダシリン、テモシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、メシリナム（例えば、ピブメシリナム）、スルベニシリン、それらの薬学的に許容される塩、それらのプロドラッグ、それらの類似体、またはそれらの誘導体である。
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は、ペネム、カルバペネム、またはそれらのプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は、チオペネム、オキシペネム、アミノペネム、アルキルペネム、アリールペネム、またはそれらのプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は、エルタペネム、抗緑膿菌カルバペネム（例えば、ドリペネム、イミペネム、メロペネム）、ビアペネム、パニペネム、スロペネム、テビペネム、ファロペネム、それらの薬学的に許容される塩、それらのプロドラッグ、それらの類似体、またはそれらの誘導体である。
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は、セフェム、カルバセフェム、オキサセフェム、またはそれらのプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、セファピリン、セファゼドン、セファザフルル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファログリシン、セファセトリル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファトリジン、セファクロル、セフォテタン、セファマイシン（例えば、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セファマンドール、セフミノックス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフブペラゾン、セフゾナム、セフメタゾール）、カルバセフェム（例えば、ロラカルベフ）、セフィキシム、セフトリアキソン、抗緑膿菌（例えば、セフタジジム、セフォペラゾン）、セフジニル、セフカペン、セフダロキシム、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフォタキシム、セフピラミド、セフポドキシム、セフチブテン、セフジトレン、セフェタメト、セフォジジム、セフピミゾール、セフスロジン、セフテラム、セフチオレン、オキサセフェム（例えば、フロモキセフ、ラタモキセフ）、セフェピム、セフォゾプラン、セフピローム、セフキノム、セフタロリンフォサミル、セフトロザン、セフトビプロール、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、それらの薬学的に許容される塩、それらのプロドラッグ、それらの類似体、またはそれらの誘導体である
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は、チオペネムまたはそのプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は、式（Ｉ）：
Figure 0007295964000002
 その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その類似体、またはその誘導体であり、式中、Ｒ1は、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルである。
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 0007295964000003
 その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その類似体、またはその誘導体である。
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は、式（Ｉｂ）：
Figure 0007295964000004
 その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その類似体、またはその誘導体である。
いくつかの実施形態では、Ｒ1はＨである。
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 0007295964000005
 その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その類似体、またはその誘導体である。
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は、式（ＩＩａ）：
Figure 0007295964000006
 その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その類似体、またはその誘導体である。
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は、式（ＩＩｂ）：
Figure 0007295964000007
 その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その類似体、またはその誘導体である。
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、任意選択で置換されたアルキルである。
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＩＩｂ）：
Figure 0007295964000008
 それらの薬学的に許容される塩、それらのプロドラッグ、それらの類似体、またはそれらの誘導体のうちのいずれか１つであり、式中、Ｒ2は、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルである。
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は：
Figure 0007295964000009
 それらの薬学的に許容される塩、それらのプロドラッグ、それらの類似体、およびそれらの誘導体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は：
Figure 0007295964000010
 それらの薬学的に許容される塩、それらのプロドラッグ、それらの類似体、およびそれらの誘導体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は、
Figure 0007295964000011
 、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その類似体、およびその誘導体から選択される。
窒素を含む本開示の化合物。いくつかの実施形態では、β－ラクタム化合物は、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、および（ＩＶｂ）：
Figure 0007295964000012
 それらの薬学的に許容される塩、それらのプロドラッグ、それらの類似体、またはそれらの誘導体のうちのいずれか１つであり、式中、Ｒ3は、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｃ2－Ｃ8アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2である。
調製方法
いくつかの態様において、本開示は、二層錠剤を調製する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示の二層錠剤は、本明細書に開示される方法によって調製される。
いくつかの実施形態では、この方法は、
ｉ）プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の粒状材料を第１の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第１の層を形成すること、
ｉｉ）β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の粒状材料を、事前に圧縮された第１の層に添加すること、
ｉｉｉ）事前に圧縮された第１の層および第２の粒状材料を第２の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む。
いくつかの実施形態では、第１の粒状材料は、本明細書に開示されるプロセス（例えば、図１に記載されるプロセス）によって調製される。いくつかの実施形態では、第１の粒状材料は、粉末状もしくは固体のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩と１つ以上の賦形剤との混合物を造粒することによって調製される。
いくつかの実施形態では、第２の粒状材料は、本明細書に開示されるプロセス（例えば、図２に記載されるプロセス）によって調製される。
いくつかの実施形態では、第２の粒状材料は、粉末状もしくは固体のβ－ラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２ｂ）またはその薬学的に許容される塩と１つ以上の賦形剤との混合物を造粒することによって調製される。
いくつかの実施形態では、造粒された混合物は、（例えば、１つ以上のローラー圧縮によって）さらに圧縮され、それによって圧縮されたリボンセクションを形成する。
いくつかの実施形態では、圧縮されたリボンセクションが、１つ以上の適切なサイズのスクリーンを通してさらに造粒、粉砕、および／またはスクリーニングされる。
いくつかの実施形態では、圧縮工程と造粒、破砕、および／またはスクリーニングステップとが１回以上繰り返される。
いくつかの実施形態では、第１の力は、約２０ｋＮ以下、約１９ｋＮ以下、約１８ｋＮ以下、約１７ｋＮ以下、約１６ｋＮ以下、約１５ｋＮ以下、約１４．５ｋＮ以下、約１４ｋＮ以下、約１３．５ｋＮ以下、約１３ｋＮ以下、約１２．５ｋＮ以下、約１２ｋＮ以下、約１１．５ｋＮ以下、約１１ｋＮ以下、約１０．５ｋＮ以下、約１０ｋＮ以下、約９．５ｋＮ以下、約９ｋＮ以下、約８．５ｋＮ以下、約８ｋＮ以下、約７．５ｋＮ以下、約７ｋＮ以下、約６．５ｋＮ、約６ｋＮ以下、約５．５ｋＮ以下、約５ｋＮ以下、約４．５ｋＮ以下、約４ｋＮ以下、約３．５ｋＮ以下、約３ｋＮ以下、約２．５ｋＮ以下、約２ｋＮ以下、約１．５ｋＮ以下、約１ｋＮ以下、または約０．５ｋＮ以下である。
いくつかの実施形態では、第１の力は約１１．５ｋＮ以下である。
いくつかの実施形態では、第２の力は、約５０ｋＮ以下、約４５ｋＮ以下、約４０ｋＮ以下、約３９ｋＮ以下、約３８ｋＮ以下、約３７ｋＮ以下、約３６ｋＮ以下、約３５ｋＮ以下、約３４ｋＮ以下、約３３ｋＮ以下、約３２ｋＮ以下、約３１ｋＮ以下、約３０ｋＮ以下、約２９ｋＮ以下、約２８ｋＮ以下、約２７ｋＮ以下、約２６ｋＮ以下、約２５ｋＮ以下、約２０ｋＮ以下、約１５ｋＮ以下、約１０ｋＮ以下、約９ｋＮ以下、約８ｋＮ以下、約７ｋＮ以下、約６ｋＮ以下、約５ｋＮ以下、約４ｋＮ以下、約３ｋＮ以下、約２ｋＮ以下、約１ｋＮ以下である。
いくつかの実施形態では、第２の力は約３０ｋＮ以下である。
いくつかの実施形態では、第１の力は約１１．５ｋＮ以下であり、第２の力は約３０ｋＮ以下である。
いくつかの実施形態では、この方法は、
ｉ）プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の粒状材料を、約２０ｋＮ以下、約１９ｋＮ以下、約１８ｋＮ以下、約１７ｋＮ以下、約１６ｋＮ以下、約１５ｋＮ以下、約１４．５ｋＮ以下、約１４ｋＮ以下、約１３．５ｋＮ以下、約１３ｋＮ以下、約１２．５ｋＮ以下、約１２ｋＮ以下、約１１．５ｋＮ以下、約１１ｋＮ以下、約１０．５ｋＮ以下、約１０ｋＮ以下、約９．５ｋＮ以下、約９ｋＮ以下、約８．５ｋＮ以下、約８ｋＮ以下、約７．５ｋＮ以下、約７ｋＮ、約６．５ｋＮ以下、約６ｋＮ以下、約５．５ｋＮ以下、約５ｋＮ以下、約４．５ｋＮ以下、約４ｋＮ以下、約３．５ｋＮ以下、約３ｋＮ以下、約２．５ｋＮ以下、約２ｋＮ以下、約１．５ｋＮ以下、または約１ｋＮ以下である第１の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第１の層を形成すること、
ｉｉ）β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の粒状材料を、事前に圧縮された第１の層に添加すること、
ｉｉｉ）事前に圧縮された第１の層および第２の粒状材料を、約５０ｋＮ以下、約４５ｋＮ以下、約４０ｋＮ以下、約３９ｋＮ以下、約３８ｋＮ以下、約３７ｋＮ以下、約３６ｋＮ以下、約３５ｋＮ以下、約３４ｋＮ以下、約３３ｋＮ以下、約３２ｋＮ以下、約３１ｋＮ以下、約３０ｋＮ以下、約２９ｋＮ、約２８ｋＮ以下、約２７ｋＮ以下、約２６ｋＮ以下、約２５ｋＮ以下、約２０ｋＮ以下、約１５ｋＮ以下、約１０ｋＮ以下、約９ｋＮ以下、約８ｋＮ以下、約７ｋＮ以下、約６ｋＮ以下、約５ｋＮ以下、約４ｋＮ以下、約３ｋＮ以下、約２ｋＮ以下、約１ｋＮ以下である第２の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、
ｉ）プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の粒状材料を約１１．５ｋＮ以下である第１の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第１の層を形成すること、
ｉｉ）β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の粒状材料を、事前に圧縮された第１の層に添加すること、
ｉｉｉ）事前に圧縮された第１の層および第２の粒状材料を約３０ｋＮ以下である第２の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む。
いくつかの実施形態では、第１の力は、約１．５±１．２ｋＮ、約１．５±１．１ｋＮ、約１．５±１．０ｋＮ、約１．５±０．９ｋＮ、約１．５±０．８ｋＮ、約１．５±０．７５ｋＮ、約１．５±０．７ｋＮ、約１．５±０．６５ｋＮ、約１．５±０．６ｋＮ、約１．５±０．５５ｋＮ、約１．５±０．５ｋＮ、約１．５±０．４５ｋＮ、約１．５±０．４ｋＮ、約１．５±０．３５ｋＮ、約１．５±０．３ｋＮ、約１．５±０．２５ｋＮ、約１．５±０．２ｋＮ、約１．５±０．１５ｋＮ、約１．５±０．１ｋＮ、または約１．５±０．０５ｋＮである。
いくつかの実施形態では、第１の力は約１．５ｋＮである。
いくつかの実施形態では、第１の力は、約０．５±０．４５ｋＮ、約０．５±０．４ｋＮ、約０．５±０．３５ｋＮ、約０．５±０．３ｋＮ、約０．５±０．２５ｋＮ、約０．５±０．２ｋＮ、約０．５±０．１５ｋＮ、約０．５±０．１ｋＮ、または約０．５±０．０５ｋＮである。
いくつかの実施形態では、第１の力は約０．５ｋＮである。
いくつかの実施形態では、第２の力は、約１１．５±１０ｋＮ、約１１．５±９ｋＮ、約１１．５±８ｋＮ、約１１．５±７ｋＮ、約１１．５±６ｋＮ、約１１．５±５ｋＮ、約１１．５±４ｋＮ、約１１．５±３ｋＮ、約１１．５±２ｋＮ、約１１．５±１ｋＮ、約１１．５±０．９ｋＮ、約１１．５±０．８ｋＮ、約１１．５±０．７ｋＮ、約１１．５±０．６ｋＮ、約１１．５±０．５ｋＮ、約１１．５±０．４ｋＮ、約１１．５±０．３ｋＮ、約１１．５±０．２ｋＮ、または約１１．５±０．１ｋＮである。
いくつかの実施形態では、第２の力は約１１．５ｋＮである。
いくつかの実施形態では、第１の力は約１．５ｋＮであり、第２の力は約３０ｋＮである。
いくつかの実施形態では、この方法は、
ｉ）プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の粒状材料を、約１．５±１．２ｋＮ、約１．５±１．１ｋＮ、約１．５±１．０ｋＮ、約１．５±０．９ｋＮ、約１．５±０．８ｋＮ、約１．５±０．７５ｋＮ、約１．５±０．７ｋＮ、約１．５±０．６５ｋＮ、約１．５±０．６ｋＮ、約１．５±０．５５ｋＮ、約１．５±０．５ｋＮ、約１．５±０．４５ｋＮ、約１．５±０．４ｋＮ、約１．５±０．３５ｋＮ、約１．５±０．３ｋＮ、約１．５±０．２５ｋＮ、約１．５±０．２ｋＮ、約１．５±０．１５ｋＮ、約１．５±０．１ｋＮ、または約１．５±０．０５ｋＮである第１の力で圧縮し、それにより、事前に圧縮された第１の層を形成すること、
ｉｉ）β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の粒状材料を、事前に圧縮された第１の層に添加すること、
ｉｉｉ）事前に圧縮された第１の層および第２の粒状材料を、約１１．５±１０ｋＮ、約１１．５±９ｋＮ、約１１．５±８ｋＮ、約１１．５±７ｋＮ、約１１．５±６ｋＮ、約１１．５±５ｋＮ、約１１．５±４ｋＮ、約１１．５±３ｋＮ、約１１．５±２ｋＮ、約１１．５±１ｋＮ、約１１．５±０．９ｋＮ、約１１．５±０．８ｋＮ、約１１．５±０．７ｋＮ、約１１．５±０．６ｋＮ、約１１．５±０．５ｋＮ、約１１．５±０．４ｋＮ、約１１．５±０．３ｋＮ、約１１．５±０．２ｋＮ、または約１１．５±０．１ｋＮである第２の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、
ｉ）プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の粒状材料を約１．５ｋＮである第１の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第１の層を形成すること、
ｉｉ）β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の粒状材料を、事前に圧縮された第１の層に添加すること、
ｉｉｉ）事前に圧縮された第１の層および第２の粒状材料を約１１．５ｋＮである第２の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む。
いくつかの実施形態では、第１の力は、約１．２５±１．２ｋＮ、約１．２５±１．１ｋＮ、約１．２５±１．０ｋＮ、約１．２５±０．９ｋＮ、約１．２５±０．８ｋＮ、約１．２５±０．７５ｋＮ、約１．２５±０．７ｋＮ、約１．２５±０．６５ｋＮ、約１．２５±０．６ｋＮ、約１．２５±０．５５ｋＮ、約１．２５±０．５ｋＮ、約１．２５±０．４５ｋＮ、約１．２５±０．４ｋＮ、約１．２５±０．３５ｋＮ、約１．２５±０．３ｋＮ、約１．２５±０．２５ｋＮ、約１．２５±０．２ｋＮ、約１．２５±０．１５ｋＮ、約１．２５±０．１ｋＮ、または約１．２５±０．０５ｋＮである。
いくつかの実施形態では、第１の力は約１．２５ｋＮである。
いくつかの実施形態では、第２の力は、約３０±２０ｋＮ、約３０±１５ｋＮ、約３０±１０ｋＮ、約３０±９ｋＮ、約３０±８ｋＮ、約３０±７ｋＮ、約３０±６ｋＮ、約３０±５ｋＮ、約３０±４ｋＮ、約３０±３ｋＮ、約３０±２ｋＮ、約３０±１ｋＮ、約３０±０．９ｋＮ、約３０±０．８ｋＮ、約３０±０．７ｋＮ、約３０±０．６ｋＮ、約３０±０．５ｋＮ、約３０±０．４ｋＮ、約３０±０．３ｋＮ、約３０±０．２ｋＮ、または約３０±０．１ｋＮである。
いくつかの実施形態では、第２の力は約３０ｋＮである。
いくつかの実施形態では、第１の力は約１．２５ｋＮであり、第２の力は約３０ｋＮである。
いくつかの実施形態では、この方法は、
ｉ）プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の粒状材料を、約１．２５±１．２ｋＮ、約１．２５±１．１ｋＮ、約１．２５±１．０ｋＮ、約１．２５±０．９ｋＮ、約１．２５±０．８ｋＮ、約１．２５±０．７５ｋＮ、約１．２５±０．７ｋＮ、約１．２５±０．６５ｋＮ、約１．２５±０．６ｋＮ、約１．２５±０．５５ｋＮ、約１．２５±０．５ｋＮ、約１．２５±０．４５ｋＮ、約１．２５±０．４ｋＮ、約１．２５±０．３５ｋＮ、約１．２５±０．３ｋＮ、約１．２５±０．２５ｋＮ、約１．２５±０．２ｋＮ、約１．２５±０．１５ｋＮ、約１．２５±０．１ｋＮ、または約１．２５±０．０５ｋＮである第１の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第１の層を形成すること、
ｉｉ）β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の粒状材料を、事前に圧縮された第１の層に添加すること、
ｉｉｉ）事前に圧縮された第１の層および第２の粒状材料を、約３０±２０ｋＮ、約３０±１５ｋＮ、約３０±１０ｋＮ、約３０±９ｋＮ、約３０±８ｋＮ、約３０±７ｋＮ、約３０±６ｋＮ、約３０±５ｋＮ、約３０±４ｋＮ、約３０±３ｋＮ、約３０±２ｋＮ、約３０±１ｋＮ、約３０±０．９ｋＮ、約３０±０．８ｋＮ、約３０±０．７ｋＮ、約３０±０．６ｋＮ、約３０±０．５ｋＮ、約３０±０．４ｋＮ、約３０±０．３ｋＮ、約３０±０．２ｋＮ、または約３０±０．１ｋＮである第２の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、
ｉ）プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の粒状材料を約１．２５ｋＮである第１の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第１の層を形成すること、
ｉｉ）β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の粒状材料を、事前に圧縮された第１の層に添加すること、
ｉｉｉ）事前に圧縮された第１の層および第２の粒状材料を約３０ｋＮである第２の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、
ｉｖ）プレコートされた二層錠剤をコーティング剤でコーティングし、それによって二層錠剤を形成することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、コーティング剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む。
いくつかの実施形態では、コーティング剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）または大豆レシチンを含まない。
いくつかの実施形態では、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ Ｗｈｉｔｅ ８０Ｗ６８９１２である。
いくつかの実施形態では、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ ＡＭＢ Ｐｉｎｋ ８０Ｗ２４００２６である。
使用方法
いくつかの態様において、本開示は、疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に開示される薬学的に有効な量の二層錠剤を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、それを必要とする対象における疾患の治療または予防における使用のための、本明細書に開示される二層錠剤を提供する。
治療される対象と疾患
いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、動物である。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、ヒトである。
いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、１８歳以上のヒトである。
いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、１８歳未満のヒトである。
いくつかの実施形態では、疾患は、対象における１つ以上の微生物（例えば、細菌）の集団の増加または減少に関連している。
いくつかの実施形態では、疾患は、対象における１つ以上の微生物（例えば、細菌）の集団の増加に関連している。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、対象における１つ以上の微生物（例えば、細菌）の集団の減少をもたらす。
いくつかの実施形態では、疾患は、対象における１つ以上の微生物（例えば、細菌）の集団の減少に関連している。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、対象における１つ以上の微生物（例えば、細菌）の集団の増加をもたらす。
いくつかの実施形態では、疾患は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ複合体、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｆｏｒｍｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｎｔｕｍ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ Ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、およびＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｂｉｖｉａ、または以下の属：スクシニビブリオ属、アリスティペス属、プレボテラ属、パラプレボテラ属、パラバクテロイデス属、およびオドリバクター属のうちの任意の微生物から選択される１つ以上の細菌の集団の増加または減少に関連している。
いくつかの実施形態では、疾患は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓから選択される１つ以上の細菌の集団の増加または減少に関連している。
いくつかの実施形態では、疾患は、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｋｏｓｅｒｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ、およびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓから選択される１つ以上の細菌の集団の増加または減少に関連している。
いくつかの実施形態では、疾患は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、およびフソバクテリウム属から選択される１つ以上の細菌の集団の増加または減少に関連している。
いくつかの実施形態では、疾患は感染症に関連している。いくつかの実施形態では、感染症はグラム陰性の感染である。いくつかの実施形態では、感染症はグラム陽性の感染である。
いくつかの実施形態では、感染症は、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を伴わずに投与される場合、１つ以上の抗生物質に対して耐性がある。
いくつかの実施形態では、感染症は、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を伴わずに投与される場合、１つ以上のβ－ラクタム化合物に対して耐性がある。
いくつかの実施形態では、疾患は、合併症のない尿路感染症、合併症のある尿路感染症、合併症のある腹腔内感染症、合併症のない腹腔内感染症、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、淋菌性尿道炎、骨盤内炎症性疾患、前立腺炎、骨感染症、関節感染症、糖尿病性足感染症、および感染性下痢である。
いくつかの実施形態では、疾患は、対象におけるマイクロバイオームの変化に関連している（例えば、マイクロバイオームの変化に起因している）。
いくつかの実施形態では、疾患は、ヒト対象におけるマイクロバイオームの変化に関連している（例えば、マイクロバイオームの変化に起因している）。
実施形態では、疾患は、神経変性疾患である。
いくつかの実施形態では、疾患は、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、またはハンチントン病である。
いくつかの実施形態では、疾患はアルツハイマー病である。プロベネシドは脳脊髄液中のβ－ラクタム化合物の濃度を増加させることが見出されたことに留意されたい（Ｒａｌｐｈ Ｇ．Ｄａｃｅｙ ａｎｄ Ｍｅｒｌｅ Ａ．Ｓａｎｄｅ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ６：４３７－４４１（１９７４））。最近では、細菌性病原体であるＰｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓが、アルツハイマー病に関連する病理学的病変に関連して脳内で発見されており（Ｄｏｍｉｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ａｄｖ．５：ｅａａｕ３３３３（２０１９）、スロペネムはこの細菌に対して活性がある（Ｌｏｉｓ Ｍ．Ｅｄｎｉｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｃ．Ａｐｐｅｌｂａｕｍ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ５３：２１６３－２１７０（２００９））。理論に拘束されることを望まないが、ベータラクタム化合物（例えば、化合物ＩＩＩ－２ｂ）は、プロベネシドを投与された場合、スロペネム単独による治療と比較して、この生物による脳感染症のより効果的な治療をもたらし得ると理解される。
いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。
