TW202045143A - β-內醯胺化合物及丙磺舒之組合及其用途 - Google Patents

β-內醯胺化合物及丙磺舒之組合及其用途 Download PDF

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湯姆 羅門
艾倫 卡麥隆
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Abstract

本發明係關於雙層錠劑，其包含第二層，該第二層包含β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽；及第一層，該第一層包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽。本發明亦係關於使用該等雙層錠劑治療或預防疾病之方法。

Description

β-內醯胺化合物及丙磺舒之組合及其用途
β-內醯胺化合物為在其分子結構中具有β-內醯胺環之一類抗生素。β-內醯胺化合物已用於治療與革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌相關之疾病。此等β-內醯胺化合物之作用機制最佳需要抗生素之濃度保持處於或高於已知為「平均抑制性濃度(MIC)」之一定抑制性閾值以便有效。此等抗生素濃度保持較高亦幫助避免歸因於選擇具有較高MIC之細菌之抗菌性的可能性。因此，需要與使其組織濃度最佳化之β-內醯胺抗生素相關的組合物及方法以便改良其控制感染以及緩解或消除抗生素耐性之可能性之能力。
本發明尤其提供一種雙層錠劑，其包含： 第一層，其包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽；及 第二層，其包含β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明提供一種製備雙層錠劑之方法，其包含： i)用第一道力量壓縮包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽的第一顆粒材料，由此形成預壓縮第一層； ii)向該預壓縮第一層添加包含β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽的第二顆粒材料； iii)用第二道力量壓縮該預壓縮第一層及該第二顆粒材料，由此形成預塗佈雙層錠劑。
在一些態樣中，本發明提供一種藉由本文所揭示之方法製備之雙層錠劑。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防疾病之方法，其包含向有需要之個體投與本文所描述之雙層錠劑。
在一些態樣中，本發明提供本文所描述之雙層錠劑，其用於治療或預防有需要之個體之疾病。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明所屬領域者通常所理解相同的含義。在本說明書中，除非上下文另外明確規定，否則單數形式亦包括複數。儘管與本文所描述之方法及材料類似或等效之方法及材料可用於實踐或測試本發明，但在下文描述適合方法及材料。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以引用之方式併入。不承認本文中所列之參考文獻為所主張之本發明之先前技術。倘若有衝突，本說明書(包括定義)將為主。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。在本文所揭示之化合物之化學結構與名稱之間有衝突之情況下，以化學結構為主。
本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易知。
相關申請
本申請案主張2019年2月13日申請之美國臨時申請案第62/804,973號之優先權及權益，該臨時申請案之全部內容以引用之方式併入本文中。
本發明尤其提供一種雙層錠劑，其包含： 第二層，其包含β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽；及 第一層，其包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，第一層包含20 mg至約5 g、約50 mg至約2 g、約80 mg至約1 g、約100 mg至約900 mg、約200 mg至約800 mg、約300 mg至約700 mg、約400 mg至約600 mg、約450 mg至約550 mg、或約480 mg至約520 mg丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，第二層包含20 mg至約5 g、約50 mg至約2 g、約80 mg至約1 g、約100 mg至約900 mg、約200 mg至約800 mg、約300 mg至約700 mg、約400 mg至約600 mg、約450 mg至約550 mg、或約480 mg至約520 mg β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，第一層包含約500±1000 mg、約500±900 mg、約500±800 mg、約500±700 mg、約500±600 mg、約500±500 mg、約500±450 mg、約500±400 mg、約500±350 mg、約500±300 mg、約500±250 mg、約500±200 mg、約500±150 mg、約500±100 mg、約500±90 mg、約500±80 mg、約500±70 mg、約500±60 mg、約500±50 mg、約500±45 mg、約500±40 mg、約500±35 mg、約500±30 mg、約500±25 mg、約500±20 mg、約500±15 mg、約500±10 mg或約500±5 mg丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，第二層包含20 mg至約5 g、約50 mg至約2 g、約80 mg至約1 g、約100 mg至約900 mg、約200 mg至約800 mg、約300 mg至約700 mg、約400 mg至約600 mg、約450 mg至約550 mg、或約480 mg至約520 mg β-內醯胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽；且第一層包含20 mg至約5 g、約50 mg至約2 g、約80 mg至約1 g、約100 mg至約900 mg、約200 mg至約800 mg、約300 mg至約700 mg、約400 mg至約600 mg、約450 mg至約550 mg、或約480 mg至約520 mg丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，第二層包含約500±1000 mg、約500±900 mg、約500±800 mg、約500±700 mg、約500±600 mg、約500±500 mg、約500±450 mg、約500±400 mg、約500±350 mg、約500±300 mg、約500±250 mg、約500±200 mg、約500±150 mg、約500±100 mg、約500±90 mg、約500±80 mg、約500±70 mg、約500±60 mg、約500±50 mg、約500±45 mg、約500±40 mg、約500±35 mg、約500±30 mg、約500±25 mg、約500±20 mg、約500±15 mg、約500±10 mg、或約500±5 mg β-內醯胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，第一層包含約500±1000 mg、約500±900 mg、約500±800 mg、約500±700 mg、約500±600 mg、約500±500 mg、約500±450 mg、約500±400 mg、約500±350 mg、約500±300 mg、約500±250 mg、約500±200 mg、約500±150 mg、約500±100 mg、約500±90 mg、約500±80 mg、約500±70 mg、約500±60 mg、約500±50 mg、約500±45 mg、約500±40 mg、約500±35 mg、約500±30 mg、約500±25 mg、約500±20 mg、約500±15 mg、約500±10 mg、或約500±5 mg丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽；且第二層包含約500±1000 mg、約500±900 mg、約500±800 mg、約500±700 mg、約500±600 mg、約500±500 mg、約500±450 mg、約500±400 mg、約500±350 mg、約500±300 mg、約500±250 mg、約500±200 mg、約500±150 mg、約500±100 mg、約500±90 mg、約500±80 mg、約500±70 mg、約500±60 mg、約500±50 mg、約500±45 mg、約500±40 mg、約500±35 mg、約500±30 mg、約500±25 mg、約500±20 mg、約500±15 mg、約500±10 mg、或約500±5 mg β-內醯胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，第一層包含約500 mg丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，第二層包含約500 mg β-內醯胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，雙層錠劑之第一層包含約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1 g丙磺舒。
在一些實施例中，雙層錠劑之第一層包含約500 mg丙磺舒。
在一些實施例中，第二層包含約500 mg β-內醯胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽；且第一層包含約500 mg丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，第二層包含：
Figure 02_image001
(化合物III-2)、
Figure 02_image003
(化合物III-2a)，或
Figure 02_image005
(化合物III-2b；亦稱作硫培南前藥(Sulopenem Etzadroxil))。
在一些實施例中，第二層包含化合物III-2。
在一些實施例中，第二層包含化合物III-2a。
在一些實施例中，第二層包含化合物III-2b。
在一些實施例中，雙層錠劑之第二層包含約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1 g化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b。
在一些實施例中，雙層錠劑之第二層包含約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1 g化合物III-2。
在一些實施例中，雙層錠劑之第二層包含約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1 g化合物III-2a。
在一些實施例中，雙層錠劑之第二層包含約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1 g化合物III-2b。
在一些實施例中，雙層錠劑之第二層包含約500 mg化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b。
在一些實施例中，雙層錠劑之第二層包含約500 mg化合物III-2。
在一些實施例中，雙層錠劑之第二層包含約500 mg化合物III-2a。
在一些實施例中，雙層錠劑之第二層包含約500 mg化合物III-2b。
在一些實施例中，雙層錠劑進一步包含一或多種醫藥賦形劑。
在一些實施例中，一或多種醫藥賦形劑係選自纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、單水合乳糖及羥丙基纖維素。
在一些實施例中，雙層錠劑進一步包含約227±200 mg、約227±150 mg、約227±100 mg、約227±90 mg、約227±80 mg、約227±70 mg、約227±60 mg、約227±50 mg、約227±40 mg、約227±30 mg、約227±20 mg、約227±15 mg、約227±10 mg或約227±5 mg微晶纖維素(例如，約227 mg微晶纖維素)。
在一些實施例中，雙層錠劑進一步包含約225±200 mg、約225±150 mg、約225±100 mg、約225±90 mg、約225±80 mg、約225±70 mg、約225±60 mg、約225±50 mg、約225±40 mg、約225±30 mg、約225±20 mg、約225±15 mg、約225±10 mg或約225±5 mg微晶纖維素(例如，約225 mg微晶纖維素)。
在一些實施例中，雙層錠劑進一步包含約56±50 mg、約56±45 mg、約56±40 mg、約56±35 mg、約56±30 mg、約56±25 mg、約56±20 mg、約56±15 mg、約56±10 mg、約56±5 mg、約56±4 mg、約56±3 mg或約56±2 mg交聯羧甲基纖維素鈉(例如約56 mg交聯羧甲基纖維素鈉)。
在一些實施例中，雙層錠劑進一步包含約3.3±3 mg、約3.3±2.5 mg、約3.3±2 mg、約3.3±1.8 mg、約3.3±1.6 mg、約3.3±1.4 mg、約3.3±1.2 mg、約3.3±1 mg、約3.3±0.9 mg、約3.3±0.8 mg、約3.3±0.7 mg、約3.3±0.6 mg、約3.3±0.5 mg、約3.3±0.4 mg、約3.3±0.3 mg、約3.3±0.2 mg、或約3.3±0.1 mg顆粒內硬脂酸鎂(例如約3.3 mg顆粒內硬脂酸鎂)。
在一些實施例中，雙層錠劑進一步包含約6.9±3 mg、約6.9±2.5 mg、約6.9±2 mg、約6.9±1.8 mg、約6.9±1.6 mg、約6.9±1.4 mg、約6.9±1.2 mg、約6.9±1 mg、約6.9±0.9 mg、約6.9±0.8 mg、約6.9±0.7 mg、約6.9±0.6 mg、約6.9±0.5 mg、約6.9±0.4 mg、約6.9±0.3 mg、約6.9±0.2 mg、或約6.9±0.1 mg顆粒外硬脂酸鎂(例如約6.9 mg顆粒外硬脂酸鎂)
在一些實施例中，雙層錠劑進一步包含約70±50 mg、約70±45 mg、約70±40 mg、約70±35 mg、約70±30 mg、約70±25 mg、約70±20 mg、約70±15 mg、約70±10 mg、約70±5 mg、約70±4 mg、約70±3 mg或約70±2 mg單水合乳糖316 (例如約70 mg單水合乳糖316)。
在一些實施例中，雙層錠劑進一步包含約69±50 mg、約69±45 mg、約69±40 mg、約69±35 mg、約69±30 mg、約69±25 mg、約69±20 mg、約69±15 mg、約69±10 mg、約69±5 mg、約69±4 mg、約69±3 mg或約69±2 mg單水合乳糖316 (例如約69 mg單水合乳糖316)。
在一些實施例中，雙層錠劑進一步包含約21±20 mg、約21±15 mg、約21±10 mg、約21±5 mg、約21±4 mg、約21±3 mg、約21±2 mg、約21±1.8 mg、約21±1.6 mg、約21±1.4 mg、約21±1.2 mg、約21±1 mg、約21±0.9 mg、約21±0.8 mg、約21±0.7 mg、約21±0.6 mg、或約21±0.5 mg羥丙基纖維素(例如約21.4 mg羥丙基纖維素)。
在一些態樣中，本發明提供一種雙層錠劑，其包含： 第一層，其包含約500 mg丙磺舒；及 第二層，其包含約500 mg化合物III-2b。
在一些實施例中，該雙層錠劑進一步包含： 約227±200 mg、約227±150 mg、約227±100 mg、約227±90 mg、約227±80 mg、約227±70 mg、約227±60 mg、約227±50 mg、約227±40 mg、約227±30 mg、約227±20 mg、約227±15 mg、約227±10 mg或約227±5 mg微晶纖維素； 約56±50 mg、約56±45 mg、約56±40 mg、約56±35 mg、約56±30 mg、約56±25 mg、約56±20 mg、約56±15 mg、約56±10 mg、約56±5 mg、約56±4 mg、約56±3 mg或約56±2 mg交聯羧甲基纖維素鈉； 約3.3±3 mg、約3.3±2.5 mg、約3.3±2 mg、約3.3±1.8 mg、約3.3±1.6 mg、約3.3±1.4 mg、約3.3±1.2 mg、約3.3±1 mg、約3.3±0.9 mg、約3.3±0.8 mg、約3.3±0.7 mg、約3.3±0.6 mg、約3.3±0.5 mg、約3.3±0.4 mg、約3.3±0.3 mg、約3.3±0.2 mg或約3.3±0.1 mg顆粒內硬脂酸鎂； 約6.9±3 mg、約6.9±2.5 mg、約6.9±2 mg、約6.9±1.8 mg、約6.9±1.6 mg、約6.9±1.4 mg、約6.9±1.2 mg、約6.9±1 mg、約6.9±0.9 mg、約6.9±0.8 mg、約6.9±0.7 mg、約6.9±0.6 mg、約6.9±0.5 mg、約6.9±0.4 mg、約6.9±0.3 mg、約6.9±0.2 mg或約6.9±0.1 mg顆粒外硬脂酸鎂； 約70±50 mg、約70±45 mg、約70±40 mg、約70±35 mg、約70±30 mg、約70±25 mg、約70±20 mg、約70±15 mg、約70±10 mg、約70±5 mg、約70±4 mg、約70±3 mg或約70±2 mg單水合乳糖316；及 約21±20 mg、約21±15 mg、約21±10 mg、約21±5 mg、約21±4 mg、約21±3 mg、約21±2 mg、約21±1.8 mg、約21±1.6 mg、約21±1.4 mg、約21±1.2 mg、約21±1 mg、約21±0.9 mg、約21±0.8 mg、約21±0.7 mg、約21±0.6 mg或約21±0.5 mg羥丙基纖維素。
在一些實施例中，雙層錠劑進一步包含： 約225±200 mg、約225±150 mg、約225±100 mg、約225±90 mg、約225±80 mg、約225±70 mg、約225±60 mg、約225±50 mg、約225±40 mg、約225±30 mg、約225±20 mg、約225±15 mg、約225±10 mg或約225±5 mg微晶纖維素； 約56±50 mg、約56±45 mg、約56±40 mg、約56±35 mg、約56±30 mg、約56±25 mg、約56±20 mg、約56±15 mg、約56±10 mg、約56±5 mg、約56±4 mg、約56±3 mg或約56±2 mg交聯羧甲基纖維素鈉； 約3.3±3 mg、約3.3±2.5 mg、約3.3±2 mg、約3.3±1.8 mg、約3.3±1.6 mg、約3.3±1.4 mg、約3.3±1.2 mg、約3.3±1 mg、約3.3±0.9 mg、約3.3±0.8 mg、約3.3±0.7 mg、約3.3±0.6 mg、約3.3±0.5 mg、約3.3±0.4 mg、約3.3±0.3 mg、約3.3±0.2 mg或約3.3±0.1 mg顆粒內硬脂酸鎂； 約6.9±3 mg、約6.9±2.5 mg、約6.9±2 mg、約6.9±1.8 mg、約6.9±1.6 mg、約6.9±1.4 mg、約6.9±1.2 mg、約6.9±1 mg、約6.9±0.9 mg、約6.9±0.8 mg、約6.9±0.7 mg、約6.9±0.6 mg、約6.9±0.5 mg、約6.9±0.4 mg、約6.9±0.3 mg、約6.9±0.2 mg或約6.9±0.1 mg顆粒外硬脂酸鎂； 約69±50 mg、約69±45 mg、約69±40 mg、約69±35 mg、約69±30 mg、約69±25 mg、約69±20 mg、約69±15 mg、約69±10 mg、約69±5 mg、約69±4 mg、約69±3 mg或約69±2 mg單水合乳糖316；及 約21±20 mg、約21±15 mg、約21±10 mg、約21±5 mg、約21±4 mg、約21±3 mg、約21±2 mg、約21±1.8 mg、約21±1.6 mg、約21±1.4 mg、約21±1.2 mg、約21±1 mg、約21±0.9 mg、約21±0.8 mg、約21±0.7 mg、約21±0.6 mg或約21±0.5 mg羥丙基纖維素。
在一些實施例中，雙層錠劑進一步包含： 約220 mg至約230 mg微晶纖維素； 約50 mg至約60 mg交聯羧甲基纖維素鈉； 約3 mg至約4 mg顆粒內硬脂酸鎂； 約6 mg至約8 mg顆粒外硬脂酸鎂； 約65 mg至約75 mg單水合乳糖316；及 約20 mg至約23 mg羥丙基纖維素。
在一些實施例中，雙層錠劑進一步包含： 約227 mg微晶纖維素； 約56 mg交聯羧甲基纖維素鈉； 約3.3 mg顆粒內硬脂酸鎂； 約6.9 mg顆粒外硬脂酸鎂； 約70 mg單水合乳糖316；及 約21.4 mg羥丙基纖維素。
在一些實施例中，雙層錠劑進一步包含： 約225 mg微晶纖維素； 約56 mg交聯羧甲基纖維素鈉； 約3.3 mg顆粒內硬脂酸鎂； 約6.9 mg顆粒外硬脂酸鎂； 約69 mg單水合乳糖316；及 約21.4 mg羥丙基纖維素。
在一些實施例中，雙層錠劑藉由本文所揭示之方法製備。
在一些態樣中，本發明提供藉由本文所揭示之方法製備之雙層錠劑。雙層錠劑之物理特性
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有白色、黃色、粉紅色或其間任何色彩。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有橢圓形形狀。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有約19±10 mm、約19±9 mm、約19±8 mm、約19±7 mm、約19±6 mm、約19±5 mm、約19±4 mm、約19±3 mm、約19±2 mm、約19±1 mm、約19±0.8 mm、約19±0.6 mm、約19±0.5 mm、約19±0.4 mm、約19±0.3 mm、約19±0.2 mm、或約19±0.1 mm (例如約19 mm)之長度。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態可以具有約10.3±20 mm、約10.3±18 mm、約10.3±16 mm、約10.3±14 mm、約10.3±12 mm、約10.3±10 mm、約10.3±9 mm、約10.3±8 mm、約10.3±7 mm、約10.3±6 mm、約10.3±5 mm、約10.3±4 mm、約10.3±3 mm、約10.3±2 mm、約10.3±1 mm、約10.3±0.8 mm、約10.3±0.6 mm、約10.3±0 5 mm、約10.3±0.4 mm、約10.3±0.3 mm、約10.3±0.2 mm、或約10.3±0 1 mm (例如約10.3 mm)之寬度。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有約8.2±20 mm、約8.2±18 mm、約8.2±16 mm、約8.2±14 mm、約8.2±12 mm、約8.2±10 mm、約8.2±9 mm、約8.2±8 mm、約8.2±7 mm、約8.2±6 mm、約8.2±5 mm、約8.2±4 mm、約8.2±3 mm、約8.2±2 mm、約8.2±1 mm、約8.2±0.8 mm、約8.2±0.6 mm、約8.2±0.5 mm、約8.2±0.4 mm、約8.2±0.3 mm、或約8.2±0.2 mm之厚度。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有大於約80 N、大於約85 N、大於約90 N、大於約95 N、大於約100 N、大於約105 N、大於約110 N、大於約115 N、大於約120 N、大於約125 N、大於約130 N、大於約140 N、大於約150 N、大於約160 N、大於約170 N、大於約180 N、大於約190 N、大於約200 N、大於約220 N、大於約240 N、大於約260 N、大於約270 N、大於約280 N、大於約290 N、或大於約300 N之硬度。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有大於約120 N之硬度。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有小於300 N之硬度。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有大於約120 N且小於300 N之硬度。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有小於約1%、小於約0.9%、小於約0.8%、小於約0.7%、小於約0.6%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%或小於約0.1%之脆度。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、小於約0.07%、小於約0.06%、小於約0.05%、小於約0.04%、小於約0.03%、小於約0.02%或小於約0.01%之脆度。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有小於2000 mm3 、小於約1900 mm3 、小於約1800 mm3 、小於約1700 mm3 、小於約1600 mm3 、小於約1500 mm3 、小於約1400 mm3 、小於約1300 mm3 、小於約1250 mm3 、小於約1240 mm3 、小於約1230 mm3 、小於約1220 mm3 、小於約1210 mm3 、小於約1200 mm3 、小於約1190 mm3 、小於約1180 mm3 、小於約1170 mm3 、小於約1160 mm3 、小於約1150 mm3 、小於約1140 mm3 、小於約1130 mm3 、小於約1120 mm3 、小於約1110 mm3 、小於約1100 mm3 、小於約1080 mm3 、小於約1060 mm3 、小於約1040 mm3 、小於約1020 mm3 、或小於約1010 mm3 之總體積。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有約1150±300 mm3 、約1150±250 mm3 、約1150±200 mm3 、約1150±180 mm3 、約1150±160 mm3 、約1150±150 mm3 、約1150±140 mm3 、約1150±120 mm3 、約1150±100 mm3 、約1150±90 mm3 、約1150±80 mm3 、約1150±70 mm3 、約1150±60 mm3 、約1150±50 mm3 、約1150±45 mm3 、約1150±40 mm3 、約1150±35 mm3 、約1150±30 mm3 、約1150±25 mm3 、約1150±20 mm3 、約1150±15 mm3 、約1150±10 mm3 、約1150±9 mm3 、約1150±8 mm3 、約1150±7 mm3 、約1150±6 mm3 、約1150±5 mm3 、約1150±4 mm3 、或約1150±3 mm3 (例如約1148 mm3 )之總體積。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有約1050±300 mm3 、約1050±250 mm3 、約1050±200 mm3 、約1050±180 mm3 、約1050±160 mm3 、約1050±150 mm3 、約1050±140 mm3 、約1050±120 mm3 、約1050±100 mm3 、約1050±90 mm3 、約1050±80 mm3 、約1050±70 mm3 、約1050±60 mm3 、約1050±50 mm3 、約1050±45 mm3 、約1050±40 mm3 、約1050±35 mm3 、約1050±30 mm3 、約1050±25 mm3 、約1050±20 mm3 、約1050±15 mm3 、約1050±10 mm3 、約1050±9 mm3 、約1050±8 mm3 、約1050±7 mm3 、約1050±6 mm3 、約1050±5 mm3 、約1050±4 mm3 、約1050±3 mm3 、約1050±2 mm3 、或約1050±1 mm3 (例如約1050 mm3 )之總體積。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有小於約20%、小於約15%、小於約10%、小於約9%、小於約8%、小於約7%、小於約6%、小於約5%、小於約4%、小於約3%、小於約2%、小於約1.8%、小於約1.6%、小於約1.4%、小於約1.2%、小於約1%、小於約0.9%、小於約0.8%、小於約0.7%、小於約0.6%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、或小於約0.1%之孔隙率。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有約0.73±0.5%、約0.73±0.45%、約0.73±0.4%、約0.73±0.35%、約0.73±0.3%、約0.73±0.25%、約0.73±0.2%、約0.73±0.15%、約0.73±0.1%、約0.73±0.09%、約0.73±0.08%、約0.73±0.07%、約0.73±0.06%、約0.73±0.05%、約0.73±0.04%、約0.73±0.03%、約0.73±0.02%、或約0.73±0.01% (例如約0.73%)之孔隙率。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有小於約5,000,000 mm2 、小於約4,000,000 mm2 、小於約3,000,000 mm2 、小於約2,000,000 mm2 、小於約1,000,000 mm2 、小於約900,000 mm2 、小於約800,000 mm2 、小於約700,000 mm2 、小於約600,000 mm2 、小於約500,000 mm2 、小於約400,000 mm2 、小於約300,000 mm2 、小於約200,000 mm2 、小於約100,000 mm2 、小於約90,000 mm2 、小於約80,000 mm2 、小於約70,000 mm2 、小於約60,000 mm2 、小於約50,000 mm2 、小於約40,000 mm2 、小於約30,000 mm2 、小於約20,000 mm2 、小於約10,000 mm2 、小於約9,000 mm2 、小於約8,000 mm2 、小於約7,000 mm2 、小於約6,000 mm2 、小於約5,000 mm2 、小於約4900 mm2 、小於約4800 mm2 、小於約4700 mm2 、小於約4600 mm2 、小於約4500 mm2 、小於約4400 mm2 、小於約4300 mm2 、小於約4200 mm2 、小於約4100 mm2 、小於約4,000 mm2 、小於約3900 mm2 、小於約3800 mm2 、小於約3700 mm2 、小於約3600 mm2 、小於約3500 mm2 、小於約3400 mm2 、小於約3300 mm2 、小於約3200 mm2 、小於約3100 mm2 、小於約3,000 mm2 、小於約2900 mm2 、小於約2800 mm2 、小於約2700 mm2 、小於約2600 mm2 、小於約2500 mm2 、小於約2400 mm2 、小於約2300 mm2 、小於約2200 mm2 、小於約2100 mm2 、小於約2,000 mm2 、小於約1900 mm2 、小於約1800 mm2 、小於約1700 mm2 、小於約1600 mm2 、小於約1500 mm2 、小於約1400 mm2 、小於約1300 mm2 、小於約1200 mm2 、小於約1100 mm2 、或小於約1,000 mm2 之總孔隙表面積。