JP2022520788A - ベータラクタム化合物およびプロベネシドの組み合わせならびにそれらの用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2019年2月13日に出願された米国仮出願第62/804,973号に対する優先権およびその利益を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第1の層と、
β-ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第2の層と、を含む、二層錠剤を提供する。
i)プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第1の粒状材料を第1の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第1の層を形成すること、
ii)β-ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第2の粒状材料を、事前に圧縮された第1の層に添加すること、
iii)事前に圧縮された第1の層および第2の粒状材料を第2の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む、方法を提供する。
β-ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第2の層と、
プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第1の層と、を含む、二層錠剤を提供する。
約500mgのプロベネシドを含む第1の層と、
約500mgの化合物III-2bを含む第2の層と、を含む、二層錠剤を提供する。
約227±200mg、約227±150mg、約227±100mg、約227±90mg、約227±80mg、約227±70mg、約227±60mg、約227±50mg、約227±40mg、約227±30mg、約227±20mg、約227±15mg、約227±10mg、または約227±5mgの微結晶性セルロースと、
約56±50mg、約56±45mg、約56±40mg、約56±35mg、約56±30mg、約56±25mg、約56±20mg、約56±15mg、約56±10mg、約56±5mg、約56±4mg、約56±3mg、または約56±2mgのクロスカメロースナトリウムと、
約3.3±3mg、約3.3±2.5mg、約3.3±2mg、約3.3±1.8mg、約3.3±1.6mg、約3.3±1.4mg、約3.3±1.2mg、約3.3±1mg、約3.3±0.9mg、約3.3±0.8mg、約3.3±0.7mg、約3.3±0.6mg、約3.3±0.5mg、約3.3±0.4mg、約3.3±0.3mg、約3.3±0.2mg、または約3.3±0.1mgの顆粒内ステアリン酸マグネシウムと、
約6.9±3mg、約6.9±2.5mg、約6.9±2mg、約6.9±1.8mg、約6.9±1.6mg、約6.9±1.4mg、約6.9±1.2mg、約6.9±1mg、約6.9±0.9mg、約6.9±0.8mg、約6.9±0.7mg、約6.9±0.6mg、約6.9±0.5mg、約6.9±0.4mg、約6.9±0.3mg、約6.9±0.2mg、または約6.9±0.1mgの顆粒外ステアリン酸マグネシウムと、
約70±50mg、約70±45mg、約70±40mg、約70±35mg、約70±30mg、約70±25mg、約70±20mg、約70±15mg、約70±10mg、約70±5mg、約70±4mg、約70±3mg、または約70±2mgのラクトース一水和物316と、
約21±20mg、約21±15mg、約21±10mg、約21±5mg、約21±4mg、約21±3mg、約21±2mg、約21±1.8mg、約21±1.6mg、約21±1.4mg、約21±1.2mg、約21±1mg、約21±0.9mg、約21±0.8mg、約21±0.7mg、約21±0.6mg、または約21±0.5mgのヒドロキシプロピルセルロースと、をさらに含む。
約225±200mg、約225±150mg、約225±100mg、約225±90mg、約225±80mg、約225±70mg、約225±60mg、約225±50mg、約225±40mg、約225±30mg、約225±20mg、約225±15mg、約225±10mg、または約225±5mgの微結晶性セルロースと、
約56±50mg、約56±45mg、約56±40mg、約56±35mg、約56±30mg、約56±25mg、約56±20mg、約56±15mg、約56±10mg、約56±5mg、約56±4mg、約56±3mg、または約56±2mgのクロスカメロースナトリウムと、
約3.3±3mg、約3.3±2.5mg、約3.3±2mg、約3.3±1.8mg、約3.3±1.6mg、約3.3±1.4mg、約3.3±1.2mg、約3.3±1mg、約3.3±0.9mg、約3.3±0.8mg、約3.3±0.7mg、約3.3±0.6mg、約3.3±0.5mg、約3.3±0.4mg、約3.3±0.3mg、約3.3±0.2mg、または約3.3±0.1mgの顆粒内ステアリン酸マグネシウムと、
約6.9±3mg、約6.9±2.5mg、約6.9±2mg、約6.9±1.8mg、約6.9±1.6mg、約6.9±1.4mg、約6.9±1.2mg、約6.9±1mg、約6.9±0.9mg、約6.9±0.8mg、約6.9±0.7mg、約6.9±0.6mg、約6.9±0.5mg、約6.9±0.4mg、約6.9±0.3mg、約6.9±0.2mg、または約6.9±0.1mgの顆粒外ステアリン酸マグネシウムと、
約69±50mg、約69±45mg、約69±40mg、約69±35mg、約69±30mg、約69±25mg、約69±20mg、約69±15mg、約69±10mg、約69±5mg、約69±4mg、約69±3mg、または約69±2mgのラクトース一水和物316と、
約21±20mg、約21±15mg、約21±10mg、約21±5mg、約21±4mg、約21±3mg、約21±2mg、約21±1.8mg、約21±1.6mg、約21±1.4mg、約21±1.2mg、約21±1mg、約21±0.9mg、約21±0.8mg、約21±0.7mg、約21±0.6mg、または約21±0.5mgのヒドロキシプロピルセルロースと、をさらに含む。
約220mg~約230mgの微結晶性セルロースと、
約50mg~約60mgのクロスカメロースナトリウムと、
約3mg~約4mgの顆粒内ステアリン酸マグネシウムと、
約6mg~約8mgの顆粒外ステアリン酸マグネシウムと、
約65mg~約75mgのラクトース一水和物316と、
約20~約23mgのヒドロキシプロピルセルロースと、をさらに含む。
約227mgの微結晶性セルロースと、
約56mgのクロスカメロースナトリウムと、
約3.3mgの顆粒内ステアリン酸マグネシウムと、
約6.9mgの顆粒外ステアリン酸マグネシウムと、
約70mgのラクトース一水和物316と、
約21.4mgのヒドロキシプロピルセルロースと、をさらに含む。
約225mgの微結晶性セルロースと、
約56mgのクロスカメロースナトリウムと、
約3.3mgの顆粒内ステアリン酸マグネシウムと、
約6.9mgの顆粒外ステアリン酸マグネシウムと、
約69mgのラクトース一水和物316と、
約21.4mgのヒドロキシプロピルセルロースと、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、白色、黄色、ピンク色、またはそれらの間の任意の色を有するように構成される。
本開示の二層錠剤は、本明細書に開示される物理化学的特性のうちの1つ以上を有し得ることが理解される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法(例えば、USP<711>に準拠した試験方法)によりインビトロで測定した場合、約5分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約40±20%、約40±18%、約40±16%、約40±14%、約40±12%、約40±10%、約40±9%、約40±8%、約40±7%、約40±6%、約40±5%、約40±4%、約40±3%、約40±2%、または約40±1%を放出するように構成される。
約5分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約40±20%、約40±18%、約40±16%、約40±14%、約40±12%、約40±10%、約40±9%、約40±8%、約40±7%、約40±6%、約40±5%、約40±4%、約40±3%、約40±2%、または約40±1%と、
約10分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約63±20%、約63±18%、約63±16%、約63±14%、約63±12%、約63±10%、約63±9%、約63±8%、約63±7%、約63±6%、約63±5%、約63±4%、約63±3%、約63±2%、または約63±1%と、
約15分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約74±10%、約74±9%、約74±8%、約74±7%、約74±6%、約74±5%、約74±4%、約74±3%、約74±2%、または約74±1%と、
約20分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約80±10%、約80±9%、約80±8%、約80±7%、約80±6%、約80±5%、約80±4%、約80±3%、約80±2%、または約80±1%と、
約30分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%、または約87±1%と、
約45分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約91±5%、約91±4%、約91±3%、約91±2%、または約91±1%と、を放出するように構成される。
約5分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約47±20%、約47±18%、約47±16%、約47±14%、約47±12%、約47±10%、約47±9%、約47±8%、約47±7%、約47±6%、約47±5%、約47±4%、約47±3%、約47±2%、または約47±1%と、
約10分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約71±20%、約71±18%、約71±16%、約71±14%、約71±12%、約71±10%、約71±9%、約71±8%、約71±7%、約71±6%、約71±5%、約71±4%、約71±3%、約71±2%、または約71±1%と、
約15分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約82±10%、約82±9%、約82±8%、約82±7%、約82±6%、約82±5%、約82±4%、約82±3%、約82±2%、または約82±1%と、
約20分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約89±10%、約89±9%、約89±8%、約89±7%、約89±6%、約89±5%、約89±4%、約89±3%、約89±2%、または約89±1%と、
約30分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約95±5%、約95±4%、約95±3%、約95±2%、または約95±1%と、を放出するように構成される。
約5分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約47±20%、約47±18%、約47±16%、約47±14%、約47±12%、約47±10%、約47±9%、約47±8%、約47±7%、約47±6%、約47±5%、約47±4%、約47±3%、約47±2%、または約47±1%と、
約10分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約70±20%、約70±18%、約70±16%、約70±14%、約70±12%、約70±10%、約70±9%、約70±8%、約70±7%、約70±6%、約70±5%、約70±4%、約70±3%、約70±2%、または約70±1%と、
約15分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約81±10%、約81±9%、約81±8%、約81±7%、約81±6%、約81±5%、約81±4%、約81±3%、約81±2%、または約81±1%と、
約20分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約87±10%、約87±9%、約87±8%、約87±7%、約87±6%、約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%、または約87±1%と、
約30分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約93±5%、約93±4%、約93±3%、約93±2%、または約93±1%と、を放出するように構成される。
約5分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約47±20%、約47±18%、約47±16%、約47±14%、約47±12%、約47±10%、約47±9%、約47±8%、約47±7%、約47±6%、約47±5%、約47±4%、約47±3%、約47±2%、または約47±1%と、