いくつかの実施形態では、がんは固形癌、例えば、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、またはリンパ腫、あるいはそれらの任意の組み合わせである。
いくつかの実施形態では、がんは、肉腫またはがん腫、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮癌腫、肉腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支原性癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、白血病、例えば、急性リンパ性白血病および急性骨髄球性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性および赤白血病）、または慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ性白血病）である。
いくつかの実施形態では、がんは、真性多血症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または重鎖疾患である。
いくつかの実施形態では、疾患は炎症性腸疾患である。
いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定大腸炎、過敏性腸症候群、顕微鏡性大腸炎、便流変更性大腸炎、またはベーチェット病である。
投与
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、１日１回投与される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、１日３回以上投与される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約１日間投与される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約１日を超えた期間投与される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約１４日間、または約３０日間である。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、１つ以上の休薬期間を伴って投与される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、休薬を伴わずに投与される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、食物と共に対象に投与される（例えば、対象は摂食する）。
いくつかの実施形態では、対象は、二層錠剤の投与前の約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約２日、約５日、または約１０日以内に摂食する。
いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、二層錠剤の投与前の約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約２日間、約５日間、または約１０日間絶食する。
いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、二層錠剤の投与前の約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約２日、約５日、または約１０日以内に摂食する。
いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、二層錠剤の投与後の約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約２日、約５日、または約１０日間絶食する。
ＡＵＣおよび／またはＣmaxへの影響
いくつかの実施形態では、投与は、同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、それを必要とする対象においてより高い曲線下面積（ＡＵＣ）を有するβ－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
いくつかの実施形態では、投与は、同等の組成物を投与された同等の対象と比較して実質的に同じである、それを必要とする対象における最大血漿濃度（Ｃmax）をもたらす。
いくつかの実施形態では、投与は、
投与から約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日以内に、同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、それを必要とする対象において、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約８０％以上、約１００％以上、約１５０％以上、約２００％以上、約３００％以上、約４００％以上、または約５００％以上高い曲線下面積（ＡＵＣ）を有するβ－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
いくつかの実施形態では、投与は、
投与から約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日以内に、同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、それを必要とする対象において、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約８０％以上、約１００％以上、約１５０％以上、約２００％以上、約３００％以上、約４００％以上、または約５００％以上高い曲線下面積（ＡＵＣ）と、
同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、それを必要とする対象において、約５０％～約１５０％、約６０％～約１４０％、約７０％～約１３０％、約８０％～約１２０％、約９０％～約１１０％、約９５％～約１０５％、または９８％～約１０２％である、最大血漿濃度（Ｃmax）と、を有するβ－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
いくつかの実施形態では、投与は、
投与から約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日以内に、同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、それを必要とする対象において、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約８０％以上、約１００％以上、約１５０％以上、約２００％以上、約３００％以上、約４００％以上、または約５００％以上高い曲線下面積（ＡＵＣ）と、
同等の組成物を投与された同等の対象と比較して実質的に同じである、それを必要とする対象における最大血漿濃度（Ｃmax）と、を有するβ－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
いくつかの実施形態では、投与は、
投与から約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日以内に、食物なし（例えば、同等の対象が絶食する）で二層錠剤を投与された同等の対象と比較して、それを必要とする対象において、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約８０％以上、約１００％以上、約１５０％以上、約２００％以上、約３００％以上、約４００％以上、または約５００％以上高い曲線下面積（ＡＵＣ）を有するβ－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
いくつかの実施形態では、投与は、
投与から約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日以内に、食物なし（例えば、同等の対象が絶食する）で二層錠剤を投与された同等の対象と比較して、それを必要とする対象において、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約８０％以上、約１００％以上、約１５０％以上、約２００％以上、約３００％以上、約４００％以上、または約５００％以上高い曲線下面積（ＡＵＣ）と、
食物なし（例えば、同等の対象が絶食する）で二層錠剤を投与された同等の対象と比較して、それを必要とする対象において、約５０％～約１５０％、約６０％～約１４０％、約７０％～約１３０％、約８０％～約１２０％、約９０％～約１１０％、約９５％～約１０５％、または９８％～約１０２％である、最大血漿濃度（Ｃmax）と、を有するβ－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
いくつかの実施形態では、投与は、
投与から約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日以内に、食物なし（例えば、同等の対象が絶食する）で二層錠剤を投与された同等の対象と比較して、それを必要とする対象において、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約８０％以上、約１００％以上、約１５０％以上、約２００％以上、約３００％以上、約４００％以上、または約５００％以上高い曲線下面積（ＡＵＣ）と、
食物なし（例えば、同等の対象が絶食する）で二層錠剤を投与された同等の対象と比較して実質的に同じである、それを必要とする対象における最大血漿濃度（Ｃmax）と、を有するβ－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
いくつかの実施形態では、投与は、
投与から約１日以内に、約４３２５±３０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±１５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±９００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±３００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±９０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±７０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約４３２５±１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ（例えば、約４３２５ｎｇ・ｈ／ｍＬ）からのものである曲線下面積（ＡＵＣ）を有するβ－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、それを必要とする対象に食物と共に投与され（例えば、対象は摂食する）、投与は、
投与から約１日以内に、約６６００±３０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±１５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±９００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±３００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±９０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±７０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約６６００±１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ（例えば、約６６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ）からのものである曲線下面積（ＡＵＣ）を有するβ－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
いくつかの実施形態では、投与は、
投与から約１日以内に、約５１００±３０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±１５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±９００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±３００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±９０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±７０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約５１００±１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ（例えば、約５１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ）からのものである曲線下面積（ＡＵＣ）を有するβ－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、それを必要とする対象に食物と共に投与され（例えば、対象は摂食する）、投与は、
投与から約１日以内に、約７３４０±３０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±１５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±９００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±３００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±９０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±７０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約７３４０±１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ（例えば、約７３４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ）からのものである曲線下面積（ＡＵＣ）を有するβ－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、もしくはＣ6アルキル」、または「Ｃ1－Ｃ6アルキル」は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、またはＣ6の直鎖状（直線状）の飽和脂肪族炭化水素基、およびＣ3、Ｃ4、Ｃ5、またはＣ6の分岐状の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、Ｃ1－Ｃ6アルキルは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、およびＣ6アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓ－ペンチル、またはｎ－ヘキシルなどの１～６個の炭素原子を有する部分が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、直鎖状または分岐状のアルキルは、６個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖状についてはＣ1－Ｃ6、分岐状についてはＣ3－Ｃ6）、別の実施形態では、直鎖状または分岐状のアルキルは４つ以下の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～３０個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ3－Ｃ12、Ｃ3－Ｃ10、またはＣ3－Ｃ8）、飽和または不飽和の非芳香族炭化水素単環または多環（例えば、縮合、架橋、もしくはスピロ環）系を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、およびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される、１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＳｅなど）、例えば、１もしくは１－２もしくは１－３もしくは１－４もしくは１－５もしくは１－６のヘテロ原子、または例えば、１、２、３、４、５、もしくは６個のヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の非芳香族３～８員単環式、７～１２員二環式（融合、架橋、もしくはスピロ環）、または１１～１４員三環系（融合、架橋、もしくはスピロ環）を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１－オキサスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１’－イソベンゾフラン］－イル、７’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－フロ［３，４－ｂ］ピリジン］－イル、３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１’－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリドイニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－メチル－２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。多環式非芳香族環の場合、環の１つだけが非芳香族である必要がある（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニルまたは２，３－ジヒドロインドール）。
本明細書で使用される場合、「任意選択で置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキル、または炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の１つ以上の水素原子を置き換える指定された置換基を有するアルキルを指す。そのような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。
本明細書で使用される場合、「アルキルリンカー」または「アルキレンリンカー」という用語は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、またはＣ6の直鎖状（直線状）の飽和二価脂肪族炭化水素基、およびＣ3、Ｃ4、Ｃ5、またはＣ6の分岐状の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、Ｃ1－Ｃ6アルキレンリンカーは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、およびＣ6アルキレンリンカーを含むことを意図する。アルキレンリンカーの例としては、メチル（－ＣＨ2－）、エチル（－ＣＨ2ＣＨ2－）、ｎ－プロピル（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－）、ｉ－プロピル（－ＣＨＣＨ3ＣＨ2－）、ｎ－ブチル（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－）、ｓ－ブチル（－ＣＨＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2－）、ｉ－ブチル（－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2－）、ｎ－ペンチル（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－）、ｓ－ペンチル（－ＣＨＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－）、またはｎ－ヘキシル（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－）などであるがこれらに限定されない、１～６個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、上述のアルキルに長さが類似であり、置換を有し得るが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖状アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、および分岐状アルケニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖状または分岐状アルケニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖状についてＣ2－Ｃ6、分岐鎖状についてＣ3－Ｃ6）。「Ｃ2－Ｃ6」という用語は、２～６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。「Ｃ3－Ｃ6」という用語は、３～６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
本明細書で使用される場合、「任意選択で置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、または１つ以上の炭化水素骨格炭素原子上の１つ以上の水素原子を置き換える指定された置換基を有するアルケニルを指す。そのような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、上記のアルキルに長さが類似であり、置換を有し得るが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」は、直鎖状アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、および分岐状アルキニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖状または分岐状アルキニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖状についてＣ2－Ｃ6、分岐鎖状についてＣ3－Ｃ6）。「Ｃ2－Ｃ6」という用語は、２～６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。「Ｃ3－Ｃ6」という用語は、３～６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。本明細書で使用される場合、「Ｃ2－Ｃ6アルケニレンリンカー」または「Ｃ2－Ｃ6アルキニレンリンカー」は、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、またはＣ6鎖（直線状または分岐状）の二価不飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、Ｃ2－Ｃ6アルケニレンリンカーは、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、およびＣ6アルケニレンリンカーを含むことを意図する。
本明細書で使用される場合、「任意選択で置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、または１つ以上の炭化水素骨格炭素原子上の１つ以上の水素原子を置き換える指定された置換基を有するアルキニルを指す。そのような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。
他の任意選択で置換された部分（任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールなど）には、非置換部分と、指定された置換基のうちの１つ以上を有する部分の両方が含まれる。例えば、置換ヘテロシクロアルキルには、２，２，６，６－テトラメチル－ピペリジニルおよび２，２，６，６－テトラメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジニルなどの１つ以上のアルキル基で置換されたものが含まれる。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、「コンジュゲートされた」ものを含む芳香族性を有する基、または１つ以上の芳香環を有し、環構造にヘテロ原子を含まない多環式系を含む。例には、フェニル、ナフタレニルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素、硫黄からなる群から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子、例えば１もしくは１－もしくは１－３もしくは１－４もしくは１－５もしくは１－６のヘテロ原子、または例えば１、２、３、４、５、もしくは６つのヘテロ原子とからなる、安定な５員、６員、もしくは７員の単環式、または７、８、９、１０、１１、もしくは１２員の二環式芳香族複素環式環を含むことを意図する。窒素原子は、置換されていても置換されていなくてもよい（すなわち、定義されるように、ＲがＨまたは他の置換基であるＮまたはＮＲ）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化していてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）p、ここで、ｐ＝１または２）。芳香族複素環のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることに留意されたい。ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが含まれる。
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、多環式アリールおよびヘテロアリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、１つ以上の環位置（例えば、環形成炭素またはＮなどのヘテロ原子）で、上述のような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されていてもよい。アリール基およびヘテロアリール基は、多環系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル、例えばベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）を形成するように芳香族ではない脂環式または複素環式環と融合または架橋していてもよい。
本明細書で使用される場合、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」という用語は、特定された数の炭素を有し、そのいずれも飽和、不飽和、または芳香族であり得る任意の安定な単環、二環、または三環を含むことを意図する。炭素環には、シクロアルキルおよびアリールが含まれる。例えば、Ｃ3－Ｃ14炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式環を含むことを意図する。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。架橋環は、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、および［２．２．２］ビシクロオクタンを含む炭素環の定義にも含まれる。架橋環は、１つ以上の炭素原子が２つの隣接していない炭素原子を結合するときに発生する。一実施形態では、架橋環は１つまたは２つの炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意されたい。環が架橋されている場合、環に記載されている置換基も架橋上に存在し得る。縮合（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）およびスピロ環も含まれる。
本明細書で使用される場合、「複素環」または「複素環基」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子）を含む任意の環構造（飽和、不飽和、または芳香族）を含む。複素環には、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが含まれる。複素環の例としては、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、およびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。