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有小於約3,000 mm2 之總孔隙表面積。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有約2050±1000 mm2 、約2050±950 mm2 、約2050±900 mm2 、約2050±850 mm2 、約2050±800 mm2 、約2050±750 mm2 、約2050±700 mm2 、約2050±650 mm2 、約2050±600 mm2 、約2050±550 mm2 、約2050±500 mm2 、約2050±450 mm2 、約2050±400 mm2 、約2050±350 mm2 、約2050±300 mm2 、約2050±250 mm2 、約2050±200 mm2 、約2050±150 mm2 、約2050±100 mm2 、約2050±90 mm2 、約2050±80 mm2 、約2050±70 mm2 、約2050±60 mm2 、約2050±50 mm2 、約2050±40 mm2 、約2050±30 mm2 、約2050±20 mm2 、約2050±10 mm2 、或約2050±5 mm2 (例如約2045 mm2 )之總孔隙表面積。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有約1,000,000或更小、約900,000或更小、約800,000或更小、約700,000或更小、約600,000或更小、約500,000或更小、約400,000或更小、約390,000或更小、約380,000或更小、約370,000或更小、約360,000或更小、約350,000或更小、約340,000或更小、約330,000或更小、約320,000或更小、約310,000或更小、約300,000或更小、約290,000或更小、約280,000或更小、約270,000或更小、約260,000或更小、約250,000或更小、約240,000或更小、約230,000或更小、約220,000或更小、約210,000或更小、約200,000或更小、約190,000或更小、約180,000或更小、約170,000或更小、約160,000或更小、約150,000或更小、約140,000或更小、約130,000或更小、約120,000或更小、約110,000或更小、約100,000或更小、約90,000或更小、約80,000或更小、約70,000或更小、約60,000或更小、約50,000或更小、約40,000或更小、約30,000或更小、約20,000或更小、約10,000或更小、約9,000或更小、約8,000或更小、約7,000或更小、約6,000或更小、或約5,000或更小之總孔隙計數。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有約255,000±200,000、約255,000±150,000、約255,000±100,000、約255,000±90,000、約255,000±80,000、約255,000±70,000、約255,000±60,000、約255,000±50,000、約255,000±40,000、約255,000±30,000、約255,000±20,000、或約255,000±10,000之總孔隙計數。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有約10 mm3 或更小、約9 mm3 或更小、約8 mm3 或更小、約7 mm3 或更小、約6 mm3 或更小、約5 mm3 或更小、約4 mm3 或更小、約3 mm3 或更小、約2 mm3 或更小、約1.9 mm3 或更小、約1.8 mm3 或更小、約1.7 mm3 或更小、約1.6 mm3 或更小、約1.5 mm3 或更小、約1.4 mm3 或更小、約1.3 mm3 或更小、約1.2 mm3 或更小、約1.1 mm3 或更小、約1.0 mm3 或更小、約0.95 mm3 或更小、約0.90 mm3 或更小、約0.85 mm3 或更小、約0.80 mm3 或更小、約0.75 mm3 或更小、約0.70 mm3 或更小、約0.65 mm3 或更小、約0.60 mm3 或更小、約0.55 mm3 或更小、約0.50 mm3 或更小、約0.45 mm3 或更小、約0.40 mm3 或更小、約0.35 mm3 或更小、約0.30 mm3 或更小、約0.25 mm3 或更小、約0.20 mm3 或更小、約0.15 mm3 或更小、約0.10 mm3 或更小、約0.09 mm3 或更小、約0.08 mm3 或更小、約0.07 mm3 或更小、約0.06 mm3 或更小、約0.05 mm3 或更小、約0.04 mm3 或更小、約0.03 mm3 或更小、約0.02 mm3 或更小、或約0.01 mm3 之最大孔隙體積。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於具有約0.84±0.5 mm3 、約0.84±0.45 mm3 、約0.84±0.4 mm3 、約0.84±0.35 mm3 、約0.84±0.3 mm3 、約0.84±0.25 mm3 、約0.84±0.2 mm3 、約0.84±0.15 mm3 、約0.84±0.1 mm3 、約0.84±0.09 mm3 、約0.84±0.08 mm3 、約0.84±0.07 mm3 、約0.84±0.06 mm3 、約0.84±0.05 mm3 、約0.84±0.04 mm3 、約0.84±0.03 mm3 、約0.84±0.02 mm3 、或約0.84±0.01 mm3 之最大孔隙體積。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於最大孔隙體積與總孔隙體積之間的比率為約80%或更小、約70%或更小、約60%或更小、約50%或更小、約40%或更小、約30%或更小、約20%或更小、約19%或更小、約18%或更小、約17%或更小、約16%或更小、約15%或更小、約14%或更小、約13%或更小、約12%或更小、約11%或更小、約10%或更小、約9%或更小、約8%或更小、約7%或更小、約6%或更小、約5%或更小、約4%或更小、約3%或更小、約2%或更小、或約1%或更小。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於最大孔隙體積與總孔隙體積之間的比率為約10±9%、約10±8%、約10±7%、約10±6%、約10±5%、約10±4.5%、約10±4%、約10±3.5%、約10±3%、約10±2.5%、約10±2%、約10±1.9%、約10±1.8%、約10±1.7%、約10±1.6%、約10±1.5%、約10±1.4%、約10±1.3%、約10±1.2%、約10±1.1%、約10±1.0%、約10±0.9%、約10±0.8%、約10±0.7%、約10±0.6%、約10±0.5%、約10±0.4%、約10±0.3%、約10±0.2%、或約10±0.1%。雙層錠劑之物理化學特性
應理解，本發明之雙層錠劑可具有本文所揭示之一或多種物理化學特性。β- 內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽之活體外釋放
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約5分鐘內釋放雙層錠劑中之約40±20%、約40±18%、約40±16%、約40±14%、約40±12%、約40±10%、約40±9%、約40±8%、約40±7%、約40±6%、約40±5%、約40±4%、約40±3%、約40±2%、或約40±1% β-內醯胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a、或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約63±20%、約63±18%、約63±16%、約63±14%、約63±12%、約63±10%、約63±9%、約63±8%、約63±7%、約63±6%、約63±5%、約63±4%、約63±3%、約63±2%、或約63±1% β-內醯胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a、或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約74±10%、約74±9%、約74±8%、約74±7%、約74±6%、約74±5%、約74±4%、約74±3%、約74±2%、或約74±1% β-內醯胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a、或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約20分鐘內釋放雙層錠劑中約80±10%、約80±9%、約80±8%、約80±7%、約80±6%、約80±5%、約80±4%、約80±3%、約80±2%或約80±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約30分鐘內釋放雙層錠劑中約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%或約87±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約45分鐘內釋放雙層錠劑中約91±5%、約91±4%、約91±3%、約91±2%或約91±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測，雙層錠劑之組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約40±20%、約40±18%、約40±16%、約40±14%、約40±12%、約40±10%、約40±9%、約40±8%、約40±7%、約40±6%、約40±5%、約40±4%、約40±3%、約40±2%、或約40±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約63±20%、約63±18%、約63±16%、約63±14%、約63±12%、約63±10%、約63±9%、約63±8%、約63±7%、約63±6%、約63±5%、約63±4%、約63±3%、約63±2%、或約63±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽； 在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約74±10%、約74±9%、約74±8%、約74±7%、約74±6%、約74±5%、約74±4%、約74±3%、約74±2%或約74±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽； 在約20分鐘內釋放雙層錠劑中約80±10%、約80±9%、約80±8%、約80±7%、約80±6%、約80±5%、約80±4%、約80±3%、約80±2%或約80±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽； 在約30分鐘內釋放雙層錠劑中約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%或約87±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽；及 在約45分鐘內釋放雙層錠劑中約91±5%、約91±4%、約91±3%、約91±2%或約91±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約47±20%、約47±18%、約47±16%、約47±14%、約47±12%、約47±10%、約47±9%、約47±8%、約47±7%、約47±6%、約47±5%、約47±4%、約47±3%、約47±2%、或約47±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約71±20%、約71±18%、約71±16%、約71±14%、約71±12%、約71±10%、約71±9%、約71±8%、約71±7%、約71±6%、約71±5%、約71±4%、約71±3%、約71±2%、或約71±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約82±10%、約82±9%、約82±8%、約82±7%、約82±6%、約82±5%、約82±4%、約82±3%、約82±2%或約82±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約20分鐘內釋放雙層錠劑中約89±10%、約89±9%、約89±8%、約89±7%、約89±6%、約89±5%、約89±4%、約89±3%、約89±2%或約89±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約30分鐘內釋放雙層錠劑中約95±5%、約95±4%、約95±3%、約95±2%或約95±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測，雙層錠劑之組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約47±20%、約47±18%、約47±16%、約47±14%、約47±12%、約47±10%、約47±9%、約47±8%、約47±7%、約47±6%、約47±5%、約47±4%、約47±3%、約47±2%、或約47±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約71±20%、約71±18%、約71±16%、約71±14%、約71±12%、約71±10%、約71±9%、約71±8%、約71±7%、約71±6%、約71±5%、約71±4%、約71±3%、約71±2%、或約71±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽； 在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約82±10%、約82±9%、約82±8%、約82±7%、約82±6%、約82±5%、約82±4%、約82±3%、約82±2%或約82±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽； 在約20分鐘內釋放雙層錠劑中約89±10%、約89±9%、約89±8%、約89±7%、約89±6%、約89±5%、約89±4%、約89±3%、約89±2%或約89±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽；及 在約30分鐘內釋放雙層錠劑中約95±5%、約95±4%、約95±3%、約95±2%或約95±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約47±20%、約47±18%、約47±16%、約47±14%、約47±12%、約47±10%、約47±9%、約47±8%、約47±7%、約47±6%、約47±5%、約47±4%、約47±3%、約47±2%、或約47±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜811＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約70±20%、約70±18%、約70±16%、約70±14%、約70±12%、約70±10%、約70±9%、約70±8%、約70±7%、約70±6%、約70±5%、約70±4%、約70±3%、約70±2%、或約70±1% β-內醯胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a、或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜811＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約81±10%、約81±9%、約81±8%、約81±7%、約81±6%、約81±5%、約81±4%、約81±3%、約81±2%或約81±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜811＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約20分鐘內釋放雙層錠劑中約87±10%、約87±9%、約87±8%、約87±7%、約87±6%、約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%或約87±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜811＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約30分鐘內釋放雙層錠劑中約93±5%、約93±4%、約93±3%、約93±2%或約93±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜811＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜811＞的測試方法)活體外量測，雙層錠劑之組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約47±20%、約47±18%、約47±16%、約47±14%、約47±12%、約47±10%、約47±9%、約47±8%、約47±7%、約47±6%、約47±5%、約47±4%、約47±3%、約47±2%、或約47±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約70±20%、約70±18%、約70±16%、約70±14%、約70±12%、約70±10%、約70±9%、約70±8%、約70±7%、約70±6%、約70±5%、約70±4%、約70±3%、約70±2%、或約70±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽； 在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約81±10%、約81±9%、約81±8%、約81±7%、約81±6%、約81±5%、約81±4%、約81±3%、約81±2%或約81±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽； 在約20分鐘內釋放雙層錠劑中約87±10%、約87±9%、約87±8%、約87±7%、約87±6%、約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%或約87±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽；及 在約30分鐘內釋放雙層錠劑中約93±5%、約93±4%、約93±3%、約93±2%或約93±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約47±20%、約47±18%、約47±16%、約47±14%、約47±12%、約47±10%、約47±9%、約47±8%、約47±7%、約47±6%、約47±5%、約47±4%、約47±3%、約47±2%、或約47±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約71±20%、約71±18%、約71±16%、約71±14%、約71±12%、約71±10%、約71±9%、約71±8%、約71±7%、約71±6%、約71±5%、約71±4%、約71±3%、約71±2%、或約71±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約84±10%、約84±9%、約84±8%、約84±7%、約84±6%、約84±5%、約84±4%、約84±3%、約84±2%或約84±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約20分鐘內釋放雙層錠劑中約92±10%、約92±9%、約92±8%、約92±7%、約92±6%、約92±5%、約92±4%、約92±3%、約92±2%或約92±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測，雙層錠劑之組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約47±20%、約47±18%、約47±16%、約47±14%、約47±12%、約47±10%、約47±9%、約47±8%、約47±7%、約47±6%、約47±5%、約47±4%、約47±3%、約47±2%、或約47±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約71±20%、約71±18%、約71±16%、約71±14%、約71±12%、約71±10%、約71±9%、約71±8%、約71±7%、約71±6%、約71±5%、約71±4%、約71±3%、約71±2%、或約71±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽； 在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約84±10%、約84±9%、約84±8%、約84±7%、約84±6%、約84±5%、約84±4%、約84±3%、約84±2%或約84±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽；及 在約20分鐘內釋放雙層錠劑中約92±10%、約92±9%、約92±8%、約92±7%、約92±6%、約92±5%、約92±4%、約92±3%、約92±2%或約92±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約52±20%、約52±18%、約52±16%、約52±14%、約52±12%、約52±10%、約52±9%、約52±8%、約52±7%、約52±6%、約52±5%、約52±4%、約52±3%、約52±2%、或約52±1% β-內醯胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a、或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約74±20%、約74±18%、約74±16%、約74±14%、約74±12%、約74±10%、約74±9%、約74±8%、約74±7%、約74±6%、約74±5%、約74±4%、約74±3%、約74±2%、或約74±1% β-內醯胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a、或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約84±10%、約84±9%、約84±8%、約84±7%、約84±6%、約84±5%、約84±4%、約84±3%、約84±2%或約84±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約20分鐘內釋放雙層錠劑中約89±10%、約89±9%、約89±8%、約89±7%、約89±6%、約89±5%、約89±4%、約89±3%、約89±2%或約89±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約30分鐘內釋放雙層錠劑中約95±5%、約95±4%、約95±3%、約95±2%或約95±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測，雙層錠劑之組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約52±20%、約52±18%、約52±16%、約52±14%、約52±12%、約52±10%、約52±9%、約52±8%、約52±7%、約52±6%、約52±5%、約52±4%、約52±3%、約52±2%、或約52±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約74±20%、約74±18%、約74±16%、約74±14%、約74±12%、約74±10%、約74±9%、約74±8%、約74±7%、約74±6%、約74±5%、約74±4%、約74±3%、約74±2%、或約74±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽； 在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約84±10%、約84±9%、約84±8%、約84±7%、約84±6%、約84±5%、約84±4%、約84±3%、約84±2%或約84±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽； 在約20分鐘內釋放雙層錠劑中約89±10%、約89±9%、約89±8%、約89±7%、約89±6%、約89±5%、約89±4%、約89±3%、約89±2%或約89±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽；及 在約30分鐘內釋放雙層錠劑中約95±5%、約95±4%、約95±3%、約95±2%或約95±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約53±20%、約53±18%、約53±16%、約53±14%、約53±12%、約53±10%、約53±9%、約53±8%、約53±7%、約53±6%、約53±5%、約53±4%、約53±3%、約53±2%、或約53±1% β-內醯胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a、或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約77±20%、約77±18%、約77±16%、約77±14%、約77±12%、約77±10%、約77±9%、約77±8%、約77±7%、約77±6%、約77±5%、約77±4%、約77±3%、約77±2%、或約77±1% β-內醯胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a、或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約87±10%、約87±9%、約87±8%、約87±7%、約87±6%、約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%或約87±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約20分鐘內釋放雙層錠劑中約93±5%、約93±4%、約93±3%、約93±2%或約93±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約30分鐘內釋放雙層錠劑中約98±2%、約98±1.8%、約98±1.6%、約98±1.4%、約98±1.2%、約98±1%、約98±0.9%、約98±0.8%、約98±0.7%、約98±0.6%、約98±0.5%、約98±0.4%、約98±0.3%、約98±0.2%、或約98±0.1% β-內醯胺化合物(例如化合物III-2、化合物III-2a、或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測，雙層錠劑之組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約53±20%、約53±18%、約53±16%、約53±14%、約53±12%、約53±10%、約53±9%、約53±8%、約53±7%、約53±6%、約53±5%、約53±4%、約53±3%、約53±2%、或約53±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約77±20%、約77±18%、約77±16%、約77±14%、約77±12%、約77±10%、約77±9%、約77±8%、約77±7%、約77±6%、約77±5%、約77±4%、約77±3%、約77±2%、或約77±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽； 在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約87±10%、約87±9%、約87±8%、約87±7%、約87±6%、約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%或約87±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽； 在約20分鐘內釋放雙層錠劑中約93±5%、約93±4%、約93±3%、約93±2%或約93±1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽；及 在約30分鐘內釋放雙層錠劑中約98±2%、約98±1.8%、約98±1.6%、約98±1.4%、約98±1.2%、約98±1%、約98±0.9%、約98±0.8%、約98±0.7%、約98±0.6%、約98±0.5%、約98±0.4%、約98±0.3%、約98±0.2%或約98±0.1% β-內醯胺化合物(例如，化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b)或其醫藥上可接受之鹽。丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽之活體外釋放