約10分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約71±20%、約71±18%、約71±16%、約71±14%、約71±12%、約71±10%、約71±9%、約71±8%、約71±7%、約71±6%、約71±5%、約71±4%、約71±3%、約71±2%、または約71±1%と、
約15分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約84±10%、約84±9%、約84±8%、約84±7%、約84±6%、約84±5%、約84±4%、約84±3%、約84±2%、または約84±1%と、
約20分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約92±10%、約92±9%、約92±8%、約92±7%、約92±6%、約92±5%、約92±4%、約92±3%、約92±2%、または約92±1%と、を放出するように構成される。
約5分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約52±20%、約52±18%、約52±16%、約52±14%、約52±12%、約52±10%、約52±9%、約52±8%、約52±7%、約52±6%、約52±5%、約52±4%、約52±3%、約52±2%、または約52±1%と、
約10分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約74±20%、約74±18%、約74±16%、約74±14%、約74±12%、約74±10%、約74±9%、約74±8%、約74±7%、約74±6%、約74±5%、約74±4%、約74±3%、約74±2%、または約74±1%と、
約15分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約84±10%、約84±9%、約84±8%、約84±7%、約84±6%、約84±5%、約84±4%、約84±3%、約84±2%、または約84±1%と、
約20分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約89±10%、約89±9%、約89±8%、約89±7%、約89±6%、約89±5%、約89±4%、約89±3%、約89±2%、または約89±1%と、
約30分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約95±5%、約95±4%、約95±3%、約95±2%、または約95±1%と、を放出するように構成される。
約5分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約53±20%、約53±18%、約53±16%、約53±14%、約53±12%、約53±10%、約53±9%、約53±8%、約53±7%、約53±6%、約53±5%、約53±4%、約53±3%、約53±2%、または約53±1%と、
約10分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約77±20%、約77±18%、約77±16%、約77±14%、約77±12%、約77±10%、約77±9%、約77±8%、約77±7%、約77±6%、約77±5%、約77±4%、約77±3%、約77±2%、または約77±1%と、
約15分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約87±10%、約87±9%、約87±8%、約87±7%、約87±6%、約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%、または約87±1%と、
約20分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約93±5%、約93±4%、約93±3%、約93±2%、または約93±1%と、
約30分以内に、二層錠剤中のβ-ラクタム化合物(例えば、化合物III-2、化合物III-2a、もしくは化合物III-2b)またはその薬学的に許容される塩のうちの約98±2%、約98±1.8%、約98±1.6%、約98±1.4%、約98±1.2%、約98±1%、約98±0.9%、約98±0.8%、約98±0.7%、約98±0.6%、約98±0.5%、約98±0.4%、約98±0.3%、約98±0.2%、または約98±0.1%と、を放出するように構成される。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、本明細書に記載の試験方法(例えば、USP<711>に準拠した試験方法)によりインビトロで測定した場合、約5分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約25±20%、約25±18%、約25±16%、約25±14%、約25±12%、約25±10%、約25±9%、約25±8%、約25±7%、約25±6%、約25±5%、約25±4%、約25±3%、約25±2%、または約25±1%を放出するように構成される。
約5分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約25±10%、約25±9%、約25±8%、約25±7%、約25±6%、約25±5%、約25±4%、約25±3%、約25±2%、または約25±1%と、
約10分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約66±10%、約66±9%、約66±8%、約66±7%、約66±6%、約66±5%、約66±4%、約66±3%、約66±2%、または約66±1%と、
約15分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約92±2%、約92±1.8%、約92±1.6%、約92±1.4%、約92±1.2%、約92±1%、約92±0.9%、約92±0.8%、約92±0.7%、約92±0.6%、約92±0.5%、約92±0.4%、約92±0.3%、約92±0.2%、または約92±0.1%と、を放出するように構成される。
約5分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約28±10%、約28±9%、約28±8%、約28±7%、約28±6%、約28±5%、約28±4%、約28±3%、約28±2%、または約28±1%と、
約10分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約71±10%、約71±9%、約71±8%、約71±7%、約71±6%、約71±5%、約71±4%、約71±3%、約71±2%、または約71±1%と、
約15分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約94±2%、約94±1.8%、約94±1.6%、約94±1.4%、約94±1.2%、約94±1%、約94±0.9%、約94±0.8%、約94±0.7%、約94±0.6%、約94±0.5%、約94±0.4%、約94±0.3%、約94±0.2%、または約94±0.1%と、を放出するように構成される。
約5分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約30±10%、約30±9%、約30±8%、約30±7%、約30±6%、約30±5%、約30±4%、約30±3%、約30±2%、または約30±1%と、
約10分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約72±10%、約72±9%、約72±8%、約72±7%、約72±6%、約72±5%、約72±4%、約72±3%、約72±2%、または約72±1%と、
約15分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約94±2%、約94±1.8%、約94±1.6%、約94±1.4%、約94±1.2%、約94±1%、約94±0.9%、約94±0.8%、約94±0.7%、約94±0.6%、約94±0.5%、約94±0.4%、約94±0.3%、約94±0.2%、または約94±0.1%と、を放出するように構成される。
約5分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約41±10%、約41±9%、約41±8%、約41±7%、約41±6%、約41±5%、約41±4%、約41±3%、約41±2%、または約41±1%と、
約10分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約87±10%、約87±9%、約87±8%、約87±7%、約87±6%、約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%、または約87±1%と、
約15分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約96±2%、約96±1.8%、約96±1.6%、約96±1.4%、約96±1.2%、約96±1%、約96±0.9%、約96±0.8%、約96±0.7%、約96±0.6%、約96±0.5%、約96±0.4%、約96±0.3%、約96±0.2%、または約96±0.1%と、を放出するように構成される。
約5分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約43±10%、約43±9%、約43±8%、約43±7%、約43±6%、約43±5%、約43±4%、約43±3%、約43±2%、または約43±1%と、
約10分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約86±10%、約86±9%、約86±8%、約86±7%、約86±6%、約86±5%、約86±4%、約86±3%、約86±2%、または約86±1%と、
約15分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約98±2%、約98±1.8%、約98±1.6%、約98±1.4%、約98±1.2%、約98±1%、約98±0.9%、約98±0.8%、約98±0.7%、約98±0.6%、約98±0.5%、約98±0.4%、約98±0.3%、約98±0.2%、または約98±0.1%と、を放出するように構成される。
約5分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約37±10%、約37±9%、約37±8%、約37±7%、約37±6%、約37±5%、約37±4%、約37±3%、約37±2%、または約37±1%と、
約10分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約75±10%、約75±9%、約75±8%、約75±7%、約75±6%、約75±5%、約75±4%、約75±3%、約75±2%、または約75±1%と、
約15分以内に、二層錠剤中のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩のうちの約96±2%、約96±1.8%、約96±1.6%、約96±1.4%、約96±1.2%、約96±1%、約96±0.9%、約96±0.8%、約96±0.7%、約96±0.6%、約96±0.5%、約96±0.4%、約96±0.3%、約96±0.2%、または約96±0.1%と、を放出するように構成される。
物理化学的特性(例えば、二層錠剤のインビトロ放出特性は、当該技術分野で一般的な方法、例えば、USP<711>に準拠した試験方法を使用することによって、インビトロで測定され得ることが理解される。
いくつかの実施形態では、β-ラクタム化合物は、モノバクタムまたはそのプロドラッグである。
いくつかの態様において、本開示は、二層錠剤を調製する方法を提供する。
i)プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第1の粒状材料を第1の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第1の層を形成すること、
ii)β-ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第2の粒状材料を、事前に圧縮された第1の層に添加すること、
iii)事前に圧縮された第1の層および第2の粒状材料を第2の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む。
i)プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第1の粒状材料を、約20kN以下、約19kN以下、約18kN以下、約17kN以下、約16kN以下、約15kN以下、約14.5kN以下、約14kN以下、約13.5kN以下、約13kN以下、約12.5kN以下、約12kN以下、約11.5kN以下、約11kN以下、約10.5kN以下、約10kN以下、約9.5kN以下、約9kN以下、約8.5kN以下、約8kN以下、約7.5kN以下、約7kN、約6.5kN以下、約6kN以下、約5.5kN以下、約5kN以下、約4.5kN以下、約4kN以下、約3.5kN以下、約3kN以下、約2.5kN以下、約2kN以下、約1.5kN以下、または約1kN以下である第1の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第1の層を形成すること、
ii)β-ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第2の粒状材料を、事前に圧縮された第1の層に添加すること、