複素環基の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾール５（４Ｈ）－オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフランリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、指定された原子上の１つ以上の水素が示された基からの選択によって置き換えられるが、但し、指定された原子の通常の原子価を超えず、置換が結果として安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）の場合、原子上の２つの水素原子が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。本明細書で使用される環二重結合は、２つの隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）の間に形成される二重結合である。「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度までの単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分に頑強な化合物を示すことを意味する。
置換基への結合が環内の２つの原子を接続する結合と交差することが示されている場合、そのような置換基は環内の任意の原子に結合することができる。置換基が、そのような置換基が所与の式の化合物の残りに結合する原子を示さずに列挙されている場合、そのような置換基は、そのような式の任意の原子を介して結合することができる。置換基および／または変数の組み合わせは許容されるが、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合に限る。
化合物の構成要素または式において変数（例えば、Ｒ）が１回を超えて存在する場合、各存在でのその定義は、他の全ての存在での定義とは独立している。したがって、例えば、基が０～２個のＲ部分で置換されることが示される場合、その基は任意選択で最大２個のＲ部分で置換することができ、各存在でのＲはＲの定義とは独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは許容されるが、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合に限る。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨまたは－Ｏ-を有する基を含む。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。「過ハロゲン化」という用語は、一般に、全ての水素原子がハロゲン原子で置き換えられている部分を指す。「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシルを指す。
本明細書で使用される場合、「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合で結合された炭素を含む化合物および部分を含む。カルボニルを含む部分の例としては、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「カルボキシル」という用語は、－ＣＯＯＨまたはそのＣ1－Ｃ6アルキルエステルを指す。
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、アシルラジカル（Ｒ－Ｃ（Ｏ）－）またはカルボニル基を含む部分を含む。本明細書で使用される場合、「置換アシル」という用語は、水素原子のうちの１つ以上が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって置き換えられたアシル基を含む。
本明細書で使用される場合、「アロイル」という用語は、カルボニル基に結合したアリールまたはヘテロ芳香族部分を有する部分を含む。アロイル基の例としては、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、および「チオアルコキシアルキル」という用語は、酸素、窒素、または硫黄原子が１つ以上の炭化水素骨格炭素原子に置き換えられる、上述のアルキル基を含む。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合している置換および非置換のアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基によって置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「エーテル」または「アルコキシ」という用語は、２つの炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、この用語は、アルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合しているアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す「アルコキシアルキル」を含む。
本明細書で使用される場合、「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合している炭素またはヘテロ原子を含む化合物または部分を含む。「エステル」という用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのようなアルコキシカルボキシ基を含む。
本明細書で使用される場合、「チオアルキル」という用語は、硫黄原子に結合したアルキル基を含む化合物または部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基によって置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子に二重結合で結合した炭素を含む化合物および部分を含む。
本明細書で使用される場合、「チオエーテル」という用語は、２つの炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む部分を含む。チオエーテルの例としては、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルクチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合しているアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」という用語は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、アルケニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分を指す。「アルクチオアルキニル」は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分を指す。
本明細書で使用される用語「アミン」または「アミノ」は、－ＮＨ2を指す。「アルキルアミノ」は、－ＮＨ2の窒素が少なくとも１つのアルキル基に結合している化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例としては、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ジアルキルアミノ」という用語は、－ＮＨ2の窒素が２つのアルキル基に結合している基を含む。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」という用語は、窒素がそれぞれ少なくとも１つまたは２つのアリール基に結合している基を含む。
本明細書で使用される場合、「アミノアリール」および「アミノアリールオキシ」という用語は、アミノで置換されたアリールおよびアリールオキシを指す。
本明細書で使用される場合、「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、または「アリールアミノアルキル」という用語は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合しているアミノ基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルカミノアルキル」という用語は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合しているアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。
本明細書で使用される場合、「アシルアミノ」という用語は、窒素がアシル基に結合している基を含む。アシルアミノの例としては、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。
本明細書で使用される場合、「アルカミノカルボキシ」という用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合しているアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含む。
本明細書で使用される場合、「アリールアミノカルボキシ」という用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合しているアリールまたはヘテロアリール部分を含む。
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」、および「アリールアミノカルボキシ」という用語は、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分が窒素原子に結合し、次に窒素原子がカルボニル基に結合した部分を含む。
アミドは、直鎖状アルキル、分岐状アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環などの置換基で置換することができる。アミド基上の置換基をさらに置換することができる。
プロベネシド（例えば、プロバランの商標名で販売されている）は、以下の構造：
Figure 0007295964000013
 であることが理解される。
窒素を含む本開示の化合物は、酸化剤（例えば、３－クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）で処理することによってＮ－オキシドに変換して、本開示の他の化合物を得ることができる。したがって、原子価および構造によって許容される場合、全ての示され、特許請求される窒素含有化合物が、化合物とそのＮ－オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ+－Ｏ-として指定することができる）の両方を含むように、考慮されている。さらに、他の例では、本開示の化合物中の窒素は、Ｎ－ヒドロキシまたはＮ－アルコキシ化合物に変換することができる。例えば、Ｎ－ヒドロキシ化合物は、ｍ－ＣＰＢＡなどの酸化剤による親アミンの酸化によって調製することができる。示され、特許請求されている全ての窒素含有化合物は、原子価および構造によって許容される場合、示されている化合物とそのＮ－ヒドロキシ（すなわち、Ｎ－ＯＨ）およびＮ－アルコキシ（すなわち、Ｎ－ＯＲ、式中、Ｒは、置換または非置換のＣ1－Ｃ6アルキル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、３－１４員炭素環、または３－１４員複素環）誘導体の両方を包含する。
本明細書において、本化合物の構造式は、いくつかの事例では便宜のためにある特定の異性体を表すが、本開示は、幾何異性体、非対称炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの全ての異性体を含み、全ての異性体が同じレベルの活性を有するとは限らないことが理解される。加えて、結晶多形は、式によって表される化合物に存在し得る。任意の結晶形態、結晶形態混合物、またはそれらの無水物もしくは水和物が本開示の範囲に含まれることに留意されたい。
「異性」とは、同一の分子式を有するが、原子の結合順序または空間内での原子の配置が異なる化合物を意味する。空間内の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」と呼ばれ、しばしば光学異性体と呼ばれる。反対のキラリティーの個々の鏡像異性形態を等量含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本明細書で使用される場合、「キラル中心」という用語は、４つの同一でない置換基に結合した炭素原子を指す。
本明細書で使用される場合、「キラル異性体」とは、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。複数のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在してもよい。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）によって特徴付けられ得る。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置を指す。検討中のキラル中心に結合している置換基は、カーン、インゴルド、およびプレローグの順位則に従ってランク付けされる。（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ ５１１、Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３、Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２、Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，１２，８１、Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
本明細書で使用される場合、「幾何異性体」という用語は、二重結合の周りの回転が妨げられているため、またはシクロアルキルリンカー（例えば、１，３－シクロブチル）のために存在するジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、それらの名称において、接頭辞ｃｉｓおよびｔｒａｎｓまたはＺおよびＥによって識別されており、これは、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ規則に従って、基が分子内の二重結合の同じ側または反対側にあることを示す。
本開示の化合物が異なるキラル異性体または幾何異性体として描写され得ることを理解されたい。化合物がキラル異性体または幾何異性体を有する場合、全ての異性体が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の命名はいかなる異性体形態も除外しないことも理解されるべきであり、全ての異性体が同じレベルの活性を有するとは限らないことも理解されたい。
さらに、本開示で論じられる構造および他の化合物は、それらの全てのアトロピック異性体を含む。全てのアトロピック異性体が同じレベルの活性を有するとは限らないことも理解されるべきである。
「アトロピック異性体」とは、２つの異性体の原子が空間内で異なって配置されている立体異性体の一種である。アトロピック異性体は、中心結合の周りの大きい基の回転の妨害によって引き起こされる制限された回転のため存在する。かかるアトロピック異性体は典型的には混合物として存在するが、近年のクロマトグラフィー技法の進歩の結果として、選択事例では、２つのアトロピック異性体の混合物を分離することが可能になっている。
「互変異性体」とは、平衡状態で存在し、かつある異性体から別の異性体に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つである。この変換により、隣接する共役二重結合の切り替えを伴う水素原子のホルマール移動が発生する。互変異性体は、溶液中の互変異性体セットの混合物として存在する。互変異性化が可能な溶液中で、互変異性体の化学平衡に達することになる。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、およびｐＨなどのいくつかの要因に依存する。互変異性化によって相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。可能な様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般的に観察される。ケト－エノール互変異性では、電子と水素原子の同時シフトが生じる。環鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（－ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（－ＯＨ）のうちの１つと反応した結果として生じ、それをグルコースによって示される環式（環状）形態にする。
本開示の化合物が異なる互変異性体として描写され得ることを理解されたい。化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態が本開示の範囲に含まれるよう意図されており、化合物の命名がいずれの互変異性形態も除外しないことも理解されたい。特定の互変異性体が他の互変異性体よりも高いレベルの活性を有する可能性があることが理解されよう。
「結晶多形体」、「多形体」、または「結晶形態」という用語は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶充填配置で結晶化することができる結晶構造を意味し、それらは全て同じ元素組成を有する。結晶形態が異なれば、通常、Ｘ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、ならびに溶解性も異なる。再結晶溶媒、結晶化速度、保管温度、および他の要因により、１つの結晶形態が優勢になる場合がある。化合物の結晶多形体は、異なる条件下で結晶化によって調製され得る。
本明細書に記載の任意の式の化合物は、化合物自体、ならびにそれらの塩、および該当する場合はそれらの溶媒和物を含むことが理解されるべきである。例えば、塩は、アニオンと、置換ベンゼン化合物上の正に帯電した基（例えば、アミノ）との間に形成することができる。適切なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、グルカル酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、トシレート、サリチル酸塩、乳酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、および酢酸塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに適したアニオンを指す。同様に、カチオンと、置換ベンゼン化合物上の負に帯電した基（例えば、カルボン酸塩）との間に塩を形成することもできる。適切なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。置換ベンゼン化合物には、第四級窒素原子を含む塩も含まれる。
加えて、本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和形態もしくは非水和（無水）形態のいずれかで、または他の溶媒分子を有する溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含む溶媒添加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態で溶媒分子の固定モル比をトラップする傾向があり、それ故に、溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ以上の水分子と、水がＨ2Ｏとしてその分子状態を保持する物質の１つの分子との組み合わせによって形成される。
本明細書で使用される場合、「類似体」という用語は、構造的には別のものと類似しているが、組成がわずかに異なる化合物を指す（ある原子を異なる元素の原子で置き換える場合、または特定の官能基の存在下で、または、ある官能基を別の官能基に置き換えること）。したがって、類似体は、機能および外観が同様または同等であるが、参照化合物とは構造または起源が同様または同等ではない化合物である。
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載されるように様々な基で置換されている化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「生物学的等価体」という用語は、原子または原子群の、別の、広く類似した原子または原子群との交換から生じる化合物を指す。生物学的等価置換の目的は、親化合物と同様の生物学的特性を有する新しい化合物を作成することである。生物学的等価体の置換は、物理化学的またはトポロジーに基づいていてもよい。カルボン酸生物学的等価体の例としては、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネート、およびホスホネートが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｐａｔａｎｉ ａｎｄ ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７－３１７６，１９９６を参照されたい。
本開示は、本発明の化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例であって、これらに限定されないが、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれ、炭素の同位体にはＣ－１３およびＣ－１４が含まれる。
本明細書で使用される場合、「Ａ、Ｂ、またはＣのうちの１つ以上」、「１つ以上のＡ、Ｂ、またはＣ」、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの１つ以上」、「１つ以上のＡ、Ｂ、およびＣ」、「Ａ、Ｂ、およびＣからなる群から選択される」、「Ａ、Ｂ、およびＣから選択される」などの表現は、互換的に使用され、特に明記しない限り、いずれも、Ａ、Ｂ、および／またはＣからなる群からの選択、すなわち、１つ以上のＡ、１つ以上のＢ、１つ以上のＣ、またはそれらの任意の組み合わせを指す。
本開示は、本明細書に記載の式のいずれかの化合物を合成するための方法を提供することを理解されたい。本開示はまた、以下のスキームならびに実施例に示されるものに従って、本開示の様々な開示された化合物を合成するための詳細な方法を提供する。
組成物が特定の成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている説明全体を通して、組成物はまた列挙された成分から本質的になるか、またはそれからなると企図されることを理解されたい。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセスステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、プロセスは記載された処理ステップから本質的になるか、またはそれからなる。さらに、ステップの順序または特定の行動を実行する順序は、本発明が動作可能なままである限り重要ではないことを理解されたい。さらに、２つ以上のステップまたは行動を同時に実行してもよい。
本開示の合成プロセスは、多種多様な官能基を許容することができ、したがって、様々な置換された出発物質を使用することができることを理解されたい。プロセスは一般に、プロセス全体の終わりまたはその近くで所望の最終化合物を提供するが、特定の場合には、化合物をその薬学的に許容される塩にさらに変換することが望ましくあり得る。
本開示の化合物は、市販の出発物質、文献で知られている化合物を使用して、または容易に調製される中間体から、当業者に知られている標準的な合成方法および手順、あるいは当業者、または本明細書の教示に照らして当業者に明らかとなるであろう標準的な合成方法および手順を使用することによって、様々な方法で調製できることを理解されたい。有機分子の調製および官能基の変換と操作のための標準的な合成方法と手順は、関連する科学文献またはこの分野の標準的な教科書から入手できる。１つ以上の情報源に限定されないが、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５th ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）、およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）などの古典的な文書は、参照により本明細書に組み込まれ、当業者に知られている有機合成の有用で認められた参照教科書である
当業者は、本明細書に記載の反応順序および合成スキームの間に、保護基の導入および除去などの特定のステップの順序が変更され得ることに留意するであろう。当業者は、特定の基が保護基の使用を介して反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するであろう。保護基は、分子内の同様の官能基を区別するためにも使用できる。保護基のリスト、およびこれらの基をいかに導入および除去するかについては、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に見出すことができる。
特に明記しない限り、いずれかの治療方法の説明には、本明細書に記載のような治療または予防を提供するための化合物の使用、ならびにそのような状態を治療または予防するための医薬を調製するための化合物の使用が含まれることを理解されたい。治療には、ヒトまたはげっ歯類および他の疾患モデルを含む非ヒト動物の治療が含まれる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、「それを必要とする対象」という用語と互換的であり、どちらも、疾患を有するか、または疾患を発症するリスクが高い対象を指す。「対象」には、哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、例えば、ヒトまたは霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、またはブタなどの適切な非ヒト哺乳動物であり得る。対象は鳥または家禽であってもよい。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用される場合、「候補化合物」という用語は、その化合物が、研究者または臨床医によって求められている細胞、組織、システム、動物、またはヒトにおいて所望の生物学的または医学的応答を誘発する可能性があるかどうかを決定するために１つ以上のインビトロまたはインビボ生物学的アッセイで試験された、または試験される予定の、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物を指す。候補化合物は、本開示の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、多形、もしくは溶媒和物である。生物学的反応または効果は、インビトロまたは動物モデル、ならびにインビトロで観察可能な他の生物学的変化で発生し得る。インビトロまたはインビボ生物学的アッセイには、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ、および本明細書に記載のアッセイが含まれ得るが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療する」という用語は、疾患、状態、または障害と闘うことを目的とした患者の管理およびケアを記載し、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、多形、もしくは溶媒和物の、疾患、状態、もしくは障害の症状または合併症を軽減するため、あるいは疾患、状態、または障害を排除するための投与を含む。「治療する」という用語はまた、インビトロでの細胞または動物モデルの処置を含み得る。
本明細書で使用される場合、「時間的近接」という用語は、１つの治療薬（例えば、本明細書に開示されるβ－ラクタム化合物）の投与が、別の治療薬（例えば、プロベネシド）の投与の前または後の期間内に、一方の治療薬の治療効果が他方の治療薬の治療効果と重複するように起こることを指す。いくつかの実施形態では、１つの治療薬の治療効果は、他の治療薬の治療効果と完全に重複する。いくつかの実施形態では、「時間的近接」は、一方の治療薬の投与が、他方の治療薬の投与の前または後の期間内に、一方の治療薬と他方の治療薬との間に相乗効果があるように起こることを意味する。「時間的近接」は、治療薬が投与される対象の年齢、性別、体重、遺伝的背景、病状、病歴、および治療歴；治療または改善される疾患または状態；達成されるべき治療結果；治療薬の投与量、投与頻度、および投与期間；治療薬の薬物動態および薬力学；ならびに治療薬が投与される経路を含むがこれらに限定されない様々な因子によって異なり得る。いくつかの実施形態では、「時間的近接」は、１５分以内、３０分以内、１時間以内、２時間以内、４時間以内、６時間以内、８時間以内、１２時間以内、１８時間以内、２４時間以内、３６時間以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、１週間以内、２週間以内、３週間以内、４週間以内、６週間以内、または８週間以内を意味する。いくつかの実施形態では、１つの治療薬の複数回投与は、別の治療薬の単回投与に時間的に近接して起こり得る。いくつかの実施形態では、時間的近接は、治療サイクル中または投与レジメン内で変化し得る。