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約25±20%、約25±18%、約25±16%、約25±14%、約25±12%、約25±10%、約25±9%、約25±8%、約25±7%、約25±6%、約25±5%、約25±4%、約25±3%、約25±2%、或約25±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約66±20%、約66±18%、約66±16%、約66±14%、約66±12%、約66±10%、約66±9%、約66±8%、約66±7%、約66±6%、約66±5%、約66±4%、約66±3%、約66±2%、或約66±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約92±20%、約92±18%、約92±16%、約92±14%、約92±12%、約92±10%、約92±9%、約92±8%、約92±7%、約92±6%、約92±5%、約92±4%、約92±3%、約92±2%、或約92±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測，雙層錠劑之組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放該雙層錠劑中約25±10%、約25±9%、約25±8%、約25±7%、約25±6%、約25±5%、約25±4%、約25±3%、約25±2%或約25±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放該雙層錠劑中約66±10%、約66±9%、約66±8%、約66±7%、約66±6%、約66±5%、約66±4%、約66±3%、約66±2%或約66±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽；及 在約15分鐘內釋放該雙層錠劑中約92±2%、約92±1.8%、約92±1.6%、約92±1.4%、約92±1.2%、約92±1%、約92±0.9%、約92±0.8%、約92±0.7%、約92±0.6%、約92±0.5%、約92±0.4%、約92±0.3%、約92±0.2%或約92±0.1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約28±20%、約28±18%、約28±16%、約28±14%、約28±12%、約28±10%、約28±9%、約28±8%、約28±7%、約28±6%、約28±5%、約28±4%、約28±3%、約28±2%、或約28±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約71±20%、約71±18%、約71±16%、約71±14%、約71±12%、約71±10%、約71±9%、約71±8%、約71±7%、約71±6%、約71±5%、約71±4%、約71±3%、約71±2%、或約71±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約94±20%、約94±18%、約94±16%、約94±14%、約94±12%、約94±10%、約94±9%、約94±8%、約94±7%、約94±6%、約94±5%、約94±4%、約94±3%、約94±2%、或約94±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測，雙層錠劑之組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約28±10%、約28±9%、約28±8%、約28±7%、約28±6%、約28±5%、約28±4%、約28±3%、約28±2%或約28±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約71±10%、約71±9%、約71±8%、約71±7%、約71±6%、約71±5%、約71±4%、約71±3%、約71±2%或約71±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽；及 在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約94±2%、約94±1.8%、約94±1.6%、約94±1.4%、約94±1.2%、約94±1%、約94±0.9%、約94±0.8%、約94±0.7%、約94±0.6%、約94±0.5%、約94±0.4%、約94±0.3%、約94±0.2%或約94±0.1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約30±20%、約30±18%、約30±16%、約30±14%、約30±12%、約30±10%、約30±9%、約30±8%、約30±7%、約30±6%、約30±5%、約30±4%、約30±3%、約30±2%、或約30±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約72±20%、約72±18%、約72±16%、約72±14%、約72±12%、約72±10%、約72±9%、約72±8%、約72±7%、約72±6%、約72±5%、約72±4%、約72±3%、約72±2%、或約72±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約94±20%、約94±18%、約94±16%、約94±14%、約94±12%、約94±10%、約94±9%、約94±8%、約94±7%、約94±6%、約94±5%、約94±4%、約94±3%、約94±2%、或約94±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測，雙層錠劑之組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約30±10%、約30±9%、約30±8%、約30±7%、約30±6%、約30±5%、約30±4%、約30±3%、約30±2%或約30±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約72±10%、約72±9%、約72±8%、約72±7%、約72±6%、約72±5%、約72±4%、約72±3%、約72±2%或約72±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽；及 在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約94±2%、約94±1.8%、約94±1.6%、約94±1.4%、約94±1.2%、約94±1%、約94±0.9%、約94±0.8%、約94±0.7%、約94±0.6%、約94±0.5%、約94±0.4%、約94±0.3%、約94±0.2%或約94±0.1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約41±20%、約41±18%、約41±16%、約41±14%、約41±12%、約41±10%、約41±9%、約41±8%、約41±7%、約41±6%、約41±5%、約41±4%、約41±3%、約41±2%、或約41±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約87±20%、約87±18%、約87±16%、約87±14%、約87±12%、約87±10%、約87±9%、約87±8%、約87±7%、約87±6%、約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%、或約87±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約96±20%、約96±18%、約96±16%、約96±14%、約96±12%、約96±10%、約96±9%、約96±8%、約96±7%、約96±6%、約96±5%、約96±4%、約96±3%、約96±2%、或約96±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測，雙層錠劑之組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約41±10%、約41±9%、約41±8%、約41±7%、約41±6%、約41±5%、約41±4%、約41±3%、約41±2%或約41±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約87±10%、約87±9%、約87±8%、約87±7%、約87±6%、約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%或約87±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽；及 在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約96±2%、約96±1.8%、約96±1.6%、約96±1.4%、約96±1.2%、約96±1%、約96±0.9%、約96±0.8%、約96±0.7%、約96±0.6%、約96±0.5%、約96±0.4%、約96±0.3%、約96±0.2%或約96±0.1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約43±20%、約43±18%、約43±16%、約43±14%、約43±12%、約43±10%、約43±9%、約43±8%、約43±7%、約43±6%、約43±5%、約43±4%、約43±3%、約43±2%、或約43±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約86±20%、約86±18%、約86±16%、約86±14%、約86±12%、約86±10%、約86±9%、約86±8%、約86±7%、約86±6%、約86±5%、約86±4%、約86±3%、約86±2%、或約86±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約98±20%、約98±18%、約98±16%、約98±14%、約98±12%、約98±10%、約98±9%、約98±8%、約98±7%、約98±6%、約98±5%、約98±4%、約98±3%、約98±2%、或約98±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測，雙層錠劑之組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約43±10%、約43±9%、約43±8%、約43±7%、約43±6%、約43±5%、約43±4%、約43±3%、約43±2%或約43±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約86±10%、約86±9%、約86±8%、約86±7%、約86±6%、約86±5%、約86±4%、約86±3%、約86±2%或約86±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽；及 在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約98±2%、約98±1.8%、約98±1.6%、約98±1.4%、約98±1.2%、約98±1%、約98±0.9%、約98±0.8%、約98±0.7%、約98±0.6%、約98±0.5%、約98±0.4%、約98±0.3%、約98±0.2%或約98±0.1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約75±20%、約75±18%、約75±16%、約75±14%、約75±12%、約75±10%、約75±9%、約75±8%、約75±7%、約75±6%、約75±5%、約75±4%、約75±3%、約75±2%、或約75±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，雙層錠劑之組態在於在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約37±20%、約37±18%、約37±16%、約37±14%、約37±12%、約37±10%、約37±9%、約37±8%、約37±7%、約37±6%、約37±5%、約37±4%、約37±3%、約37±2%、或約37±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，如藉由本文所描述之測試方法(例如符合USP ＜711＞的測試方法)活體外量測，雙層錠劑之組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放雙層錠劑中約37±10%、約37±9%、約37±8%、約37±7%、約37±6%、約37±5%、約37±4%、約37±3%、約37±2%或約37±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放雙層錠劑中約75±10%、約75±9%、約75±8%、約75±7%、約75±6%、約75±5%、約75±4%、約75±3%、約75±2%或約75±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽；及 在約15分鐘內釋放雙層錠劑中約96±2%、約96±1.8%、約96±1.6%、約96±1.4%、約96±1.2%、約96±1%、約96±0.9%、約96±0.8%、約96±0.7%、約96±0.6%、約96±0.5%、約96±0.4%、約96±0.3%、約96±0.2%或約96±0.1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽。用於雙層錠劑之物理化學特性之測試方法
應理解，物理化學特性(例如雙層錠劑之活體外釋放特徵)可藉由使用此項技術中常見之方法(例如符合USP＜711＞的測試方法)活體外量測。
在一些實施例中，符合USP ＜711＞的方法係使用如方法中所描述之漿式設備、籃式設備、往復式缸或流通池進行。
在一些實施例中，符合USP ＜711＞的方法係使用如方法中所描述之漿式設備進行。
在一些實施例中，符合USP ＜711＞的方法係在約37±10℃、約37±8℃、約37±6℃、約37±5℃、約37±4℃、約37±3℃、約37±2℃、約37±1℃或約37±0.5℃之溫度下進行。在一些實施例中，該方法為符合USP ＜711＞的順應性方法，其係在約37℃下之溫度下進行。
在一些實施例中，符合USP ＜711＞的方法係以約2.5±2 mL、約2.5±1.8 mL、約2.5±1.6 mL、約2.5±1.4 mL、約2.5±1.2 mL、約2.5±1 mL、約2.5±0.9 mL、約2.5±0.8 mL、約2.5±0.7 mL、約2.5±0.6 mL、約2.5±0.5 mL、約2.5±0.4 mL、約2.5±0.3 mL、約2.5±0.2 mL或約2.5±0.1 mL之取樣量進行。在一些實施例中，符合USP ＜711＞的方法係在約2.5 mL之取樣量下進行。
在一些實施例中，符合USP ＜711＞的方法係以約75±50 rpm、約75±40 rpm、約75±30 rpm、約75±20 rpm、約75±15 rpm、約75±10 rpm或約75±5 rpm之旋轉速度進行。在一些實施例中，符合USP ＜711＞的方法係在約75 rpm之旋轉速度下進行。
在一些實施例中，符合USP ＜711＞的方法係在約900±500 mL、約900±450 mL、約900±400 mL、約900±350 mL、約900±300 mL、約900±250 mL、約900±200 mL、約900±150 mL、約900±100 mL、約900±90 mL、約900±80 mL、約900±70 mL、約900±60 mL、約900±50 mL、約900±40 mL、約900±30 mL、約900±20 mL、或約900±10 mL之培養基容積下進行。在一些實施例中，符合USP ＜711＞的方法係在約900 mL之培養基容積下進行。
在一些實施例中，符合USP ＜711＞的方法係以約6.8±3、約6.8±2.8、約6.8±2.6、約6.8±2.4、約6.8±2.2、約6.8±2、約6.8±1.8、約6.8±1.6、約6.8±1.4、約6.8±1.2、約6.8±1、約6.8±0.9、約6.8±0.8、約6.8±0.7、約6.8±0.6、約6.8±0.5、約6.8±0.4、約6.8±0.3、約6.8±0.2、或約6.8±0.1之pH值進行。在一些實施例中，符合USP ＜711＞的方法係在約6.8之pH值下進行。
在一些實施例中，符合USP ＜711＞的方法係藉由HPLC (例如，HPLC-UV)分析進行。β- 內醯胺化合物
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為單菌黴素(monobactam)或其前藥。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為安曲南(aztreonam)、替吉莫南(tigemonam)、卡蘆莫南(carumonam)、諾卡菌素A、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為青黴烯(penem)、碳青黴烯類(carbapenem)、克拉維烷(clavam)或其前藥。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為苄基青黴素(benzylpenicillin)、苯乍生苄基青黴素(benzathine benzylpenicillin)、普魯卡因苄基青黴素(procaine benzylpenicillin)、苯氧基甲基青黴素(phenoxymethylpenicillin)、丙匹西林(propicillin)、非奈西林(pheneticillin)、阿度西林(azidocillin)、氯甲西林(clometocillin)、培那西林(penamecillin)、氯唑西林(cloxacillin) (例如雙氯西林(dicloxacillin)或氟氯西林(flucloxacillin))、苯唑西林(oxacillin)、萘夫西林(nafcillin)、甲氧西林(methicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin) (例如匹胺西林(pivampicillin)、海他西林(hetacillin)、巴胺西林(bacampicillin)、美坦西林(metampicillin)、酞氨西林(talampicillin))、依匹西林(epicillin)、替卡西林(ticarcillin)、卡本西林(carbenicillin)、卡茚西林(carindacillin)、替莫西林(temocillin)、哌拉西林(piperacillin)、阿洛西林(azlocillin)、美洛西林(mezlocillin)、美西林(mecillinam) (例如匹美西林(pivmecillinam))、磺苄西林(sulbenicillin)、其醫藥上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為青黴烯、碳青黴烯類或其前藥。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為硫基青黴烯(thiopenem)、氧基青黴烯(oxypenem)、胺基青黴烯(aminopenem)、烷基青黴烯(alkylpenem)、芳基青黴烯(arylpenem)或其前藥。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為厄他培南(ertapenem)、抗假單胞菌卡巴盤尼姆(antipseudomonal carbapenem) (例如多尼培南(doripenem)、亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem))、比阿培南(biapenem)、帕尼培南(panipenem)、硫培南(sulopenem)、泰比培南(tebipenem)、法羅培南(faropenem)、其醫藥上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為頭孢烯(cephem)、碳頭孢烯(carbacephem)、氧頭孢烯(oxacephem)或其前藥。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為頭孢唑林(cefazolin)、頭孢胺苄(cefalexin)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢匹林(cefapirin)、頭孢西酮(cefazedone)、頭孢氮氟(cefazaflur)、頭孢拉定(cefradine)、頭孢沙定(cefroxadine)、頭孢替唑(ceftezole)、頭孢來星(cefaloglycin)、頭孢乙腈(cefacetrile)、頭孢洛寧(cefalonium)、頭孢噻啶(cefaloridine)、頭孢噻吩(cefalotin)、頭孢曲秦(cefatrizine)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢替坦(cefotetan)、頭黴素(cephamycin) (例如頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢羅齊(cefprozil)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢呋辛醋乙氧(cefuroxime axetil)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢米諾(cefminox)、頭孢尼西(cefonicid)、頭孢雷特(ceforanide)、頭孢替安(cefotiam)、頭孢拉宗(cefbuperazone)、頭孢唑喃(cefuzonam)、頭孢美唑(cefmetazole))、碳頭孢烯(例如氯碳頭孢(loracarbef))、頭孢克肟(cefixime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、抗假單胞菌(antipseudomonal) (例如頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢哌酮(cefoperazone))、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢卡品(cefcapene)、頭孢達肟(cefdaloxime)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢甲肟(cefmenoxime)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢匹胺(cefpiramide)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢布坦(ceftibuten)、頭孢托侖(cefditoren)、頭孢他美(cefetamet)、頭孢地秦(cefodizime)、頭孢咪唑(cefpimizole)、頭孢磺啶(cefsulodin)、頭孢特侖(cefteram)、頭孢噻林(ceftiolene)、氧頭孢烯(oxacephem) (例如氟氧頭孢(flomoxef)、拉氧頭孢(latamoxef))、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢唑蘭(cefozopran)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢喹肟(cefquinome)、頭孢洛林酯(ceftaroline fosamil)、頭孢洛紮(ceftolozane)、頭孢吡普(ceftobiprole)、頭孢噻夫(ceftiofur)、頭孢喹肟(cefquinome)、頭孢維星(cefovecin)、其醫藥上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物為硫基青黴烯或其前藥。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物具有式(I)：
Figure 02_image007
， 其醫藥上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物，其中R1 為H或視情況經取代之烷基。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物具有式(Ia)：
Figure 02_image009
， 其醫藥上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物具有式(Ib)：
Figure 02_image011
， 其醫藥上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，R1 為H。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物具有式(II)：
Figure 02_image013
， 其醫藥上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物具有式(IIa)：
Figure 02_image015
， 其醫藥上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物具有式(IIb)：
Figure 02_image017
， 其醫藥上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物。
在一些實施例中，R1 為視情況經取代之烷基。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物具有式(III)、(IIIa)及(IIIb)中之任一者：
Figure 02_image019
其醫藥上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物，其中R2 為H或視情況經取代之烷基。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物選自由以下組成之群：
Figure 02_image021
(化合物III-1)，
Figure 02_image023
(化合物III-1a)，
Figure 02_image025
(化合物III-1b)， 其醫藥上可接受之鹽、其前藥、其類似物及其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物選自由以下組成之群：
Figure 02_image027
(化合物III-2)，
Figure 02_image029
(化合物III-2a)，
Figure 02_image031
(化合物III-2b)， 其醫藥上可接受之鹽、其前藥、其類似物及其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物選自
Figure 02_image033
(化合物III-2b；亦稱為硫培南前藥)、其醫藥上可接受之鹽、其前藥、其類似物及其衍生物。
在一些實施例中，β-內醯胺化合物具有式(IV)、(IVa)及(IVb)中之任一者：
Figure 02_image035
Figure 02_image037
， 其醫藥上可接受之鹽、其前藥、其類似物或其衍生物，其中R3 為H或視情況經取代之烷基。
在一些實施例中，R3 為C2 -C8 烷基。
在一些實施例中，R3 為CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 或CH2 CH(CH3 )2 。製備方法
在一些態樣中，本發明提供一種製備雙層錠劑之方法。
在一些實施例中，本發明之雙層錠劑藉由本文所揭示之方法製備。
在一些實施例中，該方法包含： i)用第一道力量壓縮包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽的第一顆粒材料，由此形成預壓縮第一層； ii)向該預壓縮第一層添加包含β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽的第二顆粒材料； iii)用第二道力量壓縮該預壓縮第一層及該第二顆粒材料，由此形成預塗佈雙層錠劑。
在一些實施例中，第一顆粒材料係藉由本文所揭示之製程(例如，如圖1中所描述之製程)製備。在一些實施例中，第一顆粒材料係由粉末或固體丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽與一或多種賦形劑之混合物造粒而製成。
在一些實施例中，第二顆粒材料係藉由本文所揭示之製程(例如，如圖2中所描述之製程)製備。
在一些實施例中，第二顆粒材料係由粉末或固體β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如化合物III-2b)與一或多種賦形劑之混合物造粒而製成。
在一些實施例中，顆粒狀混合物經進一步壓製(例如藉由一或多種輥壓)，由此形成經壓實之帶狀部分。
在一些實施例中，經壓實之帶狀部分經由一或多個適合尺寸之篩網進一步造粒、擠壓及/或篩分。
在一些實施例中，壓實步驟及造粒、擠壓及/或篩分步驟重複一或多次。
在一些實施例中，第一道力量為約20 kN或更小、約19 kN或更小、約18 kN或更小、約17 kN或更小、約16 kN或更小、約15 kN或更小、約14.5 kN或更小、約14 kN或更小、約13.5 kN或更小、約13 kN或更小、約12.5 kN或更小、約12 kN或更小、約11.5 kN或更小、約11 kN或更小、約10.5 kN或更小、約10 kN或更小、約9.5 kN或更小、約9 kN或更小、約8.5 kN或更小、約8 kN或更小、約7.5 kN或更小、約7 kN或更小、約6.5 kN或更小、約6 kN或更小、約5.5 kN或更小、約5 kN或更小、約4.5 kN或更小、約4 kN或更小、約3.5 kN或更小、約3 kN或更小、約2.5 kN或更小、約2 kN或更小、約1.5 kN或更小、約1 kN或更小、或約0.5 kN或更小。
在一些實施例中，第一道力量為約11.5 kN或更小。
在一些實施例中，第二道力量為約50 kN或更小、約45 kN或更小、約40 kN或更小、約39 kN或更小、約38 kN或更小、約37 kN或更小、約36 kN或更小、約35 kN或更小、約34 kN或更小、約33 kN或更小、約32 kN或更小、約31 kN或更小、約30 kN或更小、約29 kN或更小、約28 kN或更小、約27 kN或更小、約26 kN或更小、約25 kN或更小、約20 kN或更小、約15 kN或更小、約10 kN或更小、約9 kN或更小、約8 kN或更小、約7 kN或更小、約6 kN或更小、約5 kN或更小、約4 kN或更小、約3 kN或更小、約2 kN或更小、約1 kN或更小。
在一些實施例中，第二道力量為約30 kN或更小。
在一些實施例中，第一道力量為約11.5 kN或更小，且第二道力量為約30 kN或更小。