iii)事前に圧縮された第1の層および第2の粒状材料を、約50kN以下、約45kN以下、約40kN以下、約39kN以下、約38kN以下、約37kN以下、約36kN以下、約35kN以下、約34kN以下、約33kN以下、約32kN以下、約31kN以下、約30kN以下、約29kN、約28kN以下、約27kN以下、約26kN以下、約25kN以下、約20kN以下、約15kN以下、約10kN以下、約9kN以下、約8kN以下、約7kN以下、約6kN以下、約5kN以下、約4kN以下、約3kN以下、約2kN以下、約1kN以下である第2の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む。
i)プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第1の粒状材料を約11.5kN以下である第1の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第1の層を形成すること、
ii)β-ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第2の粒状材料を、事前に圧縮された第1の層に添加すること、
iii)事前に圧縮された第1の層および第2の粒状材料を約30kN以下である第2の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む。
i)プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第1の粒状材料を、約1.5±1.2kN、約1.5±1.1kN、約1.5±1.0kN、約1.5±0.9kN、約1.5±0.8kN、約1.5±0.75kN、約1.5±0.7kN、約1.5±0.65kN、約1.5±0.6kN、約1.5±0.55kN、約1.5±0.5kN、約1.5±0.45kN、約1.5±0.4kN、約1.5±0.35kN、約1.5±0.3kN、約1.5±0.25kN、約1.5±0.2kN、約1.5±0.15kN、約1.5±0.1kN、または約1.5±0.05kNである第1の力で圧縮し、それにより、事前に圧縮された第1の層を形成すること、
ii)β-ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第2の粒状材料を、事前に圧縮された第1の層に添加すること、
iii)事前に圧縮された第1の層および第2の粒状材料を、約11.5±10kN、約11.5±9kN、約11.5±8kN、約11.5±7kN、約11.5±6kN、約11.5±5kN、約11.5±4kN、約11.5±3kN、約11.5±2kN、約11.5±1kN、約11.5±0.9kN、約11.5±0.8kN、約11.5±0.7kN、約11.5±0.6kN、約11.5±0.5kN、約11.5±0.4kN、約11.5±0.3kN、約11.5±0.2kN、または約11.5±0.1kNである第2の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む。
i)プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第1の粒状材料を約1.5kNである第1の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第1の層を形成すること、
ii)β-ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第2の粒状材料を、事前に圧縮された第1の層に添加すること、
iii)事前に圧縮された第1の層および第2の粒状材料を約11.5kNである第2の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む。
i)プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第1の粒状材料を、約1.25±1.2kN、約1.25±1.1kN、約1.25±1.0kN、約1.25±0.9kN、約1.25±0.8kN、約1.25±0.75kN、約1.25±0.7kN、約1.25±0.65kN、約1.25±0.6kN、約1.25±0.55kN、約1.25±0.5kN、約1.25±0.45kN、約1.25±0.4kN、約1.25±0.35kN、約1.25±0.3kN、約1.25±0.25kN、約1.25±0.2kN、約1.25±0.15kN、約1.25±0.1kN、または約1.25±0.05kNである第1の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第1の層を形成すること、
ii)β-ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第2の粒状材料を、事前に圧縮された第1の層に添加すること、
iii)事前に圧縮された第1の層および第2の粒状材料を、約30±20kN、約30±15kN、約30±10kN、約30±9kN、約30±8kN、約30±7kN、約30±6kN、約30±5kN、約30±4kN、約30±3kN、約30±2kN、約30±1kN、約30±0.9kN、約30±0.8kN、約30±0.7kN、約30±0.6kN、約30±0.5kN、約30±0.4kN、約30±0.3kN、約30±0.2kN、または約30±0.1kNである第2の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む。
i)プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第1の粒状材料を約1.25kNである第1の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第1の層を形成すること、
ii)β-ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第2の粒状材料を、事前に圧縮された第1の層に添加すること、
iii)事前に圧縮された第1の層および第2の粒状材料を約30kNである第2の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む。
iv)プレコートされた二層錠剤をコーティング剤でコーティングし、それによって二層錠剤を形成することをさらに含む。
いくつかの態様において、本開示は、疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に開示される薬学的に有効な量の二層錠剤を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、動物である。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、ヒトである。
いくつかの実施形態では、二層錠剤は、1日1回投与される。
いくつかの実施形態では、投与は、同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、それを必要とする対象においてより高い曲線下面積(AUC)を有するβ-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
投与から約30分、約1時間、約2時間、約3時間、約6時間、約12時間、約18時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、または約7日以内に、同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、それを必要とする対象において、約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約80%以上、約100%以上、約150%以上、約200%以上、約300%以上、約400%以上、または約500%以上高い曲線下面積(AUC)を有するβ-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
投与から約30分、約1時間、約2時間、約3時間、約6時間、約12時間、約18時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、または約7日以内に、同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、それを必要とする対象において、約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約80%以上、約100%以上、約150%以上、約200%以上、約300%以上、約400%以上、または約500%以上高い曲線下面積(AUC)と、
同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、それを必要とする対象において、約50%~約150%、約60%~約140%、約70%~約130%、約80%~約120%、約90%~約110%、約95%~約105%、または98%~約102%である、最大血漿濃度(Cmax)と、を有するβ-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
投与から約30分、約1時間、約2時間、約3時間、約6時間、約12時間、約18時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、または約7日以内に、同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、それを必要とする対象において、約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約80%以上、約100%以上、約150%以上、約200%以上、約300%以上、約400%以上、または約500%以上高い曲線下面積(AUC)と、
同等の組成物を投与された同等の対象と比較して実質的に同じである、それを必要とする対象における最大血漿濃度(Cmax)と、を有するβ-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
投与から約30分、約1時間、約2時間、約3時間、約6時間、約12時間、約18時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、または約7日以内に、食物なし(例えば、同等の対象が絶食する)で二層錠剤を投与された同等の対象と比較して、それを必要とする対象において、約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約80%以上、約100%以上、約150%以上、約200%以上、約300%以上、約400%以上、または約500%以上高い曲線下面積(AUC)を有するβ-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
投与から約30分、約1時間、約2時間、約3時間、約6時間、約12時間、約18時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、または約7日以内に、食物なし(例えば、同等の対象が絶食する)で二層錠剤を投与された同等の対象と比較して、それを必要とする対象において、約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約80%以上、約100%以上、約150%以上、約200%以上、約300%以上、約400%以上、または約500%以上高い曲線下面積(AUC)と、
食物なし(例えば、同等の対象が絶食する)で二層錠剤を投与された同等の対象と比較して、それを必要とする対象において、約50%~約150%、約60%~約140%、約70%~約130%、約80%~約120%、約90%~約110%、約95%~約105%、または98%~約102%である、最大血漿濃度(Cmax)と、を有するβ-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
投与から約30分、約1時間、約2時間、約3時間、約6時間、約12時間、約18時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、または約7日以内に、食物なし(例えば、同等の対象が絶食する)で二層錠剤を投与された同等の対象と比較して、それを必要とする対象において、約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約80%以上、約100%以上、約150%以上、約200%以上、約300%以上、約400%以上、または約500%以上高い曲線下面積(AUC)と、
食物なし(例えば、同等の対象が絶食する)で二層錠剤を投与された同等の対象と比較して実質的に同じである、それを必要とする対象における最大血漿濃度(Cmax)と、を有するβ-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
投与から約1日以内に、約4325±3000ng・h/mL、約4325±2500ng・h/mL、約4325±2000ng・h/mL、約4325±1500ng・h/mL、約4325±1000ng・h/mL、約4325±900ng・h/mL、約4325±800ng・h/mL、約4325±700ng・h/mL、約4325±600ng・h/mL、約4325±500ng・h/mL、約4325±400ng・h/mL、約4325±300ng・h/mL、約4325±200ng・h/mL、約4325±100ng・h/mL、約4325±90ng・h/mL、約4325±80ng・h/mL、約4325±70ng・h/mL、約4325±60ng・h/mL、約4325±50ng・h/mL、約4325±40ng・h/mL、約4325±30ng・h/mL、約4325±20ng・h/mL、または約4325±10ng・h/mL(例えば、約4325ng・h/mL)からのものである曲線下面積(AUC)を有するβ-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