本開示の化合物、たはその薬学的に許容される塩、多形、もしくは溶媒和物はまた、関連する疾患、状態もしくは障害を予防するために使用されるか、またはそのような目的に適した候補を同定するために使用されることができることを理解されたい。
本明細書で使用される場合、「予防すること」または「予防する」とは、そのような疾患、状態、もしくは障害の症状または合併症の発症を軽減または排除することを記載する。
当業者は、本明細書で論じられる既知の技術または同等の技術の詳細な説明について、一般的な参照文書を参照し得ることが理解されるべきである。これらの文書には、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３rd ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）、Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．、Ｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８th ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）、Ｍａｎｄｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１４）が含まれる。もちろん、これらの文書は、開示の一態様を作成または使用する際に参照することもできる。
本明細書で使用される場合、「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）」または「併用療法（ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形、もしくは溶媒和物、およびこれらの治療薬の共作用から有益な効果を提供することを目的とした特定の治療レジメンの一部としての少なくとも第２の薬剤の投与を含む。組み合わせの有益な効果には、治療薬の組み合わせから生じる薬物動態学的または薬力学的な共作用が含まれるが、これらに限定されない。
本開示はまた、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて、本明細書に記載の任意の化合物を含む医薬組成物を提供することを理解されたい。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」とは、対象への投与に好適な形態の、本開示の化合物を含む製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一のポンプ、またはバイアル上を含む、様々な形態のいずれかである。単位用量の組成物中の有効成分（例えば、開示された化合物またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体の製剤）の量は有効量であり、関与する特定の治療に応じて変化する。当業者は、患者の年齢および状態に応じて、投与量に日常的な変更を加えることが時々必要であることを理解するであろう。投与量は、投与経路にも依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内などを含む、様々な経路が企図されている。本開示の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。一実施形態では、活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされる任意の保存剤、緩衝液、または噴射剤と混合される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症もなくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、担体、および／または剤形を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、一般に安全で、無毒であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない薬学的組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医学的用途ならびにヒトの薬学的用途に許容される担体または賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される賦形剤」には、１つのかかる賦形剤および１つより多くのかかる賦形剤の両方が含まれる。
本開示の医薬組成物は、その意図された投与経路と適合するように製剤化されることが理解されるべきである。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含み得る：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝液、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性を調整するための薬剤。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回投与用バイアルに封入することができる。
本開示の化合物または医薬組成物は、化学療法治療に現在使用されている多くの周知の方法で対象に投与することができることを理解されたい。例えば、本開示の化合物は、血流もしくは体腔に注射されるか、または経口摂取されるか、またはパッチを用いて皮膚を通して適用され得る。選択した用量は、効果的な治療を構成するのに十分である必要があるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くてはならない。患者の病状の状態と健康状態は、治療中および治療後の妥当な期間、綿密にモニターすることが好ましい。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、特定された疾患もしくは状態を治療、改善、または予防するための、あるいは検出可能な治療または阻害効果を呈するための医薬品の量を指す。この効果は、当該技術分野で周知の任意のアッセイ方法によって検出することができる。対象の正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康状態、状態の性質および程度、ならびに投与のために選択された治療薬または治療薬の組み合わせに依存するであろう。所与の状況に対する治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内の通例の実験によって決定することができる。
いずれの化合物の場合にも、治療有効量は、例えば、腫瘍性細胞の細胞培養アッセイにおいて、または動物モデル、通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、もしくはブタのいずれかにおいて最初に推定され得る。動物モデルを使用して、適切な濃度範囲および投与経路を決定することもできる。その後、かかる情報を使用して、ヒトへの投与に有用な用量および経路を決定することができる。治療／予防効力および毒性は、細胞培養または実験動物における標準の薬学的手順、例えば、ＥＤ50（集団の５０％において治療的に有効な用量）およびＬＤ50（集団の５０％に対して致死的な用量）によって決定され得る。毒作用と治療効果との間の用量比は治療指数であり、ＬＤ50／ＥＤ50比で表すことができる。大きい治療指数を示す薬学的組成物が好ましい。投薬量は、用いられる剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。
投薬量および投与は、十分なレベルの活性剤を提供するように、または所望の効果を維持するように調整される。考慮され得る要因には、病状の重症度、対象の一般的な健康状態、対象の年齢、体重、性別、食生活、投与時間および頻度、薬物組み合わせ、反応感度、および療法に対する耐性／応答が含まれる。長時間作用型薬学的組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、３～４日毎、毎週、または２週間に１回投与され得る。
本開示の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られている方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、捕捉、または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用できる製剤に加工することを容易にする賦形剤および／または助剤を含む１つ以上の医薬的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化することができる。当然ながら、適切な製剤は、選択した投与経路によって異なる。
注射用途に適した医薬組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）、または分散液、および滅菌注射溶液もしくは分散液の即時調製用の滅菌粉末が含まれる。静脈内投与の場合、適切な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。全ての場合において、本組成物は、滅菌でなければならず、容易な注射針通過性が存在する程度まで流動性であるべきである。製造および保管条件下で安定していなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散の場合には必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコール、ならびに塩化ナトリウムを本組成物に含めることが好ましいであろう。注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを本組成物に含めることによってもたらされ得る。
滅菌されている注射可能な溶液は、必要な量の活性化合物を適切な溶媒に、必要に応じて上に列挙される成分のうちの１つまたは組み合わせと共に組み込み、その後濾過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散液は、本活性化合物を、塩基性分散媒および上に列挙されるものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末剤の場合、調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これにより、その事前に滅菌濾過された溶液から、有効成分の粉末剤に加えて、任意の追加の所望の成分が得られる。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容される担体を含む。それらはゼラチンカプセルに封入するか、錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、錠剤、トローチ、またはカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物はまた、液体担体中の化合物が、経口的に適用され、口の中ですすがれて吐き出されるか、または飲み込まれる、うがい薬としての使用のために、流体担体を用いて調製することができる。薬学的に適合性のある結合剤、および／またはアジュバント材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または同様の性質の化合物のうちのいずれかを含むことができる：微結晶セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、もしくはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；または、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ風味などの香味剤。
吸入による投与の場合、化合物は、適切な噴霧剤、例えば二酸化炭素などのガス、もしくはネブライザーを含む加圧容器またはディスペンサーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によるものであり得る。経粘膜または経皮投与の場合、浸透する障壁に適した浸透剤が製剤に使用される。このような浸透剤は、当該技術分野で周知であり、例えば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成することができる。経皮投与のために、活性化合物は、当該技術分野で周知の軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化される。
活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む放出制御製剤など、身体からの急速な排除から化合物を保護する薬学的に許容される担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用できる。そのような製剤の調製のための方法は、当業者には明らかであろう。材料は、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手することもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体により感染細胞を標的とするリポソームを含む）は、薬学的に許容される担体として使用できる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるような、当業者に知られている方法に従って調製することができる。
投与を容易にし、投与量を均一にするために、経口または非経口組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書で使用される場合、単位剤形は、処理される対象のための単一用量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的担体に関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本開示の単位剤形の仕様は、活性化合物の固有の特性および達成されるべき特定の治療効果によって決定され、直接依存する。
治療用途において、本開示に従って使用される医薬組成物の投与量は、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重、および臨床状態、ならびに治療を実施する臨床医または開業医の経験および判断、とりわけ選択した投与量に影響を与える他の因子に応じて変化する。一般に、用量は、疾患の症状を緩徐化し、好ましくは退行させ、また好ましくは疾患の完全な退行を引き起こすのに十分でなければならない。投与量は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１日あたり約５０００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。好ましい態様では、投与量は、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ～１日あたり約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。一態様では、用量は、単回投与、分割投与、または連続投与で、約０．１ｍｇ／日～約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日～約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日～約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ～約３ｇ／日；または、約０．１ｍｇ～約１ｇ／日の範囲にあるであろう（この用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ2）、および年齢（年）に合わせて調整できる）。医薬品の有効量は、臨床医または他の資格のあるオブザーバーによって指摘されるように、客観的に識別可能な改善を提供する量である。生存と増殖における改善は退行を示す。本明細書で使用される場合、「投与量効果的な方法」という用語は、対象または細胞において所望の生物学的効果をもたらすための活性化合物の量を指す。
医薬組成物は、投与のための説明書と共に、容器、パック、またはディスペンサーに含め得ることが理解されるべきである。
塩をさらに形成することができる本開示の化合物については、これらの形態の全てもまた、特許請求される開示の範囲内で企図されることが理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾される、本開示の化合物の誘導体を指す。いくつかの実施形態では、化合物の薬学的に許容される塩（例えば、本明細書に記載のβ－ラクタム化合物またはプロベネシド）もまた、化合物のプロドラッグである。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコールリアサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イソチオニック酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸（ｎａｐｓｙｌｉｃ）、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、亜酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般的に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機および有機酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的に許容される塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本開示はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンで置き換えられたとき、もしくは、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合したときのいずれかで形成される塩を包含する。塩の形態では、化合物と塩のカチオンまたはアニオンとの比は、１：１、または１：１以外の任意の比、例えば、３：１、２：１、１：２、または１：３であり得ることが理解されよう。
薬学的に許容される塩への全ての言及が、その塩の、本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形体）を含むことを理解されたい。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、哺乳動物に投与されると、全体的または部分的に標的化合物（例えば、本明細書に記載のβ－ラクタム化合物またはプロベネシド）に変換される任意の薬剤を指す。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、本明細書に記載のβ－ラクタム化合物またはプロベネシド）のプロドラッグもまた、化合物の薬学的に許容される塩である。
本開示の化合物はまた、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製され得ることが理解されるべきである。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチル、エチル、または他のエステルに変換することができる。また、化合物中のアルコール基は、その対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネート、または他のエステルに変換することができる。
本化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、口腔、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、髄腔内、および非経口投与される。一実施形態では、本化合物は、経口投与される。当業者であれば、ある特定の投与経路の利点を認識するであろう。
化合物を利用した投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、および病状、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに用いられる特定の化合物またはその塩を含む様々な要因に従って選択される。通常の熟練した医師または獣医は、状態の進行を予防する、それに対抗する、またはそれを阻止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。
本開示の開示された化合物を処方および投与するための技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９th ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）で見つけることができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて薬学的調製物に使用される。好適な薬学的に許容される担体には、不活性固体充填剤または希釈剤および滅菌水溶液または有機溶液が含まれる。本化合物は、本明細書に記載の範囲内の所望の投薬量を提供するのに十分な量でかかる薬学的組成物中に存在するであろう。
本明細書で使用される全てのパーセンテージおよび比は、別途指示されない限り、重量によるものである。本開示の他の特徴および利点は、様々な実施例から明らかになるであろう。提供される実施例は、本開示の実施に有用な異なる成分および方法論を例証する。これらの実施例は、特許請求される本開示を限定するものではない。本開示に基づいて、当業者であれば、本開示の実施に有用な他の成分および方法論を特定し、それらを用いることができる。
本明細書に記載の合成スキームにおいて、化合物は、単純化のために１つの特定の構成で描かれ得る。そのような特定の構成は、開示を１つまたは別の異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体に限定するものとして解釈されるべきではなく、異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体の混合物を除外するものでもない。しかしながら、所与の異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体は、別の異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体よりも高いレベルの活性を有し得ることが理解されよう。
上述の方法によって設計、選択、および／または最適化された化合物は、一旦生成されると、化合物が生物活性を有するかどうかを決定するために当業者に知られている様々なアッセイを使用して特徴付けることができる。例えば、分子は、それらが予測される活性、結合活性、および／または結合特異性を有するかどうかを決定するために、以下に記載されるそれらのアッセイを含むがこれらに限定されない従来のアッセイによって特徴付けられ得る。
さらに、ハイスループットスクリーニングを使用して、このようなアッセイを使用した分析を高速化することができる。結果として、当該技術分野で周知の技術を使用して、本明細書に記載の分子の活性を迅速にスクリーニングすることが可能であり得る。ハイスループットスクリーニングを実施するための一般的な方法論は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、および米国特許第５，７６３，２６３号に記載される。ハイスループットアッセイは、以下に記載されるものを含むがこれらに限定されない、１つ以上の様々なアッセイ技術を使用することができる。
本明細書で使用される場合、「粒状材料」という用語は、離散した固体の巨視的粒子の集合体を指す。いくつかの実施形態では、粒状材料は、粉末状または固体の材料を造粒することによって調製される（例えば、化学および製薬産業の分野における一般的な造粒プロセス）。いくつかの実施形態では、造粒は、より大きな顆粒（例えば、０．２ｍｍ～４．０ｍｍのサイズ範囲を有する顆粒）への微粒子の凝集を含む。いくつかの実施形態では、造粒は、固体材料をより細かい顆粒またはペレットに細断または粉砕することを含む。
本明細書で使用される場合、「破砕性」という用語は、強要または接触下で固体物質がより小さな断片に分解する傾向を指す。いくつかの実施形態では、破砕性は、当該技術分野の一般的な技術によって測定および定量化される。（例えば、ＵＳＰ＜１２１６＞に記載されている方法による）。いくつかの実施形態では、破砕性は、透明な回転ドラムが使用され、転倒の前後に錠剤の重量が測定される方法によって測定される。
本明細書で使用される場合、「総細孔表面積」という用語は、物体（例えば、本開示の二層錠剤）の細孔の表面の総面積を指す。いくつかの実施形態では、総細孔表面積は、当該技術分野における一般的な技術（例えば、Ｘ線コンピューター断層撮影（Ｘ線ＣＴ））によって測定される。
本明細書で使用される場合、「総細孔数」という用語は、物体（例えば、本開示の二層錠剤）の細孔の総数を指す。いくつかの実施形態では、総細孔数は、当該技術分野における一般的な技術（例えば、Ｘ線コンピューター断層撮影（Ｘ線ＣＴ））によって測定される。
本明細書で使用される場合、「最大細孔容積」という用語は、物体（例えば、本開示の二層錠剤）における最大細孔の容積を指す。いくつかの実施形態では、最大細孔容積は、当該技術分野における一般的な技術（例えば、Ｘ線コンピューター断層撮影（Ｘ線ＣＴ））によって測定される。
本明細書で使用される場合、「総細孔容積」という用語は、物体（例えば、本開示の二層錠剤）の全ての細孔の総容積を指す。いくつかの実施形態では、総細孔容積は、当該技術分野における一般的な技術（例えば、Ｘ線コンピューター断層撮影（Ｘ線ＣＴ））によって測定される。
本明細書で使用される場合、「多孔度」という用語は、材料の総容積に対する材料内の空隙の容積の割合を指す。いくつかの実施形態では、多孔度は、当該技術分野における一般的な技術、例えば、産業用ＣＴ走査によって測定される。
いくつかの実施形態では、多孔度は、Ｘ線コンピューター断層撮影（Ｘ線ＣＴ）によって測定される。Ｘ線ＣＴは、材料の内部を３Ｄで可視化および定量化するために使用される非破壊分析技術である。例示的な手順では、スキャン中、錠剤はＸ線透過ポリスチレンブロックにしっかりと保持された。錠剤は、ＧＥ Ｖ｜ＴＯＭＥ｜Ｘ Ｍ ２４０ｋＶ（ＧＥ Ｓｅｎｓｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｗｕｎｓｔｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）Ｘ線ＣＴシステムを使用して個別にスキャンされた。Ｘ線管のエネルギーと電流はそれぞれ８０ｋｖと１６０μＡであった。スキャンは、１４ミクロンの解像度で２４００枚のＸ線写真画像（それぞれ８枚の画像を統合して画像ノイズを低減）からなった。データの再構築では、デジタル倍率を使用して、７．５ミクロンの最終解像度を達成した。空気（ボイド）などの低減衰材料は、暗い領域として表示される。サンプル内のより高い減衰材料またはより密度の高い領域は、より明るく表示される。画像、アニメーション、および微細構造の定量化は、Ｖｏｌｕｍｅ Ｇｒａｐｈｉｃｓ ＶＧＳｔｕｄｉｏＭＡＸ（ｖ２．２）ソフトウェア（Ｖｏｌｕｍｅ Ｇｒａｐｈｉｃｓ，ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して実施された。
本明細書で使用される場合、「同等の組成物」という用語は、本開示の二層錠剤と、同等のパラメータを有する、または同等の条件の組成物を指す。いくつかの実施形態では、同等の組成物は、本開示の二層組成物と同じ量のプロベネシド、またはその薬学的に許容される塩、および／またはβ－ラクタム化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、同等の組成物は、プロベネシド、またはその薬学的に許容される塩（例えば、プロベネシドの市販組成物）を含む。いくつかの実施形態では、同等の組成物は、β－ラクタム化合物、またはその薬学的に許容される塩（例えば、化合物ＩＩＩ－２ｂの市販組成物）を含む。いくつかの実施形態では、同等の組成物は、プロベネシド、またはその薬学的に許容される塩、およびβ－ラクタム化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、同等の組成物は、同等の錠剤、すなわち、本開示の二層錠剤と同等のパラメータを有する、または同等の条件の錠剤である。いくつかの実施形態では、同等の錠剤は、本開示の二層錠剤と同じ量のプロベネシド、またはその薬学的に許容される塩、および／またはβ－ラクタム化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、同等の錠剤は、プロベネシド、またはその薬学的に許容される塩を含む単層錠剤（例えば、プロベネシドの市販錠剤）である。いくつかの実施形態では、同等の錠剤は、β－ラクタム化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む単層錠剤（例えば、化合物ＩＩＩ－２ｂの市販錠剤）である。いくつかの実施形態では、同等の錠剤は、プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩、およびβ－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む単層錠剤である。いくつかの実施形態では、同等の錠剤は、本開示の二層錠剤と比較して、異なるプロセスによって調製された二層錠剤である。いくつかの実施形態では、同等の錠剤は、本開示の二層錠剤と比較して、１つ以上の異なる条件（例えば、圧縮順序、第１の力、および／または第２の力）を伴うプロセスによって調製された二層錠剤である。