在一些實施例中，該方法包含： i)用第一道力量壓縮包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽的第一顆粒材料，由此形成預壓縮第一層，該第一道力量為約20 kN或更小、約19 kN或更小、約18 kN或更小、約17 kN或更小、約16 kN或更小、約15 kN或更小、約14.5 kN或更小、約14 kN或更小、約13.5 kN或更小、約13 kN或更小、約12.5 kN或更小、約12 kN或更小、約11.5 kN或更小、約11 kN或更小、約10.5 kN或更小、約10 kN或更小、約9.5 kN或更小、約9 kN或更小、約8.5 kN或更小、約8 kN或更小、約7.5 kN或更小、約7 kN或更小、約6.5 kN或更小、約6 kN或更小、約5.5 kN或更小、約5 kN或更小、約4.5 kN或更小、約4 kN或更小、約3.5 kN或更小、約3 kN或更小、約2.5 kN或更小、約2 kN或更小、約1.5 kN或更小、或約1 kN或更小； ii)向該預壓縮第一層添加包含β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽的第二顆粒材料； iii)用第二道力量壓縮該預壓縮第一層及該第二顆粒材料，由此形成預塗佈雙層錠劑，該第二道力量為約50 kN或更小、約45 kN或更小、約40 kN或更小、約39 kN或更小、約38 kN或更小、約37 kN或更小、約36 kN或更小、約35 kN或更小、約34 kN或更小、約33 kN或更小、約32 kN或更小、約31 kN或更小、約30 kN或更小、約29 kN或更小、約28 kN或更小、約27 kN或更小、約26 kN或更小、約25 kN或更小、約20 kN或更小、約15 kN或更小、約10 kN或更小、約9 kN或更小、約8 kN或更小、約7 kN或更小、約6 kN或更小、約5 kN或更小、約4 kN或更小、約3 kN或更小、約2 kN或更小、約1 kN或更小。
在一些實施例中，該方法包含： i)用約11.5 kN或更小之第一道力量壓縮包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽的第一顆粒材料，由此形成預壓縮第一層； ii)向該預壓縮第一層添加包含β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽的第二顆粒材料； iii)用約30 kN或更小之第二道力量壓縮該預壓縮第一層及該第二顆粒材料，由此形成預塗佈雙層錠劑。
在一些實施例中，第一道力量為約1.5±1.2 kN、約1.5±1.1 kN、約1.5±1.0 kN、約1.5±0.9 kN、約1.5±0.8 kN、約1.5±0.75 kN、約1.5±0.7 kN、約1.5±0.65 kN、約1.5±0.6 kN、約1.5±0.55 kN、約1.5±0.5 kN、約1.5±0.45 kN、約1.5±0.4 kN、約1.5±0.35 kN、約1.5±0.3 kN、約1.5±0.25 kN、約1.5±0.2 kN、約1.5±0.15 kN、約1.5±0.1 kN、或約1.5±0.05 kN。
在一些實施例中，第一道力量為約1.5 kN。
在一些實施例中，第一道力量為約0.5±0.45 kN、約0.5±0.4 kN、約0.5±0.35 kN、約0.5±0.3 kN、約0.5±0.25 kN、約0.5±0.2 kN、約0.5±0.15 kN、約0.5±0.1 kN、或約0.5±0.05 kN。
在一些實施例中，第一道力量為約0.5 kN。
在一些實施例中，第二道力量為約11.5±10 kN、約11.5±9 kN、約11.5±8 kN、約11.5±7 kN、約11.5±6 kN、約11.5±5 kN、約11.5±4 kN、約11.5±3 kN、約11.5±2 kN、約11.5±1 kN、約11.5±0.9 kN、約11.5±0.8 kN、約11.5±0.7 kN、約11.5±0.6 kN、約11.5±0.5 kN、約11.5±0.4 kN、約11.5±0.3 kN、約11.5±0.2 kN、或約11.5±0.1 kN。
在一些實施例中，第二道力量為約11.5 kN。
在一些實施例中，第一道力量為約1.5 kN，且第二道力量為約30 kN。
在一些實施例中，該方法包含： i)用第一道力量壓縮包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽的第一顆粒材料，由此形成預壓縮第一層，該第一道力量為約1.5±1.2 kN、約1.5±1.1 kN、約1.5±1.0 kN、約1.5±0.9 kN、約1.5±0.8 kN、約1.5±0.75 kN、約1.5±0.7 kN、約1.5±0.65 kN、約1.5±0.6 kN、約1.5±0.55 kN、約1.5±0.5 kN、約1.5±0.45 kN、約1.5±0.4 kN、約1.5±0.35 kN、約1.5±0.3 kN、約1.5±0.25 kN、約1.5±0.2 kN、約1.5±0.15 kN、約1.5±0.1 kN、或約1.5±0.05 kN； ii)向該預壓縮第一層添加包含β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽的第二顆粒材料； iii)用第二道力量壓縮該預壓縮第一層及該第二顆粒材料，由此形成預塗佈雙層錠劑，該第二道力量為約11.5±10 kN、約11.5±9 kN、約11.5±8 kN、約11.5±7 kN、約11.5±6 kN、約11.5±5 kN、約11.5±4 kN、約11.5±3 kN、約11.5±2 kN、約11.5±1 kN、約11.5±0.9 kN、約11.5±0.8 kN、約11.5±0.7 kN、約11.5±0.6 kN、約11.5±0.5 kN、約11.5±0.4 kN、約11.5±0.3 kN、約11.5±0.2 kN、或約11.5±0.1 kN。
在一些實施例中，該方法包含： i)用約1.5 kN之第一道力量壓縮包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽的第一顆粒材料，由此形成預壓縮第一層； ii)向該預壓縮第一層添加包含β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽的第二顆粒材料； iii)用約11.5 kN之第二道力量壓縮該預壓縮第一層及該第二顆粒材料，由此形成預塗佈雙層錠劑。
在一些實施例中，第一道力量為約1.25±1.2 kN、約1.25±1.1 kN、約1.25±1.0 kN、約1.25±0.9 kN、約1.25±0.8 kN、約1.25±0.75 kN、約1.25±0.7 kN、約1.25±0.65 kN、約1.25±0.6 kN、約1.25±0.55 kN、約1.25±0.5 kN、約1.25±0.45 kN、約1.25±0.4 kN、約1.25±0.35 kN、約1.25±0.3 kN、約1.25±0.25 kN、約1.25±0.2 kN、約1.25±0.15 kN、約1.25±0.1 kN、或約1.25±0.05 kN。
在一些實施例中，第一道力量為約1.25 kN。
在一些實施例中，第二道力量為約30±20 kN、約30±15 kN、約30±10 kN、約30±9 kN、約30±8 kN、約30±7 kN、約30±6 kN、約30±5 kN、約30±4 kN、約30±3 kN、約30±2 kN、約30±1 kN、約30±0.9 kN、約30±0.8 kN、約30±0.7 kN、約30±0.6 kN、約30±0.5 kN、約30±0.4 kN、約30±0.3 kN、約30±0.2 kN、或約30±0.1 kN。
在一些實施例中，第二道力量為約30 kN。
在一些實施例中，第一道力量為約1.25 kN，且第二道力量為約30 kN。
在一些實施例中，該方法包含： i)用第一道力量壓縮包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽的第一顆粒材料，由此形成預壓縮第一層，該第一道力量為約1.25±1.2 kN、約1.25±1.1 kN、約1.25±1.0 kN、約1.25±0.9 kN、約1.25±0.8 kN、約1.25±0.75 kN、約1.25±0.7 kN、約1.25±0.65 kN、約1.25±0.6 kN、約1.25±0.55 kN、約1.25±0.5 kN、約1.25±0.45 kN、約1.25±0.4 kN、約1.25±0.35 kN、約1.25±0.3 kN、約1.25±0.25 kN、約1.25±0.2 kN、約1.25±0.15 kN、約1.25±0.1 kN、或約1.25±0.05 kN； ii)向該預壓縮第一層添加包含β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽的第二顆粒材料； iii)用第二道力量壓縮該預壓縮第一層及該第二顆粒材料，由此形成預塗佈雙層錠劑，該第二道力量為約30±20 kN、約30±15 kN、約30±10 kN、約30±9 kN、約30±8 kN、約30±7 kN、約30±6 kN、約30±5 kN、約30±4 kN、約30±3 kN、約30±2 kN、約30±1 kN、約30±0.9 kN、約30±0.8 kN、約30±0.7 kN、約30±0.6 kN、約30±0.5 kN、約30±0.4 kN、約30±0.3 kN、約30±0.2 kN、或約30±0.1 kN。
在一些實施例中，該方法包含： i)用約1.25 kN之第一道力量壓縮包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽的第一顆粒材料，由此形成預壓縮第一層； ii)向該預壓縮第一層添加包含β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽的第二顆粒材料； iii)用約30 kN之第二道力量壓縮該預壓縮第一層及該第二顆粒材料，由此形成預塗佈雙層錠劑。
在一些實施例中，該方法進一步包含： iv)用塗佈劑對該預塗佈之雙層錠劑進行塗佈，由此形成雙層錠劑。
在一些實施例中，塗佈劑包括聚乙烯醇(PVA)。
在一些實施例中，塗佈劑不含聚乙二醇(PEG)或大豆卵磷脂。
在一些實施例中，塗佈劑為Opadry®AMB White 80W68912。
在一些實施例中，塗佈劑為Opadry AMB Pink 80W240026。使用方法
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防疾病之方法，其包含向有需要之個體投與醫藥上有效量之本文所揭示之雙層錠劑。
在一些態樣中，本發明提供本文所揭示之雙層錠劑，其用於治療或預防有需要之個體之疾病。經治療之個體及疾病
在一些實施例中，有需要之個體為動物。在一些實施例中，有需要之個體為人類。
在一些實施例中，有需要之個體為18歲或更大的人類。
在一些實施例中，有需要之個體為小於18歲的人類。
在一些實施例中，疾病與個體中一或多種微生物群體(例如細菌)增加或減少相關。
在一些實施例中，疾病與個體中一或多種微生物(例如細菌)群體增加相關。在一些實施例中，本發明之方法導致個體中一或多種微生物(例如細菌)群體減少。
在一些實施例中，疾病與個體中一或多種微生物(例如細菌)群體減少相關。在一些實施例中，本發明之方法導致個體中一或多種微生物(例如細菌)群體增加。
在一些實施例中，疾病與選自以下之一或多種細菌群體增加或減少相關：大腸桿菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、產酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、弗氏檸檬酸桿菌複合物(Citrobacter freundii complex)、梭形梭菌(Clostridium clostridioforme)、遲鈍真桿菌(Eubacterium lentum)、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus species)、脆弱類擬桿菌(Bacteroides fragilis)、吉氏擬桿菌(Bacteroides distasonis)、卵形擬桿菌(Bacteroides ovatus)、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、單形擬桿菌(Bacteroides uniformis)、糞居擬桿菌(Bacteroides coprocola)、卡普里普雷沃菌(Prevotella copri)、不解糖卟啉單胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)及二路普雷沃爾菌(Prevotella bivia)；或以下種屬中之任何生物體：琥珀酸弧菌屬(Succinivibrio )、 別樣桿菌屬(Alistipes )、普雷沃菌屬(Prevotella )、副普雷沃氏菌屬(Paraprevotella )、副擬桿菌(Parabacteroides )及紫單胞菌屬(Odoribacter )。
在一些實施例中，疾病與選自以下之一或多種細菌群體增加或減少相關：表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)及化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)。
在一些實施例中，疾病與選自以下之之一或多種細菌群體增加或減少相關：弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、克氏檸檬酸桿菌(Citrobacter koseri)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza)、副流感嗜血桿菌(Haemophilus parainfluenzae)、產酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii)及黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)。
在一些實施例中，疾病與選自普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)、產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)及細梭菌屬(Fusobacterium spp)之一或多種細菌群體增加或減少相關。
在一些實施例中，疾病與感染相關。在一些實施例中，感染為革蘭氏陰性感染。在一些實施例中，感染為革蘭氏陽性感染。
在一些實施例中，當在無丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽之情況下投與時，感染對一或多種抗生素具有抵抗性。
在一些實施例中，當在無丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽之情況下投與時，感染對一或多種β-內醯胺化合物具有抵抗性。
在一些實施例中，疾病為非複雜性泌尿道感染、複雜性泌尿道感染、複雜性腹內感染、非複雜性腹內感染、肺炎、中耳炎、鼻竇炎、淋球菌性尿道炎、骨盆發炎疾病、前列腺炎、骨感染、關節感染、糖尿病足感染及感染性腹瀉。
在一些實施例中，疾病與個體中微生物群落變化相關(例如由其導致)。
在一些實施例中，疾病與人類個體中微生物群落變化相關(例如由其導致)。
在一些實施例中，疾病為神經退化性疾病。
在一些實施例中，疾病為肌肉萎縮性側索硬化、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、精神分裂症或亨廷頓氏病(Huntington's disease)。
在一些實施例中，疾病為阿茲海默氏病。應注意，已發現丙磺舒提高腦脊髓液中之β-內醯胺化合物之濃度(Ralph G. Dacey及Merle A. Sande,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 6:437-441 (1974))。近年來，細菌病原體牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis )已發現於與病理性損傷有關之大腦中，其與阿茲海默氏病相關(Dominy等人,Sci. Adv. 5:eaau3333 (2019)，且硫培南對此細菌而言為活性的(Lois M. Ednie及Peter C. Appelbaum,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 53：2163-2170 (2009))。不希望受理論所束縛，應理解，當與丙磺舒一起給藥時，β-內醯胺化合物(例如化合物III-2b)會引起相對於單獨硫培南治療更有效的對此生物體大腦感染之治療。
在一些實施例中，該疾病為癌症。
在一些實施例中，癌症為實體癌症，例如卵巢癌、乳癌、頭頸癌、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、結腸直腸癌或淋巴瘤或其任何組合。
在一些實施例中，癌症為肉瘤或癌瘤，例如纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰臟癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓性癌、支氣管癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威耳姆士腫瘤、子宮頸癌、睪丸腫瘤、肺臟癌瘤、小細胞肺臟癌瘤、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、脊膜瘤、黑素瘤、神經母細胞瘤、視網膜胚細胞瘤。
在一些實施例中，癌症為白血病，例如急性淋巴球性白血病及急性骨髓細胞性白血病(骨髓母細胞性、前髓細胞性、骨髓單核細胞性、單核球性及紅白血病)；或慢性白血病(慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病及慢性淋巴球性白血病)。
在一些實施例中，癌症為真性多紅血球症、淋巴瘤(霍奇金氏病及非霍奇金氏病)、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)或重鏈疾病。
在一些實施例中，疾病為發炎性腸病。
在一些實施例中，發炎性腸病為克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、不確定型結腸炎、大腸急躁症、顯微鏡下結腸炎、轉向性結腸炎或白塞氏病(Behcet's disease)。投與
在一些實施例中，雙層錠劑每日投與一次。
在一些實施例中，雙層錠劑每日投與兩次。
在一些實施例中，雙層錠劑每日投與三次或更多次。
在一些實施例中，雙層錠劑投與約1天。
在一些實施例中，雙層錠劑投與超過約1天。
在一些實施例中，雙層錠劑投與持續約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約14天或約30天。
在一些實施例中，在一或多種藥物假期下投與雙層錠劑。
在一些實施例中，在無任何藥物假期之情況下投與雙層錠劑。
在一些實施例中，雙層錠劑隨食物一起投與給個體(例如個體進食)。
在一些實施例中，個體在投與雙層錠劑之前約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天內進食。
在一些實施例中，有需要之個體在投與雙層錠劑之前約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天禁食。
在一些實施例中，有需要之個體在投與雙層錠劑之後約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天內進食。
在一些實施例中，有需要之個體在投與雙層錠劑之後約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天禁食。對 AUC 及 / 或 Cmax 之作用
在一些實施例中，有此需要之個體接受投藥所產生β-內醯胺化合物血漿濃度之曲線下面積(AUC)高於接受投與對照組合物之對照個體。
在一些實施例中，有此需要之個體接受投藥產生之最大血漿濃度(Cmax )係與接受投與對照組合物之對照個體實質上相同。
在一些實施例中，投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 該有此需要之個體接受投藥後約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內之曲線下面積(AUC)比接受投與對照組合物之對照個體提高約5%或更大、約10%或更大、約15%或更大、約20%或更大、約25%或更大、約30%或更大、約40%或更大、約50%或更大、約60%或更大、約80%或更大、約100%或更大、約150%或更大、約200%或更大、約300%或更大、約400%或更大、或約500或更大。
在一些實施例中，投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 該有此需要之個體接受投藥後約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內之曲線下面積(AUC)比接受投與對照組合物之對照個體提高約5%或更大、約10%或更大、約15%或更大、約20%或更大、約25%或更大、約30%或更大、約40%或更大、約50%或更大、約60%或更大、約80%或更大、約100%或更大、約150%或更大、約200%或更大、約300%或更大、約400%或更大、或約500或更大；及 該有此需要之個體之最大血漿濃度(Cmax )為相較於接受投與對照組合物之對照個體之約50%至約150%、約60%至約140%、約70%至約130%、約80%至約120%、約90%至約110%、約95%至約105%、或98%至約102%。
在一些實施例中，投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 該有此需要之個體接受投藥後約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內之曲線下面積(AUC)比接受投與對照組合物之對照個體提高約5%或更大、約10%或更大、約15%或更大、約20%或更大、約25%或更大、約30%或更大、約40%或更大、約50%或更大、約60%或更大、約80%或更大、約100%或更大、約150%或更大、約200%或更大、約300%或更大、約400%或更大、或約500或更大；及 該有此需要之個體之最大血漿濃度(Cmax )係與接受投與對照組合物之對照個體實質上相同。
在一些實施例中，投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 該有此需要之個體接受投藥後約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內之曲線下面積(AUC)比在不進食下接受投與雙層錠劑之對照個體(例如該對照個體禁食)提高約5%或更大、約10%或更大、約15%或更大、約20%或更大、約25%或更大、約30%或更大、約40%或更大、約50%或更大、約60%或更大、約80%或更大、約100%或更大、約150%或更大、約200%或更大、約300%或更大、約400%或更大、或約500或更大。
在一些實施例中，投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 該有此需要之個體接受投藥後約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內之曲線下面積(AUC)比在不進食下接受投與雙層錠劑之對照個體(例如該對照個體禁食)提高約5%或更大、約10%或更大、約15%或更大、約20%或更大、約25%或更大、約30%或更大、約40%或更大、約50%或更大、約60%或更大、約80%或更大、約100%或更大、約150%或更大、約200%或更大、約300%或更大、約400%或更大、或約500或更大；及 該有此需要之個體之最大血漿濃度(Cmax )為相較於在不進食下接受投與雙層錠劑之對照個體(例如該對照個體禁食)之約50%至約150%、約60%至約140%、約70%至約130%、約80%至約120%、約90%至約110%、約95%至約105%、或98%至約102%。
在一些實施例中，投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 該有此需要之個體接受投藥後約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內之曲線下面積(AUC)比在不進食下接受投與雙層錠劑之對照個體(例如該對照個體禁食)提高約5%或更大、約10%或更大、約15%或更大、約20%或更大、約25%或更大、約30%或更大、約40%或更大、約50%或更大、約60%或更大、約80%或更大、約100%或更大、約150%或更大、約200%或更大、約300%或更大、約400%或更大、或約500或更大；及 該有此需要之個體之最大血漿濃度(Cmax )係與在不進食下接受投與雙層錠劑之對照個體(例如該對照個體禁食)實質上相同。
在一些實施例中，投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 自投藥後約1天內之曲線下面積(AUC)為約4325±3000 ng•h/mL、約4325±2500 ng•h/mL、約4325±2000 ng•h/mL、約4325±1500 ng•h/mL、約4325±1000 ng•h/mL、約4325±900 ng•h/mL、約4325±800 ng•h/mL、約4325±700 ng•h/mL、約4325±600 ng•h/mL、約4325±500 ng•h/mL、約4325±400 ng•h/mL、約4325±300 ng•h/mL、約4325±200 ng•h/mL、約4325±100 ng•h/mL、約4325±90 ng•h/mL、約4325±80 ng•h/mL、約4325±70 ng•h/mL、約4325±60 ng•h/mL、約4325±50 ng•h/mL、約4325±40 ng•h/mL、約4325±30 ng•h/mL、約4325±20 ng•h/mL、或約4325±10 ng•h/mL (例如約4325 ng•h/mL)。
在一些實施例中，將雙層錠劑隨食物一起投與給有需要之個體(例如，個體進食)，且該投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 自投藥後約1天內之曲線下面積(AUC)為約6600±3000 ng•h/mL、約6600±2500 ng•h/mL、約6600±2000 ng•h/mL、約6600±1500 ng•h/mL、約6600±1000 ng•h/mL、約6600±900 ng•h/mL、約6600±800 ng•h/mL、約6600±700 ng•h/mL、約6600±600 ng•h/mL、約6600±500 ng•h/mL、約6600±400 ng•h/mL、約6600±300 ng•h/mL、約6600±200 ng•h/mL、約6600±100 ng•h/mL、約6600±90 ng•h/mL、約6600±80 ng•h/mL、約6600±70 ng•h/mL、約6600±60 ng•h/mL、約6600±50 ng•h/mL、約6600±40 ng•h/mL、約6600±30 ng•h/mL、約6600±20 ng•h/mL、或約6600±10 ng•h/mL (例如約6600 ng•h/mL)。
在一些實施例中，投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 自投藥後約1天內之曲線下面積(AUC)為約5100±3000 ng•h/mL、約5100±2500 ng•h/mL、約5100±2000 ng•h/mL、約5100±1500 ng•h/mL、約5100±1000 ng•h/mL、約5100±900 ng•h/mL、約5100±800 ng•h/mL、約5100±700 ng•h/mL、約5100±600 ng•h/mL、約5100±500 ng•h/mL、約5100±400 ng•h/mL、約5100±300 ng•h/mL、約5100±200 ng•h/mL、約5100±100 ng•h/mL、約5100±90 ng•h/mL、約5100±80 ng•h/mL、約5100±70 ng•h/mL、約5100±60 ng•h/mL、約5100±50 ng•h/mL、約5100±40 ng•h/mL、約5100±30 ng•h/mL、約5100±20 ng•h/mL、或約5100±10 ng•h/mL (例如約5100 ng•h/mL)。
在一些實施例中，將雙層錠劑隨食物一起投與給有需要之個體(例如，個體進食)，且該投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 自投藥後約1天內之曲線下面積(AUC)，約7340±3000 ng•h/mL、約7340±2500 ng•h/mL、約7340±2000 ng•h/mL、約7340±1500 ng•h/mL、約7340±1000 ng•h/mL、約7340±900 ng•h/mL、約7340±800 ng•h/mL、約7340±700 ng•h/mL、約7340±600 ng•h/mL、約7340±500 ng•h/mL、約7340±400 ng•h/mL、約7340±300 ng•h/mL、約7340±200 ng•h/mL、約7340±100 ng•h/mL、約7340±90 ng•h/mL、約7340±80 ng•h/mL、約7340±70 ng•h/mL、約7340±60 ng•h/mL、約7340±50 ng•h/mL、約7340±40 ng•h/mL、約7340±30 ng•h/mL、約7340±20 ng•h/mL、或約7340±10 ng•h/mL (例如約7340 ng•h/mL)。定義
如本文所使用，「烷基」、「C1 、C2 、C3 、C4 、C5 或C6 烷基」或「C1 -C6 烷基」意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 或C6 直鏈(線性)飽和脂族烴基及C3 、C4 、C5 或C6 分支鏈飽和脂族烴基。舉例而言，C1 -C6 烷基意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烷基。烷基之實例包括具有一個至六個碳原子之部分，諸如(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基或正己基。在某些實施例中，直鏈或分支鏈烷基具有六個或更少碳原子(例如C1 -C6 直鏈烷基、C3 -C6 分支鏈烷基)，且在另一實施例中，直鏈或分支鏈烷基具有四個或更少碳原子。
如本文所使用，術語「環烷基」係指具有3至30個碳原子之飽和或不飽和非芳族烴單環或多環(例如稠合、橋連或螺環)系統(例如C3 -C12 、C3 -C10 或C3 -C8 )。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,2,3,4-四氫萘基及金剛烷基。