投与から約1日以内に、約6600±3000ng・h/mL、約6600±2500ng・h/mL、約6600±2000ng・h/mL、約6600±1500ng・h/mL、約6600±1000ng・h/mL、約6600±900ng・h/mL、約6600±800ng・h/mL、約6600±700ng・h/mL、約6600±600ng・h/mL、約6600±500ng・h/mL、約6600±400ng・h/mL、約6600±300ng・h/mL、約6600±200ng・h/mL、約6600±100ng・h/mL、約6600±90ng・h/mL、約6600±80ng・h/mL、約6600±70ng・h/mL、約6600±60ng・h/mL、約6600±50ng・h/mL、約6600±40ng・h/mL、約6600±30ng・h/mL、約6600±20ng・h/mL、または約6600±10ng・h/mL(例えば、約6600ng・h/mL)からのものである曲線下面積(AUC)を有するβ-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
投与から約1日以内に、約5100±3000ng・h/mL、約5100±2500ng・h/mL、約5100±2000ng・h/mL、約5100±1500ng・h/mL、約5100±1000ng・h/mL、約5100±900ng・h/mL、約5100±800ng・h/mL、約5100±700ng・h/mL、約5100±600ng・h/mL、約5100±500ng・h/mL、約5100±400ng・h/mL、約5100±300ng・h/mL、約5100±200ng・h/mL、約5100±100ng・h/mL、約5100±90ng・h/mL、約5100±80ng・h/mL、約5100±70ng・h/mL、約5100±60ng・h/mL、約5100±50ng・h/mL、約5100±40ng・h/mL、約5100±30ng・h/mL、約5100±20ng・h/mL、または約5100±10ng・h/mL(例えば、約5100ng・h/mL)からのものである曲線下面積(AUC)を有するβ-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
投与から約1日以内に、約7340±3000ng・h/mL、約7340±2500ng・h/mL、約7340±2000ng・h/mL、約7340±1500ng・h/mL、約7340±1000ng・h/mL、約7340±900ng・h/mL、約7340±800ng・h/mL、約7340±700ng・h/mL、約7340±600ng・h/mL、約7340±500ng・h/mL、約7340±400ng・h/mL、約7340±300ng・h/mL、約7340±200ng・h/mL、約7340±100ng・h/mL、約7340±90ng・h/mL、約7340±80ng・h/mL、約7340±70ng・h/mL、約7340±60ng・h/mL、約7340±50ng・h/mL、約7340±40ng・h/mL、約7340±30ng・h/mL、約7340±20ng・h/mL、または約7340±10ng・h/mL(例えば、約7340ng・h/mL)からのものである曲線下面積(AUC)を有するβ-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす。
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「C1、C2、C3、C4、C5、もしくはC6アルキル」、または「C1-C6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6の直鎖状(直線状)の飽和脂肪族炭化水素基、およびC3、C4、C5、またはC6の分岐状の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、C1-C6アルキルは、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、s-ペンチル、またはn-ヘキシルなどの1~6個の炭素原子を有する部分が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、直鎖状または分岐状のアルキルは、6個以下の炭素原子を有し(例えば、直鎖状についてはC1-C6、分岐状についてはC3-C6)、別の実施形態では、直鎖状または分岐状のアルキルは4つ以下の炭素原子を有する。
500mgのプロベネシドおよび500mgの化合物III-2bを含む本開示の二層錠剤の様々なバッチを、図1~3に記載のプロセスおよび本明細書に記載のプロセスに従って調製する。
実施例1に記載の手順に従って調製された二層錠剤のインビトロ放出特性は、USP<711>に準拠した方法(以下の表3に示される条件で)を使用して試験され、HPLC-UV(以下の表4に示されるHPLC操作条件で)によって分析される。
AR=化合物III-2bまたはプロベネシドの面積
WR=化合物III-2bまたはプロベネシド標準の重量(mg)
P =10進形式の参照標準の純度(例えば、100.0%=1.00)
D =標準の希釈係数
An =回収ポイント「n」でのサンプル中の化合物III-2bまたはプロベネシドのピーク面積応答
RF AVG=各サンプルのブラケット標準からの化合物III-2bまたはプロベネシドの平均標準応答係数
V =媒体の初期容量=900mL
PV =回収容量(mL)
Cn =含有量(mg)
LC =ラベルクレーム 化合物III-2bの場合は500mg、プロベネシドの場合は500mg
「CN」=各時点での化合物III-2bおよびプロベネシドの含有量(mg)
健常な対象には、2つの別々の研究でβ-ラクタム化合物(化合物III-2b;スロペネムエトザドロキシル)とプロベネシドが投与された。研究番号1では、対象に経口懸濁液用の粉末として500mgのスロペネムエトザドロキシルを投与し、同時に単層錠剤として提供された500mgのプロベネシドを投与した。研究番号2では、対象に、二層錠剤中で500mgのスロペネムエトザドロキシルと500mgのプロベネシドを投与した。2つの研究の結果を以下の図6~9および表8に示す。
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化することができることを理解されたい。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載の本発明を限定するのではなく、全ての点で例示的であるとみなされるべきである。したがって、本発明の範囲は先行する説明ではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内での全ての変更がそれらに含まれることが意図される。
Claims (90)
- プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第1の層と、
β-ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第2の層と、を含む、二層錠剤。 - 前記第1の層が、20mg~約5g、約50mg~約2g、約80mg~約1g、約100mg~約900mg、約200mg~約800mg、300mg~約700mg、約400mg~約600mg、約450mg~約550mg、または約480mg~約520mgのプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩を含み、
前記第2の層が、20mg~約5g、約50mg~約2g、約80mg~約1g、約100mg~約900mg、約200mg~約800mg、300mg~約700mg、約400mg~約600mg、約450mg~約550mg、または約480mg~約520mgの前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩を含む、請求項1に記載の二層錠剤。 - 前記第1の層が、約500mgのプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩を含み、
前記第2の層が、約500mgの前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩を含む、請求項1または2に記載の二層錠剤。 - 前記二層錠剤の前記第1の層が、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、または約1gのプロベネシドを含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 前記二層錠剤の前記第1の層が約500mgのプロベネシドを含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 前記第2の層が化合物III-2bを含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 前記二層錠剤の前記第2の層が、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、または約1gの化合物III-2、化合物III-2a、または化合物III-2bを含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 前記二層錠剤の前記第2の層が、約500mgの化合物III-2、化合物III-2a、または化合物III-2bを含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- セルロース、クロスカメロースナトリウム(sodium croscamellose)、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される薬学的賦形剤のうちの1つ以上をさらに含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 約500mgのプロベネシドを含む第1の層と、
約500mgの化合物III-2bを含む第2の層と、を含む、二層錠剤。 - 約220mg~約230mgの微結晶性セルロース、好ましくは約225mgの微結晶性セルロースと、
約50mg~約60mgのクロスカメロースナトリウム、好ましくは約56mgのクロスカメロースナトリウムと、
約3mg~約4mgの顆粒内ステアリン酸マグネシウム、好ましくは約3.3mgの顆粒内ステアリン酸マグネシウムと、
約6mg~約8mgの顆粒外ステアリン酸マグネシウム、好ましくは約6.9mgの顆粒外ステアリン酸マグネシウムと、
約65mg~約75mgのラクトース一水和物316、好ましくは約69mgのラクトース一水和物316と、
約20~約23mgのヒドロキシプロピルセルロース、好ましくは約21.4mgのヒドロキシプロピルセルロースと、をさらに含む、請求項1~11のいずれか1項に記載の二層錠剤。 - 白色、黄色、ピンク色、またはそれらの間の任意の色を有するように構成された、請求項1~12のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 楕円形を有するように構成された、請求項1~13のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 約19±10mm、約19±9mm、約19±8mm、約19±7mm、約19±6mm、約19±5mm、約19±4mm、約19±3mm、約19±2mm、約19±1mm、約19±0.8mm、約19±0.6mm、約19±0.5mm、約19±0.4mm、約19±0.3mm、約19±0.2mm、または約19±0.1mmの長さを有するように構成された、請求項1~14のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 約10.3±20mm、約10.3±18mm、約10.3±16mm、約10.3±14mm、約10.3±12mm、約10.3±10mm、約10.3±9mm、約10.3±8mm、約10.3±7mm、約10.3±6mm、約10.3±5mm、約10.3±4mm、約10.3±3mm、約10.3±2mm、約10.3±1mm、約10.3±0.8mm、約10.3±0.6mm、約10.3±0.5mm、約10.3±0.4mm、約10.3±0.3mm、約10.3±0.2mm、または約10.3±0.1mmの幅を有するように構成された、請求項1~15のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 約8.2±20mm、約8.2±18mm、約8.2±16mm、約8.2±14mm、約8.2±12mm、約8.2±10mm、約8.2±9mm、約8.2±8mm、約8.2±7mm、約8.2±6mm、約8.2±5mm、約8.2±4mm、約8.2±3mm、約8.2±2mm、約8.2±1mm、約8.2±0.8mm、約8.2±0.6mm、約8.2±0.5mm、約8.2±0.4mm、約8.2±0.3mm、または約8.2±0.2mmの厚さを有するように構成された、請求項1~16のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 約80Nを超えるか、約85Nを超えるか、約90Nを超えるか、約95Nを超えるか、約100Nを超えるか、約105Nを超えるか、約110Nを超えるか、約115Nを超えるか、約120Nを超えるか、約125Nを超えるか、約130Nを超えるか、約140Nを超えるか、約150Nを超えるか、約160Nを超えるか、約170Nを超えるか、約180Nを超えるか、約190Nを超えるか、約200Nを超えるか、約220Nを超えるか、約240Nを超えるか、約260Nを超えるか、約270Nを超えるか、約280Nを超えるか、約290Nを超えるか、または約300Nを超える、硬度を有するように構成された、請求項1~17のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 