いくつかの実施形態では、同等の組成物は、本開示の二層錠剤と同等のパラメータを有する、または同等の条件の懸濁液または溶液である。いくつかの実施形態では、同等の懸濁液または溶液は、本開示の二層懸濁液または溶液と同じ量のプロベネシド、またはその薬学的に許容される塩、および／またはβ－ラクタム化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、同等の懸濁液または溶液は、プロベネシド、またはその薬学的に許容される塩（例えば、プロベネシドの市販の懸濁液または溶液）を含む。いくつかの実施形態では、同等の懸濁液または溶液は、β－ラクタム化合物、またはその薬学的に許容される塩（例えば、化合物ＩＩＩ－２ｂの市販の懸濁液または溶液）を含む。いくつかの実施形態では、同等の懸濁液または溶液は、プロベネシド、またはその薬学的に許容される塩、およびβ－ラクタム化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、同等の組成物は、本開示の二層錠剤と同等のパラメータを有する、または同等の条件の、別個の製剤で製剤化された、β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩およびプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩の組み合わせである。いくつかの実施形態では、同等の組成物は、第１の同等の錠剤、懸濁液、または溶液に製剤化されたβ－ラクタム化合物、またはその薬学的に許容される塩（例えば、化合物ＩＩＩ－２ｂ）、および第２の同等の錠剤、懸濁液、または溶液に製剤化されたプロベネシド、またはその薬学的に許容される塩の組み合わせである。
本明細書で引用される全ての刊行物および特許文書は、あたかもそのような各刊行物または文書が参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。出版物および特許文献の引用は、いずれかが適切な先行技術であることの承認として意図されておらず、その内容または日付に関するいかなる承認も構成していない。本発明を書面で説明したが、当業者は、本発明を様々な実施形態で実施することができ、前述の記載および以下の実施例は例示を目的とし、以下に続く特許請求の範囲を限定するものではないことを認識するであろう。
実施例１．二層錠剤の調製
５００ｍｇのプロベネシドおよび５００ｍｇの化合物ＩＩＩ－２ｂを含む本開示の二層錠剤の様々なバッチを、図１～３に記載のプロセスおよび本明細書に記載のプロセスに従って調製する。
プロベネシドバルク粒状材料の調製。プロベネシドＡＰＩと賦形剤（ステアリン酸マグネシウムを除く）をシングルポットの湿式造粒ボウルに入れて混合する。次に、インペラを一定に回転させ、チョッパーを回転させながら造粒溶液（ＩＰＡ：水）を加える。湿式塊の場合、インペラは終点に達するまで実施される（現在は実施時間によって定義される）。顆粒塊は、適切な開口サイズのラッピングスクリーンを備えたコーンミルでの顆粒スクリーニングの前に、真空および熱による乾燥にかけられる。ステアリン酸マグネシウムが添加され、潤滑が行われる。
化合物ＩＩＩ－２ｂバルク粒状材料の調製。化合物ＩＩＩ－２ｂ ＡＰＩは、ＩＢＣブレンダーで賦形剤（ステアリン酸マグネシウムを除く）と混合され、ブレンドされる。ステアリン酸マグネシウムをブレンドに添加し、粒内潤滑を行う。潤滑されたブレンドは、圧縮されたリボンセクションを得るために、１回以上のローラー圧縮を介して乾式造粒される。同じ装置内で、リボンは事前に粉砕され、適切なサイズのスクリーンでふるいにかけられる。ステアリン酸マグネシウムが添加され、混合による潤滑が行われる。
二層錠剤を調製する。プロベネシドおよび化合物ＩＩＩ－２ｂバルク顆粒の錠剤圧縮のために、Ｄタイプの楕円形ダイおよびパンチセットを備えた回転式錠剤プレスが使用される。第１のバルク粒状材料は、第２のバルク粒状材料の添加および最終圧縮の前に、添加され、事前圧縮される。例示的な錠剤は、１３８１ｍｇの目標重量および８．２ｍｍの目標厚さで製造される。錠剤は、コーティングパンでＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ Ｗｈｉｔｅ ８０Ｗ６８９１２コーティングでコーティングされる。目標のコーティング重量増加は、錠剤あたり４％ｗ／ｗである。
調製した錠剤の組成および物理的性質を以下の表１Ａおよび１Ｂに示す。
Figure 0007295964000014
 結晶性セルロースの重量は、有効な原薬の効力を補正するために調整される。
Figure 0007295964000015
工程内制御。完全な乾燥を保証するために、プロベネシド顆粒に対して乾燥減量が実施される。顆粒均一性は、プロベネシドと化合物ＩＩＩ－２ｂの両方の粒状材料で実施される。錠剤の製造全体を通して、錠剤重量均一性、硬度、厚さ、および破砕性をチェックして、錠剤が目標重量（単層および錠剤コア）、厚さの範囲、およびさらなる処理に適した硬度で製造されることを確認する。さらに、含有物均一性のための錠剤コアも、プロセスの実施中に定義された間隔で収集される。コーティングされた錠剤は、ＡＱＬサンプリングを使用して、外観と重量増加が検査される。工程内管理の合格基準は、以下の表２に要約される。
Figure 0007295964000016
実施例２．二層錠剤のインビトロ放出特性
実施例１に記載の手順に従って調製された二層錠剤のインビトロ放出特性は、ＵＳＰ＜７１１＞に準拠した方法（以下の表３に示される条件で）を使用して試験され、ＨＰＬＣ－ＵＶ（以下の表４に示されるＨＰＬＣ操作条件で）によって分析される。
Figure 0007295964000017
Figure 0007295964000018
試験の詳細な手順を以下に記載する。
溶解媒体。リン酸二水素カリウム６８ｇを１０Ｌフラスコに正確に量り取り、適切な量の水で溶解する。水で総量１０リットルにし、よく混合する。ｐＨ６．８に調整する。
標準溶液。２７．５ｍｇの化合物ＩＩＩ－２ｂと２７．５ｍｇのプロベネシド参照標準を琥珀色の５０ｍＬメスフラスコに正確に量り入れる。約３０ｍＬの溶解媒体を加え、標準液が完全に溶解するまでフラスコを超音波処理する。フラスコを溶解媒体で容量まで希釈し、よく混合する。
試験手順。表３に従って溶解浴を設定する。９００ｍＬの溶解媒体を各容器に移し、溶解媒体が３７℃に平衡化されていることを確認する。錠剤を各容器（Ｎ＝６）に移し、溶解を開始する。表３に従って、指定された各時点で一定量の媒体（２．５ｍＬ）を容器から取り出す。サンプル溶液をろ過し、表４に従って参照標準溶液に対して分析するためにＨＰＬＣバイアルに追加する。
計算。標準の化合物ＩＩＩ－２ｂおよびプロベネシドの応答係数（ＲＦ）を計算する。
Figure 0007295964000019
 式中：
ＡＲ＝化合物ＩＩＩ－２ｂまたはプロベネシドの面積
ＷＲ＝化合物ＩＩＩ－２ｂまたはプロベネシド標準の重量（ｍｇ）
Ｐ ＝１０進形式の参照標準の純度（例えば、１００．０％＝１．００）
Ｄ ＝標準の希釈係数
各時点で溶解した化合物ＩＩＩ－２ｂとプロベネシドの含有量（ｍｇ）を計算する。
Figure 0007295964000020
 式中：
Ａn ＝回収ポイント「ｎ」でのサンプル中の化合物ＩＩＩ－２ｂまたはプロベネシドのピーク面積応答
ＲＦ ＡＶＧ＝各サンプルのブラケット標準からの化合物ＩＩＩ－２ｂまたはプロベネシドの平均標準応答係数
Ｖ ＝媒体の初期容量＝９００ｍＬ
ＰＶ ＝回収容量（ｍＬ）
Ｃn ＝含有量（ｍｇ）
各時点で溶解した化合物ＩＩＩ－２ｂとプロベネシドの割合を計算する。
Figure 0007295964000021
 式中：
ＬＣ ＝ラベルクレーム 化合物ＩＩＩ－２ｂの場合は５００ｍｇ、プロベネシドの場合は５００ｍｇ
「ＣＮ」＝各時点での化合物ＩＩＩ－２ｂおよびプロベネシドの含有量（ｍｇ）
方法の検証。ＨＰＬＣ－ＵＶによる分析は検証済みである。評価されたパラメータ、許容基準、および結果は表５に示され、ＩＣＨ Ｑ２要件に準拠している。方法は、その意図された目的のために検証される。
Figure 0007295964000022
二層錠剤のいくつかの例示的なバッチは、表６Ａに示される第１および第２の圧縮力で調製される。二層錠剤の例示的なバッチのインビトロ放出特性は、以下の表６Ｂおよび図４Ａ～４Ｄに示される。
Figure 0007295964000023
Figure 0007295964000024
実施例３．二層錠剤の物理的性質に及ぼす圧縮力の影響
二層錠剤は、実施例１に記載の手順に従い、様々な第１および第２の圧縮力（以下の表７Ａに示される）を用いて調製される。
Figure 0007295964000025
この表は、Ｘ線コンピューター断層撮影（Ｘ線ＣＴ）によって特徴付けられ、収集されたデータはその後定量化される。Ｘ線コンピューター断層撮影（Ｘ線ＣＴ）。Ｘ線ＣＴは、材料の内部を３Ｄで可視化および定量化するために使用される非破壊分析技術である。スキャン中、錠剤はＸ線透過ポリスチレンブロックにしっかりと保持された。錠剤は、ＧＥ Ｖ｜ＴＯＭＥ｜Ｘ Ｍ ２４０ｋＶ（ＧＥ Ｓｅｎｓｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｗｕｎｓｔｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）Ｘ線ＣＴシステムを使用して個別にスキャンされた。Ｘ線管のエネルギーと電流はそれぞれ８０ｋｖと１６０μＡであった。スキャンは、１４ミクロンの解像度で２４００枚のＸ線写真画像（それぞれ８枚の画像を統合して画像ノイズを低減）からなった。データの再構築では、デジタル倍率を使用して、７．５ミクロンの最終解像度を達成した。空気（ボイド）などの低減衰材料は、暗い領域として表示される。サンプル内のより高い減衰材料またはより密度の高い領域は、より明るく表示される。画像、アニメーション、および微細構造の定量化は、Ｖｏｌｕｍｅ Ｇｒａｐｈｉｃｓ ＶＧＳｔｕｄｉｏＭＡＸ（ｖ２．２）ソフトウェア（Ｖｏｌｕｍｅ Ｇｒａｐｈｉｃｓ，ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して実施された。図５Ａ～５Ｆに示される錠剤の物理的特性。二層錠剤の例示的なバッチのインビトロ放出特性（２．０６ｋＮでの第１の圧縮力および２５．６９ｋＮでの第２の圧縮力によって調製された）を図５Ｇおよび表７Ｂに示す。
Figure 0007295964000026
実施例４：同じ投与経路によるβ－ラクタム化合物およびプロベネシドの投与の効果。
健常な対象には、２つの別々の研究でβ－ラクタム化合物（化合物ＩＩＩ－２ｂ；スロペネムエトザドロキシル）とプロベネシドが投与された。研究番号１では、対象に経口懸濁液用の粉末として５００ｍｇのスロペネムエトザドロキシルを投与し、同時に単層錠剤として提供された５００ｍｇのプロベネシドを投与した。研究番号２では、対象に、二層錠剤中で５００ｍｇのスロペネムエトザドロキシルと５００ｍｇのプロベネシドを投与した。２つの研究の結果を以下の図６～９および表８に示す。
Figure 0007295964000027
二層錠剤中でスロペネムエトザドロキシルとプロベネシドを投与すると、別々の製剤で各薬剤を投与する場合と比較して、血中のスロペネムの量が増加することが観察されている。
二層錠剤中のスロペネムエトザドロキシルとプロベネシドの組み合わせの絶食状態での投与は、単層錠剤中でのプロベネシドと共に投与されたボトル内の粉末として送達された同じ量のスロペネムエトザドロキシルと比較して、曲線下の面積によって測定されるとき、血中のスロペネムの量の１７．９％の増加をもたらす。
同様に、二層錠剤中のスロペネムエトザドロキシルとプロベネシドの組み合わせの摂食状態での投与は、単層錠剤中でのプロベネシドと共に投与されたボトル内の粉末として送達された同じ量のスロペネムエザドロキシルと比較して、曲線下の面積によって測定されるとき、血中のスロペネムの量の１１．３％の増加をもたらす。
等価物
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化することができることを理解されたい。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載の本発明を限定するのではなく、全ての点で例示的であるとみなされるべきである。したがって、本発明の範囲は先行する説明ではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内での全ての変更がそれらに含まれることが意図される。
以上、本発明を要約すると下記のとおりである。
１．プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の層と、
β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の層と、を含む、二層錠剤。
２．前記第１の層が、２０ｍｇ～約５ｇ、約５０ｍｇ～約２ｇ、約８０ｍｇ～約１ｇ、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約４８０ｍｇ～約５２０ｍｇのプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩を含み、
前記第２の層が、２０ｍｇ～約５ｇ、約５０ｍｇ～約２ｇ、約８０ｍｇ～約１ｇ、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、または約４８０ｍｇ～約５２０ｍｇの前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩を含む、上記１に記載の二層錠剤。
３．前記第１の層が、約５００ｍｇのプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩を含み、
前記第２の層が、約５００ｍｇの前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩を含む、上記１または２に記載の二層錠剤。
４．前記二層錠剤の前記第１の層が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１ｇのプロベネシドを含む、上記１～３のいずれかに記載の二層錠剤。
５．前記二層錠剤の前記第１の層が約５００ｍｇのプロベネシドを含む、上記１～４のいずれかに記載の二層錠剤。
６．前記第２の層が、
Figure 0007295964000028
 を含む、上記１～５のいずれかに記載の二層錠剤。
７．前記第２の層が化合物ＩＩＩ－２ｂを含む、上記１～６のいずれかに記載の二層錠剤。
８．前記二層錠剤の前記第２の層が、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１ｇの化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、または化合物ＩＩＩ－２ｂを含む、上記１～７のいずれかに記載の二層錠剤。
９．前記二層錠剤の前記第２の層が、約５００ｍｇの化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、または化合物ＩＩＩ－２ｂを含む、上記１～８のいずれかに記載の二層錠剤。
１０．セルロース、クロスカメロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｓｃａｍｅｌｌｏｓｅ）、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される薬学的賦形剤のうちの１つ以上をさらに含む、上記１～９のいずれかに記載の二層錠剤。
１１．約５００ｍｇのプロベネシドを含む第１の層と、
約５００ｍｇの化合物ＩＩＩ－２ｂを含む第２の層と、を含む、二層錠剤。
１２．約２２０ｍｇ～約２３０ｍｇの微結晶性セルロース、好ましくは約２２５ｍｇの微結晶性セルロースと、
約５０ｍｇ～約６０ｍｇのクロスカメロースナトリウム、好ましくは約５６ｍｇのクロスカメロースナトリウムと、
約３ｍｇ～約４ｍｇの顆粒内ステアリン酸マグネシウム、好ましくは約３．３ｍｇの顆粒内ステアリン酸マグネシウムと、
約６ｍｇ～約８ｍｇの顆粒外ステアリン酸マグネシウム、好ましくは約６．９ｍｇの顆粒外ステアリン酸マグネシウムと、
約６５ｍｇ～約７５ｍｇのラクトース一水和物３１６、好ましくは約６９ｍｇのラクトース一水和物３１６と、
約２０～約２３ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、好ましくは約２１．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、をさらに含む、上記１～１１のいずれかに記載の二層錠剤。
１３．白色、黄色、ピンク色、またはそれらの間の任意の色を有するように構成された、上記１～１２のいずれかに記載の二層錠剤。
１４．楕円形を有するように構成された、上記１～１３のいずれかに記載の二層錠剤。
１５．約１９±１０ｍｍ、約１９±９ｍｍ、約１９±８ｍｍ、約１９±７ｍｍ、約１９±６ｍｍ、約１９±５ｍｍ、約１９±４ｍｍ、約１９±３ｍｍ、約１９±２ｍｍ、約１９±１ｍｍ、約１９±０．８ｍｍ、約１９±０．６ｍｍ、約１９±０．５ｍｍ、約１９±０．４ｍｍ、約１９±０．３ｍｍ、約１９±０．２ｍｍ、または約１９±０．１ｍｍの長さを有するように構成された、上記１～１４のいずれかに記載の二層錠剤。
１６．約１０．３±２０ｍｍ、約１０．３±１８ｍｍ、約１０．３±１６ｍｍ、約１０．３±１４ｍｍ、約１０．３±１２ｍｍ、約１０．３±１０ｍｍ、約１０．３±９ｍｍ、約１０．３±８ｍｍ、約１０．３±７ｍｍ、約１０．３±６ｍｍ、約１０．３±５ｍｍ、約１０．３±４ｍｍ、約１０．３±３ｍｍ、約１０．３±２ｍｍ、約１０．３±１ｍｍ、約１０．３±０．８ｍｍ、約１０．３±０．６ｍｍ、約１０．３±０．５ｍｍ、約１０．３±０．４ｍｍ、約１０．３±０．３ｍｍ、約１０．３±０．２ｍｍ、または約１０．３±０．１ｍｍの幅を有するように構成された、上記１～１５のいずれかに記載の二層錠剤。
１７．約８．２±２０ｍｍ、約８．２±１８ｍｍ、約８．２±１６ｍｍ、約８．２±１４ｍｍ、約８．２±１２ｍｍ、約８．２±１０ｍｍ、約８．２±９ｍｍ、約８．２±８ｍｍ、約８．２±７ｍｍ、約８．２±６ｍｍ、約８．２±５ｍｍ、約８．２±４ｍｍ、約８．２±３ｍｍ、約８．２±２ｍｍ、約８．２±１ｍｍ、約８．２±０．８ｍｍ、約８．２±０．６ｍｍ、約８．２±０．５ｍｍ、約８．２±０．４ｍｍ、約８．２±０．３ｍｍ、または約８．２±０．２ｍｍの厚さを有するように構成された、上記１～１６のいずれかに記載の二層錠剤。
１８．約８０Ｎを超えるか、約８５Ｎを超えるか、約９０Ｎを超えるか、約９５Ｎを超えるか、約１００Ｎを超えるか、約１０５Ｎを超えるか、約１１０Ｎを超えるか、約１１５Ｎを超えるか、約１２０Ｎを超えるか、約１２５Ｎを超えるか、約１３０Ｎを超えるか、約１４０Ｎを超えるか、約１５０Ｎを超えるか、約１６０Ｎを超えるか、約１７０Ｎを超えるか、約１８０Ｎを超えるか、約１９０Ｎを超えるか、約２００Ｎを超えるか、約２２０Ｎを超えるか、約２４０Ｎを超えるか、約２６０Ｎを超えるか、約２７０Ｎを超えるか、約２８０Ｎを超えるか、約２９０Ｎを超えるか、または約３００Ｎを超える、硬度を有するように構成された、上記１～１７のいずれかに記載の二層錠剤。
１９．約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の破砕性を有するように構成された、上記１～１８のいずれかに記載の二層錠剤。
２０．約０．１％未満、約０．０９％未満、約０．０８％未満、約０．０７％未満、約０．０６％未満、以下約０．０５％、約０．０４％未満、約０．０３％未満、約０．０２％未満、または約０．０１％未満の破砕性を有するように構成された、上記１～１９のいずれかに記載の二層錠剤。
２１．２０００ｍｍ3未満、約１９００ｍｍ3未満、約１８００ｍｍ3未満、約１７００ｍｍ3未満、約１６００ｍｍ3未満、約１５００ｍｍ3未満、約１４００ｍｍ3未満、約１３００ｍｍ3未満、約１２５０ｍｍ3未満、約１２４０ｍｍ3未満、約１２３０ｍｍ3未満、約１２２０ｍｍ3未満、約１２１０ｍｍ3未満、約１２００ｍｍ3未満、約１１９０ｍｍ3未満、約１１８０ｍｍ3未満、約１１７０ｍｍ3未満、約１１６０ｍｍ3未満、約１１５０ｍｍ3未満、約１１４０ｍｍ3未満、約１１３０ｍｍ3未満、約１１２０ｍｍ3未満、約１１１０ｍｍ3未満、約１０８０ｍｍ3未満、約１０６０ｍｍ3未満、約１０４０ｍｍ3未満、約１０２０ｍｍ3未満、または約１０１０ｍｍ3未満の総容積を有するように構成された、上記１～２０のいずれかに記載の二層錠剤。
２２．約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１．８％未満、約１．６％未満、約１．４未満％、約１．２％未満、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の多孔度を有するように構成された、上記１～２１のいずれかに記載の二層錠剤。
２３．約５，０００，０００ｍｍ2未満、約４，０００，０００ｍｍ2未満、約３，０００，０００ｍｍ2未満、約２，０００，０００ｍｍ2未満、約１，０００，０００ｍｍ2未満、約９００，０００ｍｍ2未満、約８００，０００ｍｍ2未満、約７００，０００ｍｍ2未満、約６００，０００ｍｍ2未満、約５００，０００ｍｍ2未満、約４００，０００ｍｍ2未満、約３００，０００ｍｍ2未満、約２００，０００ｍｍ2未満、約１００，０００ｍｍ2未満、約９０，０００ｍｍ2未満、約８０，０００ｍｍ2未満、約７０，０００ｍｍ2未満、約６０，０００ｍｍ2未満、約５０，０００ｍｍ2未満、約４０，０００ｍｍ2未満、約３０，０００ｍｍ2未満、約２０，０００ｍｍ2未満、約１０，０００ｍｍ2未満、約９，０００ｍｍ2未満、約８，０００ｍｍ2未満、約７，０００ｍｍ2未満、約６，０００ｍｍ2未満、約５，０００ｍｍ2未満、約４９００ｍｍ2未満、約４８００ｍｍ2未満、約４７００ｍｍ2未満、約４６００ｍｍ2未満、約４５００ｍｍ2未満、約４４００ｍｍ2未満、約４３００ｍｍ2未満、約４２００ｍｍ2未満、約４１００ｍｍ2未満、約４，０００ｍｍ2未満、約３９００ｍｍ2未満、約３８００ｍｍ2未満、約３７００ｍｍ2未満、約３６００ｍｍ2未満、約３５００ｍｍ2未満、約３４００ｍｍ2未満、約３３００ｍｍ2未満、約３２００ｍｍ2未満、約３１００ｍｍ2未満、約３，０００ｍｍ2未満、約２９００ｍｍ2未満、約２８００ｍｍ2未満、約２７００ｍｍ2未満、約２６００ｍｍ2未満、約２５００ｍｍ2未満、約２４００ｍｍ2未満、約２３００ｍｍ2未満、約２２００ｍｍ2未満、約２１００ｍｍ2未満、約２，０００ｍｍ2未満、約１９００ｍｍ2未満、約１８００ｍｍ2未満、約１７００ｍｍ2未満、約１６００ｍｍ2未満、約１５００ｍｍ2未満、約１４００ｍｍ2未満、約１３００ｍｍ2未満、約１２００ｍｍ2未満、約１１００ｍｍ2未満、または約１，０００ｍｍ2未満の総細孔表面積を有するように構成された、上記１～２２のいずれかに記載の二層錠剤。
２４．約１，０００，０００以下、約９００，０００以下、約８００，０００以下、約７００，０００以下、約６００，０００以下、約５００，０００以下、約４００，０００以下、約３９０，０００以下、約３８０，０００以下、約３７０，０００以下、約３６０，０００以下、約３５０，０００以下、約３４０，０００以下、約３３０，０００以下、約３２０，０００以下、約３１０，０００以下、約３００，０００以下、約２９０，０００以下、約２８０，０００以下、約２７０，０００以下、約２６０，０００以下、約２５０，０００以下、約２４０，０００以下、約２３０，０００以下、約２２０，０００以下、約２１０，０００以下、約２００，０００以下、約１９０，０００以下、約１８０，０００以下、約１７０，０００以下、約１６０，０００以下、約１５０，０００以下、約１４０，０００以下、約１３０，０００以下、約１２０，０００以下、約１１０，０００以下、約１００，０００以下、約９０，０００以下、約８０，０００以下、約７０，０００以下、約６０，０００以下、約５０，０００以下、約４０，０００以下、約３０，０００以下、約２０，０００以下、約１０，０００以下、約９，０００以下、約８，０００以下、約７，０００以下、約６，０００以下、または約５，０００以下の総細孔数を有するように構成された、上記１～２３のいずれかに記載の二層錠剤。
２５．約１０ｍｍ3以下、約９ｍｍ3以下、約８ｍｍ3以下、約７ｍｍ3以下、約６ｍｍ3以下、約５ｍｍ3以下、約４ｍｍ3以下、約３ｍｍ3以下、約２ｍｍ3以下、約１．９ｍｍ3以下、約１．８ｍｍ3以下、約１．７ｍｍ3以下、約１．６ｍｍ3以下、約１．５ｍｍ3以下、約１．４ｍｍ3以下、約１．３ｍｍ3以下、約１．２ｍｍ3以下、約１．１ｍｍ3以下、約１．０ｍｍ3以下、約０．９５ｍｍ3以下、約０．９０ｍｍ3以下、約０．８５ｍｍ3以下、約０．８０ｍｍ3以下、約０．７５ｍｍ3以下、約０．７０ｍｍ3以下、約０．６５ｍｍ3以下、約０．６０ｍｍ3以下、約０．５５ｍｍ3以下、約０．５０ｍｍ3以下、約０．４５ｍｍ3以下、約０．４０ｍｍ3以下、約０．３５ｍｍ3以下、約０．３０ｍｍ3以下、約０．２５ｍｍ3以下、約０．２０ｍｍ3以下、約０．１５ｍｍ3以下、約０．１０ｍｍ3以下、約０．０９ｍｍ3以下、約０．０８ｍｍ3以下、約０．０７ｍｍ3以下、約０．０６ｍｍ3以下、約０．０５ｍｍ3以下、約０．０４ｍｍ3以下、約０．０３ｍｍ3以下、約０．０２ｍｍ3以下、または約０．０１ｍｍ3の最大細孔容積を有するように構成された、上記１～２４のいずれかに記載の二層錠剤。
２６．約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、約１９％以下、約１８％以下、約１７％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、または約１％以下の最大細孔容積と総細孔容積との間の比を有するように構成された、上記１～２５のいずれかに記載の二層錠剤。
２７．約５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約４０±２０％、約４０±１８％、約４０±１６％、約４０±１４％、約４０±１２％、約４０±１０％、約４０±９％、約４０±８％、約４０±７％、約４０±６％、約４０±５％、約４０±４％、約４０±３％、約４０±２％、または約４０±１％と、
約１０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約６３±２０％、約６３±１８％、約６３±１６％、約６３±１４％、約６３±１２％、約６３±１０％、約６３±９％、約６３±８％、約６３±７％、約６３±６％、約６３±５％、約６３±４％、約６３±３％、約６３±２％、または約６３±１％と、
約１５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約７４±１０％、約７４±９％、約７４±８％、約７４±７％、約７４±６％、約７４±５％、約７４±４％、約７４±３％、約７４±２％、または約７４±１％と、
約２０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８０±１０％、約８０±９％、約８０±８％、約８０±７％、約８０±６％、約８０±５％、約８０±４％、約８０±３％、約８０±２％、または約８０±１％と、
約３０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８７±５％、約８７±４％、約８７±３％、約８７±２％、または約８７±１％と、
約４５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約９１±５％、約９１±４％、約９１±３％、約９１±２％、または約９１±１％と、を放出するように構成された、上記１～２６のいずれかに記載の二層錠剤。
２８．約５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約４７±２０％、約４７±１８％、約４７±１６％、約４７±１４％、約４７±１２％、約４７±１０％、約４７±９％、約４７±８％、約４７±７％、約４７±６％、約４７±５％、約４７±４％、約４７±３％、約４７±２％、または約４７±１％と、
約１０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約７１±２０％、約７１±１８％、約７１±１６％、約７１±１４％、約７１±１２％、約７１±１０％、約７１±９％、約７１±８％、約７１±７％、約７１±６％、約７１±５％、約７１±４％、約７１±３％、約７１±２％、または約７１±１％と、
約１５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８２±１０％、約８２±９％、約８２±８％、約８２±７％、約８２±６％、約８２±５％、約８２±４％、約８２±３％、約８２±２％、または約８２±１％と、
約２０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８９±１０％、約８９±９％、約８９±８％、約８９±７％、約８９±６％、約８９±５％、約８９±４％、約８９±３％、約８９±２％、または約８９±１％と、
約３０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約９５±５％、約９５±４％、約９５±３％、約９５±２％、または約９５±１％と、を放出するように構成された、上記１～２７のいずれかに記載の二層錠剤。