除非另外規定，否則如本文所使用，術語「雜環烷基」係指具有一或多個雜原子(諸如O、N、S、P或Se)，例如1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6個雜原子，或例如1、2、3、4、5或6個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子之飽和或不飽和非芳族3員至8員單環7員至12員雙環(稠合、橋連或螺環)或11員至14員三環環系統(稠合、橋連或螺環)。雜環烷基之實例包括(但不限於)哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二氧雜環己烷基、四氫呋喃基、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、三唑啶基、環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、哌喃基、嗎啉基、四氫硫代哌喃基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧雜環庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮螺[3.3]庚烷基、1,4-二氧雜-8-氮螺[4.5]癸基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、1-氧螺[4.5]癸基、1-氮螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯并呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮螺[3.3]庚烷基、2-甲基-2-氮螺[3.3]庚烷基、2-氮螺[3.5]壬烷基、2-甲基-2-氮螺[3.5]壬烷基、2-氮螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮螺[4.5]癸基、2-氧雜-氮螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-氮螺[3.4]辛-6-基及其類似者。在多環非芳環之情況下，環中僅一者需要為非芳族(例如1,2,3,4-四氫萘基或2,3-二氫吲哚)。
如本文所使用，術語「視情況經取代之烷基」係指未經取代之烷基或用指定取代基置換烴主鏈之一或多個碳上之一或多個氫原子的烷基。此類取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
如本文所用，術語「烷基連接子」或「伸烷基連接子」意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 或C6 直鏈(線性)飽和二價脂族烴基及C3 、C4 、C5 或C6 分支鏈飽和脂族烴基。舉例而言，C1 -C6 伸烷基連接子意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 伸烷基連接基團。伸烷基連接子之實例包括具有一至六個碳原子之部分，諸如(但不限於)甲基(-CH2 -)、乙基(-CH2 CH2 -)、正丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、異丙基(-CHCH3 CH2 -)、正丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)、第二丁基(-CHCH3 CH2 CH2 -)、異丁基(-C(CH3 )2 CH2 -)、正戊基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)、第二戊基(-CHCH3 CH2 CH2 CH2 -)或正己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)。
如本文所使用，術語「烯基」包括在長度及可能取代方面與上文所描述之烷基類似但含有至少一個雙鍵的不飽和脂族基團。舉例而言，術語「烯基」包含直鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)及分支鏈烯基。在某些實施例中，直鏈或分支鏈烯基之主鏈中具有六個或更少碳原子(例如C2 -C6 直鏈烯基、C3 -C6 分支鏈烯基)。術語「C2 -C6 」包括含有二至六個碳原子之烯基。術語「C3 -C6 」包括含有三至六個碳原子之烯基。
如本文所使用，術語「視情況經取代之烯基」係指未經取代之烯基或用指定取代基置換一或多個烴主鏈碳原子上之一或多個氫原子的烯基。此類取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
如本文所使用，術語「炔基」包括在長度及可能取代方面與上文所描述之烷基類似但含有至少一個參鍵的不飽和脂族基團。舉例而言，「炔基」包括直鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)及分支鏈炔基。在某些實施例中，直鏈或分支鏈炔基之主鏈中具有六個或更少碳原子(例如C2 -C6 直鏈炔基、C3 -C6 分支鏈炔基)。術語「C2 -C6 」包括含有二至六個碳原子之炔基。術語「C3 -C6 」包括含有三至六個碳原子之炔基。如本文所使用，「C2 -C6 伸烯基連接子」或「C2 -C6 伸炔基連接子」意欲包括C2 、C3 、C4 、C5 或C6 鏈(直鏈或分支鏈)二價不飽和脂族烴基。舉例而言，C2 -C6 伸烯基連接子意欲包括C2 、C3 、C4 、C5 及C6 伸烯基連接基團。
如本文所使用，術語「視情況經取代之炔基」係指未經取代之炔基或用指定取代基置換一或多個烴主鏈碳原子上之一或多個氫原子的炔基。此類取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
其他視情況經取代之部分(諸如視情況經取代之環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基)包括未經取代之部分及具有一或多個指定取代基之部分兩者。舉例而言，經取代之雜環烷基包括經一或多個烷基取代之彼等雜環烷基，諸如2,2,6,6-四甲基-哌啶基及2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基。
如本文所使用，術語「芳基」包括具有芳族性之基團，包括與一或多個芳族環「結合」且環結構中不含有任何雜原子的基團或多環系統。實例包括苯基、萘基等。
如本文所使用，術語「雜芳基」意欲包括穩定5員、6員或7員單環或7員、8員、9員、10員、11員或12員雙環芳族雜環，其由碳原子及一或多個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子，例如1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6個雜原子，或例如1、2、3、4、5或6個雜原子。氮原子可經取代或未經取代(亦即，N或NR，其中R為H或如所定義之其他取代基)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即，N→O及S(O)p ，其中p=1或2)。應注意，芳族雜環中S及O原子之總數不超過1。雜芳基之實例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶及其類似基團。
此外，術語「芳基」及「雜芳基」包括多環芳基及雜芳基，例如三環、雙環芳基及雜芳基，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮嘌呤、吲哚嗪。
環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳環可在一或多個環位置(例如成環碳或諸如N之雜原子)處經如上文所描述之此類取代基取代，該等取代基例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、烷胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基硫基羰基、磷酸根、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。芳基及雜芳基亦可與並非芳族的脂環或雜環稠合或橋連，以形成多環系統(例如，萘滿、亞甲基二氧基苯基，諸如苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)。
如本文所使用，術語「碳環(carbocycle)」或「碳環(carbocyclic ring)」意欲包括具有指定碳數之任何穩定單環、雙環或三環，其中任一者可為飽和、不飽和或芳族的。碳環包括環烷基及芳基。舉例而言，C3 -C14 碳環意欲包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子之單環、雙環或三環。碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、茀基、苯基、萘基、茚烷基、金剛烷基及四氫萘基。橋接環亦包括於碳環定義中，包括例如[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷及[4.4.0]二環癸烷及[2.2.2]二環辛烷。當一或多個碳原子連接兩個非相鄰碳原子時，產生橋接環。在一個實施例中，橋接環為一或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉化成三環。當環橋接時，該環中所述取代基亦可存在於橋上。亦包括稠環(例如萘基、四氫萘基)及螺環。
如本文所使用，術語「雜環」或「雜環基」包括含有至少一個環雜原子(例如1至4個選自N、O及S之雜原子)之任何環結構(飽和、不飽和或芳族)。雜環包括雜環烷基及雜芳基。雜環之實例包括(但不限於)嗎啉、吡咯啶、四氫噻吩、哌啶、哌嗪、氧雜環丁烷、哌喃、四氫哌喃、氮雜環丁烷及四氫呋喃。
雜環基之實例包括(但不限於)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH -咔唑基、咔啉基、𠳭烷基、𠳭烯基、㖕啉基、十氫喹啉基、2H, 6H -1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b ]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H -吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異𠳭烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲基二氧基苯基(例如苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)、嗎啉基、㖠啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑5(4H)-酮、噁唑啶基、噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H -喹嗪基、喹喏啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H -1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及呫噸基。
如本文所使用，術語「經取代」意謂指定原子上之任何一或多個氫原子經指定基團中之所選基團置換，其限制條件為不超出指定原子之正常原子價且取代產生穩定化合物。當取代基為側氧基或酮基(亦即=O)時，原子上之2個氫原子經置換。酮基取代基不存在於芳族部分上。如本文所使用之環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間所形成之雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。「穩定化合物」及「穩定結構」意指足夠穩固能經受自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑的化合物。
當展示連至取代基之鍵與連接環中之兩個原子的鍵交叉時，則此取代基可鍵結至該環上之任何原子。若所列取代基未指示此類取代基鍵結至指定式之化合物的其餘部分的原子，則此類取代基可經此類取代基中的任何原子鍵結。取代基及/或變數之組合僅當此類組合產生穩定化合物時才容許。
當任何變數(例如R)在化合物之任何組分或式中出現超過一次時，其在每次出現時之定義獨立於其在其他每次出現時之定義。因此，舉例而言，若展示基團經0至2個R部分取代，則該基團可視情況經至多兩個R部分取代，且R在每次出現時獨立地選自R之定義。又，取代基及/或變數之組合僅當此類組合產生穩定化合物時才容許。
如本文所使用，術語「羥基(hydroxy/hydroxyl)」包括具有-OH或-O- 之基團。
如本文所使用，術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。術語「全鹵化」通常係指其中所有氫原子經鹵素原子置換之部分。術語「鹵烷基」或「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵素原子取代之烷基或烷氧基。
如本文所使用，術語「羰基」包括含有與雙鍵連接至氧原子之碳的化合物及部分。含有羰基之部分之實例包括(但不限於)醛、酮、羧酸、醯胺、酯、酸酐等。
如本文所使用，術語「羧基」係指-COOH或其C1 -C6 烷基酯。
如本文所使用，術語「醯基」包括含有醯基(R-C(O)-)或羰基之部分。如本文所使用，術語「經取代之醯基」包括其中氫原子中之一或多者經例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分置換的醯基。
如本文所用，術語「芳醯基」包括具有鍵結至羰基之芳基或雜芳族部分的部分。芳醯基之實例包括苯基羧基、萘基羧基等。
如本文所使用，術語「烷氧基烷基」、「烷基胺基烷基」及「硫代烷氧基烷基」包括如上文所描述之烷基，其中氧、氮或硫原子置換一或多個烴主鏈碳原子。
如本文所使用，術語「烷氧基(alkoxy/alkoxyl)」包括共價連接至氧原子之經取代及未經取代烷基、烯基及炔基。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。經取代之烷氧基之實例包括鹵代烷氧基。烷氧基可經諸如以下之基團取代：烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。經鹵素取代之烷氧基之實例包括(但不限於)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基及三氯甲氧基。
如本文所使用，術語「醚」或「烷氧基」包括含有鍵結至兩個碳原子或雜原子之氧的化合物或部分。舉例而言，該術語包括「烷氧基烷基」，其係指共價鍵結至氧原子(其共價鍵結至烷基)之烷基、烯基或炔基。
如本文所使用，術語「酯」包括含有鍵結至氧原子(其鍵結至羰基之碳)之碳或雜原子的化合物或部分。術語「酯」包括烷氧基羧基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。
如本文所使用，術語「硫代烷基」包括含有與硫原子連接之烷基之化合物或部分。硫代烷基可經諸如以下之基團取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、羧基酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫基羰基、烷氧基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、甲脒基、亞胺基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
如本文所使用，術語「硫羰基」或「硫羧基」包括含有利用雙鍵連接至硫原子之碳的化合物及部分。
如本文所使用，術語「硫醚」包括含有鍵結至兩個碳原子或雜原子之硫原子的部分。硫醚之實例包括(但不限於)烷硫基烷基、烷硫基烯基及烷硫基炔基。術語「烷硫基烷基」包括具有鍵結至硫原子(其鍵結至烷基)之烷基、烯基或炔基之部分。類似地，術語「烷硫基烯基」係指其中烷基、烯基或炔基鍵結至硫原子(其共價鍵結至烯基)之部分；且「烷硫基炔基」係指其中烷基、烯基或炔基鍵結至硫原子(其共價鍵結至炔基)之部分。
如本文所使用，術語「胺」或「胺基」係指-NH2 。「烷基胺基」包括化合物之群，其中-NH2 之氮結合至至少一個烷基。烷基胺基之實例包括苯甲基胺基、甲基胺基、乙基胺基、苯乙基胺基等。
如本文所使用，術語「二烷基胺基」包括其中-NH2 之氮結合至兩個烷基之基團。二烷基胺基之實例包括(但不限於)二甲基胺基及二乙基胺基。
如本文所使用，術語「芳基胺基」及「二芳基胺基」包括其中氮分別結合至至少一個或兩個芳基之基團。
如本文所使用，術語「胺基芳基」及「胺基芳氧基」係指經胺基取代之芳基及芳氧基。
如本文所使用，術語「烷基芳基胺基」、「烷基胺基芳基」或「芳基胺基烷基」係指結合至至少一個烷基及至少一個芳基之胺基。
如本文所使用，術語「烷胺基烷基」係指結合至氮原子(其亦結合至烷基)之烷基、烯基或炔基。
如本文所使用，術語「醯胺基」包括其中氮結合至醯基之基團。醯胺基之實例包括(但不限於)烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基。
如本文所使用，術語「醯胺」或「胺基羧基」包括含有結合至羰基或硫羰基之碳之氮原子的化合物或部分。
如本文所使用，術語「烷胺基羧基」包括結合至胺基(其結合至羰基或硫羰基之碳)之烷基、烯基或炔基。
如本文所使用，術語「芳基胺基羧基」包括結合至胺基(結合至羰基或硫羰基之碳)之芳基或雜芳基部分。
如本文所使用，術語「烷胺基羧基」、「烯基胺基羧基」、「炔基胺基羧基」及「芳基胺基羧基」包括其中烷基、烯基、炔基及芳基部分分別結合至又結合至羰基之碳之氮原子的部分。
醯胺可經諸如直鏈烷基、分支鏈烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環之取代基取代。醯胺基上之取代基可進一步經取代。
應理解，丙磺舒(例如以品牌名Probalan出售)具有以下結構：
Figure 02_image039
。
含有氮之本發明之化合物可藉由用氧化劑(例如3-氯過氧苯甲酸(m CPBA)及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物，得到本發明之其他化合物。因此，當價數及結構允許時，考慮所有展示及主張之含氮化合物以包括如所示之化合物及其N-氧化物衍生物兩者(其可表示為N→O或N+ -O- )。此外，在其他情況下，本發明之化合物中之氮可轉化成N-羥基或N-烷氧基化合物。舉例而言，N-羥基化合物可藉由親體胺因諸如m -CPBA之氧化劑氧化製備。當價數及結構允許時，亦考慮所有所展示及主張之含氮化合物，以涵蓋如所示之化合物及其N-羥基(亦即，N-OH)及N-烷氧基(亦即，N-OR，其中R為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、C1 -C6 烯基、C1 -C6 炔基、3員至14員碳環或3員至14員雜環)衍生物兩者。
在本說明書中，在一些情況下為方便起見，化合物之結構式代表特定異構體，但本發明包括所有異構體，諸如幾何異構體、基於不對稱碳之光學異構體、立體異構體、互變異構體及其類似物，應理解，並非所有異構體可具有相同水準之活性。另外，對於由各式表示之化合物，可存在晶體多形現象。應注意，任何晶體形式、晶體形式混合物或其酸酐或水合物包括於本發明之範疇中。
如本文所使用，術語「異構」意謂具有相同分子式但在原子鍵結序列或原子空間排列方面不同的化合物。原子空間排列方面存在不同之異構體稱為「立體異構體」。彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且彼此不重疊鏡像之立體異構體稱為「對映異構體」或有時稱為光學異構體。含有等量相反對掌性之獨立對映異構形式之混合物稱為「外消旋混合物」。
如本文所使用，術語「對掌性中心」係指鍵結至四個不同取代基之碳原子。
如本文所使用，術語「對掌性異構體」意謂具有至少一個對掌性中心之化合物。具有超過一個對掌性中心之化合物可以獨立非對映異構體形式或以非對映異構體之混合物形式存在，稱為「非對映異構混合物」。當存在一個對掌性中心時，立體異構體之特徵可為對掌性中心之絕對組態(R或S)。絕對組態係指在連接至對掌性中心之取代基空間中的排列。根據Cahn、Ingold及Prelog之定序規則將考慮中連接至對掌性中心之取代基分級。(Cahn等人，Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn等人，Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold,J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn等人，Experientia 1956, 12, 81; Cahn,J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
如本文所使用，術語「幾何異構體」意謂圍繞雙鍵或環烷基連接子(例如1,3-環丁基)位阻旋轉而存在的非對映異構體。此等組態按其名稱分為前綴順式及反式，或Z及E，此表明根據Cahn-Ingold-Prelog規則基團在分子中雙鍵之同側或對側。
應理解，本發明之化合物可描繪為不同對掌性異構體或幾何異構體。亦應理解，當化合物具有對掌性異構體形式或幾何異構體形式時，所有異構體形式意欲包括在本發明之範疇內，且化合物之命名不排除任何異構體形式，應理解並非所有異構體可具有相同水準之活性。
應理解，本發明中所論述的結構及其他化合物包括其所有阻轉異構體。亦應理解，並非所有阻轉異構體可具有相同水準之活性。
如本文所使用，術語「阻轉異構體」為兩種異構體之原子在空間排列方面不同的一種立體異構體。阻轉異構體因為由圍繞中心鍵之大基團旋轉位阻引起之受限旋轉而存在。此類阻轉異構體通常以混合物形式存在，然而，由於層析技術之最近進展，已有可能在選定情況下分離兩種阻轉異構體之混合物。
如本文所使用，術語「互變異構體」為平衡存在且容易自一種異構形式轉化成另一種異構形式的兩種或更多種結構異構體中之一者。此轉化導致氫原子之形式遷移，伴隨著相鄰共軛雙鍵之交換。互變異構體以溶液中互變異構體集合之混合物形式存在。在可能發生互變異構化之溶液中，將達成互變異構體之化學平衡。互變異構體之確切比率視若干因素而定，包括溫度、溶劑及pH。可藉由互變異構化互相轉化之互變異構體之概念稱為互變異構現象。在可能的各種類型之互變異構現象中，通常觀測到兩種。在酮-烯醇互變異構現象中，出現電子及氫原子之同時移位。如葡萄糖所展現的環-鏈互變異構現象由於糖鏈分子中之醛基(-CHO)與同一分子中之一個羥基(-OH)反應以為其提供環狀(環形)形式而出現。
應理解，本發明之化合物可描繪為不同互變異構體。亦應理解，當化合物具有互變異構形式時，全部互變異構形式均意欲處於本發明之範疇內，且化合物之命名不排除任何互變異構體形式。應理解，某些互變異構體相比於其他互變異構體可具有高水準之活性。
如本文所使用，術語「晶體多晶型物」、「多晶型物」或「晶體形式」意謂其中化合物(或其鹽或溶劑合物)可在不同晶體裝填配置中結晶之晶體結構，其皆具有相同元素組成。不同晶體形式通常具有不同X射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度硬度、晶體形狀、光學及電特性、穩定性及溶解度。再結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度及其他因素可以使一種結晶形式占主導。化合物之晶體多晶型物可藉由在不同條件下結晶製備。
應理解，若適用，本文所描述之任何式的化合物包括化合物自身，以及其鹽，及其溶劑合物。舉例而言，鹽可在經取代之苯化合物上之陰離子與帶正電基團(例如胺基)之間形成。適合的陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、胺基磺酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根、麩胺酸根、葡萄糖醛酸根、戊二酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、丁二酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水楊酸根、乳酸根、萘磺酸根及乙酸根(例如三氟乙酸根)。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受之陰離子」係指適用於形成醫藥上可接受之鹽的陰離子。同樣地，鹽亦可在經取代之苯化合物上之陽離子與帶負電基團(例如羧酸根)之間形成。適合的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及銨陽離子，諸如四甲銨離子。經取代之苯化合物亦包括含有四級氮原子之彼等鹽。
應理解，本發明化合物(例如所述化合物的鹽)可以水合形式或未水合(無水)形式或以與其他溶劑分子的溶劑合物形式存在。水合物之非限制性實例包括單水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
如本文所使用，術語「溶劑合物」意謂含有化學計量或非化學計量之溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有截留固定莫耳比之晶形固體狀態之溶劑分子的傾向，由此形成溶劑合物。若溶劑為水，則形成之溶劑合物為水合物；且若溶劑為醇，則形成之溶劑合物為醇化物。水合物藉由一或多個水分子與其中水保留其作為H2 O之分子狀態的一個物質分子之組合而形成。
如本文所用，術語「類似物(analog)」係指在結構上類似於另一化合物但組成略有不同(如由於一個原子經一不同元素之原子置換或由於存在特定官能基，或一個官能基經另一官能基置換)之化合物。因此，類似物為在功能及外觀上類似或對照，但在結構或來源上與參考化合物不類似或對照化合物。
如本文所使用，術語「衍生物」係指具有共同核心結構且經如本文所描述之各種基團取代之化合物。
如本文所使用，術語「生物電子等排物體」係指由一原子或一組原子與廣泛類似之另一或另一組原子的交換產生之化合物。生物電子等排置換之目的為產生與親體化合物具有類似生物特性的新化合物。生物電子等排置換可基於物理化學或拓樸學。羧酸生物電子等排物體之實例包括(但不限於)醯基磺醯亞胺、四唑、磺酸酯及膦酸酯。參見例如Patani及LaVoie,Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996。
應理解，本發明意欲包括本發明之化合物中存在之原子之所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。藉助於一般實例且不限於，氫同位素包括氚及氘，且碳同位素包括C-13及C-14。
如本文所使用，除非另外規定，否則表達「A、B或C中之一或多者」、「一或多個A、B或C」、「A、B及C中之一或多者」、「一或多個A、B及C」、「選自由A、B及C組成之群」、「選自A、B及C」及其類似者可互換使用，且皆係指自由A、B及/或C組成之群之選擇，亦即一或多個A、一或多個B、一或多個C或其任何組合。
應理解，本發明提供用於合成本文所描述之任一式之化合物的方法。本發明亦提供根據以下流程以及實例中所展示之彼等流程合成本發明之各種所揭示化合物之詳細方法。
應理解，在整個描述中，當組合物描述為具有、包括或包含特定組分時，組合物亦意欲基本上由所述組分組成或由所述組分組成。類似地，當將方法或製程描述為具有、包含或包括特定製程步驟時，該等製程亦基本上由所述處理步驟組成或由所述處理步驟組成。另外，應理解，步驟次序或用於執行特定動作之次序並不重要，只要本發明保持可操作即可。此外，可同時進行兩個或更多個步驟或動作。
應理解，本發明之合成製程可容許各種官能基，因此可使用各種經取代之起始物質。該等製程通常在整個製程結束或接近結束時提供所需最終化合物，但在某些情況下可能需要將化合物進一步轉化成其醫藥上可接受之鹽。
應理解，本發明之化合物可以多種方式使用市售起始物質、文獻中已知之化合物或自容易製備之中間物，藉由採用熟習此項技術者已知或根據本文中之教示對於熟習此項技術者顯而易見之標準合成方法及程序來製備。用於製備有機分子及官能基轉化及操作的標準合成方法及程序可自相關科學文獻或自此領域的標準教科書獲得。儘管不限於任一個或若干個來源，但經典本文為熟習此項技術者已知的有機合成之適用及認可的參考教科書，諸如Smith, M. B., March, J.,March ' s Advanced Organic Chemistry ： Reactions, Mechanisms, and Structure , 第5版, John Wiley & Sons：New York, 2001；Greene, T.W., Wuts, P.G. M.,Protective Groups in Organic Synthesis , 第3版, John Wiley & Sons：New York, 1999；R. Larock,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers (1989)；L. Fieser及M. Fieser,Fieser and Fieser ' s Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1994)；及L. Paquette編,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1995)，其以引用之方式併入本文中。
一般熟習此項技術者應注意，在本文所描述之反應序次及合成流程期間，某些步驟之次序可改變，諸如保護基之引入及去除。一般熟習此項技術者將認識到，某些基團可能需要經由使用保護基而免受反應條件影響。保護基亦可用於區分分子中之類似官能基。保護基之清單以及引入及去除此等基團之方式可見於Greene, T.W., Wuts, P.G. M.,Protective Groups in Organic Synthesis , 第3版, John Wiley & Sons：New York, 1999中。
應理解，除非另外說明，否則治療方法之任何描述包括使用化合物來提供如本文所描述之此類治療或預防，以及使用化合物來製備用於治療或預防此類病狀之藥劑。治療包括人類或非人類動物(包括嚙齒動物及其他疾病模型)之治療。
如本文所使用，術語「個體」可與術語「有需要之個體」互換，其兩者均係指具有疾病或罹患疾病之風險增加的個體。「個體(subject)」包括哺乳動物。哺乳動物可例如為人類或適合的非人類哺乳動物，例如靈長類動物、小鼠、大鼠、犬、貓、牛、馬、山羊、駱駝、羊或豬。個體亦可為鳥或家禽。在一個實施例中，哺乳動物為人類。
如本文所使用，術語「候選化合物」係指已經或即將在一或多個活體外或活體內生物分析中測試本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物以便測定化合物是否可能誘發研究人員或臨床醫生探尋之細胞、組織、系統、動物或人類中之所需生物學或醫學反應。候選化合物為本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物。生物反應或作用可發生於活體外或在動物模型中，以及活體外可觀測到的其他生物學變化。活體外或活體內生物分析可包括(但不限於)酶活性分析、電泳遷移率變動分析、報導基因分析、活體外細胞存活率分析及本文所描述之分析。
如本文所使用，術語「治療(treating/treat)」描述出於防治疾病、病狀或病症之目的對患者之管理及護理，且包括投與本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物，以緩解疾病、病狀或病症之症狀或併發症或消除該疾病、病狀或病症。術語「治療」亦可包括對活體外細胞或動物模型之治療。
如本文所使用，術語「時間接近性」係指一種治療劑(例如本文所揭示之β-內醯胺化合物)之投與在另一種治療劑(例如丙磺舒)之投與之前或之後一段時間內進行以使得一種治療劑之治療效果與另一種治療劑之治療效果重疊。在一些實施例中，一種治療劑之治療效果完全與另一種治療劑之治療效果重疊。在一些實施例中，「時間接近性」意謂一種治療劑之投與在另一種治療劑之投與之前或之後一段時間內進行以使得在一種治療劑與另一種治療劑之間存在協同效應。「時間接近性」可視各種因素而改變，該等因素包括(但不限於)待投與治療劑之個體之年齡、性別、體重、遺傳背景、醫學病況、病史及治療史；待治療或改善之疾病或病狀；待達成之治療結果；治療劑之劑量、給藥頻率及給藥持續時間；治療劑之藥代動力學及藥效學；及投與治療劑之途徑。在一些實施例中，「時間接近性」意謂15分鐘內、30分鐘內、一小時內、兩小時內、四小時內、六小時內、八小時內、12小時內、18小時內、24小時內、36小時內、2天內、3天內、4天內、5天內、6天內、一週內、2週內、3週內、4週內、6週或8週內。在一些實施例中，一種治療劑之多次投與可與另一種治療劑之單次投與呈時間接近性進行。在一些實施例中，時間接近性在治療期間或在給藥方案內可變化。