約1%未満、約0.9%未満、約0.8%未満、約0.7%未満、約0.6%未満、約0.5%未満、約0.4%未満、約0.3%未満、約0.2%未満、または約0.1%未満の破砕性を有するように構成された、請求項1~18のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 約0.1%未満、約0.09%未満、約0.08%未満、約0.07%未満、約0.06%未満、以下約0.05%、約0.04%未満、約0.03%未満、約0.02%未満、または約0.01%未満の破砕性を有するように構成された、請求項1~19のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 2000mm3未満、約1900mm3未満、約1800mm3未満、約1700mm3未満、約1600mm3未満、約1500mm3未満、約1400mm3未満、約1300mm3未満、約1250mm3未満、約1240mm3未満、約1230mm3未満、約1220mm3未満、約1210mm3未満、約1200mm3未満、約1190mm3未満、約1180mm3未満、約1170mm3未満、約1160mm3未満、約1150mm3未満、約1140mm3未満、約1130mm3未満、約1120mm3未満、約1110mm3未満、約1080mm3未満、約1060mm3未満、約1040mm3未満、約1020mm3未満、または約1010mm3未満の総容積を有するように構成された、請求項1~20のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 約20%未満、約15%未満、約10%未満、約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1.8%未満、約1.6%未満、約1.4未満%、約1.2%未満、約1%未満、約0.9%未満、約0.8%未満、約0.7%未満、約0.6%未満、約0.5%未満、約0.4%未満、約0.3%未満、約0.2%未満、または約0.1%未満の多孔度を有するように構成された、請求項1~21のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 約5,000,000mm2未満、約4,000,000mm2未満、約3,000,000mm2未満、約2,000,000mm2未満、約1,000,000mm2未満、約900,000mm2未満、約800,000mm2未満、約700,000mm2未満、約600,000mm2未満、約500,000mm2未満、約400,000mm2未満、約300,000mm2未満、約200,000mm2未満、約100,000mm2未満、約90,000mm2未満、約80,000mm2未満、約70,000mm2未満、約60,000mm2未満、約50,000mm2未満、約40,000mm2未満、約30,000mm2未満、約20,000mm2未満、約10,000mm2未満、約9,000mm2未満、約8,000mm2未満、約7,000mm2未満、約6,000mm2未満、約5,000mm2未満、約4900mm2未満、約4800mm2未満、約4700mm2未満、約4600mm2未満、約4500mm2未満、約4400mm2未満、約4300mm2未満、約4200mm2未満、約4100mm2未満、約4,000mm2未満、約3900mm2未満、約3800mm2未満、約3700mm2未満、約3600mm2未満、約3500mm2未満、約3400mm2未満、約3300mm2未満、約3200mm2未満、約3100mm2未満、約3,000mm2未満、約2900mm2未満、約2800mm2未満、約2700mm2未満、約2600mm2未満、約2500mm2未満、約2400mm2未満、約2300mm2未満、約2200mm2未満、約2100mm2未満、約2,000mm2未満、約1900mm2未満、約1800mm2未満、約1700mm2未満、約1600mm2未満、約1500mm2未満、約1400mm2未満、約1300mm2未満、約1200mm2未満、約1100mm2未満、または約1,000mm2未満の総細孔表面積を有するように構成された、請求項1~22のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 約1,000,000以下、約900,000以下、約800,000以下、約700,000以下、約600,000以下、約500,000以下、約400,000以下、約390,000以下、約380,000以下、約370,000以下、約360,000以下、約350,000以下、約340,000以下、約330,000以下、約320,000以下、約310,000以下、約300,000以下、約290,000以下、約280,000以下、約270,000以下、約260,000以下、約250,000以下、約240,000以下、約230,000以下、約220,000以下、約210,000以下、約200,000以下、約190,000以下、約180,000以下、約170,000以下、約160,000以下、約150,000以下、約140,000以下、約130,000以下、約120,000以下、約110,000以下、約100,000以下、約90,000以下、約80,000以下、約70,000以下、約60,000以下、約50,000以下、約40,000以下、約30,000以下、約20,000以下、約10,000以下、約9,000以下、約8,000以下、約7,000以下、約6,000以下、または約5,000以下の総細孔数を有するように構成された、請求項1~23のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 約10mm3以下、約9mm3以下、約8mm3以下、約7mm3以下、約6mm3以下、約5mm3以下、約4mm3以下、約3mm3以下、約2mm3以下、約1.9mm3以下、約1.8mm3以下、約1.7mm3以下、約1.6mm3以下、約1.5mm3以下、約1.4mm3以下、約1.3mm3以下、約1.2mm3以下、約1.1mm3以下、約1.0mm3以下、約0.95mm3以下、約0.90mm3以下、約0.85mm3以下、約0.80mm3以下、約0.75mm3以下、約0.70mm3以下、約0.65mm3以下、約0.60mm3以下、約0.55mm3以下、約0.50mm3以下、約0.45mm3以下、約0.40mm3以下、約0.35mm3以下、約0.30mm3以下、約0.25mm3以下、約0.20mm3以下、約0.15mm3以下、約0.10mm3以下、約0.09mm3以下、約0.08mm3以下、約0.07mm3以下、約0.06mm3以下、約0.05mm3以下、約0.04mm3以下、約0.03mm3以下、約0.02mm3以下、または約0.01mm3の最大細孔容積を有するように構成された、請求項1~24のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約40%以下、約30%以下、約20%以下、約19%以下、約18%以下、約17%以下、約16%以下、約15%以下、約14%以下、約13%以下、約12%以下、約11%以下、約10%以下、約9%以下、約8%以下、約7%以下、約6%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、または約1%以下の最大細孔容積と総細孔容積との間の比を有するように構成された、請求項1~25のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 約5分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約40±20%、約40±18%、約40±16%、約40±14%、約40±12%、約40±10%、約40±9%、約40±8%、約40±7%、約40±6%、約40±5%、約40±4%、約40±3%、約40±2%、または約40±1%と、
約10分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約63±20%、約63±18%、約63±16%、約63±14%、約63±12%、約63±10%、約63±9%、約63±8%、約63±7%、約63±6%、約63±5%、約63±4%、約63±3%、約63±2%、または約63±1%と、
約15分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約74±10%、約74±9%、約74±8%、約74±7%、約74±6%、約74±5%、約74±4%、約74±3%、約74±2%、または約74±1%と、
約20分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約80±10%、約80±9%、約80±8%、約80±7%、約80±6%、約80±5%、約80±4%、約80±3%、約80±2%、または約80±1%と、
約30分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%、または約87±1%と、
約45分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約91±5%、約91±4%、約91±3%、約91±2%、または約91±1%と、を放出するように構成された、請求項1~26のいずれか1項に記載の二層錠剤。 - 約5分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約47±20%、約47±18%、約47±16%、約47±14%、約47±12%、約47±10%、約47±9%、約47±8%、約47±7%、約47±6%、約47±5%、約47±4%、約47±3%、約47±2%、または約47±1%と、
約10分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約71±20%、約71±18%、約71±16%、約71±14%、約71±12%、約71±10%、約71±9%、約71±8%、約71±7%、約71±6%、約71±5%、約71±4%、約71±3%、約71±2%、または約71±1%と、
約15分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約82±10%、約82±9%、約82±8%、約82±7%、約82±6%、約82±5%、約82±4%、約82±3%、約82±2%、または約82±1%と、
約20分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約89±10%、約89±9%、約89±8%、約89±7%、約89±6%、約89±5%、約89±4%、約89±3%、約89±2%、または約89±1%と、
約30分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約95±5%、約95±4%、約95±3%、約95±2%、または約95±1%と、を放出するように構成された、請求項1~27のいずれか1項に記載の二層錠剤。 - 約5分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約47±20%、約47±18%、約47±16%、約47±14%、約47±12%、約47±10%、約47±9%、約47±8%、約47±7%、約47±6%、約47±5%、約47±4%、約47±3%、約47±2%、または約47±1%と、
約10分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約70±20%、約70±18%、約70±16%、約70±14%、約70±12%、約70±10%、約70±9%、約70±8%、約70±7%、約70±6%、約70±5%、約70±4%、約70±3%、約70±2%、または約70±1%と、
約15分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約81±10%、約81±9%、約81±8%、約81±7%、約81±6%、約81±5%、約81±4%、約81±3%、約81±2%、または約81±1%と、
約20分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約87±10%、約87±9%、約87±8%、約87±7%、約87±6%、約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%、または約87±1%と、
約30分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約93±5%、約93±4%、約93±3%、約93±2%、または約93±1%と、を放出するように構成された、請求項1~28のいずれか1項に記載の二層錠剤。 - 約5分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約47±20%、約47±18%、約47±16%、約47±14%、約47±12%、約47±10%、約47±9%、約47±8%、約47±7%、約47±6%、約47±5%、約47±4%、約47±3%、約47±2%、または約47±1%と、
約10分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約71±20%、約71±18%、約71±16%、約71±14%、約71±12%、約71±10%、約71±9%、約71±8%、約71±7%、約71±6%、約71±5%、約71±4%、約71±3%、約71±2%、または約71±1%と、
約15分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約84±10%、約84±9%、約84±8%、約84±7%、約84±6%、約84±5%、約84±4%、約84±3%、約84±2%、または約84±1%と、