２９．約５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約４７±２０％、約４７±１８％、約４７±１６％、約４７±１４％、約４７±１２％、約４７±１０％、約４７±９％、約４７±８％、約４７±７％、約４７±６％、約４７±５％、約４７±４％、約４７±３％、約４７±２％、または約４７±１％と、
約１０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約７０±２０％、約７０±１８％、約７０±１６％、約７０±１４％、約７０±１２％、約７０±１０％、約７０±９％、約７０±８％、約７０±７％、約７０±６％、約７０±５％、約７０±４％、約７０±３％、約７０±２％、または約７０±１％と、
約１５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８１±１０％、約８１±９％、約８１±８％、約８１±７％、約８１±６％、約８１±５％、約８１±４％、約８１±３％、約８１±２％、または約８１±１％と、
約２０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８７±１０％、約８７±９％、約８７±８％、約８７±７％、約８７±６％、約８７±５％、約８７±４％、約８７±３％、約８７±２％、または約８７±１％と、
約３０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約９３±５％、約９３±４％、約９３±３％、約９３±２％、または約９３±１％と、を放出するように構成された、上記１～２８のいずれかに記載の二層錠剤。
３０．約５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約４７±２０％、約４７±１８％、約４７±１６％、約４７±１４％、約４７±１２％、約４７±１０％、約４７±９％、約４７±８％、約４７±７％、約４７±６％、約４７±５％、約４７±４％、約４７±３％、約４７±２％、または約４７±１％と、
約１０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約７１±２０％、約７１±１８％、約７１±１６％、約７１±１４％、約７１±１２％、約７１±１０％、約７１±９％、約７１±８％、約７１±７％、約７１±６％、約７１±５％、約７１±４％、約７１±３％、約７１±２％、または約７１±１％と、
約１５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８４±１０％、約８４±９％、約８４±８％、約８４±７％、約８４±６％、約８４±５％、約８４±４％、約８４±３％、約８４±２％、または約８４±１％と、
約２０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約９２±１０％、約９２±９％、約９２±８％、約９２±７％、約９２±６％、約９２±５％、約９２±４％、約９２±３％、約９２±２％、または約９２±１％と、を放出するように構成された、上記１～２９のいずれかに記載の二層錠剤。
３１．約５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約５２±２０％、約５２±１８％、約５２±１６％、約５２±１４％、約５２±１２％、約５２±１０％、約５２±９％、約５２±８％、約５２±７％、約５２±６％、約５２±５％、約５２±４％、約５２±３％、約５２±２％、または約５２±１％と、
約１０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約７４±２０％、約７４±１８％、約７４±１６％、約７４±１４％、約７４±１２％、約７４±１０％、約７４±９％、約７４±８％、約７４±７％、約７４±６％、約７４±５％、約７４±４％、約７４±３％、約７４±２％、または約７４±１％と、
約１５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８４±１０％、約８４±９％、約８４±８％、約８４±７％、約８４±６％、約８４±５％、約８４±４％、約８４±３％、約８４±２％、または約８４±１％と、
約２０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８９±１０％、約８９±９％、約８９±８％、約８９±７％、約８９±６％、約８９±５％、約８９±４％、約８９±３％、約８９±２％、または約８９±１％と、
約３０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約９５±５％、約９５±４％、約９５±３％、約９５±２％、または約９５±１％と、を放出するように構成された、上記１～３０のいずれかに記載の二層錠剤。
３２．約５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約５３±２０％、約５３±１８％、約５３±１６％、約５３±１４％、約５３±１２％、約５３±１０％、約５３±９％、約５３±８％、約５３±７％、約５３±６％、約５３±５％、約５３±４％、約５３±３％、約５３±２％、または約５３±１％と、
約１０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約７７±２０％、約７７±１８％、約７７±１６％、約７７±１４％、約７７±１２％、約７７±１０％、約７７±９％、約７７±８％、約７７±７％、約７７±６％、約７７±５％、約７７±４％、約７７±３％、約７７±２％、または約７７±１％と、
約１５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８７±１０％、約８７±９％、約８７±８％、約８７±７％、約８７±６％、約８７±５％、約８７±４％、約８７±３％、約８７±２％、または約８７±１％と、
約２０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約９３±５％、約９３±４％、約９３±３％、約９３±２％、または約９３±１％と、
約３０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約９８±２％、約９８±１．８％、約９８±１．６％、約９８±１．４％、約９８±１．２％、約９８±１％、約９８±０．９％、約９８±０．８％、約９８±０．７％、約９８±０．６％、約９８±０．５％、約９８±０．４％、約９８±０．３％、約９８±０．２％、または約９８±０．１％と、を放出するように構成された、上記１～３１のいずれかに記載の二層錠剤。
３３．約５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約２５±１０％、約２５±９％、約２５±８％、約２５±７％、約２５±６％、約２５±５％、約２５±４％、約２５±３％、約２５±２％、または約２５±１％と、
約１０分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約６６±１０％、約６６±９％、約６６±８％、約６６±７％、約６６±６％、約６６±５％、約６６±４％、約６６±３％、約６６±２％、または約６６±１％と、
約１５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約９２±２％、約９２±１．８％、約９２±１．６％、約９２±１．４％、約９２±１．２％、約９２±１％、約９２±０．９％、約９２±０．８％、約９２±０．７％、約９２±０．６％、約９２±０．５％、約９２±０．４％、約９２±０．３％、約９２±０．２％、または約９２±０．１％と、を放出するように構成された、上記１～３２のいずれかに記載の二層錠剤。
３４．約５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約２８±１０％、約２８±９％、約２８±８％、約２８±７％、約２８±６％、約２８±５％、約２８±４％、約２８±３％、約２８±２％、または約２８±１％と、
約１０分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約７１±１０％、約７１±９％、約７１±８％、約７１±７％、約７１±６％、約７１±５％、約７１±４％、約７１±３％、約７１±２％、または約７１±１％と、
約１５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約９４±２％、約９４±１．８％、約９４±１．６％、約９４±１．４％、約９４±１．２％、約９４±１％、約９４±０．９％、約９４±０．８％、約９４±０．７％、約９４±０．６％、約９４±０．５％、約９４±０．４％、約９４±０．３％、約９４±０．２％、または約９４±０．１％と、を放出するように構成された、上記１～３３のいずれかに記載の二層錠剤。
３５．約５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約３０±１０％、約３０±９％、約３０±８％、約３０±７％、約３０±６％、約３０±５％、約３０±４％、約３０±３％、約３０±２％、または約３０±１％と、
約１０分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約７２±１０％、約７２±９％、約７２±８％、約７２±７％、約７２±６％、約７２±５％、約７２±４％、約７２±３％、約７２±２％、または約７２±１％と、
約１５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約９４±２％、約９４±１．８％、約９４±１．６％、約９４±１．４％、約９４±１．２％、約９４±１％、約９４±０．９％、約９４±０．８％、約９４±０．７％、約９４±０．６％、約９４±０．５％、約９４±０．４％、約９４±０．３％、約９４±０．２％、または約９４±０．１％と、を放出するように構成された、上記１～３４のいずれかに記載の二層錠剤。
３６．約５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約４１±１０％、約４１±９％、約４１±８％、約４１±７％、約４１±６％、約４１±５％、約４１±４％、約４１±３％、約４１±２％、または約４１±１％と、
約１０分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約８７±１０％、約８７±９％、約８７±８％、約８７±７％、約８７±６％、約８７±５％、約８７±４％、約８７±３％、約８７±２％、または約８７±１％と、
約１５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約９６±２％、約９６±１．８％、約９６±１．６％、約９６±１．４％、約９６±１．２％、約９６±１％、約９６±０．９％、約９６±０．８％、約９６±０．７％、約９６±０．６％、約９６±０．５％、約９６±０．４％、約９６±０．３％、約９６±０．２％、または約９６±０．１％と、を放出するように構成された、上記１～３５のいずれかに記載の二層錠剤。
３７．約５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約４３±１０％、約４３±９％、約４３±８％、約４３±７％、約４３±６％、約４３±５％、約４３±４％、約４３±３％、約４３±２％、または約４３±１％と、
約１０分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約８６±１０％、約８６±９％、約８６±８％、約８６±７％、約８６±６％、約８６±５％、約８６±４％、約８６±３％、約８６±２％、または約８６±１％と、
約１５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約９８±２％、約９８±１．８％、約９８±１．６％、約９８±１．４％、約９８±１．２％、約９８±１％、約９８±０．９％、約９８±０．８％、約９８±０．７％、約９８±０．６％、約９８±０．５％、約９８±０．４％、約９８±０．３％、約９８±０．２％、または約９８±０．１％と、を放出するように構成された、上記１～３６のいずれかに記載の二層錠剤。
３８．約５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約３７±１０％、約３７±９％、約３７±８％、約３７±７％、約３７±６％、約３７±５％、約３７±４％、約３７±３％、約３７±２％、または約３７±１％と、
約１０分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約７５±１０％、約７５±９％、約７５±８％、約７５±７％、約７５±６％、約７５±５％、約７５±４％、約７５±３％、約７５±２％、または約７５±１％と、
約１５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約９６±２％、約９６±１．８％、約９６±１．６％、約９６±１．４％、約９６±１．２％、約９６±１％、約９６±０．９％、約９６±０．８％、約９６±０．７％、約９６±０．６％、約９６±０．５％、約９６±０．４％、約９６±０．３％、約９６±０．２％、または約９６±０．１％と、を放出するように構成された、上記１～３７のいずれかに記載の二層錠剤。
３９．二層錠剤を調製する方法であって、
ｉ）プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の粒状材料を第１の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第１の層を形成すること、
ｉｉ）β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の粒状材料を、前記事前に圧縮された第１の層に添加すること、
ｉｉｉ）前記事前に圧縮された第１の層および前記第２の粒状材料を第２の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む、方法。
４０．前記第１の粒状材料が、粉末状もしくは固体のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩と１つ以上の賦形剤との混合物を造粒することによって調製される、上記１～３９のいずれかに記載の方法。
４１．前記第２の粒状材料が、粉末状もしくは固体のβ－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩と１つ以上の賦形剤との混合物を造粒することによって調製される、上記１～４０のいずれかに記載の方法。
４２．粉末状もしくは固体のβ－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩と１つ以上の賦形剤との前記造粒された混合物がさらに圧縮され、それによって圧縮されたリボンセクションを形成する、上記１～４１のいずれかに記載の方法。
４３．前記圧縮されたリボンセクションが、１つ以上の適切なサイズのスクリーンを通してさらに造粒、粉砕、および／またはスクリーニングされる、上記１～４２のいずれかに記載の方法。
４４．前記圧縮工程と前記造粒、破砕、および／またはスクリーニングステップとが１回以上繰り返される、上記１～４３のいずれかに記載の方法。
４５．前記第１の力が、約２０ｋＮ以下、約１９ｋＮ以下、約１８ｋＮ以下、約１７ｋＮ以下、約１６ｋＮ以下、約１５ｋＮ以下、約１４．５ｋＮ以下、約１４ｋＮ以下、約１３．５ｋＮ以下、約１３ｋＮ以下、約１２．５ｋＮ以下、約１２ｋＮ以下、約１１．５ｋＮ以下、約１１ｋＮ以下、約１０．５ｋＮ以下、約１０ｋＮ以下、約９．５ｋＮ以下、約９ｋＮ以下、約８．５ｋＮ以下、約８ｋＮ以下、約７．５ｋＮ以下、約７ｋＮ以下、約６．５ｋＮ、約６ｋＮ以下、約５．５ｋＮ以下、約５ｋＮ以下、約４．５ｋＮ以下、約４ｋＮ以下、約３．５ｋＮ以下、約３ｋＮ以下、約２．５ｋＮ以下、約２ｋＮ以下、約１．５ｋＮ以下、約１ｋＮ以下、または０．５ｋＮ以下である、上記１～４４のいずれかに記載の方法。
４６．前記第２の力が、約５０ｋＮ以下、約４５ｋＮ以下、約４０ｋＮ以下、約３９ｋＮ以下、約３８ｋＮ以下、約３７ｋＮ以下、約３６ｋＮ以下、約３５ｋＮ以下、約３４ｋＮ以下、約３３ｋＮ以下、約３２ｋＮ以下、約３１ｋＮ以下、約３０ｋＮ以下、約２９ｋＮ以下、約２８ｋＮ以下、約２７ｋＮ以下、約２６ｋＮ以下、約２５ｋＮ以下、約２０ｋＮ以下、約１５ｋＮ以下、約１０ｋＮ以下、約９ｋＮ以下、約８ｋＮ以下、約７ｋＮ以下、約６ｋＮ以下、約５ｋＮ以下、約４ｋＮ以下、約３ｋＮ以下、約２ｋＮ以下、約１ｋＮ以下である、上記１～４５のいずれかに記載の方法。
４７．ｉ）プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の粒状材料を、約２０ｋＮ以下、約１９ｋＮ以下、約１８ｋＮ以下、約１７ｋＮ以下、約１６ｋＮ以下、約１５ｋＮ以下、約１４．５ｋＮ以下、約１４ｋＮ以下、約１３．５ｋＮ以下、約１３ｋＮ以下、約１２．５ｋＮ以下、約１２ｋＮ以下、約１１．５ｋＮ以下、約１１ｋＮ以下、約１０．５ｋＮ以下、約１０ｋＮ以下、約９．５ｋＮ以下、約９ｋＮ以下、約８．５ｋＮ以下、約８ｋＮ以下、約７．５ｋＮ以下、約７ｋＮ、約６．５ｋＮ以下、約６ｋＮ以下、約５．５ｋＮ以下、約５ｋＮ以下、約４．５ｋＮ以下、約４ｋＮ以下、約３．５ｋＮ以下、約３ｋＮ以下、約２．５ｋＮ以下、約２ｋＮ以下、約１．５ｋＮ以下、または約１ｋＮ以下である第１の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第１の層を形成すること、
ｉｉ）β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の粒状材料を、前記事前に圧縮された第１の層に添加すること、
ｉｉｉ）前記事前に圧縮された第１の層および前記第２の粒状材料を、約５０ｋＮ以下、約４５ｋＮ以下、約４０ｋＮ以下、約３９ｋＮ以下、約３８ｋＮ以下、約３７ｋＮ以下、約３６ｋＮ以下、約３５ｋＮ以下、約３４ｋＮ以下、約３３ｋＮ以下、約３２ｋＮ以下、約３１ｋＮ以下、約３０ｋＮ以下、約２９ｋＮ、約２８ｋＮ以下、約２７ｋＮ以下、約２６ｋＮ以下、約２５ｋＮ以下、約２０ｋＮ以下、約１５ｋＮ以下、約１０ｋＮ以下、約９ｋＮ以下、約８ｋＮ以下、約７ｋＮ以下、約６ｋＮ以下、約５ｋＮ以下、約４ｋＮ以下、約３ｋＮ以下、約２ｋＮ以下、約１ｋＮ以下である第２の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む、上記１～４６のいずれかに記載の方法。
４８．前記第１の力が、約１．５±１．２ｋＮ、約１．５±１．１ｋＮ、約１．５±１．０ｋＮ、約１．５±０．９ｋＮ、約１．５±０．８ｋＮ、約１．５±０．７５ｋＮ、約１．５±０．７ｋＮ、約１．５±０．６５ｋＮ、約１．５±０．６ｋＮ、約１．５±０．５５ｋＮ、約１．５±０．５ｋＮ、約１．５±０．４５ｋＮ、約１．５±０．４ｋＮ、約１．５±０．３５ｋＮ、約１．５±０．３ｋＮ、約１．５±０．２５ｋＮ、約１．５±０．２ｋＮ、約１．５±０．１５ｋＮ、約１．５±０．１ｋＮ、または約１．５±０．０５ｋＮである、上記１～４７のいずれかに記載の方法。
４９．前記第２の力が、約１１．５±１０ｋＮ、約１１．５±９ｋＮ、約１１．５±８ｋＮ、約１１．５±７ｋＮ、約１１．５±６ｋＮ、約１１．５±５ｋＮ、約１１．５±４ｋＮ、約１１．５±３ｋＮ、約１１．５±２ｋＮ、約１１．５±１ｋＮ、約１１．５±０．９ｋＮ、約１１．５±０．８ｋＮ、約１１．５±０．７ｋＮ、約１１．５±０．６ｋＮ、約１１．５±０．５ｋＮ、約１１．５±０．４ｋＮ、約１１．５±０．３ｋＮ、約１１．５±０．２ｋＮ、または約１１．５±０．１ｋＮである、上記１～４８のいずれかに記載の方法。
５０．ｉ）プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の粒状材料を、約１．５±１．２ｋＮ、約１．５±１．１ｋＮ、約１．５±１．０ｋＮ、約１．５±０．９ｋＮ、約１．５±０．８ｋＮ、約１．５±０．７５ｋＮ、約１．５±０．７ｋＮ、約１．５±０．６５ｋＮ、約１．５±０．６ｋＮ、約１．５±０．５５ｋＮ、約１．５±０．５ｋＮ、約１．５±０．４５ｋＮ、約１．５±０．４ｋＮ、約１．５±０．３５ｋＮ、約１．５±０．３ｋＮ、約１．５±０．２５ｋＮ、約１．５±０．２ｋＮ、約１．５±０．１５ｋＮ、約１．５±０．１ｋＮ、または約１．５±０．０５ｋＮである第１の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第１の層を形成すること、
ｉｉ）β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の粒状材料を、前記事前に圧縮された第１の層に添加すること、
ｉｉｉ）前記事前に圧縮された第１の層および前記第２の粒状材料を、約１１．５±１０ｋＮ、約１１．５±９ｋＮ、約１１．５±８ｋＮ、約１１．５±７ｋＮ、約１１．５±６ｋＮ、約１１．５±５ｋＮ、約１１．５±４ｋＮ、約１１．５±３ｋＮ、約１１．５±２ｋＮ、約１１．５±１ｋＮ、約１１．５±０．９ｋＮ、約１１．５±０．８ｋＮ、約１１．５±０．７ｋＮ、約１１．５±０．６ｋＮ、約１１．５±０．５ｋＮ、約１１．５±０．４ｋＮ、約１１．５±０．３ｋＮ、約１１．５±０．２ｋＮ、または約１１．５±０．１ｋＮである第２の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む、上記１～４９のいずれかに記載の方法。
５１．前記第１の力が、約１．２５±１．２ｋＮ、約１．２５±１．１ｋＮ、約１．２５±１．０ｋＮ、約１．２５±０．９ｋＮ、約１．２５±０．８ｋＮ、約１．２５±０．７５ｋＮ、約１．２５±０．７ｋＮ、約１．２５±０．６５ｋＮ、約１．２５±０．６ｋＮ、約１．２５±０．５５ｋＮ、約１．２５±０．５ｋＮ、約１．２５±０．４５ｋＮ、約１．２５±０．４ｋＮ、約１．２５±０．３５ｋＮ、約１．２５±０．３ｋＮ、約１．２５±０．２５ｋＮ、約１．２５±０．２ｋＮ、約１．２５±０．１５ｋＮ、約１．２５±０．１ｋＮ、または約１．２５±０．０５ｋＮである、上記１～５０のいずれかに記載の方法。
５２．前記第２の力が、約３０±２０ｋＮ、約３０±１５ｋＮ、約３０±１０ｋＮ、約３０±９ｋＮ、約３０±８ｋＮ、約３０±７ｋＮ、約３０±６ｋＮ、約３０±５ｋＮ、約３０±４ｋＮ、約３０±３ｋＮ、約３０±２ｋＮ、約３０±１ｋＮ、約３０±０．９ｋＮ、約３０±０．８ｋＮ、約３０±０．７ｋＮ、約３０±０．６ｋＮ、約３０±０．５ｋＮ、約３０±０．４ｋＮ、約３０±０．３ｋＮ、約３０±０．２ｋＮ、または約３０±０．１ｋＮである、上記１～５１のいずれかに記載の方法。
５３．ｉ）プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の粒状材料を、約１．２５±１．２ｋＮ、約１．２５±１．１ｋＮ、約１．２５±１．０ｋＮ、約１．２５±０．９ｋＮ、約１．２５±０．８ｋＮ、約１．２５±０．７５ｋＮ、約１．２５±０．７ｋＮ、約１．２５±０．６５ｋＮ、約１．２５±０．６ｋＮ、約１．２５±０．５５ｋＮ、約１．２５±０．５ｋＮ、約１．２５±０．４５ｋＮ、約１．２５±０．４ｋＮ、約１．２５±０．３５ｋＮ、約１．２５±０．３ｋＮ、約１．２５±０．２５ｋＮ、約１．２５±０．２ｋＮ、約１．２５±０．１５ｋＮ、約１．２５±０．１ｋＮ、または約１．２５±０．０５ｋＮである第１の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第１の層を形成すること、
ｉｉ）β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の粒状材料を、前記事前に圧縮された第１の層に添加すること、
ｉｉｉ）前記事前に圧縮された第１の層および前記第２の粒状材料を、約３０±２０ｋＮ、約３０±１５ｋＮ、約３０±１０ｋＮ、約３０±９ｋＮ、約３０±８ｋＮ、約３０±７ｋＮ、約３０±６ｋＮ、約３０±５ｋＮ、約３０±４ｋＮ、約３０±３ｋＮ、約３０±２ｋＮ、約３０±１ｋＮ、約３０±０．９ｋＮ、約３０±０．８ｋＮ、約３０±０．７ｋＮ、約３０±０．６ｋＮ、約３０±０．５ｋＮ、約３０±０．４ｋＮ、約３０±０．３ｋＮ、約３０±０．２ｋＮ、または約３０±０．１ｋＮである第２の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む、上記１～５２のいずれかに記載の方法。
５４．ｉｖ）前記プレコートされた二層錠剤をコーティング剤でコーティングし、それによって前記二層錠剤を形成することをさらに含む、上記１～５３のいずれかに記載の方法。
５５．前記コーティング剤が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む、上記１～５４のいずれかに記載の方法。
５６．前記コーティング剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）または大豆レシチンを含まない、上記１～５５のいずれかに記載の方法。
５７．前記コーティング剤が、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ Ｗｈｉｔｅ ８０Ｗ６８９１２である、上記１～５６のいずれかに記載の方法。
５８．前記コーティング剤が、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ Ｐｉｎｋ ８０Ｗ６８９１２である、上記１～５７のいずれかに記載の方法。
５９．上記１～５８のいずれかに記載の方法によって調製される、二層錠剤。
６０．疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的有効量の上記１～５９のいずれかに記載の二層錠剤を投与することを含む、方法。
６１．それを必要とする対象における疾患の治療または予防における使用のための、上記１～６０のいずれかに記載の二層錠剤。
６２．前記それを必要とする対象がヒトである、上記１～６１のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
６３．前記それを必要とする対象が１８歳以上のヒトである、上記１～６２のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
６４．前記それを必要とする対象が１８歳未満のヒトである、上記１～６３のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
６５．前記疾患が、前記対象における１つ以上の微生物の集団の増加または減少に関連している、上記１～６４のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
６６．前記疾患が、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ複合体、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｆｏｒｍｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｎｔｕｍ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ Ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、およびＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｂｉｖｉａから選択される１つ以上の細菌の集団の増加または減少に関連している、上記１～６５のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
６７．前記疾患が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓから選択される１つ以上の細菌の集団の増加または減少に関連している、上記１～６６のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
６８．前記疾患が、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｋｏｓｅｒｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ、およびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓから選択される１つ以上の細菌の集団の増加または減少に関連している、上記１～６７のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
６９．前記疾患が、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、およびフソバクテリウム属から選択される１つ以上の細菌の集団の増加または減少に関連している、上記１～６８のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
７０．前記疾患が感染症に関連している、上記１～６９のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
７１．
前記疾患が、合併症のない尿路感染症、合併症のある尿路感染症、合併症のある腹腔内感染症、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、淋菌性尿道炎、骨盤内炎症性疾患、前立腺炎、骨感染症、関節感染症、糖尿病性足感染症、および感染性下痢である、上記１～７０のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
７２．前記疾患が神経変性疾患である、上記１～７１のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
７３．前記疾患が、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、上記１～７２のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