應理解，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物可或亦可用於預防相關疾病、病狀或病症，或用於鑑別用於此類目的之合適候選物。
如本文所使用，術語「預防(preventing/prevent)」或「保護…免受(protecting against)」描述減少或消除此類疾病、病狀或病症之症狀或併發症之發作。
應理解，對於本文所論述之已知技術或等效技術之詳細描述，熟習此項技術者可參考通用參考教科書。此等教科書包括Ausubel等人, Current Protocols in Molecular Biology , John Wiley and Sons, Inc. (2005)；Sambrook等人,Molecular Cloning, A Laboratory Manual (第3版), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)；Coligan等人,Current Protocols in Immunology , John Wiley & Sons, N.Y.；Enna等人,Current Protocols in Pharmacology , John Wiley & Sons, N.Y.；Fingl等人,The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975),Remington's Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Co., Easton, PA, 第18版(1990), Mandell等人,Principles and Practice of Infectious Diseases , Saunders Publishing (第8版, 2014)。當然，在進行或使用本發明之態樣時亦可參考此等教科書。
如本文所使用，術語「組合療法」或「輔助療法」包括投與本發明之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、多晶型物或溶劑合物及至少一種第二藥劑作為特定治療方案之部分意欲由此等治療劑之共同作用提供有益效果。組合之有益效果包括但不限於由治療劑組合產生之藥物動力學或藥效學共同作用。
應理解，本發明亦提供醫藥組合物，其包含本文所描述之任何化合物與至少一種醫藥上可接受之賦形劑或載劑之組合。
如本文所使用，術語「醫藥組合物」為呈適合投與給個體之形式的含有本發明化合物之調配物。在一個實施例中，醫藥組合物呈散裝形式或單位劑型。單位劑型為各種形式中之任一者，包括例如膠囊、IV袋、錠劑、氣溶膠吸入器上的單個泵或小瓶。組合物之單位劑量中活性成分(例如，所揭示化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或異構物之調配物)之量為有效量，且根據所涉及之特定治療而改變。熟習此項技術者將瞭解，有時需要取決於患者之年齡及病狀對劑量進行常規改變。劑量將亦取決於投與途徑。涵蓋各種途徑，包括經口、經肺、經直腸、非經腸、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、經吸入、經頰、舌下、胸膜內、鞘內、鼻內及其類似途徑。用於局部或經皮投與之本發明之化合物之劑型包括散劑、噴霧、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。在一個實施例中，活性化合物在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及所要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受」係指彼等化合物、陰離子、陽離子、物質、組合物、載劑及/或劑型在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比率相匹配。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受之賦形劑」意謂適用於製備一般安全、無毒且在生物學及其他方面都並非不合需要之醫藥組合物的賦形劑，且包括對於獸醫用途以及人類醫藥用途可接受之賦形劑。如本說明書及申請專利範圍中所使用之「醫藥上可接受之賦形劑」包括一種及多於一種此類賦形劑。
應理解，本發明之醫藥組合物經調配成與其預期投與途徑相容。投與途徑之實例包括非經腸，例如靜脈內、皮內、皮下、經口(例如吸入)、經皮(局部)及經黏膜投與。用於非經腸、皮內或皮下施用之溶液或懸浮液可包括以下組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，諸如苄醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及張力調節劑，諸如氯化鈉或右旋糖。可用酸或鹼，諸如鹽酸或氫氧化鈉調節pH值。非經腸製劑可封裝於由玻璃或塑膠製成的安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。
應理解，本發明之化合物或醫藥組合物可以目前用於化學療法治療的許多熟知方法向個體投與。舉例而言，本發明化合物可注射至血流或體腔中，或經口服用，或藉由貼片經由皮膚施加。所選劑量應足以構成有效治療但尚未高到產生不可接受的副作用。應在治療期間及治療後的合理時期密切監測患者之疾病病狀狀態及健康狀況。
如本文所使用，術語「治療有效量」係指治療、改善或預防所鑑別之疾病或病狀或展現可偵測之治療或抑制效果的醫藥劑之量。可藉由此項技術中已知之任何分析方法偵測效果。個體之精確有效量將視個體體重、尺寸及健康狀況；病狀性質及程度；及針對投與選擇之治療劑或治療劑組合而定。給定情況之治療有效量可藉由在臨床醫生之技能及判斷內之常規實驗確定。
應理解，任何化合物之治療有效量最初可在例如贅生性細胞之細胞培養分析中，或在通常為大鼠、小鼠、兔、犬或豬之動物模型中加以估計。動物模型亦可用於測定適當的投與濃度範圍及途徑。該等資訊可隨後用於測定適用於投與人類之劑量及途徑。治療/預防功效及毒性可藉由標準醫藥學程序在細胞培養物或實驗動物中測定，例如ED50 (在群體之50%中治療有效之劑量)及LD50 (導致群體之50%死亡之劑量)。毒性效果與治療效果之間的劑量比率為治療指數，且其可表示為比率LD50 /ED50 。展現較大治療指數之醫藥組合物為較佳的。劑量可視所用劑型、患者之敏感性及投與途徑而定在此範圍內變化。
調節劑量及投與以提供充足量之活性劑或維持所要效果。可考慮之因素包括疾病病況之嚴重程度；個體之一般健康狀況；個體之年齡、體重及性別；飲食；投與之時間及頻率；藥物組合；反應敏感性；及對療法之耐受性/反應。取決於特定調配物之半衰期及清除率，長效醫藥組合物可每3至4天、每週投與或每兩週投與一次。
含有本發明之活性化合物之醫藥組合物可以一般已知的方式，例如藉助於習知混合、溶解、造粒、製糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、包覆或凍乾製程來製造。醫藥組合物可使用一或多種醫藥上可接受之載劑以習知方式調配，該等載劑包含促進將活性化合物加工成醫藥上可使用之製劑的賦形劑及/或助劑。當然，適當的調配物視所選投與途徑而定。
適於可注射使用之醫藥組合物包括無菌水溶液(在水溶性情況下)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投藥，適合載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情況下，該組合物必須為無菌的且流動性應達到存在易注射性之程度。其在製造及儲存條件下必須穩定，且必須保藏以防諸如細菌及真菌之微生物之污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物之溶劑或分散介質。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。微生物作用之預防可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞及其類似物。在許多情況下，組合物中將較佳包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇及山梨糖醇)及氯化鈉。可藉由在組合物中包括延遲吸收劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來達成可注射組合物之吸收延長。
可藉由如下方法來製備無菌可注射溶液：將所需量之活性化合物與上文所列舉之成分中之一者或組合一起併入適當溶劑中，視需要隨後進行過濾滅菌。一般而言，分散液藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自以上所列舉的成分彼等的所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑的情況下，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，其由其先前經無菌過濾之溶液產生活性成分加上任何額外所要成分之散劑。
口服組合物通常包括惰性稀釋劑或可食用的醫藥上可接受之載劑。其可包覆於明膠膠囊中或壓縮成錠劑。出於口服治療性投與之目的，活性化合物可併有賦形劑且以錠劑、糖衣錠或膠囊形式使用。亦可使用適用作漱口劑之流體載劑製備口服組合物，其中流體載劑中之化合物經口施用且漱口且吐掉或吞服。可包括醫藥上相容之黏合劑及/或佐劑物質作為組合物之一部分。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及其類似者可含有以下成分或具有類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或斯特羅特斯(Sterotes)；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙調味劑。
對於藉由吸入之投與，化合物以氣溶膠噴霧形式自含有適合的推進劑(例如諸如二氧化碳之氣體)之加壓容器或分配器或噴霧器來遞送。
全身性投與亦可藉由經黏膜或經皮方式來進行。對於經黏膜或經皮投與，在調配物中使用適於待滲透之障壁的滲透劑。此類滲透劑一般為此項技術中已知的，且對於經黏膜投與，包括例如清潔劑、膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投與可經由使用鼻噴霧劑或栓劑而完成。對於經皮投藥，如此項技術中一般已知將活性化合物調配成軟膏、油膏、凝膠或乳膏。
活性化合物可用將防止化合物自體內快速排除的醫藥上可接受之載劑製備，諸如控制釋放型調配物，包括植入物及微囊封遞送系統。可使用生物可降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之方法為熟習此項技術者顯而易見的。材料亦可商業上獲自Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc。脂質體懸浮液(包括靶向具有針對病毒抗原之單株抗體之經感染細胞的脂質體)且亦可用作醫藥上可接受之載劑。此等物質可根據熟習此項技術者已知之方法製備，例如如美國專利第4,522,811號中所描述。
為了易於投與及劑量均一性，按單位劑型來調配口服或非經腸組合物為尤其有利的。如本文所使用之單位劑型係指適合作為單位劑量用於待治療之個體的物理離散單元；各單元含有經計算與所需醫藥載劑結合產生所需治療效果的預定量之活性化合物。本發明之單位劑型的規格藉由活性化合物之獨特特徵及待實現之特定治療效果規定且直接視其而定。
在治療性應用中，根據本發明使用之醫藥組合物的劑量視以下而變化：藥劑，接受患者之年齡、體重及臨床病狀，及投與療法的臨床醫生或醫師的經驗及判斷，以及影響所選劑量之其他因素。一般而言，劑量應足以使得疾病症狀減緩且較佳消退，且亦較佳使得疾病完全消退。劑量可在每天約0.01 mg/kg至每天約5000 mg/kg範圍內變化。在較佳態樣中，劑量可在每天約1 mg/kg至每天約1000 mg/kg範圍內變化。在一態樣中，劑量將在約0.1 mg/天至約50 g/天、約0.1 mg/天至約25 g/天、約0.1 mg/天至約10 g天、約0.1 mg至約3 g/天、或約0.1 mg至約1 g/天之範圍內，呈單次、分次或連續劑量(其劑量可針對患者之體重(以kg為單位)、體表面積(以m2 為單位)及年齡(以年為單位)調節)。醫藥劑之有效量為提供如臨床醫生或其他合格觀測者所述之客觀可鑑別之改善的量。存活及生長之改善表示消退。如本文所使用，術語「劑量有效方式」係指在個體或細胞中產生所要生物效果之活性化合物的量。
應理解，醫藥組合物可連同投與說明書一起包括於容器、包裝或分配器中。
應理解，對於能夠進一步形成鹽的本發明化合物而言，所有此等形式亦涵蓋在所主張的本發明之範疇內。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明之化合物之衍生物，其中親體化合物藉由形成其酸鹽或鹼鹽而改質。在一些實施例中，化合物(例如本文所描述之β-內醯胺化合物或丙磺舒)之醫藥上可接受之鹽亦為化合物之前藥。醫藥上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；以及其類似物。醫藥上可接受之鹽包括由例如無毒無機酸或有機酸形成之親體化合物的習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒鹽包括(但不限於)衍生自無機酸及有機酸之鹽，該等酸選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、依地酸(edetic acid)、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、乙醇醯基對胺苯基胂酸、己基間苯二酚酸、海巴胺酸(hydrabamic)、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、丁二酸、胺磺酸、對胺基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸及通常存在之胺基酸，例如甘胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸等。
醫藥上可接受之鹽之其他實例包括己酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、黏康酸及其類似物。本發明亦涵蓋親體化合物中存在的酸性質子經例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子之金屬離子置換或與諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基還原葡糖胺及其類似者之有機鹼配位所形成的鹽。在鹽形式中，應理解，化合物與鹽之陽離子或陰離子之比率可為1:1，或除1:1外之任何比率，例如3:1、2:1、1:2或1:3。
應理解，對醫藥上可接受之鹽的所有提及皆包括相同鹽如本文所定義之溶劑加合形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型物)。
如本文所使用，術語「前藥」係指當向哺乳動物投與時整個或部分地轉化成靶向化合物(例如本文所描述之β-內醯胺化合物或丙磺舒)之任何藥劑。在一些實施例中，化合物(例如本文所描述之β-內醯胺化合物或丙磺舒)之前藥亦為化合物之醫藥上可接受之鹽。
應理解，本發明之化合物亦可製備為酯，例如醫藥上可接受之酯。舉例而言，化合物中之羧酸官能團可轉化成其對應酯，例如甲酯、乙酯或其他酯。此外，化合物中之醇基可轉化成其對應酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。
化合物或其醫藥上可接受之鹽經口、經鼻、經皮、經肺、經吸入、經頰、舌下、腹膜內、皮下、肌肉內、靜脈內、經直腸、胸膜內、鞘內及非經腸投與。在一個實施例中，化合物經口投與。熟習此項技術者將公認特定投與途徑之優勢。
根據多種因素選擇利用化合物之給藥方案，該等因素包括患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病狀；待治療病狀之嚴重程度；投與途徑；患者之腎臟及肝臟功能；及所採用之特定化合物或其鹽。熟習此項技術之一般醫師或獸醫可容易地確定及開立用於預防、對抗或阻止病狀進展所需之藥物的有效量。
調配及投與本發明之所揭示化合物的技術可見於Remington ： the Science and Practice of Pharmacy , 第19版, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)中。在一實施例中，本文所描述之化合物及其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑組合用於醫藥製劑中。適合的醫藥上可接受之載劑包括惰性固體填充劑或稀釋劑及無菌水溶液或有機溶液。化合物將以足以提供在本文所描述範圍內之所要劑量的量存在於此類醫藥組合物中。
除非另外指明，否則本文所用之所有百分比及比率均以重量計。本發明之其他特徵及優勢自不同實例顯而易見。所提供的實例說明適用於實踐本發明之不同組分及方法。該等實例不限制所主張之本發明。基於本發明，熟習此項技術者可鑑別且採用適用於實踐本發明之其他組分及方法。
在本文所描述之合成流程中，出於簡單起見可描繪化合物之一個特定組態。此類特定組態不應解釋為將本發明限於一種或另一種異構體、互變異構體、區位異構體或立體異構體，其亦不排除異構體、互變異構體、區位異構體或立體異構體之混合物；然而應理解，所給定的異構體、互變異構體、區位異構體或立體異構體與另一種異構體、互變異構體、區位異構體或立體異構體相比可具有更高的活性水準。
藉由上文所描述之方法設計、選擇及/或最佳化之化合物一旦製得，即可使用熟習此項技術者已知之多種分析表徵以判定化合物是否具有生物活性。舉例而言，分子可藉由習知分析，包括但不限於下文描述之彼等分析表徵以判定其是否具有預計活性、結合活性及/或結合特異性。
此外，可使用高通量篩分加速使用此類分析之分析。因而，有可能使用此項技術中已知之技術針對活性快速篩分本文所描述之分子。執行高通量篩分之通用方法描述於例如Devlin (1998)High Throughput Screening , Marcel Dekker；及美國專利第5,763,263號中。高通量分析可使用一或多種不同分析技術，包括(但不限於)下文描述之彼等分析技術。
如本文所用，術語「顆粒材料」係指離散固體、宏觀粒子之聚結物。在一些實施例中，顆粒材料係由粉末或固體物質(例如化學及醫藥工業技術中之常見造粒製程)造粒而製成。在一些實施例中，造粒法涉及細粒聚集成較大顆粒(例如尺寸範圍在0.2 mm與4.0 mm之間的顆粒)。在一些實施例中，造粒法涉及將固體材料撕碎或研磨成更精細顆粒或集結粒。
如本文所用，術語「脆度」係指固體物質在應力或接觸下斷裂較小片之傾向。在一些實施例中，脆度係藉由此項技術中之常見技術(例如藉由USP ＜1216＞中所描述之方法)量測及量化。在一些實施例中，脆度係藉由使用透明轉鼓且在滾揉之前及之後獲取錠劑重量之方法來量測。
如本文所用，術語「總孔隙表面積」係指物體(例如本發明之雙層錠劑)中孔隙表面之總面積。在一些實施例中，總孔隙表面積係藉由此項技術中之常見技術(例如X射線電腦斷層攝影術(X射線 CT))量測。
如本文所用，術語「總孔隙計數」係指物體(例如本發明之雙層錠劑」中孔隙之總量。在一些實施例中，總孔隙計數係藉由此項技術中之常見技術(例如X射線電腦斷層攝影術(X射線 CT))量測。
如本文所用，術語「最大孔隙體積「係指物體(例如，本發明之雙層錠劑)中最大孔隙之體積。在一些實施例中，最大孔隙體積係藉由此項技術中之常見技術(例如X射線電腦斷層攝影術(X射線 CT))量測。
如本文所用，術語「總孔隙體積」係指物體(例如本發明之雙層錠劑)中所有孔隙之總體積。在一些實施例中，總孔隙體積係藉由此項技術中之常見技術(例如X射線電腦斷層攝影術(X射線 CT))量測。
如本文所使用，術語「孔隙率」係指材料中之空隙空間之體積相對於材料之總體積的分率。在一些實施例中，孔隙率係藉由此項技術中之常見技術(例如工業CT掃描)來量測。
在一些實施例中，孔隙率係藉由X射線電腦斷層攝影術(X射線 CT)量測。X射線CT為用於以3D方式可視化及量化材料之內部之非破壞性分析技術。在一例示性程序中，錠劑在掃描期間牢固地保持在X射線透明聚苯乙烯嵌段中。使用GE V|TOME|X M 240kV (GE Sensing and Inspection Technologies, Wunstorf, Germany) X射線CT系統個別掃描錠劑。X射線管能量及電流分別為80 kv及160 μA。掃描由在14微米之解析度下之2400個放射攝影影像(各自進行8個影像之積分以減少影像雜訊)組成。在資料重建構時，使用數位放大因數來達成7.5微米之最終解析度。諸如空氣(空隙)之低衰減材料呈現為暗區。樣本中之較高衰減材料或更緻密區域看起來更亮。使用Volume Graphics VGStudioMAX (v2.2)軟體(Volume Graphics, GmbH, Germany)進行影像、動畫及微結構量化。
如本文所用，術語「對照組合物」係指具有與本發明之雙層錠劑對照參數或處於對照條件下的組合物。在一些實施例中，對照組合物包含與本發明之雙層組合物相同量之丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽及/或β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，對照組合物包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽(例如丙磺舒之商業組合物)。在一些實施例中，對照組合物包含β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如化合物III-2b之商業組合物)。在一些實施例中，對照組合物包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽及β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，對照組合物為對照錠劑，亦即具有與本發明之雙層錠劑對照之參數或處於對照條件下之錠劑。在一些實施例中，對照錠劑包含與本發明之雙層錠劑相同量之丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽及/或β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，對照錠劑為包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽之單層錠劑(例如丙磺舒之商業錠劑)。在一些實施例中，對照錠劑為包含β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽之單層錠劑(例如化合物III-2b之商業錠劑)。在一些實施例中，對照錠劑為包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽及β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽的單層錠劑。在一些實施例中，對照錠劑為藉由與本發明之雙層錠劑相比不同的製程製備之雙層錠劑。在一些實施例中，對照錠劑為藉由具有一或多個與本發明之雙層錠劑相比不同的條件(例如按壓順序、第一道力量及/或第二道力量)之製程製備之雙層錠劑。
在一些實施例中，對照組合物為具有與本發明之雙層錠劑對照之參數或處於對照條件下之懸浮液或溶液。在一些實施例中，對照懸浮液或溶液包含與本發明之雙層懸浮液或溶液相同量之丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽及/或β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，對照懸浮液或溶液包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽(例如丙磺舒之商業懸浮液或溶液)。在一些實施例中，對照懸浮液或溶液包含β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如化合物III-2b之商業懸浮液或溶液)。在一些實施例中，對照懸浮液或溶液包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽及β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，對照組合物為β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽與丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽的組合，其係調配成具有與本發明之雙層錠劑對照參數或處於對照條件下之單獨調配物。在一些實施例中，對照組合物為調配成第一對照錠劑、懸浮液或溶液之β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如化合物III-2b)與調配成第二對照錠劑、懸浮液或溶液之丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽的組合。
本文所引用之所有公開案及專利文獻均以引用的方式併入本文中，其引用程度就如同特定或個別地將各此類公開案或文獻以引用的方式併入本文中一般。公開案及專利文獻之引用不視為承認任何公開案及專利文獻係相關先前技術，且並不構成承認該等公開案及專利文獻之內容或日期。本發明現已以書面描述方式進行描述，熟習此項技術者將認識到本發明可在多種實施例中實施且前述描述及以下實例係出於說明的目的且不限制隨後的申請專利範圍。 實例實例 1. 雙層錠劑之製備
根據圖1至圖3中所描述之製程且根據本文所描述之製程製備本發明之包含500 mg丙磺舒及500 mg化合物III-2b之各種批次雙層錠劑。。
製備丙磺舒塊狀顆粒材料 . 將丙磺舒API及賦形劑(除硬脂酸鎂外)裝載至單罐濕式制粒機碗中且混合。隨後在葉輪旋轉及切碎機旋轉一致的情況下添加造粒溶液(IPA:水)。對於濕式成塊，運行葉輪直至達到終點(當前由運行時間定義)。在裝配有適合的開口尺寸銼磨篩之錐形研磨機中進行顆粒篩分之前對顆粒塊狀物進行經真空及加熱乾燥。添加硬脂酸鎂且進行潤滑。
製備化合物 III-2b 塊狀顆粒材料 . 將化合物III-2b API與賦形劑(除硬脂酸鎂外)在IBC摻合機中混合且進行摻合。向摻合物中添加硬脂酸鎂且進行顆粒內潤滑。經潤滑之摻合物經由一或多個滾筒壓實進行乾式造粒以獲得經壓實帶狀部分。在相同設備內，將帶預擠壓且經由適合尺寸之篩網篩分。添加硬脂酸鎂且經由摻合進行潤滑。
製備雙層錠劑 . 使用安裝有D型橢圓形模具及衝頭組之旋轉式製錠機來對丙磺舒及化合物III-2b塊狀顆粒進行錠劑壓縮。添加第一塊狀顆粒材料且在添加第二塊狀顆粒材料及最終壓縮之前預壓縮。在1381 mg之目標重量及8.2 mm之目標厚度下製造例示性錠劑。在塗覆盤中用Opadry® AMB White 80W68912包衣塗佈錠劑。目標包衣重量增加為每錠劑4% w/w。
所製備之錠劑之組成及物理特性展示於下表1A及表1B中。表 1A
組分 級別 功能 % w/w mg/錠劑
化合物 III-2b 顆粒材料
化合物III-2ba Pharm API 75.0 500.0
微晶纖維素b USP/NF/Ph. Eur. 填充劑 21.0 140.0
交聯羧甲基纖維素鈉 USP/NF/Ph. Eur. 崩解劑 3.0 20.0
顆粒內硬脂酸鎂 NF/Ph. Eur. 潤滑劑 0.5 3.3
顆粒外硬脂酸鎂 NF/Ph. Eur. 潤滑劑 0.5 3.3
層重量       100 666.7
丙磺舒顆粒材料
丙磺舒a Pharm API 70 500.0
微晶纖維素b USP/NF/Ph. Eur. 填充劑 11.9 85.0
單水合乳糖316 USP/NF/Ph. Eur. 填充劑 9.6 68.6
羥丙基纖維素 USP/NF/Ph. Eur. 黏合劑 3 21.4
交聯羧甲基纖維素鈉 NF/Ph. Eur. 崩解劑 5 35.7
顆粒外硬脂酸鎂 NF/Ph. Eur. 潤滑劑 0.5 3.6
層重量       100 714.3
雙層錠劑
雙層錠劑核心重量          1.381 g
包衣Opadry AMB Pharm 膜衣 4.0 0.055 g
雙層錠劑重量          1.436 g
a 假定效能為100%b PH102型；微晶纖維素重量係根據活性藥物物質之效能修正來調節。表 1B
特性 值 / 範圍 / 描述
錠劑拉伸強度/硬度 1.6-2.18 MPa (受輸入顆粒特性(TS)及壓縮壓力影響)
錠劑重量 1.36-1.40 g
錠劑長度 19 mm
錠劑寬度 10.3 mm
錠劑厚度 8.0 - 8.4 mm
錠劑脆度 ＜1.0%
脫模力 在運作中＜ 3 MPa
第1層壓縮力 1.5 kN (0.5-11.5 kN)
第2層壓縮力 11.5 kN (1.5-30 kN)
製程內控制 . 對丙磺舒顆粒進行乾燥失重以確保完全乾燥。對丙磺舒及化合物III-2b顆粒材料兩者執行顆粒均一性。在整個錠劑製造中，檢查錠劑重量均一性、硬度、厚度及脆度以確保在目標重量(單層及錠劑核心)、厚度範圍及適用於進一步處理之硬度下製造錠劑。另外，亦在製程運作期間以規定間隔收集含量均一性之錠劑核心。使用AQL取樣檢驗包衣錠劑之外觀及重量增加。製程內控制之接受準則概述於下表2中。表 2
製程內控制 接受準則
丙磺舒顆粒均一性 第1階段：RSD ≤ 3% w/w 若不符合第1階段，則前進至第2階段測試 第2階段：RSD ≤ 5% w/w
丙磺舒顆粒LOD LOD ≤ 3% w/w
硫培南前藥顆粒均一性 第1階段：RSD ≤ 3% w/w 若不符合第1階段，則前進至第2階段測試 第2階段：RSD ≤ 5% w/w
第1層個別重量(考慮到丙磺舒) 目標：714.3 mg 示警界限(±2.5%)：696.4-732.2 mg 處置界限(±5%)： 678.6-750.0 mg
第1層個別重量(考慮到硫培南前藥) 目標：666.7 mg 示警界限(±2.5%)：650.0-683.4 mg 處置界限(±5%)： 633.4-700.0 mg
第1層平均重量(10次計數)(考慮到丙磺舒) 目標：714.3 mg 示警界限(±1.5%)：703.6-725.0 mg 處置界限(±3%)：692.9 - 735.7 mg
第1層平均重量(10次計數)(考慮到硫培南前藥) 目標：666.7 mg 示警界限(±1.5%)：656.7-676.7 mg 處置界限(±3%)：646.7-688.7 mg
個別錠劑核心重量 目標：1381 mg 示警界限(±2.5%)：1346.5-1415.5 mg 處置界限(±5%)：1312.0-1450.1 mg
平均錠劑核心重量(10次計數) 目標：1381 mg 示警界限(±1.5%)：1360.3-1401.7 mg 處置界限(±3%)：1339.6-1422.4 mg
錠劑厚度 目標：8.2 mm；範圍8.0至8.4 mm
硬度 目標：150-250 N
脆度(USP ＜1216＞) NMT 1.0% w/w
錠劑核心含量均一性 對於n=30之樣本大小，比較關於通過USP ＜905＞之90%信賴/95%機率的ASTM E2709/E2810表之所有結果
包衣錠劑重量增加 目標：4% w/w
包衣錠劑目視檢驗 白色至灰白色或粉色橢圓形錠劑
實例 2. 雙層錠劑之活體外釋放特徵