約20分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約92±10%、約92±9%、約92±8%、約92±7%、約92±6%、約92±5%、約92±4%、約92±3%、約92±2%、または約92±1%と、を放出するように構成された、請求項1~29のいずれか1項に記載の二層錠剤。 - 約5分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約52±20%、約52±18%、約52±16%、約52±14%、約52±12%、約52±10%、約52±9%、約52±8%、約52±7%、約52±6%、約52±5%、約52±4%、約52±3%、約52±2%、または約52±1%と、
約10分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約74±20%、約74±18%、約74±16%、約74±14%、約74±12%、約74±10%、約74±9%、約74±8%、約74±7%、約74±6%、約74±5%、約74±4%、約74±3%、約74±2%、または約74±1%と、
約15分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約84±10%、約84±9%、約84±8%、約84±7%、約84±6%、約84±5%、約84±4%、約84±3%、約84±2%、または約84±1%と、
約20分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約89±10%、約89±9%、約89±8%、約89±7%、約89±6%、約89±5%、約89±4%、約89±3%、約89±2%、または約89±1%と、
約30分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約95±5%、約95±4%、約95±3%、約95±2%、または約95±1%と、を放出するように構成された、請求項1~30のいずれか1項に記載の二層錠剤。 - 約5分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約53±20%、約53±18%、約53±16%、約53±14%、約53±12%、約53±10%、約53±9%、約53±8%、約53±7%、約53±6%、約53±5%、約53±4%、約53±3%、約53±2%、または約53±1%と、
約10分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約77±20%、約77±18%、約77±16%、約77±14%、約77±12%、約77±10%、約77±9%、約77±8%、約77±7%、約77±6%、約77±5%、約77±4%、約77±3%、約77±2%、または約77±1%と、
約15分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約87±10%、約87±9%、約87±8%、約87±7%、約87±6%、約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%、または約87±1%と、
約20分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約93±5%、約93±4%、約93±3%、約93±2%、または約93±1%と、
約30分以内に、前記二層錠剤中の前記β-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩のうちの約98±2%、約98±1.8%、約98±1.6%、約98±1.4%、約98±1.2%、約98±1%、約98±0.9%、約98±0.8%、約98±0.7%、約98±0.6%、約98±0.5%、約98±0.4%、約98±0.3%、約98±0.2%、または約98±0.1%と、を放出するように構成された、請求項1~31のいずれか1項に記載の二層錠剤。 - 約5分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約25±10%、約25±9%、約25±8%、約25±7%、約25±6%、約25±5%、約25±4%、約25±3%、約25±2%、または約25±1%と、
約10分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約66±10%、約66±9%、約66±8%、約66±7%、約66±6%、約66±5%、約66±4%、約66±3%、約66±2%、または約66±1%と、
約15分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約92±2%、約92±1.8%、約92±1.6%、約92±1.4%、約92±1.2%、約92±1%、約92±0.9%、約92±0.8%、約92±0.7%、約92±0.6%、約92±0.5%、約92±0.4%、約92±0.3%、約92±0.2%、または約92±0.1%と、を放出するように構成された、請求項1~32のいずれか1項に記載の二層錠剤。 - 約5分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約28±10%、約28±9%、約28±8%、約28±7%、約28±6%、約28±5%、約28±4%、約28±3%、約28±2%、または約28±1%と、
約10分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約71±10%、約71±9%、約71±8%、約71±7%、約71±6%、約71±5%、約71±4%、約71±3%、約71±2%、または約71±1%と、
約15分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約94±2%、約94±1.8%、約94±1.6%、約94±1.4%、約94±1.2%、約94±1%、約94±0.9%、約94±0.8%、約94±0.7%、約94±0.6%、約94±0.5%、約94±0.4%、約94±0.3%、約94±0.2%、または約94±0.1%と、を放出するように構成された、請求項1~33のいずれか1項に記載の二層錠剤。 - 約5分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約30±10%、約30±9%、約30±8%、約30±7%、約30±6%、約30±5%、約30±4%、約30±3%、約30±2%、または約30±1%と、
約10分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約72±10%、約72±9%、約72±8%、約72±7%、約72±6%、約72±5%、約72±4%、約72±3%、約72±2%、または約72±1%と、
約15分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約94±2%、約94±1.8%、約94±1.6%、約94±1.4%、約94±1.2%、約94±1%、約94±0.9%、約94±0.8%、約94±0.7%、約94±0.6%、約94±0.5%、約94±0.4%、約94±0.3%、約94±0.2%、または約94±0.1%と、を放出するように構成された、請求項1~34のいずれか1項に記載の二層錠剤。 - 約5分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約41±10%、約41±9%、約41±8%、約41±7%、約41±6%、約41±5%、約41±4%、約41±3%、約41±2%、または約41±1%と、
約10分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約87±10%、約87±9%、約87±8%、約87±7%、約87±6%、約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%、または約87±1%と、
約15分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約96±2%、約96±1.8%、約96±1.6%、約96±1.4%、約96±1.2%、約96±1%、約96±0.9%、約96±0.8%、約96±0.7%、約96±0.6%、約96±0.5%、約96±0.4%、約96±0.3%、約96±0.2%、または約96±0.1%と、を放出するように構成された、請求項1~35のいずれか1項に記載の二層錠剤。 - 約5分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約43±10%、約43±9%、約43±8%、約43±7%、約43±6%、約43±5%、約43±4%、約43±3%、約43±2%、または約43±1%と、
約10分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約86±10%、約86±9%、約86±8%、約86±7%、約86±6%、約86±5%、約86±4%、約86±3%、約86±2%、または約86±1%と、
約15分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約98±2%、約98±1.8%、約98±1.6%、約98±1.4%、約98±1.2%、約98±1%、約98±0.9%、約98±0.8%、約98±0.7%、約98±0.6%、約98±0.5%、約98±0.4%、約98±0.3%、約98±0.2%、または約98±0.1%と、を放出するように構成された、請求項1~36のいずれか1項に記載の二層錠剤。 - 約5分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約37±10%、約37±9%、約37±8%、約37±7%、約37±6%、約37±5%、約37±4%、約37±3%、約37±2%、または約37±1%と、
約10分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約75±10%、約75±9%、約75±8%、約75±7%、約75±6%、約75±5%、約75±4%、約75±3%、約75±2%、または約75±1%と、
約15分以内に、前記二層錠剤中のプロベネシドまたは前記その薬学的に許容される塩のうちの約96±2%、約96±1.8%、約96±1.6%、約96±1.4%、約96±1.2%、約96±1%、約96±0.9%、約96±0.8%、約96±0.7%、約96±0.6%、約96±0.5%、約96±0.4%、約96±0.3%、約96±0.2%、または約96±0.1%と、を放出するように構成された、請求項1~37のいずれか1項に記載の二層錠剤。 - 二層錠剤を調製する方法であって、
i)プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第1の粒状材料を第1の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第1の層を形成すること、
ii)β-ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第2の粒状材料を、前記事前に圧縮された第1の層に添加すること、
iii)前記事前に圧縮された第1の層および前記第2の粒状材料を第2の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む、方法。 - 前記第1の粒状材料が、粉末状もしくは固体のプロベネシドまたはその薬学的に許容される塩と1つ以上の賦形剤との混合物を造粒することによって調製される、請求項1~39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の粒状材料が、粉末状もしくは固体のβ-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩と1つ以上の賦形剤との混合物を造粒することによって調製される、請求項1~40のいずれか1項に記載の方法。
- 粉末状もしくは固体のβ-ラクタム化合物または前記その薬学的に許容される塩と1つ以上の賦形剤との前記造粒された混合物がさらに圧縮され、それによって圧縮されたリボンセクションを形成する、請求項1~41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記圧縮されたリボンセクションが、1つ以上の適切なサイズのスクリーンを通してさらに造粒、粉砕、および/またはスクリーニングされる、請求項1~42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記圧縮工程と前記造粒、破砕、および/またはスクリーニングステップとが1回以上繰り返される、請求項1~43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1の力が、約20kN以下、約19kN以下、約18kN以下、約17kN以下、約16kN以下、約15kN以下、約14.5kN以下、約14kN以下、約13.5kN以下、約13kN以下、約12.5kN以下、約12kN以下、約11.5kN以下、約11kN以下、約10.5kN以下、約10kN以下、約9.5kN以下、約9kN以下、約8.5kN以下、約8kN以下、約7.5kN以下、約7kN以下、約6.5kN、約6kN以下、約5.5kN以下、約5kN以下、約4.5kN以下、約4kN以下、約3.5kN以下、約3kN以下、約2.5kN以下、約2kN以下、約1.5kN以下、約1kN以下、または0.5kN以下である、請求項1~44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の力が、約50kN以下、約45kN以下、約40kN以下、約39kN以下、約38kN以下、約37kN以下、約36kN以下、約35kN以下、約34kN以下、約33kN以下、約32kN以下、約31kN以下、約30kN以下、約29kN以下、約28kN以下、約27kN以下、約26kN以下、約25kN以下、約20kN以下、約15kN以下、約10kN以下、約9kN以下、約8kN以下、約7kN以下、約6kN以下、約5kN以下、約4kN以下、約3kN以下、約2kN以下、約1kN以下である、請求項1~45のいずれか1項に記載の方法。