７４．前記疾患ががんである、上記１～７３のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
７５．前記疾患が炎症性腸疾患である、上記１～７４のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
７６．前記二層錠剤が食物と共に前記対象に投与される、上記１～７５のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
７７．前記対象が、前記二層錠剤の投与前の約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約２日、約５日、または約１０日以内に摂食する、上記１～７６のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
７８．前記対象が、前記二層錠剤の投与後の約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約２日、約５日、または約１０日以内に摂食する、上記１～７７のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
７９．前記投与が、同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、前記それを必要とする対象においてより高い曲線下面積（ＡＵＣ）を有する前記β－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、上記１～７８のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
８０．前記投与が、同等の組成物を投与された同等の対象と比較して実質的に同じである、前記それを必要とする対象における最大血漿濃度（Ｃmax）をもたらす、上記１～７９のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
８１．前記投与が、
前記投与から約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日以内に、同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、前記それを必要とする対象において、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約８０％以上、約１００％以上、約１５０％以上、約２００％以上、約３００％以上、約４００％以上、または約５００％以上高い曲線下面積（ＡＵＣ）を有する前記β－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、上記１～８０のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
８２．前記投与が、
前記投与から約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日以内に、同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、前記それを必要とする対象において、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約８０％以上、約１００％以上、約１５０％以上、約２００％以上、約３００％以上、約４００％以上、または約５００％以上高い曲線下面積（ＡＵＣ）と、
同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、前記それを必要とする対象において、約５０％～約１５０％、約６０％～約１４０％、約７０％～約１３０％、約８０％～約１２０％、約９０％～約１１０％、約９５％～約１０５％、または９８％～約１０２％である、最大血漿濃度（Ｃmax）と、を有する前記β－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、上記１～８１のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
８３．前記投与が、
前記投与から約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日以内に、同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、前記それを必要とする対象において、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約８０％以上、約１００％以上、約１５０％以上、約２００％以上、約３００％以上、約４００％以上、または約５００％以上高い曲線下面積（ＡＵＣ）と、
同等の組成物を投与された同等の対象と比較して実質的に同じである、前記それを必要とする対象における最大血漿濃度（Ｃmax）と、を有する前記β－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、上記１～８２のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
８４．前記投与が、
前記投与から約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日以内に、食物なしで前記二層錠剤を投与された同等の対象と比較して、前記それを必要とする対象において、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約８０％以上、約１００％以上、約１５０％以上、約２００％以上、約３００％以上、約４００％以上、または約５００％以上高い曲線下面積（ＡＵＣ）を有する前記β－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、上記１～８３のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
８５．前記投与が、
前記投与から約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日以内に、食物なしで前記二層錠剤を投与された同等の対象と比較して、前記それを必要とする対象において、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約８０％以上、約１００％以上、約１５０％以上、約２００％以上、約３００％以上、約４００％以上、または約５００％以上高い曲線下面積（ＡＵＣ）と、
食物なしで前記二層錠剤を投与された同等の対象と比較して、前記それを必要とする対象において、約５０％～約１５０％、約６０％～約１４０％、約７０％～約１３０％、約８０％～約１２０％、約９０％～約１１０％、約９５％～約１０５％、または９８％～約１０２％である、最大血漿濃度（Ｃmax）と、を有する前記β－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、上記１～８４のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
８６．前記投与が、
前記投与から約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、または約７日以内に、食物なしで前記二層錠剤を投与された同等の対象と比較して、前記それを必要とする対象において、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約８０％以上、約１００％以上、約１５０％以上、約２００％以上、約３００％以上、約４００％以上、または約５００％以上高い曲線下面積（ＡＵＣ）と、
食物なしで前記二層錠剤を投与された同等の対象と比較して実質的に同じである、前記それを必要とする対象における最大血漿濃度（Ｃmax）と、を有する前記β－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、上記１～８５のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
８７．前記投与が、
前記投与から約１日以内に、約４３２５±３０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±１５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±９００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±３００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±９０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±７０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約４３２５±２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約４３２５±１０ｎｇ・ｈ／ｍＬからのものである曲線下面積（ＡＵＣ）を有する前記β－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、上記１～８６のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
８８．前記二層錠剤が、前記それを必要とする対象に食物と共に投与され、前記投与が、
前記投与から約１日以内に、約６６００±３０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±１５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±９００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±３００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±９０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±７０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約６６００±２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約６６００±１０ｎｇ・ｈ／ｍＬからのものである曲線下面積（ＡＵＣ）を有する前記β－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、上記１～８７のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
８９．前記投与が、
前記投与から約１日以内に、約５１００±３０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±１５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±９００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±３００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±９０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±７０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約５１００±２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約５１００±１０ｎｇ・ｈ／ｍＬからのものである曲線下面積（ＡＵＣ）を有する前記β－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、上記１～８８のいずれかに記載の方法または二層錠剤。
９０．前記二層錠剤が、前記それを必要とする対象に食物と共に投与され、前記投与が、
前記投与から約１日以内に、約７３４０±３０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±１５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±９００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±３００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±９０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±７０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、約７３４０±２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約７３４０±１０ｎｇ・ｈ／ｍＬからのものである曲線下面積（ＡＵＣ）を有する前記β－ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、上記１～８９のいずれかに記載の方法または二層錠剤。

Claims (58)

  1. 約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇのプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の層と、
    約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇのβ－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の層と、を含む、二層錠剤であって、前記第２の層が、
    Figure 0007295964000029
     を含む、二層錠剤。
  2. 前記第１の層が、約４８０ｍｇ～約５２０ｍｇのプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩を含み、
    前記第２の層が、約４８０ｍｇ～約５２０ｍｇの前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の二層錠剤。
  3. 前記第１の層が、約５００ｍｇのプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩を含み、
    前記第２の層が、約５００ｍｇの前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩を含む、請求項１または２に記載の二層錠剤。
  4. 前記二層錠剤の前記第１の層が約５００ｍｇのプロベネシドを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  5. 前記第２の層が、
    Figure 0007295964000030
     を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  6. 前記第２の層が化合物ＩＩＩ－２ｂを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  7. 前記二層錠剤の前記第２の層が、約５００ｍｇの化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、または化合物ＩＩＩ－２ｂを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  8. 前記二層錠剤の前記第２の層が、約５００ｍｇの化合物ＩＩＩ－２、化合物ＩＩＩ－２ａ、または化合物ＩＩＩ－２ｂを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  9. セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される薬学的賦形剤のうちの１つ以上をさらに含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  10. 約５００ｍｇのプロベネシドを含む第１の層と、
    約５００ｍｇの化合物ＩＩＩ－２ｂを含む第２の層と、を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  11. 約２２０ｍｇ～約２３０ｍｇの微結晶性セルロース、好ましくは約２２５ｍｇの微結晶性セルロースと、
    約５０ｍｇ～約６０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、好ましくは約５６ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
    約３ｍｇ～約４ｍｇの顆粒内ステアリン酸マグネシウム、好ましくは約３．３ｍｇの顆粒内ステアリン酸マグネシウムと、
    約６ｍｇ～約８ｍｇの顆粒外ステアリン酸マグネシウム、好ましくは約６．９ｍｇの顆粒外ステアリン酸マグネシウムと、
    約６５ｍｇ～約７５ｍｇのラクトース一水和物３１６、好ましくは約６９ｍｇのラクトース一水和物３１６と、
    約２０～約２３ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、好ましくは約２１．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、をさらに含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  12. 白色、黄色、ピンク色、またはそれらの間の任意の色を有するように構成された、請求項１～１１のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  13. 楕円形を有するように構成された、請求項１～１２のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  14. 約１９±１０ｍｍ、約１９±９ｍｍ、約１９±８ｍｍ、約１９±７ｍｍ、約１９±６ｍｍ、約１９±５ｍｍ、約１９±４ｍｍ、約１９±３ｍｍ、約１９±２ｍｍ、約１９±１ｍｍ、約１９±０．８ｍｍ、約１９±０．６ｍｍ、約１９±０．５ｍｍ、約１９±０．４ｍｍ、約１９±０．３ｍｍ、約１９±０．２ｍｍ、または約１９±０．１ｍｍの長さを有するように構成された、請求項１～１３のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  15. 約１０．３±２０ｍｍ、約１０．３±１８ｍｍ、約１０．３±１６ｍｍ、約１０．３±１４ｍｍ、約１０．３±１２ｍｍ、約１０．３±１０ｍｍ、約１０．３±９ｍｍ、約１０．３±８ｍｍ、約１０．３±７ｍｍ、約１０．３±６ｍｍ、約１０．３±５ｍｍ、約１０．３±４ｍｍ、約１０．３±３ｍｍ、約１０．３±２ｍｍ、約１０．３±１ｍｍ、約１０．３±０．８ｍｍ、約１０．３±０．６ｍｍ、約１０．３±０．５ｍｍ、約１０．３±０．４ｍｍ、約１０．３±０．３ｍｍ、約１０．３±０．２ｍｍ、または約１０．３±０．１ｍｍの幅を有するように構成された、請求項１～１４のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  16. 約８．２±２０ｍｍ、約８．２±１８ｍｍ、約８．２±１６ｍｍ、約８．２±１４ｍｍ、約８．２±１２ｍｍ、約８．２±１０ｍｍ、約８．２±９ｍｍ、約８．２±８ｍｍ、約８．２±７ｍｍ、約８．２±６ｍｍ、約８．２±５ｍｍ、約８．２±４ｍｍ、約８．２±３ｍｍ、約８．２±２ｍｍ、約８．２±１ｍｍ、約８．２±０．８ｍｍ、約８．２±０．６ｍｍ、約８．２±０．５ｍｍ、約８．２±０．４ｍｍ、約８．２±０．３ｍｍ、または約８．２±０．２ｍｍの厚さを有するように構成された、請求項１～１５のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  17. 約８０Ｎを超えるか、約８５Ｎを超えるか、約９０Ｎを超えるか、約９５Ｎを超えるか、約１００Ｎを超えるか、約１０５Ｎを超えるか、約１１０Ｎを超えるか、約１１５Ｎを超えるか、約１２０Ｎを超えるか、約１２５Ｎを超えるか、約１３０Ｎを超えるか、約１４０Ｎを超えるか、約１５０Ｎを超えるか、約１６０Ｎを超えるか、約１７０Ｎを超えるか、約１８０Ｎを超えるか、約１９０Ｎを超えるか、約２００Ｎを超えるか、約２２０Ｎを超えるか、約２４０Ｎを超えるか、約２６０Ｎを超えるか、約２７０Ｎを超えるか、約２８０Ｎを超えるか、約２９０Ｎを超えるか、または約３００Ｎを超える、硬度を有するように構成された、請求項１～１６のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  18. 約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の破砕性を有するように構成された、請求項１～１７のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  19. 約０．１％未満、約０．０９％未満、約０．０８％未満、約０．０７％未満、約０．０６％未満、以下約０．０５％、約０．０４％未満、約０．０３％未満、約０．０２％未満、または約０．０１％未満の破砕性を有するように構成された、請求項１～１８のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  20. ２０００ｍｍ3未満、約１９００ｍｍ3未満、約１８００ｍｍ3未満、約１７００ｍｍ3未満、約１６００ｍｍ3未満、約１５００ｍｍ3未満、約１４００ｍｍ3未満、約１３００ｍｍ3未満、約１２５０ｍｍ3未満、約１２４０ｍｍ3未満、約１２３０ｍｍ3未満、約１２２０ｍｍ3未満、約１２１０ｍｍ3未満、約１２００ｍｍ3未満、約１１９０ｍｍ3未満、約１１８０ｍｍ3未満、約１１７０ｍｍ3未満、約１１６０ｍｍ3未満、約１１５０ｍｍ3未満、約１１４０ｍｍ3未満、約１１３０ｍｍ3未満、約１１２０ｍｍ3未満、約１１１０ｍｍ3未満、約１０８０ｍｍ3未満、約１０６０ｍｍ3未満、約１０４０ｍｍ3未満、約１０２０ｍｍ3未満、または約１０１０ｍｍ3未満の総容積を有するように構成された、請求項１～１９のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  21. 約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１．８％未満、約１．６％未満、約１．４未満％、約１．２％未満、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満の多孔度を有するように構成された、請求項１～２０のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  22. 約５，０００，０００ｍｍ2未満、約４，０００，０００ｍｍ2未満、約３，０００，０００ｍｍ2未満、約２，０００，０００ｍｍ2未満、約１，０００，０００ｍｍ2未満、約９００，０００ｍｍ2未満、約８００，０００ｍｍ2未満、約７００，０００ｍｍ2未満、約６００，０００ｍｍ2未満、約５００，０００ｍｍ2未満、約４００，０００ｍｍ2未満、約３００，０００ｍｍ2未満、約２００，０００ｍｍ2未満、約１００，０００ｍｍ2未満、約９０，０００ｍｍ2未満、約８０，０００ｍｍ2未満、約７０，０００ｍｍ2未満、約６０，０００ｍｍ2未満、約５０，０００ｍｍ2未満、約４０，０００ｍｍ2未満、約３０，０００ｍｍ2未満、約２０，０００ｍｍ2未満、約１０，０００ｍｍ2未満、約９，０００ｍｍ2未満、約８，０００ｍｍ2未満、約７，０００ｍｍ2未満、約６，０００ｍｍ2未満、約５，０００ｍｍ2未満、約４９００ｍｍ2未満、約４８００ｍｍ2未満、約４７００ｍｍ2未満、約４６００ｍｍ2未満、約４５００ｍｍ2未満、約４４００ｍｍ2未満、約４３００ｍｍ2未満、約４２００ｍｍ2未満、約４１００ｍｍ2未満、約４，０００ｍｍ2未満、約３９００ｍｍ2未満、約３８００ｍｍ2未満、約３７００ｍｍ2未満、約３６００ｍｍ2未満、約３５００ｍｍ2未満、約３４００ｍｍ2未満、約３３００ｍｍ2未満、約３２００ｍｍ2未満、約３１００ｍｍ2未満、約３，０００ｍｍ2未満、約２９００ｍｍ2未満、約２８００ｍｍ2未満、約２７００ｍｍ2未満、約２６００ｍｍ2未満、約２５００ｍｍ2未満、約２４００ｍｍ2未満、約２３００ｍｍ2未満、約２２００ｍｍ2未満、約２１００ｍｍ2未満、約２，０００ｍｍ2未満、約１９００ｍｍ2未満、約１８００ｍｍ2未満、約１７００ｍｍ2未満、約１６００ｍｍ2未満、約１５００ｍｍ2未満、約１４００ｍｍ2未満、約１３００ｍｍ2未満、約１２００ｍｍ2未満、約１１００ｍｍ2未満、または約１，０００ｍｍ2未満の総細孔表面積を有するように構成された、請求項１～２１のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  23. 約１，０００，０００以下、約９００，０００以下、約８００，０００以下、約７００，０００以下、約６００，０００以下、約５００，０００以下、約４００，０００以下、約３９０，０００以下、約３８０，０００以下、約３７０，０００以下、約３６０，０００以下、約３５０，０００以下、約３４０，０００以下、約３３０，０００以下、約３２０，０００以下、約３１０，０００以下、約３００，０００以下、約２９０，０００以下、約２８０，０００以下、約２７０，０００以下、約２６０，０００以下、約２５０，０００以下、約２４０，０００以下、約２３０，０００以下、約２２０，０００以下、約２１０，０００以下、約２００，０００以下、約１９０，０００以下、約１８０，０００以下、約１７０，０００以下、約１６０，０００以下、約１５０，０００以下、約１４０，０００以下、約１３０，０００以下、約１２０，０００以下、約１１０，０００以下、約１００，０００以下、約９０，０００以下、約８０，０００以下、約７０，０００以下、約６０，０００以下、約５０，０００以下、約４０，０００以下、約３０，０００以下、約２０，０００以下、約１０，０００以下、約９，０００以下、約８，０００以下、約７，０００以下、約６，０００以下、または約５，０００以下の総細孔数を有するように構成された、請求項１～２２のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  24. 約１０ｍｍ3以下、約９ｍｍ3以下、約８ｍｍ3以下、約７ｍｍ3以下、約６ｍｍ3以下、約５ｍｍ3以下、約４ｍｍ3以下、約３ｍｍ3以下、約２ｍｍ3以下、約１．９ｍｍ3以下、約１．８ｍｍ3以下、約１．７ｍｍ3以下、約１．６ｍｍ3以下、約１．５ｍｍ3以下、約１．４ｍｍ3以下、約１．３ｍｍ3以下、約１．２ｍｍ3以下、約１．１ｍｍ3以下、約１．０ｍｍ3以下、約０．９５ｍｍ3以下、約０．９０ｍｍ3以下、約０．８５ｍｍ3以下、約０．８０ｍｍ3以下、約０．７５ｍｍ3以下、約０．７０ｍｍ3以下、約０．６５ｍｍ3以下、約０．６０ｍｍ3以下、約０．５５ｍｍ3以下、約０．５０ｍｍ3以下、約０．４５ｍｍ3以下、約０．４０ｍｍ3以下、約０．３５ｍｍ3以下、約０．３０ｍｍ3以下、約０．２５ｍｍ3以下、約０．２０ｍｍ3以下、約０．１５ｍｍ3以下、約０．１０ｍｍ3以下、約０．０９ｍｍ3以下、約０．０８ｍｍ3以下、約０．０７ｍｍ3以下、約０．０６ｍｍ3以下、約０．０５ｍｍ3以下、約０．０４ｍｍ3以下、約０．０３ｍｍ3以下、約０．０２ｍｍ3以下、または約０．０１ｍｍ3の最大細孔容積を有するように構成された、請求項１～２３のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  25. 約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、約１９％以下、約１８％以下、約１７％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、または約１％以下の最大細孔容積と総細孔容積との間の比を有するように構成された、請求項１～２４のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  26. 約５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約４０±２０％、約４０±１８％、約４０±１６％、約４０±１４％、約４０±１２％、約４０±１０％、約４０±９％、約４０±８％、約４０±７％、約４０±６％、約４０±５％、約４０±４％、約４０±３％、約４０±２％、または約４０±１％と、
    約１０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約６３±２０％、約６３±１８％、約６３±１６％、約６３±１４％、約６３±１２％、約６３±１０％、約６３±９％、約６３±８％、約６３±７％、約６３±６％、約６３±５％、約６３±４％、約６３±３％、約６３±２％、または約６３±１％と、
    約１５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約７４±１０％、約７４±９％、約７４±８％、約７４±７％、約７４±６％、約７４±５％、約７４±４％、約７４±３％、約７４±２％、または約７４±１％と、
    約２０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８０±１０％、約８０±９％、約８０±８％、約８０±７％、約８０±６％、約８０±５％、約８０±４％、約８０±３％、約８０±２％、または約８０±１％と、
    約３０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８７±５％、約８７±４％、約８７±３％、約８７±２％、または約８７±１％と、