- i)プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第1の粒状材料を、約20kN以下、約19kN以下、約18kN以下、約17kN以下、約16kN以下、約15kN以下、約14.5kN以下、約14kN以下、約13.5kN以下、約13kN以下、約12.5kN以下、約12kN以下、約11.5kN以下、約11kN以下、約10.5kN以下、約10kN以下、約9.5kN以下、約9kN以下、約8.5kN以下、約8kN以下、約7.5kN以下、約7kN、約6.5kN以下、約6kN以下、約5.5kN以下、約5kN以下、約4.5kN以下、約4kN以下、約3.5kN以下、約3kN以下、約2.5kN以下、約2kN以下、約1.5kN以下、または約1kN以下である第1の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第1の層を形成すること、
ii)β-ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第2の粒状材料を、前記事前に圧縮された第1の層に添加すること、
iii)前記事前に圧縮された第1の層および前記第2の粒状材料を、約50kN以下、約45kN以下、約40kN以下、約39kN以下、約38kN以下、約37kN以下、約36kN以下、約35kN以下、約34kN以下、約33kN以下、約32kN以下、約31kN以下、約30kN以下、約29kN、約28kN以下、約27kN以下、約26kN以下、約25kN以下、約20kN以下、約15kN以下、約10kN以下、約9kN以下、約8kN以下、約7kN以下、約6kN以下、約5kN以下、約4kN以下、約3kN以下、約2kN以下、約1kN以下である第2の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む、請求項1~46のいずれか1項に記載の方法。 - 前記第1の力が、約1.5±1.2kN、約1.5±1.1kN、約1.5±1.0kN、約1.5±0.9kN、約1.5±0.8kN、約1.5±0.75kN、約1.5±0.7kN、約1.5±0.65kN、約1.5±0.6kN、約1.5±0.55kN、約1.5±0.5kN、約1.5±0.45kN、約1.5±0.4kN、約1.5±0.35kN、約1.5±0.3kN、約1.5±0.25kN、約1.5±0.2kN、約1.5±0.15kN、約1.5±0.1kN、または約1.5±0.05kNである、請求項1~47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の力が、約11.5±10kN、約11.5±9kN、約11.5±8kN、約11.5±7kN、約11.5±6kN、約11.5±5kN、約11.5±4kN、約11.5±3kN、約11.5±2kN、約11.5±1kN、約11.5±0.9kN、約11.5±0.8kN、約11.5±0.7kN、約11.5±0.6kN、約11.5±0.5kN、約11.5±0.4kN、約11.5±0.3kN、約11.5±0.2kN、または約11.5±0.1kNである、請求項1~48のいずれか1項に記載の方法。
- i)プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第1の粒状材料を、約1.5±1.2kN、約1.5±1.1kN、約1.5±1.0kN、約1.5±0.9kN、約1.5±0.8kN、約1.5±0.75kN、約1.5±0.7kN、約1.5±0.65kN、約1.5±0.6kN、約1.5±0.55kN、約1.5±0.5kN、約1.5±0.45kN、約1.5±0.4kN、約1.5±0.35kN、約1.5±0.3kN、約1.5±0.25kN、約1.5±0.2kN、約1.5±0.15kN、約1.5±0.1kN、または約1.5±0.05kNである第1の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第1の層を形成すること、
ii)β-ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第2の粒状材料を、前記事前に圧縮された第1の層に添加すること、
iii)前記事前に圧縮された第1の層および前記第2の粒状材料を、約11.5±10kN、約11.5±9kN、約11.5±8kN、約11.5±7kN、約11.5±6kN、約11.5±5kN、約11.5±4kN、約11.5±3kN、約11.5±2kN、約11.5±1kN、約11.5±0.9kN、約11.5±0.8kN、約11.5±0.7kN、約11.5±0.6kN、約11.5±0.5kN、約11.5±0.4kN、約11.5±0.3kN、約11.5±0.2kN、または約11.5±0.1kNである第2の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む、請求項1~49のいずれか1項に記載の方法。 - 前記第1の力が、約1.25±1.2kN、約1.25±1.1kN、約1.25±1.0kN、約1.25±0.9kN、約1.25±0.8kN、約1.25±0.75kN、約1.25±0.7kN、約1.25±0.65kN、約1.25±0.6kN、約1.25±0.55kN、約1.25±0.5kN、約1.25±0.45kN、約1.25±0.4kN、約1.25±0.35kN、約1.25±0.3kN、約1.25±0.25kN、約1.25±0.2kN、約1.25±0.15kN、約1.25±0.1kN、または約1.25±0.05kNである、請求項1~50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の力が、約30±20kN、約30±15kN、約30±10kN、約30±9kN、約30±8kN、約30±7kN、約30±6kN、約30±5kN、約30±4kN、約30±3kN、約30±2kN、約30±1kN、約30±0.9kN、約30±0.8kN、約30±0.7kN、約30±0.6kN、約30±0.5kN、約30±0.4kN、約30±0.3kN、約30±0.2kN、または約30±0.1kNである、請求項1~51のいずれか1項に記載の方法。
- i)プロベネシドまたはその薬学的に許容される塩を含む第1の粒状材料を、約1.25±1.2kN、約1.25±1.1kN、約1.25±1.0kN、約1.25±0.9kN、約1.25±0.8kN、約1.25±0.75kN、約1.25±0.7kN、約1.25±0.65kN、約1.25±0.6kN、約1.25±0.55kN、約1.25±0.5kN、約1.25±0.45kN、約1.25±0.4kN、約1.25±0.35kN、約1.25±0.3kN、約1.25±0.25kN、約1.25±0.2kN、約1.25±0.15kN、約1.25±0.1kN、または約1.25±0.05kNである第1の力で圧縮し、それによって事前に圧縮された第1の層を形成すること、
ii)β-ラクタム化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第2の粒状材料を、前記事前に圧縮された第1の層に添加すること、
iii)前記事前に圧縮された第1の層および前記第2の粒状材料を、約30±20kN、約30±15kN、約30±10kN、約30±9kN、約30±8kN、約30±7kN、約30±6kN、約30±5kN、約30±4kN、約30±3kN、約30±2kN、約30±1kN、約30±0.9kN、約30±0.8kN、約30±0.7kN、約30±0.6kN、約30±0.5kN、約30±0.4kN、約30±0.3kN、約30±0.2kN、または約30±0.1kNである第2の力で圧縮し、それによってプレコートされた二層錠剤を形成すること、を含む、請求項1~52のいずれか1項に記載の方法。 - iv)前記プレコートされた二層錠剤をコーティング剤でコーティングし、それによって前記二層錠剤を形成することをさらに含む、請求項1~53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記コーティング剤が、ポリビニルアルコール(PVA)を含む、請求項1~54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記コーティング剤が、ポリエチレングリコール(PEG)または大豆レシチンを含まない、請求項1~55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記コーティング剤が、Opadry(登録商標)AMB White 80W68912である、請求項1~56のいずれか1項に記載の方法。
- 前記コーティング剤が、Opadry(登録商標)AMB Pink 80W68912である、請求項1~57のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1~58のいずれか1項に記載の方法によって調製される、二層錠剤。
- 疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的有効量の請求項1~59のいずれか1項に記載の二層錠剤を投与することを含む、方法。
- それを必要とする対象における疾患の治療または予防における使用のための、請求項1~60のいずれか1項に記載の二層錠剤。
- 前記それを必要とする対象がヒトである、請求項1~61のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
- 前記それを必要とする対象が18歳以上のヒトである、請求項1~62のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
- 前記それを必要とする対象が18歳未満のヒトである、請求項1~63のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
- 前記疾患が、前記対象における1つ以上の微生物の集団の増加または減少に関連している、請求項1~64のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
- 前記疾患が、Escherichia coli、Klebsiella pneumoniae、Proteus mirabilis、Enterobacter cloacae、Klebsiella oxytoca、Citrobacter freundii複合体、Clostridium clostridioforme、Eubacterium lentum、Peptostreptococcus種、Bacteroides fragilis、Bacteroides distasonis、Bacteroides ovatus、Bacteroides thetaiotaomicron、Bacteroides Uniformis、Porphyromonas asaccharolytica、およびPrevotella biviaから選択される1つ以上の細菌の集団の増加または減少に関連している、請求項1~65のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
- 前記疾患が、Staphylococcus epidermidis、Streptococcus pneumonia、Staphylococcus aureus、Streptococcus agalactiae、およびStreptococcus pyogenesから選択される1つ以上の細菌の集団の増加または減少に関連している、請求項1~66のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
- 前記疾患が、Citrobacter freundii、Citrobacter koseri、Enterobacter aerogenes、Enterobacter cloacae、Haemophilus influenza、Haemophilus parainfluenzae、Klebsiella oxytoca、Moraxella catarrhalis、Morganella morganii、Proteus vulgaris、Providencia rettgeri、Providencia stuartii、およびSerratia marcescensから選択される1つ以上の細菌の集団の増加または減少に関連している、請求項1~67のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
- 前記疾患が、Bacteroides vulgatus、Clostridium perfringens、およびフソバクテリウム属から選択される1つ以上の細菌の集団の増加または減少に関連している、請求項1~68のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
- 前記疾患が感染症に関連している、請求項1~69のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
- 前記疾患が、合併症のない尿路感染症、合併症のある尿路感染症、合併症のある腹腔内感染症、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、淋菌性尿道炎、骨盤内炎症性疾患、前立腺炎、骨感染症、関節感染症、糖尿病性足感染症、および感染性下痢である、請求項1~70のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
- 前記疾患が神経変性疾患である、請求項1~71のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