    約４５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約９１±５％、約９１±４％、約９１±３％、約９１±２％、または約９１±１％と、を放出するように構成された、請求項１～２５のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  27. 約５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約４７±２０％、約４７±１８％、約４７±１６％、約４７±１４％、約４７±１２％、約４７±１０％、約４７±９％、約４７±８％、約４７±７％、約４７±６％、約４７±５％、約４７±４％、約４７±３％、約４７±２％、または約４７±１％と、
    約１０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約７１±２０％、約７１±１８％、約７１±１６％、約７１±１４％、約７１±１２％、約７１±１０％、約７１±９％、約７１±８％、約７１±７％、約７１±６％、約７１±５％、約７１±４％、約７１±３％、約７１±２％、または約７１±１％と、
    約１５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８２±１０％、約８２±９％、約８２±８％、約８２±７％、約８２±６％、約８２±５％、約８２±４％、約８２±３％、約８２±２％、または約８２±１％と、
    約２０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８９±１０％、約８９±９％、約８９±８％、約８９±７％、約８９±６％、約８９±５％、約８９±４％、約８９±３％、約８９±２％、または約８９±１％と、
    約３０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約９５±５％、約９５±４％、約９５±３％、約９５±２％、または約９５±１％と、を放出するように構成された、請求項１～２６のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  28. 約５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約４７±２０％、約４７±１８％、約４７±１６％、約４７±１４％、約４７±１２％、約４７±１０％、約４７±９％、約４７±８％、約４７±７％、約４７±６％、約４７±５％、約４７±４％、約４７±３％、約４７±２％、または約４７±１％と、
    約１０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約７０±２０％、約７０±１８％、約７０±１６％、約７０±１４％、約７０±１２％、約７０±１０％、約７０±９％、約７０±８％、約７０±７％、約７０±６％、約７０±５％、約７０±４％、約７０±３％、約７０±２％、または約７０±１％と、
    約１５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８１±１０％、約８１±９％、約８１±８％、約８１±７％、約８１±６％、約８１±５％、約８１±４％、約８１±３％、約８１±２％、または約８１±１％と、
    約２０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８７±１０％、約８７±９％、約８７±８％、約８７±７％、約８７±６％、約８７±５％、約８７±４％、約８７±３％、約８７±２％、または約８７±１％と、
    約３０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約９３±５％、約９３±４％、約９３±３％、約９３±２％、または約９３±１％と、を放出するように構成された、請求項１～２７のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  29. 約５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約４７±２０％、約４７±１８％、約４７±１６％、約４７±１４％、約４７±１２％、約４７±１０％、約４７±９％、約４７±８％、約４７±７％、約４７±６％、約４７±５％、約４７±４％、約４７±３％、約４７±２％、または約４７±１％と、
    約１０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約７１±２０％、約７１±１８％、約７１±１６％、約７１±１４％、約７１±１２％、約７１±１０％、約７１±９％、約７１±８％、約７１±７％、約７１±６％、約７１±５％、約７１±４％、約７１±３％、約７１±２％、または約７１±１％と、
    約１５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８４±１０％、約８４±９％、約８４±８％、約８４±７％、約８４±６％、約８４±５％、約８４±４％、約８４±３％、約８４±２％、または約８４±１％と、
    約２０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約９２±１０％、約９２±９％、約９２±８％、約９２±７％、約９２±６％、約９２±５％、約９２±４％、約９２±３％、約９２±２％、または約９２±１％と、を放出するように構成された、請求項１～２８のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  30. 約５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約５２±２０％、約５２±１８％、約５２±１６％、約５２±１４％、約５２±１２％、約５２±１０％、約５２±９％、約５２±８％、約５２±７％、約５２±６％、約５２±５％、約５２±４％、約５２±３％、約５２±２％、または約５２±１％と、
    約１０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約７４±２０％、約７４±１８％、約７４±１６％、約７４±１４％、約７４±１２％、約７４±１０％、約７４±９％、約７４±８％、約７４±７％、約７４±６％、約７４±５％、約７４±４％、約７４±３％、約７４±２％、または約７４±１％と、
    約１５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８４±１０％、約８４±９％、約８４±８％、約８４±７％、約８４±６％、約８４±５％、約８４±４％、約８４±３％、約８４±２％、または約８４±１％と、
    約２０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８９±１０％、約８９±９％、約８９±８％、約８９±７％、約８９±６％、約８９±５％、約８９±４％、約８９±３％、約８９±２％、または約８９±１％と、
    約３０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約９５±５％、約９５±４％、約９５±３％、約９５±２％、または約９５±１％と、を放出するように構成された、請求項１～２９のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  31. 約５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約５３±２０％、約５３±１８％、約５３±１６％、約５３±１４％、約５３±１２％、約５３±１０％、約５３±９％、約５３±８％、約５３±７％、約５３±６％、約５３±５％、約５３±４％、約５３±３％、約５３±２％、または約５３±１％と、
    約１０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約７７±２０％、約７７±１８％、約７７±１６％、約７７±１４％、約７７±１２％、約７７±１０％、約７７±９％、約７７±８％、約７７±７％、約７７±６％、約７７±５％、約７７±４％、約７７±３％、約７７±２％、または約７７±１％と、
    約１５分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約８７±１０％、約８７±９％、約８７±８％、約８７±７％、約８７±６％、約８７±５％、約８７±４％、約８７±３％、約８７±２％、または約８７±１％と、
    約２０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約９３±５％、約９３±４％、約９３±３％、約９３±２％、または約９３±１％と、
    約３０分以内に、前記二層錠剤中の前記β－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約９８±２％、約９８±１．８％、約９８±１．６％、約９８±１．４％、約９８±１．２％、約９８±１％、約９８±０．９％、約９８±０．８％、約９８±０．７％、約９８±０．６％、約９８±０．５％、約９８±０．４％、約９８±０．３％、約９８±０．２％、または約９８±０．１％と、を放出するように構成された、請求項１～３０のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  32. 約５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約２５±１０％、約２５±９％、約２５±８％、約２５±７％、約２５±６％、約２５±５％、約２５±４％、約２５±３％、約２５±２％、または約２５±１％と、
    約１０分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約６６±１０％、約６６±９％、約６６±８％、約６６±７％、約６６±６％、約６６±５％、約６６±４％、約６６±３％、約６６±２％、または約６６±１％と、
    約１５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約９２±２％、約９２±１．８％、約９２±１．６％、約９２±１．４％、約９２±１．２％、約９２±１％、約９２±０．９％、約９２±０．８％、約９２±０．７％、約９２±０．６％、約９２±０．５％、約９２±０．４％、約９２±０．３％、約９２±０．２％、または約９２±０．１％と、を放出するように構成された、請求項１～３１のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  33. 約５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約２８±１０％、約２８±９％、約２８±８％、約２８±７％、約２８±６％、約２８±５％、約２８±４％、約２８±３％、約２８±２％、または約２８±１％と、
    約１０分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約７１±１０％、約７１±９％、約７１±８％、約７１±７％、約７１±６％、約７１±５％、約７１±４％、約７１±３％、約７１±２％、または約７１±１％と、
    約１５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約９４±２％、約９４±１．８％、約９４±１．６％、約９４±１．４％、約９４±１．２％、約９４±１％、約９４±０．９％、約９４±０．８％、約９４±０．７％、約９４±０．６％、約９４±０．５％、約９４±０．４％、約９４±０．３％、約９４±０．２％、または約９４±０．１％と、を放出するように構成された、請求項１～３２のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  34. 約５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約３０±１０％、約３０±９％、約３０±８％、約３０±７％、約３０±６％、約３０±５％、約３０±４％、約３０±３％、約３０±２％、または約３０±１％と、
    約１０分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約７２±１０％、約７２±９％、約７２±８％、約７２±７％、約７２±６％、約７２±５％、約７２±４％、約７２±３％、約７２±２％、または約７２±１％と、
    約１５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約９４±２％、約９４±１．８％、約９４±１．６％、約９４±１．４％、約９４±１．２％、約９４±１％、約９４±０．９％、約９４±０．８％、約９４±０．７％、約９４±０．６％、約９４±０．５％、約９４±０．４％、約９４±０．３％、約９４±０．２％、または約９４±０．１％と、を放出するように構成された、請求項１～３３のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  35. 約５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約４１±１０％、約４１±９％、約４１±８％、約４１±７％、約４１±６％、約４１±５％、約４１±４％、約４１±３％、約４１±２％、または約４１±１％と、
    約１０分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約８７±１０％、約８７±９％、約８７±８％、約８７±７％、約８７±６％、約８７±５％、約８７±４％、約８７±３％、約８７±２％、または約８７±１％と、
    約１５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約９６±２％、約９６±１．８％、約９６±１．６％、約９６±１．４％、約９６±１．２％、約９６±１％、約９６±０．９％、約９６±０．８％、約９６±０．７％、約９６±０．６％、約９６±０．５％、約９６±０．４％、約９６±０．３％、約９６±０．２％、または約９６±０．１％と、を放出するように構成された、請求項１～３４のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  36. 約５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約４３±１０％、約４３±９％、約４３±８％、約４３±７％、約４３±６％、約４３±５％、約４３±４％、約４３±３％、約４３±２％、または約４３±１％と、
    約１０分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約８６±１０％、約８６±９％、約８６±８％、約８６±７％、約８６±６％、約８６±５％、約８６±４％、約８６±３％、約８６±２％、または約８６±１％と、
    約１５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約９８±２％、約９８±１．８％、約９８±１．６％、約９８±１．４％、約９８±１．２％、約９８±１％、約９８±０．９％、約９８±０．８％、約９８±０．７％、約９８±０．６％、約９８±０．５％、約９８±０．４％、約９８±０．３％、約９８±０．２％、または約９８±０．１％と、を放出するように構成された、請求項１～３５のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  37. 約５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約３７±１０％、約３７±９％、約３７±８％、約３７±７％、約３７±６％、約３７±５％、約３７±４％、約３７±３％、約３７±２％、または約３７±１％と、
    約１０分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約７５±１０％、約７５±９％、約７５±８％、約７５±７％、約７５±６％、約７５±５％、約７５±４％、約７５±３％、約７５±２％、または約７５±１％と、
    約１５分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約９６±２％、約９６±１．８％、約９６±１．６％、約９６±１．４％、約９６±１．２％、約９６±１％、約９６±０．９％、約９６±０．８％、約９６±０．７％、約９６±０．６％、約９６±０．５％、約９６±０．４％、約９６±０．３％、約９６±０．２％、または約９６±０．１％と、を放出するように構成された、請求項１～３６のいずれか１項に記載の二層錠剤。
  38. 請求項１～３７のいずれか１項に記載の二層錠剤を調製する方法であって、
    ｉ）プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の粒状材料を第１の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第１の層を形成すること、
    ｉｉ）β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の粒状材料を、前記事前に圧縮された第１の層に添加すること、および
    ｉｉｉ）前記事前に圧縮された第１の層および前記第２の粒状材料を第２の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む、方法。
  39. 前記第１の粒状材料が、粉末状もしくは固体のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩と１つ以上の賦形剤との混合物を造粒することによって調製される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記第２の粒状材料が、粉末状もしくは固体のβ－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩と１つ以上の賦形剤との混合物を造粒することによって調製される、請求項３８または３９に記載の方法。
  41. 粉末状もしくは固体のβ－ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩と１つ以上の賦形剤との前記造粒された混合物がさらに圧縮され、それによって圧縮されたリボンセクションを形成する、請求項３８～４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記圧縮されたリボンセクションが、１つ以上の適切なサイズのスクリーンを通してさらに造粒、粉砕、および／またはスクリーニングされる、請求項３８～４１のいずれか１項に記載の方法。
  43. 前記圧縮工程と前記造粒、破砕、および／またはスクリーニングステップとが１回以上繰り返される、請求項３８～４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. 前記第１の力が、約２０ｋＮ以下、約１９ｋＮ以下、約１８ｋＮ以下、約１７ｋＮ以下、約１６ｋＮ以下、約１５ｋＮ以下、約１４．５ｋＮ以下、約１４ｋＮ以下、約１３．５ｋＮ以下、約１３ｋＮ以下、約１２．５ｋＮ以下、約１２ｋＮ以下、約１１．５ｋＮ以下、約１１ｋＮ以下、約１０．５ｋＮ以下、約１０ｋＮ以下、約９．５ｋＮ以下、約９ｋＮ以下、約８．５ｋＮ以下、約８ｋＮ以下、約７．５ｋＮ以下、約７ｋＮ以下、約６．５ｋＮ、約６ｋＮ以下、約５．５ｋＮ以下、約５ｋＮ以下、約４．５ｋＮ以下、約４ｋＮ以下、約３．５ｋＮ以下、約３ｋＮ以下、約２．５ｋＮ以下、約２ｋＮ以下、約１．５ｋＮ以下、約１ｋＮ以下、または０．５ｋＮ以下である、請求項３８～４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記第２の力が、約５０ｋＮ以下、約４５ｋＮ以下、約４０ｋＮ以下、約３９ｋＮ以下、約３８ｋＮ以下、約３７ｋＮ以下、約３６ｋＮ以下、約３５ｋＮ以下、約３４ｋＮ以下、約３３ｋＮ以下、約３２ｋＮ以下、約３１ｋＮ以下、約３０ｋＮ以下、約２９ｋＮ以下、約２８ｋＮ以下、約２７ｋＮ以下、約２６ｋＮ以下、約２５ｋＮ以下、約２０ｋＮ以下、約１５ｋＮ以下、約１０ｋＮ以下、約９ｋＮ以下、約８ｋＮ以下、約７ｋＮ以下、約６ｋＮ以下、約５ｋＮ以下、約４ｋＮ以下、約３ｋＮ以下、約２ｋＮ以下、約１ｋＮ以下である、請求項３８～４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. ｉ）プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の粒状材料を、約２０ｋＮ以下、約１９ｋＮ以下、約１８ｋＮ以下、約１７ｋＮ以下、約１６ｋＮ以下、約１５ｋＮ以下、約１４．５ｋＮ以下、約１４ｋＮ以下、約１３．５ｋＮ以下、約１３ｋＮ以下、約１２．５ｋＮ以下、約１２ｋＮ以下、約１１．５ｋＮ以下、約１１ｋＮ以下、約１０．５ｋＮ以下、約１０ｋＮ以下、約９．５ｋＮ以下、約９ｋＮ以下、約８．５ｋＮ以下、約８ｋＮ以下、約７．５ｋＮ以下、約７ｋＮ、約６．５ｋＮ以下、約６ｋＮ以下、約５．５ｋＮ以下、約５ｋＮ以下、約４．５ｋＮ以下、約４ｋＮ以下、約３．５ｋＮ以下、約３ｋＮ以下、約２．５ｋＮ以下、約２ｋＮ以下、約１．５ｋＮ以下、または約１ｋＮ以下である第１の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第１の層を形成すること、
    ｉｉ）β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の粒状材料を、前記事前に圧縮された第１の層に添加すること、および
    ｉｉｉ）前記事前に圧縮された第１の層および前記第２の粒状材料を、約５０ｋＮ以下、約４５ｋＮ以下、約４０ｋＮ以下、約３９ｋＮ以下、約３８ｋＮ以下、約３７ｋＮ以下、約３６ｋＮ以下、約３５ｋＮ以下、約３４ｋＮ以下、約３３ｋＮ以下、約３２ｋＮ以下、約３１ｋＮ以下、約３０ｋＮ以下、約２９ｋＮ、約２８ｋＮ以下、約２７ｋＮ以下、約２６ｋＮ以下、約２５ｋＮ以下、約２０ｋＮ以下、約１５ｋＮ以下、約１０ｋＮ以下、約９ｋＮ以下、約８ｋＮ以下、約７ｋＮ以下、約６ｋＮ以下、約５ｋＮ以下、約４ｋＮ以下、約３ｋＮ以下、約２ｋＮ以下、約１ｋＮ以下である第２の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む、請求項３８～４５のいずれか１項に記載の方法。
  47. 前記第１の力が、約１．５±１．２ｋＮ、約１．５±１．１ｋＮ、約１．５±１．０ｋＮ、約１．５±０．９ｋＮ、約１．５±０．８ｋＮ、約１．５±０．７５ｋＮ、約１．５±０．７ｋＮ、約１．５±０．６５ｋＮ、約１．５±０．６ｋＮ、約１．５±０．５５ｋＮ、約１．５±０．５ｋＮ、約１．５±０．４５ｋＮ、約１．５±０．４ｋＮ、約１．５±０．３５ｋＮ、約１．５±０．３ｋＮ、約１．５±０．２５ｋＮ、約１．５±０．２ｋＮ、約１．５±０．１５ｋＮ、約１．５±０．１ｋＮ、または約１．５±０．０５ｋＮである、請求項３８～４６のいずれか１項に記載の方法。
  48. 前記第２の力が、約１１．５±１０ｋＮ、約１１．５±９ｋＮ、約１１．５±８ｋＮ、約１１．５±７ｋＮ、約１１．５±６ｋＮ、約１１．５±５ｋＮ、約１１．５±４ｋＮ、約１１．５±３ｋＮ、約１１．５±２ｋＮ、約１１．５±１ｋＮ、約１１．５±０．９ｋＮ、約１１．５±０．８ｋＮ、約１１．５±０．７ｋＮ、約１１．５±０．６ｋＮ、約１１．５±０．５ｋＮ、約１１．５±０．４ｋＮ、約１１．５±０．３ｋＮ、約１１．５±０．２ｋＮ、または約１１．５±０．１ｋＮである、請求項３８～４７のいずれか１項に記載の方法。
  49. ｉ）プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の粒状材料を、約１．５±１．２ｋＮ、約１．５±１．１ｋＮ、約１．５±１．０ｋＮ、約１．５±０．９ｋＮ、約１．５±０．８ｋＮ、約１．５±０．７５ｋＮ、約１．５±０．７ｋＮ、約１．５±０．６５ｋＮ、約１．５±０．６ｋＮ、約１．５±０．５５ｋＮ、約１．５±０．５ｋＮ、約１．５±０．４５ｋＮ、約１．５±０．４ｋＮ、約１．５±０．３５ｋＮ、約１．５±０．３ｋＮ、約１．５±０．２５ｋＮ、約１．５±０．２ｋＮ、約１．５±０．１５ｋＮ、約１．５±０．１ｋＮ、または約１．５±０．０５ｋＮである第１の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第１の層を形成すること、
    ｉｉ）β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の粒状材料を、前記事前に圧縮された第１の層に添加すること、および
    ｉｉｉ）前記事前に圧縮された第１の層および前記第２の粒状材料を、約１１．５±１０ｋＮ、約１１．５±９ｋＮ、約１１．５±８ｋＮ、約１１．５±７ｋＮ、約１１．５±６ｋＮ、約１１．５±５ｋＮ、約１１．５±４ｋＮ、約１１．５±３ｋＮ、約１１．５±２ｋＮ、約１１．５±１ｋＮ、約１１．５±０．９ｋＮ、約１１．５±０．８ｋＮ、約１１．５±０．７ｋＮ、約１１．５±０．６ｋＮ、約１１．５±０．５ｋＮ、約１１．５±０．４ｋＮ、約１１．５±０．３ｋＮ、約１１．５±０．２ｋＮ、または約１１．５±０．１ｋＮである第２の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む、請求項３８～４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 前記第１の力が、約１．２５±１．２ｋＮ、約１．２５±１．１ｋＮ、約１．２５±１．０ｋＮ、約１．２５±０．９ｋＮ、約１．２５±０．８ｋＮ、約１．２５±０．７５ｋＮ、約１．２５±０．７ｋＮ、約１．２５±０．６５ｋＮ、約１．２５±０．６ｋＮ、約１．２５±０．５５ｋＮ、約１．２５±０．５ｋＮ、約１．２５±０．４５ｋＮ、約１．２５±０．４ｋＮ、約１．２５±０．３５ｋＮ、約１．２５±０．３ｋＮ、約１．２５±０．２５ｋＮ、約１．２５±０．２ｋＮ、約１．２５±０．１５ｋＮ、約１．２５±０．１ｋＮ、または約１．２５±０．０５ｋＮである、請求項３８～４９のいずれか１項に記載の方法。
  51. 前記第２の力が、約３０±２０ｋＮ、約３０±１５ｋＮ、約３０±１０ｋＮ、約３０±９ｋＮ、約３０±８ｋＮ、約３０±７ｋＮ、約３０±６ｋＮ、約３０±５ｋＮ、約３０±４ｋＮ、約３０±３ｋＮ、約３０±２ｋＮ、約３０±１ｋＮ、約３０±０．９ｋＮ、約３０±０．８ｋＮ、約３０±０．７ｋＮ、約３０±０．６ｋＮ、約３０±０．５ｋＮ、約３０±０．４ｋＮ、約３０±０．３ｋＮ、約３０±０．２ｋＮ、または約３０±０．１ｋＮである、請求項３８～５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. ｉ）プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第１の粒状材料を、約１．２５±１．２ｋＮ、約１．２５±１．１ｋＮ、約１．２５±１．０ｋＮ、約１．２５±０．９ｋＮ、約１．２５±０．８ｋＮ、約１．２５±０．７５ｋＮ、約１．２５±０．７ｋＮ、約１．２５±０．６５ｋＮ、約１．２５±０．６ｋＮ、約１．２５±０．５５ｋＮ、約１．２５±０．５ｋＮ、約１．２５±０．４５ｋＮ、約１．２５±０．４ｋＮ、約１．２５±０．３５ｋＮ、約１．２５±０．３ｋＮ、約１．２５±０．２５ｋＮ、約１．２５±０．２ｋＮ、約１．２５±０．１５ｋＮ、約１．２５±０．１ｋＮ、または約１．２５±０．０５ｋＮである第１の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第１の層を形成すること、
    ｉｉ）β－ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第２の粒状材料を、前記事前に圧縮された第１の層に添加すること、および
    ｉｉｉ）前記事前に圧縮された第１の層および前記第２の粒状材料を、約３０±２０ｋＮ、約３０±１５ｋＮ、約３０±１０ｋＮ、約３０±９ｋＮ、約３０±８ｋＮ、約３０±７ｋＮ、約３０±６ｋＮ、約３０±５ｋＮ、約３０±４ｋＮ、約３０±３ｋＮ、約３０±２ｋＮ、約３０±１ｋＮ、約３０±０．９ｋＮ、約３０±０．８ｋＮ、約３０±０．７ｋＮ、約３０±０．６ｋＮ、約３０±０．５ｋＮ、約３０±０．４ｋＮ、約３０±０．３ｋＮ、約３０±０．２ｋＮ、または約３０±０．１ｋＮである第２の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む、請求項３８～５１のいずれか１項に記載の方法。
  53. ｉｖ）前記プレコートされた二層錠剤をコーティング剤でコーティングし、それによって前記二層錠剤を形成することをさらに含む、請求項３８～５２のいずれか１項に記載の方法。
  54. 前記コーティング剤が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む、請求項３８～５３のいずれか１項に記載の方法。
  55. 前記コーティング剤が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）または大豆レシチンを含まない、請求項３８～５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. 前記コーティング剤が、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ Ｗｈｉｔｅ ８０Ｗ６８９１２である、請求項３８～５５のいずれか１項に記載の方法。
  57. 前記コーティング剤が、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ Ｐｉｎｋ ８０Ｗ６８９１２である、請求項３８～５６のいずれか１項に記載の方法。
  58. 請求項３８～５７のいずれか１項に記載の方法によって調製される、二層錠剤。
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