- 前記疾患が、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、請求項1~72のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
- 前記疾患ががんである、請求項1~73のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
- 前記疾患が炎症性腸疾患である、請求項1~74のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
- 前記二層錠剤が食物と共に前記対象に投与される、請求項1~75のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
- 前記対象が、前記二層錠剤の投与前の約1時間、約2時間、約3時間、約6時間、約12時間、約24時間、約2日、約5日、または約10日以内に摂食する、請求項1~76のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
- 前記対象が、前記二層錠剤の投与後の約1時間、約2時間、約3時間、約6時間、約12時間、約24時間、約2日、約5日、または約10日以内に摂食する、請求項1~77のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
- 前記投与が、同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、前記それを必要とする対象においてより高い曲線下面積(AUC)を有する前記β-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、請求項1~78のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
- 前記投与が、同等の組成物を投与された同等の対象と比較して実質的に同じである、前記それを必要とする対象における最大血漿濃度(Cmax)をもたらす、請求項1~79のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
- 前記投与が、
前記投与から約30分、約1時間、約2時間、約3時間、約6時間、約12時間、約18時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、または約7日以内に、同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、前記それを必要とする対象において、約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約80%以上、約100%以上、約150%以上、約200%以上、約300%以上、約400%以上、または約500%以上高い曲線下面積(AUC)を有する前記β-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、請求項1~80のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。 - 前記投与が、
前記投与から約30分、約1時間、約2時間、約3時間、約6時間、約12時間、約18時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、または約7日以内に、同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、前記それを必要とする対象において、約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約80%以上、約100%以上、約150%以上、約200%以上、約300%以上、約400%以上、または約500%以上高い曲線下面積(AUC)と、
同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、前記それを必要とする対象において、約50%~約150%、約60%~約140%、約70%~約130%、約80%~約120%、約90%~約110%、約95%~約105%、または98%~約102%である、最大血漿濃度(Cmax)と、を有する前記β-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、請求項1~81のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。 - 前記投与が、
前記投与から約30分、約1時間、約2時間、約3時間、約6時間、約12時間、約18時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、または約7日以内に、同等の組成物を投与された同等の対象と比較して、前記それを必要とする対象において、約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約80%以上、約100%以上、約150%以上、約200%以上、約300%以上、約400%以上、または約500%以上高い曲線下面積(AUC)と、
同等の組成物を投与された同等の対象と比較して実質的に同じである、前記それを必要とする対象における最大血漿濃度(Cmax)と、を有する前記β-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、請求項1~82のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。 - 前記投与が、
前記投与から約30分、約1時間、約2時間、約3時間、約6時間、約12時間、約18時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、または約7日以内に、食物なしで前記二層錠剤を投与された同等の対象と比較して、前記それを必要とする対象において、約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約80%以上、約100%以上、約150%以上、約200%以上、約300%以上、約400%以上、または約500%以上高い曲線下面積(AUC)を有する前記β-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、請求項1~83のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。 - 前記投与が、
前記投与から約30分、約1時間、約2時間、約3時間、約6時間、約12時間、約18時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、または約7日以内に、食物なしで前記二層錠剤を投与された同等の対象と比較して、前記それを必要とする対象において、約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約80%以上、約100%以上、約150%以上、約200%以上、約300%以上、約400%以上、または約500%以上高い曲線下面積(AUC)と、
食物なしで前記二層錠剤を投与された同等の対象と比較して、前記それを必要とする対象において、約50%~約150%、約60%~約140%、約70%~約130%、約80%~約120%、約90%~約110%、約95%~約105%、または98%~約102%である、最大血漿濃度(Cmax)と、を有する前記β-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、請求項1~84のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。 - 前記投与が、
前記投与から約30分、約1時間、約2時間、約3時間、約6時間、約12時間、約18時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、または約7日以内に、食物なしで前記二層錠剤を投与された同等の対象と比較して、前記それを必要とする対象において、約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、約25%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約80%以上、約100%以上、約150%以上、約200%以上、約300%以上、約400%以上、または約500%以上高い曲線下面積(AUC)と、
食物なしで前記二層錠剤を投与された同等の対象と比較して実質的に同じである、前記それを必要とする対象における最大血漿濃度(Cmax)と、を有する前記β-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、請求項1~85のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。 - 前記投与が、
前記投与から約1日以内に、約4325±3000ng・h/mL、約4325±2500ng・h/mL、約4325±2000ng・h/mL、約4325±1500ng・h/mL、約4325±1000ng・h/mL、約4325±900ng・h/mL、約4325±800ng・h/mL、約4325±700ng・h/mL、約4325±600ng・h/mL、約4325±500ng・h/mL、約4325±400ng・h/mL、約4325±300ng・h/mL、約4325±200ng・h/mL、約4325±100ng・h/mL、約4325±90ng・h/mL、約4325±80ng・h/mL、約4325±70ng・h/mL、約4325±60ng・h/mL、約4325±50ng・h/mL、約4325±40ng・h/mL、約4325±30ng・h/mL、約4325±20ng・h/mL、または約4325±10ng・h/mLからのものである曲線下面積(AUC)を有する前記β-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、請求項1~86のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。 - 前記二層錠剤が、前記それを必要とする対象に食物と共に投与され、前記投与が、
前記投与から約1日以内に、約6600±3000ng・h/mL、約6600±2500ng・h/mL、約6600±2000ng・h/mL、約6600±1500ng・h/mL、約6600±1000ng・h/mL、約6600±900ng・h/mL、約6600±800ng・h/mL、約6600±700ng・h/mL、約6600±600ng・h/mL、約6600±500ng・h/mL、約6600±400ng・h/mL、約6600±300ng・h/mL、約6600±200ng・h/mL、約6600±100ng・h/mL、約6600±90ng・h/mL、約6600±80ng・h/mL、約6600±70ng・h/mL、約6600±60ng・h/mL、約6600±50ng・h/mL、約6600±40ng・h/mL、約6600±30ng・h/mL、約6600±20ng・h/mL、または約6600±10ng・h/mLからのものである曲線下面積(AUC)を有する前記β-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、請求項1~87のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。 - 前記投与が、
前記投与から約1日以内に、約5100±3000ng・h/mL、約5100±2500ng・h/mL、約5100±2000ng・h/mL、約5100±1500ng・h/mL、約5100±1000ng・h/mL、約5100±900ng・h/mL、約5100±800ng・h/mL、約5100±700ng・h/mL、約5100±600ng・h/mL、約5100±500ng・h/mL、約5100±400ng・h/mL、約5100±300ng・h/mL、約5100±200ng・h/mL、約5100±100ng・h/mL、約5100±90ng・h/mL、約5100±80ng・h/mL、約5100±70ng・h/mL、約5100±60ng・h/mL、約5100±50ng・h/mL、約5100±40ng・h/mL、約5100±30ng・h/mL、約5100±20ng・h/mL、または約5100±10ng・h/mLからのものである曲線下面積(AUC)を有する前記β-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、請求項1~88のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。 - 前記二層錠剤が、前記それを必要とする対象に食物と共に投与され、前記投与が、
前記投与から約1日以内に、約7340±3000ng・h/mL、約7340±2500ng・h/mL、約7340±2000ng・h/mL、約7340±1500ng・h/mL、約7340±1000ng・h/mL、約7340±900ng・h/mL、約7340±800ng・h/mL、約7340±700ng・h/mL、約7340±600ng・h/mL、約7340±500ng・h/mL、約7340±400ng・h/mL、約7340±300ng・h/mL、約7340±200ng・h/mL、約7340±100ng・h/mL、約7340±90ng・h/mL、約7340±80ng・h/mL、約7340±70ng・h/mL、約7340±60ng・h/mL、約7340±50ng・h/mL、約7340±40ng・h/mL、約7340±30ng・h/mL、約7340±20ng・h/mL、または約7340±10ng・h/mLからのものである曲線下面積(AUC)を有する前記β-ラクタム化合物の血漿濃度をもたらす、請求項1~89のいずれか1項に記載の方法または二層錠剤。
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