使用符合USP ＜711＞的方法(具有下表3中所示之條件)測試根據實例1中所描述之程序製備之雙層錠劑的活體外釋放特徵且藉由HPLCUV (具有下表4中所示之HPLC操作條件)分析。表 3
設備 USP設備II (槳葉)
培養基溫度 37℃
取樣量 2.5 mL
旋轉速度 75 RPM
培養基容積 900 mL
溶解介質 磷酸鹽緩衝液pH 6.8
取樣時間 5、10、15、20、30、45及60分鐘
表 4
管柱 Waters X-Select HSS C18, 30 mm × 3.0 mm i.d. 3.5 µm或等效物
流動速率 2.0 mL/min
管柱溫度 30℃
注射量 20 µL
移動相A 0.1%甲酸水溶液
移動相B 0.1%甲酸於乙腈中
自動取樣器溫度 5℃
偵測 UV 288 nm
運行時間 5分鐘
梯度 時間(min) %A %B 梯度類型
0 95 5 初始
3.3 5 95 直線
3.4 95 5 步長
5.0 95 5 再平衡
測試之詳細程序描述於下文中。
溶解介質 . 準確地將68 g磷酸二氫鉀稱量至10L燒瓶中且用適當容積之水溶解。用水使總容積為10公升且充分混合。調節至pH 6.8。
標準溶液 . 準確地將27.5 mg化合物III-2b及27.5 mg丙磺舒參考標準品稱量至琥珀色50 mL量瓶中。添加約30mL溶解介質且對燒瓶進行音波處理直至標準品完全溶解為止。用溶解介質稀釋燒瓶至一定體積且充分混合。
測試程序 . 根據表3建立溶解浴。將900 mL溶解介質轉移至各容器中且確保溶解介質平衡至37℃。將錠劑轉移至各容器(N=6)中且開始溶解。在根據表3之各指定時間點自容器去除一定容積之培養基(2.5 mL)。過濾樣本溶液且將其添加至HPLC小瓶中以根據表4對參考標準溶液進行分析。
計算 . 計算標準品中化合物III-2b及丙磺舒之反應因數(RF)：
Figure 02_image041
其中：
AR = 化合物III-2b或丙磺舒之面積
WR = 化合物III-2b或丙磺舒標準品之重量(mg)
P = 十進位格式之參考標準品之純度(例如，100.0% =1.00)
D = 標準品之稀釋因數
計算在各時間點溶解之化合物III-2b及丙磺舒之含量(mg)：
Figure 02_image043
其中：
An = 樣本中化合物III-2b或丙磺舒在抽取點「n 」之峰值面積反應
RF AVG = 來自各樣本之定標標準品之化合物III-2b或丙磺舒之平均標準反應因數
V = 培養基之初始容積=900 mL
PV Cn = 抽拉量(mL) = 含量(mg)
計算在各時間點溶解之化合物III-2b及丙磺舒之百分比：
Figure 02_image045
其中：
LC = 標示量500 mg化合物III-2b及500 mg丙磺舒
「Cn」 = 在各時間點化合物III-2b及丙磺舒之含量(mg)
方法驗證 . 已驗證藉由HPLCUV之分析。所評估之參數、接受準則及結果呈現於表5中且符合ICH Q2要求。驗證該方法之預期目的。 表5
參數 接受準則 結果
特異性 化合物III-2b及丙磺舒之溶離區域中無干擾峰值＞1% 化合物III-2b及丙磺舒之溶離區域中無干擾峰值＞1%
準確度 在各水準下之回收率在標稱濃度之50%至120%範圍內應為95%至105% 化合物 III-2b 50% = 96.5% 100% = 97.3% 120% = 97.3%丙磺舒 50% = 104.4% 100% = 100.2% 120% = 99.0%
精確度 RSD% ≤2.0% 化合物III-2b RSD% = 0.2% 丙磺舒RSD% = 0.3%
過濾器適用性 回收%在95%至105%內 化合物 III-2b 99.3%，99.6%丙磺舒 99.2%，99.8%
藉由表6A中所展示之第一及第二壓縮力製備若干例示性批次之雙層錠劑。例示性批次之雙層錠劑之活體外釋放特徵展示於下表6B及圖4A至圖4D中。表 6A
   第一壓縮力(kN) 第二壓縮力(kN)
第1批 0.94 13.12
第2批 0.51 8.34
第3批 2.12 12.65
第4批 2.77 15.51
第5批 2.18 14.27
第6批 2.56 13.22
表 6B
取樣時間 (min) 第1批 第2批 第3批
所釋放化合物III-2b (%) 所釋放丙磺舒(%) 所釋放化合物III-2b (%) 所釋放丙磺舒(%) 所釋放化合物III-2b (%) 所釋放丙磺舒(%)
5 47 41 52 43 54 37
10 71 87 74 86 77 75
15 84 96 84 98 87 96
20 92 97 89 100 93 97
30 100 97 95 101 98 98
45 102 97 96 101 100 99
60 102 97 97 102 102 99
取樣時間 (min) 第4批 第5批 第6批
所釋放化合物III-2b (%) 所釋放丙磺舒(%) 所釋放化合物III-2b (%) 所釋放丙磺舒(%) 所釋放化合物III-2b (%) 所釋放丙磺舒(%)
5 40 25 47 28 47 30
10 63 66 71 71 70 72
15 74 92 82 94 81 94
20 80 99 89 98 87 98
30 87 100 95 100 93 99
45 91 101 99 100 97 100
60 93 101 100 101 98 101
實例 3. 按壓力對雙層錠劑之物理特性之作用
根據實例1中所描述之程序且用各種第一及第二按壓力(下表7A中所示)製備雙層錠劑。表 7A
錠劑樣本 # 第一道力量 (kN) 第二道力量 (kN)
1 1.50 11.50
2 11.50 1.50
3 1.25 30.00
4 2.00 20.00
5 1.25 15.00
6 0.50 10.00
7 1.25 5.00
該等表由X射線電腦斷層攝影術(X射線 CT)表徵，且隨後量化所收集之資料。X射線CT為用於以3D方式可視化及量化材料之內部之非破壞性分析技術。錠劑在掃描期間牢固地保持在X射線透明聚苯乙烯嵌段中。使用GE V|TOME|X M 240kV (GE Sensing and Inspection Technologies, Wunstorf, Germany) X射線CT系統個別掃描錠劑。X射線管能量及電流分別為80 kv及160 μA。掃描由在14微米之解析度下之2400個放射攝影影像(各自進行8個影像之積分以減少影像雜訊)組成。在資料重建構時，使用數位放大因數來達成7.5微米之最終解析度。諸如空氣(空隙)之低衰減材料呈現為暗區。樣本中之較高衰減材料或更緻密區域看起來更亮。使用Volume Graphics VGStudioMAX (v2.2)軟體(Volume Graphics, GmbH, Germany)進行影像、動畫及微結構量化。錠劑之物理特徵展示於圖5A至圖5F中。例示性批次之雙層錠劑(藉由2.06 kN之第一壓縮力及25.69 kN之第二壓縮力製備)之活體外釋放特徵展示於圖5G及表7B中。表 7B
取樣時間(min) 所釋放化合物III-2b (%) 所釋放丙磺舒(%)
5 36 19
10 60 50
15 72 77
20 79 93
30 86 98
45 91 99
60 94 99
實例 4 ：藉由相同投與途徑投與 β- 內醯胺化合物及丙磺舒之作用。
在兩個單獨研究中正常及健康個體給與β-內醯胺化合物(化合物III-2b；硫培南前藥)及丙磺舒。在第1號研究中，向個體投與500 mg呈用於口服懸浮液之散劑形式之硫培南前藥且同時給藥以單層錠劑形式提供之500 mg丙磺舒。在第2號研究中，以雙層錠劑形式向個體投與500 mg硫培南前藥及500 mg丙磺舒。兩個研究之結果展示於圖6至圖9中及下表8。表 8
   AUClast ng·hr/ml
禁食 進食
第 1 號研究 4325.9 6592.8
第 2 號研究 5099.5 7336.4
差異 ( 增加 %) 773.6 (17.9%) 743.6 (11.3%)
觀測到，相對於以單獨調配物形式給藥各藥劑，以雙層錠劑形式投與硫培南前藥及丙磺舒使得血液中之硫培南量提高。
相對於以與單層錠劑中之丙磺舒一起投與之瓶中之散劑形式遞送之相同量的硫培南前藥，在禁食狀態下以雙層錠劑形式投與硫培南前藥及丙磺舒之組合使得血液中之硫培南量提高17.9%，如藉由曲線下面積所量測。
類似地，相對於以與單層錠劑中之丙磺舒一起投與之瓶中之散劑形式遞送之相同量的硫培南前藥，在進食狀態下以雙層錠劑形式投與硫培南前藥及丙磺舒之組合使得血液中之硫培南量提高11.3%，如藉由曲線下面積所量測。 等效物
應理解，本發明可體現於其他特定形式中，而不脫離其精神或必需特徵。因此，前述實施例應在所有態樣中視為說明性的而非限制本文所描述之本發明。因此，本發明之範疇由隨附申請專利範圍而非前述描述指示，且本文意欲涵蓋申請專利範圍等效物之含義及範圍內出現之所有變化。
圖 1 為描述製備丙磺舒之顆粒材料之例示性製程的圖式。
圖 2 為描述製備化合物III-2b之顆粒材料之例示性製程的圖式。
圖 3 為描述製備本發明之雙層錠劑之例示性製程的圖式。
圖 4A 至圖 4D 為比較本發明之雙層錠劑之例示性批料及對照組合物之活體外釋放特徵的一組圖式。圖4A為比較第1至3批之雙層錠劑之丙磺舒及丙磺舒之對照商業錠劑之活體外釋放之圖式。圖4B為展示第4批雙層錠劑之β-內醯胺化合物(化合物III-2b)及丙磺舒之活體外釋放之圖式。圖4C 為展示第5批雙層錠劑之β-內醯胺化合物(化合物III-2b)及丙磺舒之活體外釋放之圖式。圖4D為展示第6批雙層錠劑之β-內醯胺化合物(化合物III-2b)及丙磺舒之活體外釋放之圖式。
圖 5A 至圖 5G 為比較用各種第一及第二壓縮力製備之雙層錠劑之若干物理特性及活體外釋放特徵的一組圖式。圖5A為比較雙層錠劑之總體積的圖式。圖5B為比較雙層錠劑之孔隙率的圖式。圖5C為比較雙層錠劑之總孔隙表面積之圖式。圖5D為比較雙層錠劑之總孔隙計數的圖式。圖5E為比較雙層錠劑之最大孔隙之體積的圖式。圖5F為比較雙層錠劑之最大孔隙與總孔隙之間的體積比之圖式。圖5G為展示藉由高壓縮力製備之雙層錠劑之例示性批料之活體外釋放特徵的圖式。
圖 6 為展示在空腹狀態下以雙層錠劑形式(與單獨調配物相比)投與β-內醯胺化合物(化合物III-2b)及丙磺舒對β-內醯胺化合物(化合物IIb)之血漿水平之作用的圖式。
圖 7 為展示在進食狀態下以雙層錠劑形式(與單獨調配物相比)投與β-內醯胺化合物(化合物III-2b)及丙磺舒對β-內醯胺化合物(化合物IIb)之血漿水平之作用的圖式。
圖 8 為展示以雙層錠劑形式(與單獨調配物相比)投與β-內醯胺化合物(化合物III-2b)及丙磺舒對β-內醯胺化合物(化合物IIb)之曲線下面積(AUC)之作用的圖式。
圖 9 為展示以雙層錠劑形式(與單獨調配物相比)投與β-內醯胺化合物(化合物III-2b)及丙磺舒對β-內醯胺化合物(化合物III-2b)之最大血漿濃度(Cmax )之作用的圖式。

Claims (90)

  1. 一種雙層錠劑，其包含： 第一層，其包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽；及 第二層，其包含β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如前述請求項之雙層錠劑，其中： 該第一層包含20 mg至約5 g、約50 mg至約2 g、約80 mg至約1 g、約100 mg至約900 mg、約200 mg至約800 mg、約300 mg至約700 mg、約400 mg至約600 mg、約450 mg至約550 mg、或約480 mg至約520 mg丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽；及 該第二層包含20 mg至約5 g、約50 mg至約2 g、約80 mg至約1 g、約100 mg至約900 mg、約200 mg至約800 mg、約300 mg至約700 mg、約400 mg至約600 mg、約450 mg至約550 mg、或約480 mg至約520 mg β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其中： 該第一層包含約500 mg丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽；及 該第二層包含約500 mg β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其中該雙層錠劑之該第一層包含約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1 g丙磺舒。
  5. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其中該雙層錠劑之該第一層包含約500 mg丙磺舒。
  6. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其中該第二層包含：
    Figure 03_image047
    (化合物III-2)、
    Figure 03_image049
    (化合物III-2a)，或
    Figure 03_image051
    (化合物III-2b)。
  7. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其中該第二層包含化合物III-2b。
  8. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其中該雙層錠劑之該第二層包含約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或約1 g化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b。
  9. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其中該雙層錠劑之該第二層包含約500 mg化合物III-2、化合物III-2a或化合物III-2b。
  10. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其進一步包含選自以下之醫藥賦形劑中之一或多者：纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、單水合乳糖及羥丙基纖維素。
  11. 一種雙層錠劑，其包含： 第一層，其包含約500 mg丙磺舒；及 第二層，其包含約500 mg化合物III-2b。
  12. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其進一步包含： 約220 mg至約230 mg微晶纖維素，較佳約225 mg微晶纖維素； 約50 mg至約60 mg交聯羧甲基纖維素鈉，較佳約56 mg交聯羧甲基纖維素鈉； 約3 mg至約4 mg顆粒內硬脂酸鎂，較佳約3.3 mg顆粒內硬脂酸鎂； 約6 mg至約8 mg顆粒外硬脂酸鎂，較佳約6.9 mg顆粒外硬脂酸鎂； 約65 mg至約75 mg單水合乳糖316，較佳約69 mg單水合乳糖316；及 約20 mg至約23 mg羥丙基纖維素，較佳約21.4 mg羥丙基纖維素。
  13. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於具有白色、黃色、粉紅色或其間之任何色彩。
  14. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於具有橢圓形形狀。
  15. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於具有約19±10 mm、約19±9 mm、約19±8 mm、約19±7 mm、約19±6 mm、約19±5 mm、約19±4 mm、約19±3 mm、約19±2 mm、約19±1 mm、約19±0.8 mm、約19±0.6 mm、約19±0.5 mm、約19±0.4 mm、約19±0.3 mm、約19±0.2 mm、或約19±0.1 mm之長度。
  16. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於具有約10.3±20 mm、約10.3±18 mm、約10.3±16 mm、約10.3±14 mm、約10.3±12 mm、約10.3±10 mm、約10.3±9 mm、約10.3±8 mm、約10.3±7 mm、約10.3±6 mm、約10.3±5 mm、約10.3±4 mm、約10.3±3 mm、約10.3±2 mm、約10.3±1 mm、約10.3±0.8 mm、約10.3±0.6 mm、約10.3±0.5 mm、約10.3±0.4 mm、約10.3±0.3 mm、約10.3±0.2 mm、或約10.3±0.1 mm之寬度。
  17. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於具有約8.2±20 mm、約8.2±18 mm、約8.2±16 mm、約8.2±14 mm、約8.2±12 mm、約8.2±10 mm、約8.2±9 mm、約8.2±8 mm、約8.2±7 mm、約8.2±6 mm、約8.2±5 mm、約8.2±4 mm、約8.2±3 mm、約8.2±2 mm、約8.2±1 mm、約8.2±0.8 mm、約8.2±0.6 mm、約8.2±0.5 mm、約8.2±0.4 mm、約8.2±0.3 mm、或約8.2±0.2 mm之厚度。
  18. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於具有大於約80 N、大於約85 N、大於約90 N、大於約95 N、大於約100 N、大於約105 N、大於約110 N、大於約115 N、大於約120 N、大於約125 N、大於約130 N、大於約140 N、大於約150 N、大於約160 N、大於約170 N、大於約180 N、大於約190 N、大於約200 N、大於約220 N、大於約240 N、大於約260 N、大於約270 N、大於約280 N、大於約290 N、或大於約300 N之硬度。
  19. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於具有小於約1%、小於約0.9%、小於約0.8%、小於約0.7%、小於約0.6%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%或小於約0.1%之脆度。
  20. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於具有小於約0.1%、小於約0.09%、小於約0.08%、小於約0.07%、小於約0.06%、小於約0.05%、小於約0.04%、小於約0.03%、小於約0.02%或小於約0.01%之脆度。
  21. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於具有小於2000 mm3 、小於約1900 mm3 、小於約1800 mm3 、小於約1700 mm3 、小於約1600 mm3 、小於約1500 mm3 、小於約1400 mm3 、小於約1300 mm3 、小於約1250 mm3 、小於約1240 mm3 、小於約1230 mm3 、小於約1220 mm3 、小於約1210 mm3 、小於約1200 mm3 、小於約1190 mm3 、小於約1180 mm3 、小於約1170 mm3 、小於約1160 mm3 、小於約1150 mm3 、小於約1140 mm3 、小於約1130 mm3 、小於約1120 mm3 、小於約1110 mm3 、小於約1080 mm3 、小於約1060 mm3 、小於約1040 mm3 、小於約1020 mm3 、或小於約1010 mm3 之總體積。
  22. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於具有小於約20%、小於約15%、小於約10%、小於約9%、小於約8%、小於約7%、小於約6%、小於約5%、小於約4%、小於約3%、小於約2%、小於約1.8%、小於約1.6%、小於約1.4%、小於約1.2%、小於約1%、小於約0.9%、小於約0.8%、小於約0.7%、小於約0.6%、小於約0.5%、小於約0.4%、小於約0.3%、小於約0.2%、或小於約0.1%之孔隙率。
  23. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於具有小於約5,000,000 mm2 、小於約4,000,000 mm2 、小於約3,000,000 mm2 、小於約2,000,000 mm2 、小於約1,000,000 mm2 、小於約900,000 mm2 、小於約800,000 mm2 、小於約700,000 mm2 、小於約600,000 mm2 、小於約500,000 mm2 、小於約400,000 mm2 、小於約300,000 mm2 、小於約200,000 mm2 、小於約100,000 mm2 、小於約90,000 mm2 、小於約80,000 mm2 、小於約70,000 mm2 、小於約60,000 mm2 、小於約50,000 mm2 、小於約40,000 mm2 、小於約30,000 mm2 、小於約20,000 mm2 、小於約10,000 mm2 、小於約9,000 mm2 、小於約8,000 mm2 、小於約7,000 mm2 、小於約6,000 mm2 、小於約5,000 mm2 、小於約4900 mm2 、小於約4800 mm2 、小於約4700 mm2 、小於約4600 mm2 、小於約4500 mm2 、小於約4400 mm2 、小於約4300 mm2 、小於約4200 mm2 、小於約4100 mm2 、小於約4,000 mm2 、小於約3900 mm2 、小於約3800 mm2 、小於約3700 mm2 、小於約3600 mm2 、小於約3500 mm2 、小於約3400 mm2 、小於約3300 mm2 、小於約3200 mm2 、小於約3100 mm2 、小於約3,000 mm2 、小於約2900 mm2 、小於約2800 mm2 、小於約2700 mm2 、小於約2600 mm2 、小於約2500 mm2 、小於約2400 mm2 、小於約2300 mm2 、小於約2200 mm2 、小於約2100 mm2 、小於約2,000 mm2 、小於約1900 mm2 、小於約1800 mm2 、小於約1700 mm2 、小於約1600 mm2 、小於約1500 mm2 、小於約1400 mm2 、小於約1300 mm2 、小於約1200 mm2 、小於約1100 mm2 、或小於約1,000 mm2 之總孔隙表面積。
  24. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於具有約1,000,000或更小、約900,000或更小、約800,000或更小、約700,000或更小、約600,000或更小、約500,000或更小、約400,000或更小、約390,000或更小、約380,000或更小、約370,000或更小、約360,000或更小、約350,000或更小、約340,000或更小、約330,000或更小、約320,000或更小、約310,000或更小、約300,000或更小、約290,000或更小、約280,000或更小、約270,000或更小、約260,000或更小、約250,000或更小、約240,000或更小、約230,000或更小、約220,000或更小、約210,000或更小、約200,000或更小、約190,000或更小、約180,000或更小、約170,000或更小、約160,000或更小、約150,000或更小、約140,000或更小、約130,000或更小、約120,000或更小、約110,000或更小、約100,000或更小、約90,000或更小、約80,000或更小、約70,000或更小、約60,000或更小、約50,000或更小、約40,000或更小、約30,000或更小、約20,000或更小、約10,000或更小、約9,000或更小、約8,000或更小、約7,000或更小、約6,000或更小、或約5,000或更小之總孔隙計數。
  25. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於具有約10 mm3 或更小、約9 mm3 或更小、約8 mm3 或更小、約7 mm3 或更小、約6 mm3 或更小、約5 mm3 或更小、約4 mm3 或更小、約3 mm3 或更小、約2 mm3 或更小、約1.9 mm3 或更小、約1.8 mm3 或更小、約1.7 mm3 或更小、約1.6 mm3 或更小、約1.5 mm3 或更小、約1.4 mm3 或更小、約1.3 mm3 或更小、約1.2 mm3 或更小、約1.1 mm3 或更小、約1.0 mm3 或更小、約0.95 mm3 或更小、約0.90 mm3 或更小、約0.85 mm3 或更小、約0.80 mm3 或更小、約0.75 mm3 或更小、約0.70 mm3 或更小、約0.65 mm3 或更小、約0.60 mm3 或更小、約0.55 mm3 或更小、約0.50 mm3 或更小、約0.45 mm3 或更小、約0.40 mm3 或更小、約0.35 mm3 或更小、約0.30 mm3 或更小、約0.25 mm3 或更小、約0.20 mm3 或更小、約0.15 mm3 或更小、約0.10 mm3 或更小、約0.09 mm3 或更小、約0.08 mm3 或更小、約0.07 mm3 或更小、約0.06 mm3 或更小、約0.05 mm3 或更小、約0.04 mm3 或更小、約0.03 mm3 或更小、約0.02 mm3 或更小、或約0.01 mm3 之最大孔隙體積。
  26. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於該最大孔隙體積與總孔隙體積之間的比率為約80%或更小、約70%或更小、約60%或更小、約50%或更小、約40%或更小、約30%或更小、約20%或更小、約19%或更小、約18%或更小、約17%或更小、約16%或更小、約15%或更小、約14%或更小、約13%或更小、約12%或更小、約11%或更小、約10%或更小、約9%或更小、約8%或更小、約7%或更小、約6%或更小、約5%或更小、約4%或更小、約3%或更小、約2%或更小、或約1%或更小。
  27. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放該雙層錠劑中約40±20%、約40±18%、約40±16%、約40±14%、約40±12%、約40±10%、約40±9%、約40±8%、約40±7%、約40±6%、約40±5%、約40±4%、約40±3%、約40±2%、或約40±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放該雙層錠劑中約63±20%、約63±18%、約63±16%、約63±14%、約63±12%、約63±10%、約63±9%、約63±8%、約63±7%、約63±6%、約63±5%、約63±4%、約63±3%、約63±2%、或約63±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽； 在約15分鐘內釋放該雙層錠劑中約74±10%、約74±9%、約74±8%、約74±7%、約74±6%、約74±5%、約74±4%、約74±3%、約74±2%或約74±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽； 在約20分鐘內釋放該雙層錠劑中約80±10%、約80±9%、約80±8%、約80±7%、約80±6%、約80±5%、約80±4%、約80±3%、約80±2%或約80±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽； 在約30分鐘內釋放該雙層錠劑中約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%或約87±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽；及 在約45分鐘內釋放該雙層錠劑中約91±5%、約91±4%、約91±3%、約91±2%或約91±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  28. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放該雙層錠劑中約47±20%、約47±18%、約47±16%、約47±14%、約47±12%、約47±10%、約47±9%、約47±8%、約47±7%、約47±6%、約47±5%、約47±4%、約47±3%、約47±2%、或約47±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放該雙層錠劑中約71±20%、約71±18%、約71±16%、約71±14%、約71±12%、約71±10%、約71±9%、約71±8%、約71±7%、約71±6%、約71±5%、約71±4%、約71±3%、約71±2%、或約71±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽； 在約15分鐘內釋放該雙層錠劑中約82±10%、約82±9%、約82±8%、約82±7%、約82±6%、約82±5%、約82±4%、約82±3%、約82±2%或約82±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽； 在約20分鐘內釋放該雙層錠劑中約89±10%、約89±9%、約89±8%、約89±7%、約89±6%、約89±5%、約89±4%、約89±3%、約89±2%或約89±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽；及 在約30分鐘內釋放該雙層錠劑中約95±5%、約95±4%、約95±3%、約95±2%或約95±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  29. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放該雙層錠劑中約47±20%、約47±18%、約47±16%、約47±14%、約47±12%、約47±10%、約47±9%、約47±8%、約47±7%、約47±6%、約47±5%、約47±4%、約47±3%、約47±2%、或約47±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放該雙層錠劑中約70±20%、約70±18%、約70±16%、約70±14%、約70±12%、約70±10%、約70±9%、約70±8%、約70±7%、約70±6%、約70±5%、約70±4%、約70±3%、約70±2%、或約70±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽； 在約15分鐘內釋放該雙層錠劑中約81±10%、約81±9%、約81±8%、約81±7%、約81±6%、約81±5%、約81±4%、約81±3%、約81±2%或約81±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽； 在約20分鐘內釋放該雙層錠劑中約87±10%、約87±9%、約87±8%、約87±7%、約87±6%、約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%或約87±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽；及 在約30分鐘內釋放該雙層錠劑中約93±5%、約93±4%、約93±3%、約93±2%或約93±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  30. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放該雙層錠劑中約47±20%、約47±18%、約47±16%、約47±14%、約47±12%、約47±10%、約47±9%、約47±8%、約47±7%、約47±6%、約47±5%、約47±4%、約47±3%、約47±2%、或約47±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放該雙層錠劑中約71±20%、約71±18%、約71±16%、約71±14%、約71±12%、約71±10%、約71±9%、約71±8%、約71±7%、約71±6%、約71±5%、約71±4%、約71±3%、約71±2%、或約71±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽； 在約15分鐘內釋放該雙層錠劑中約84±10%、約84±9%、約84±8%、約84±7%、約84±6%、約84±5%、約84±4%、約84±3%、約84±2%或約84±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽；及 在約20分鐘內釋放該雙層錠劑中約92±10%、約92±9%、約92±8%、約92±7%、約92±6%、約92±5%、約92±4%、約92±3%、約92±2%或約92±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  31. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放該雙層錠劑中約52±20%、約52±18%、約52±16%、約52±14%、約52±12%、約52±10%、約52±9%、約52±8%、約52±7%、約52±6%、約52±5%、約52±4%、約52±3%、約52±2%、或約52±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放該雙層錠劑中約74±20%、約74±18%、約74±16%、約74±14%、約74±12%、約74±10%、約74±9%、約74±8%、約74±7%、約74±6%、約74±5%、約74±4%、約74±3%、約74±2%或約74±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽； 在約15分鐘內釋放該雙層錠劑中約84±10%、約84±9%、約84±8%、約84±7%、約84±6%、約84±5%、約84±4%、約84±3%、約84±2%或約84±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽； 在約20分鐘內釋放該雙層錠劑中約89±10%、約89±9%、約89±8%、約89±7%、約89±6%、約89±5%、約89±4%、約89±3%、約89±2%或約89±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽；及 在約30分鐘內釋放該雙層錠劑中約95±5%、約95±4%、約95±3%、約95±2%或約95±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  32. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放該雙層錠劑中約53±20%、約53±18%、約53±16%、約53±14%、約53±12%、約53±10%、約53±9%、約53±8%、約53±7%、約53±6%、約53±5%、約53±4%、約53±3%、約53±2%、或約53±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放該雙層錠劑中約77±20%、約77±18%、約77±16%、約77±14%、約77±12%、約77±10%、約77±9%、約77±8%、約77±7%、約77±6%、約77±5%、約77±4%、約77±3%、約77±2%、或約77±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽； 在約15分鐘內釋放該雙層錠劑中約87±10%、約87±9%、約87±8%、約87±7%、約87±6%、約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%或約87±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽； 在約20分鐘內釋放該雙層錠劑中約93±5%、約93±4%、約93±3%、約93±2%或約93±1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽；及 在約30分鐘內釋放該雙層錠劑中約98±2%、約98±1.8%、約98±1.6%、約98±1.4%、約98±1.2%、約98±1%、約98±0.9%、約98±0.8%、約98±0.7%、約98±0.6%、約98±0.5%、約98±0.4%、約98±0.3%、約98±0.2%、或約98±0.1% β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  33. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放該雙層錠劑中約25±10%、約25±9%、約25±8%、約25±7%、約25±6%、約25±5%、約25±4%、約25±3%、約25±2%或約25±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放該雙層錠劑中約66±10%、約66±9%、約66±8%、約66±7%、約66±6%、約66±5%、約66±4%、約66±3%、約66±2%或約66±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽；及 在約15分鐘內釋放該雙層錠劑中約92±2%、約92±1.8%、約92±1.6%、約92±1.4%、約92±1.2%、約92±1%、約92±0.9%、約92±0.8%、約92±0.7%、約92±0.6%、約92±0.5%、約92±0.4%、約92±0.3%、約92±0.2%或約92±0.1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽。
  34. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放該雙層錠劑中約28±10%、約28±9%、約28±8%、約28±7%、約28±6%、約28±5%、約28±4%、約28±3%、約28±2%或約28±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放該雙層錠劑中約71±10%、約71±9%、約71±8%、約71±7%、約71±6%、約71±5%、約71±4%、約71±3%、約71±2%或約71±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽；及 在約15分鐘內釋放該雙層錠劑中約94±2%、約94±1.8%、約94±1.6%、約94±1.4%、約94±1.2%、約94±1%、約94±0.9%、約94±0.8%、約94±0.7%、約94±0.6%、約94±0.5%、約94±0.4%、約94±0.3%、約94±0.2%或約94±0.1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽。
  35. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放該雙層錠劑中約30±10%、約30±9%、約30±8%、約30±7%、約30±6%、約30±5%、約30±4%、約30±3%、約30±2%或約30±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放該雙層錠劑中約72±10%、約72±9%、約72±8%、約72±7%、約72±6%、約72±5%、約72±4%、約72±3%、約72±2%或約72±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽；及 在約15分鐘內釋放該雙層錠劑中約94±2%、約94±1.8%、約94±1.6%、約94±1.4%、約94±1.2%、約94±1%、約94±0.9%、約94±0.8%、約94±0.7%、約94±0.6%、約94±0.5%、約94±0.4%、約94±0.3%、約94±0.2%或約94±0.1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽。
  36. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放該雙層錠劑中約41±10%、約41±9%、約41±8%、約41±7%、約41±6%、約41±5%、約41±4%、約41±3%、約41±2%或約41±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放該雙層錠劑中約87±10%、約87±9%、約87±8%、約87±7%、約87±6%、約87±5%、約87±4%、約87±3%、約87±2%或約87±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽；及 在約15分鐘內釋放該雙層錠劑中約96±2%、約96±1.8%、約96±1.6%、約96±1.4%、約96±1.2%、約96±1%、約96±0.9%、約96±0.8%、約96±0.7%、約96±0.6%、約96±0.5%、約96±0.4%、約96±0.3%、約96±0.2%或約96±0.1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽。
  37. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放該雙層錠劑中約43±10%、約43±9%、約43±8%、約43±7%、約43±6%、約43±5%、約43±4%、約43±3%、約43±2%或約43±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放該雙層錠劑中約86±10%、約86±9%、約86±8%、約86±7%、約86±6%、約86±5%、約86±4%、約86±3%、約86±2%或約86±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽；及 在約15分鐘內釋放該雙層錠劑中約98±2%、約98±1.8%、約98±1.6%、約98±1.4%、約98±1.2%、約98±1%、約98±0.9%、約98±0.8%、約98±0.7%、約98±0.6%、約98±0.5%、約98±0.4%、約98±0.3%、約98±0.2%或約98±0.1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽。
  38. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其組態在於進行如下釋放： 在約5分鐘內釋放該雙層錠劑中約37±10%、約37±9%、約37±8%、約37±7%、約37±6%、約37±5%、約37±4%、約37±3%、約37±2%或約37±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽； 在約10分鐘內釋放該雙層錠劑中約75±10%、約75±9%、約75±8%、約75±7%、約75±6%、約75±5%、約75±4%、約75±3%、約75±2%或約75±1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽；及 在約15分鐘內釋放該雙層錠劑中約96±2%、約96±1.8%、約96±1.6%、約96±1.4%、約96±1.2%、約96±1%、約96±0.9%、約96±0.8%、約96±0.7%、約96±0.6%、約96±0.5%、約96±0.4%、約96±0.3%、約96±0.2%或約96±0.1%丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽。
  39. 一種製備雙層錠劑之方法，其包含： i)用第一道力量壓縮包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽的第一顆粒材料，由此形成預壓縮第一層； ii)向該預壓縮第一層添加包含β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽的第二顆粒材料； iii)用第二道力量壓縮該預壓縮第一層及該第二顆粒材料，由此形成預塗佈雙層錠劑。
  40. 如前述請求項中任一項之方法，其中該第一顆粒材料係由粉末或固體丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽與一或多種賦形劑之混合物造粒而製成。
  41. 如前述請求項中任一項之方法，其中該第二顆粒材料係由粉末或固體β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種賦形劑之混合物造粒而製成。
  42. 如前述請求項中任一項之方法，其中粉末或固體β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種賦形劑之顆粒狀混合物經進一步壓實，由此形成經壓實帶狀部分。
  43. 如前述請求項中任一項之方法，其中該經壓實帶狀部分通過一或多個適合尺寸之篩網進一步造粒、擠壓及/或篩分。
  44. 如前述請求項中任一項之方法，其中該壓實步驟及該造粒、擠壓及/或篩分步驟重複一或多次。
  45. 如前述請求項中任一項之方法，其中該第一道力量為約20 kN或更小、約19 kN或更小、約18 kN或更小、約17 kN或更小、約16 kN或更小、約15 kN或更小、約14.5 kN或更小、約14 kN或更小、約13.5 kN或更小、約13 kN或更小、約12.5 kN或更小、約12 kN或更小、約11.5 kN或更小、約11 kN或更小、約10.5 kN或更小、約10 kN或更小、約9.5 kN或更小、約9 kN或更小、約8.5 kN或更小、約8 kN或更小、約7.5 kN或更小、約7 kN或更小、約6.5 kN或更小、約6 kN或更小、約5.5 kN或更小、約5 kN或更小、約4.5 kN或更小、約4 kN或更小、約3.5 kN或更小、約3 kN或更小、約2.5 kN或更小、約2 kN或更小、約1.5 kN或更小、約1 kN或更小、或約0.5 kN或更小。
  46. 如前述請求項中任一項之方法，其中該第二道力量為約50 kN或更小、約45 kN或更小、約40 kN或更小、約39 kN或更小、約38 kN或更小、約37 kN或更小、約36 kN或更小、約35 kN或更小、約34 kN或更小、約33 kN或更小、約32 kN或更小、約31 kN或更小、約30 kN或更小、約29 kN或更小、約28 kN或更小、約27 kN或更小、約26 kN或更小、約25 kN或更小、約20 kN或更小、約15 kN或更小、約10 kN或更小、約9 kN或更小、約8 kN或更小、約7 kN或更小、約6 kN或更小、約5 kN或更小、約4 kN或更小、約3 kN或更小、約2 kN或更小、約1 kN或更小。
  47. 如前述請求項中任一項之方法，其包含： i)用第一道力量壓縮包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽的第一顆粒材料，由此形成預壓縮第一層，該第一道力量為約20 kN或更小、約19 kN或更小、約18 kN或更小、約17 kN或更小、約16 kN或更小、約15 kN或更小、約14.5 kN或更小、約14 kN或更小、約13.5 kN或更小、約13 kN或更小、約12.5 kN或更小、約12 kN或更小、約11.5 kN或更小、約11 kN或更小、約10.5 kN或更小、約10 kN或更小、約9.5 kN或更小、約9 kN或更小、約8.5 kN或更小、約8 kN或更小、約7.5 kN或更小、約7 kN或更小、約6.5 kN或更小、約6 kN或更小、約5.5 kN或更小、約5 kN或更小、約4.5 kN或更小、約4 kN或更小、約3.5 kN或更小、約3 kN或更小、約2.5 kN或更小、約2 kN或更小、約1.5 kN或更小、或約1 kN或更小； ii)向該預壓縮第一層添加包含β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽的第二顆粒材料； iii)用第二道力量壓縮該預壓縮第一層及該第二顆粒材料，由此形成預塗佈雙層錠劑，該第二道力量為約50 kN或更小、約45 kN或更小、約40 kN或更小、約39 kN或更小、約38 kN或更小、約37 kN或更小、約36 kN或更小、約35 kN或更小、約34 kN或更小、約33 kN或更小、約32 kN或更小、約31 kN或更小、約30 kN或更小、約29 kN或更小、約28 kN或更小、約27 kN或更小、約26 kN或更小、約25 kN或更小、約20 kN或更小、約15 kN或更小、約10 kN或更小、約9 kN或更小、約8 kN或更小、約7 kN或更小、約6 kN或更小、約5 kN或更小、約4 kN或更小、約3 kN或更小、約2 kN或更小、約1 kN或更小。
  48. 如前述請求項中任一項之方法，其中該第一道力量為約1.5±1.2 kN、約1.5±1.1 kN、約1.5±1.0 kN、約1.5±0.9 kN、約1.5±0.8 kN、約1.5±0.75 kN、約1.5±0.7 kN、約1.5±0.65 kN、約1.5±0.6 kN、約1.5±0.55 kN、約1.5±0.5 kN、約1.5±0.45 kN、約1.5±0.4 kN、約1.5±0.35 kN、約1.5±0.3 kN、約1.5±0.25 kN、約1.5±0.2 kN、約1.5±0.15 kN、約1.5±0.1 kN、或約1.5±0.05 kN。
  49. 如前述請求項中任一項之方法，其中該第二道力量為約11.5±10 kN、約11.5±9 kN、約11.5±8 kN、約11.5±7 kN、約11.5±6 kN、約11.5±5 kN、約11.5±4 kN、約11.5±3 kN、約11.5±2 kN、約11.5±1 kN、約11.5±0.9 kN、約11.5±0.8 kN、約11.5±0.7 kN、約11.5±0.6 kN、約11.5±0.5 kN、約11.5±0.4 kN、約11.5±0.3 kN、約11.5±0.2 kN、或約11.5±0.1 kN。
  50. 如前述請求項中任一項之方法，其包含： i)用第一道力量壓縮包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽的第一顆粒材料，由此形成預壓縮第一層，該第一道力量為約1.5±1.2 kN、約1.5±1.1 kN、約1.5±1.0 kN、約1.5±0.9 kN、約1.5±0.8 kN、約1.5±0.75 kN、約1.5±0.7 kN、約1.5±0.65 kN、約1.5±0.6 kN、約1.5±0.55 kN、約1.5±0.5 kN、約1.5±0.45 kN、約1.5±0.4 kN、約1.5±0.35 kN、約1.5±0.3 kN、約1.5±0.25 kN、約1.5±0.2 kN、約1.5±0.15 kN、約1.5±0.1 kN、或約1.5±0.05 kN； ii)向該預壓縮第一層添加包含β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽的第二顆粒材料； iii)用第二道力量壓縮該預壓縮第一層及該第二顆粒材料，由此形成預塗佈雙層錠劑，該第二道力量為約11.5±10 kN、約11.5±9 kN、約11.5±8 kN、約11.5±7 kN、約11.5±6 kN、約11.5±5 kN、約11.5±4 kN、約11.5±3 kN、約11.5±2 kN、約11.5±1 kN、約11.5±0.9 kN、約11.5±0.8 kN、約11.5±0.7 kN、約11.5±0.6 kN、約11.5±0.5 kN、約11.5±0.4 kN、約11.5±0.3 kN、約11.5±0.2 kN、或約11.5±0.1 kN。
  51. 如前述請求項中任一項之方法，其中該第一道力量為約1.25±1.2 kN、約1.25±1.1 kN、約1.25±1.0 kN、約1.25±0.9 kN、約1.25±0.8 kN、約1.25±0.75 kN、約1.25±0.7 kN、約1.25±0.65 kN、約1.25±0.6 kN、約1.25±0.55 kN、約1.25±0.5 kN、約1.25±0.45 kN、約1.25±0.4 kN、約1.25±0.35 kN、約1.25±0.3 kN、約1.25±0.25 kN、約1.25±0.2 kN、約1.25±0.15 kN、約1.25±0.1 kN、或約1.25±0.05 kN。
  52. 如前述請求項中任一項之方法，其中該第二道力量為約30±20 kN、約30±15 kN、約30±10 kN、約30±9 kN、約30±8 kN、約30±7 kN、約30±6 kN、約30±5 kN、約30±4 kN、約30±3 kN、約30±2 kN、約30±1 kN、約30±0.9 kN、約30±0.8 kN、約30±0.7 kN、約30±0.6 kN、約30±0.5 kN、約30±0.4 kN、約30±0.3 kN、約30±0.2 kN、或約30±0.1 kN。
  53. 如前述請求項中任一項之方法，其包含： i)用第一道力量壓縮包含丙磺舒或其醫藥上可接受之鹽的第一顆粒材料，由此形成預壓縮第一層，該第一道力量為約1.25±1.2 kN、約1.25±1.1 kN、約1.25±1.0 kN、約1.25±0.9 kN、約1.25±0.8 kN、約1.25±0.75 kN、約1.25±0.7 kN、約1.25±0.65 kN、約1.25±0.6 kN、約1.25±0.55 kN、約1.25±0.5 kN、約1.25±0.45 kN、約1.25±0.4 kN、約1.25±0.35 kN、約1.25±0.3 kN、約1.25±0.25 kN、約1.25±0.2 kN、約1.25±0.15 kN、約1.25±0.1 kN、或約1.25±0.05 kN； ii)向該預壓縮第一層添加包含β-內醯胺化合物或其醫藥上可接受之鹽的第二顆粒材料； iii)用第二道力量壓縮該預壓縮第一層及該第二顆粒材料，由此形成預塗佈雙層錠劑，該第二道力量為約30±20 kN、約30±15 kN、約30±10 kN、約30±9 kN、約30±8 kN、約30±7 kN、約30±6 kN、約30±5 kN、約30±4 kN、約30±3 kN、約30±2 kN、約30±1 kN、約30±0.9 kN、約30±0.8 kN、約30±0.7 kN、約30±0.6 kN、約30±0.5 kN、約30±0.4 kN、約30±0.3 kN、約30±0.2 kN、或約30±0.1 kN。
  54. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含： iv)用塗佈劑對該預塗佈雙層錠劑進行塗佈，由此形成該雙層錠劑。
  55. 如前述請求項中任一項之方法，其中該塗佈劑包含聚乙烯醇(PVA)。
  56. 如前述請求項中任一項之方法，其中該塗佈劑不含聚乙二醇(PEG)或大豆卵磷脂。
  57. 如前述請求項中任一項之方法，其中該塗佈劑為Opadry® AMB White 80W68912。
  58. 如前述請求項中任一項之方法，其中該塗佈劑為Opadry® AMB Pink 80W68912。
  59. 一種雙層錠劑，其藉由如前述請求項中任一項之方法製備。
  60. 一種治療或預防疾病之方法，其包含向有需要之個體投與醫藥上有效量之如前述請求項中任一項之雙層錠劑。
  61. 如前述請求項中任一項之雙層錠劑，其用於治療或預防有需要之個體之疾病。
  62. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該有需要之個體為人類。
  63. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該有需要之個體為18歲或更大之人類。
  64. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該有需要之個體為小於18歲的人類。
  65. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該疾病與該個體中一或多種微生物之群體增加或減少相關。
  66. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該疾病係與選自以下之一或多種細菌群體增加或減少相關：大腸桿菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、產酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、弗氏檸檬酸桿菌複合物(Citrobacter freundii complex)、梭形梭菌(Clostridium clostridioforme)、遲鈍真桿菌(Eubacterium lentum)、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus species)、脆弱類擬桿菌(Bacteroides fragilis)、吉氏擬桿菌(Bacteroides distasonis)、卵形擬桿菌(Bacteroides ovatus)、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、單形擬桿菌(Bacteroides uniformis)、不解糖卟啉單胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)及二路普雷沃爾菌(Prevotella bivia)。
  67. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該疾病係與選自以下之一或多種細菌群體增加或減少相關：表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)及化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)。
  68. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該疾病係與選自以下之一或多種細菌群體增加或減少相關：弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、克氏檸檬酸桿菌(Citrobacter koseri)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza)、副流感嗜血桿菌(Haemophilus parainfluenzae)、產酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii)及黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)。
  69. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該疾病係與選自普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)、產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)及細梭菌屬(Fusobacterium spp)之一或多種細菌群體增加或減少相關。
  70. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該疾病係與感染相關。
  71. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該疾病為非複雜性泌尿道感染、複雜性泌尿道感染、複雜性腹內感染、肺炎、中耳炎、鼻竇炎、淋球菌性尿道炎、骨盆發炎疾病、前列腺炎、骨感染、關節感染、糖尿病足感染及感染性腹瀉。
  72. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該疾病為神經退化性疾病。
  73. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該疾病為肌肉萎縮性側索硬化、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)或亨廷頓氏病(Huntington's disease)。
  74. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該疾病為癌症。
  75. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該疾病為發炎性腸病。
  76. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該雙層錠劑係與食物一起投與給該個體。
  77. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該個體在投與該雙層錠劑之前約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天內進食。
  78. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該個體在投與該雙層錠劑之後約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約24小時、約2天、約5天或約10天內進食。
  79. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該投藥在有需要個體中所產生β-內醯胺化合物血漿濃度之曲線下面積(AUC)高於接受投與對照組合物之對照個體。
  80. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該投藥在有需要個體中所產生最大血漿濃度(Cmax )係與接受投與對照組合物之對照個體實質上相同。
  81. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 該有此需要之個體接受投藥後約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內之曲線下面積(AUC)比接受投與對照組合物之對照個體提高約5%或更大、約10%或更大、約15%或更大、約20%或更大、約25%或更大、約30%或更大、約40%或更大、約50%或更大、約60%或更大、約80%或更大、約100%或更大、約150%或更大、約200%或更大、約300%或更大、約400%或更大、或約500或更大。
  82. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 該有此需要之個體接受投藥後約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內之曲線下面積(AUC)比接受投與對照組合物之對照個體提高約5%或更大、約10%或更大、約15%或更大、約20%或更大、約25%或更大、約30%或更大、約40%或更大、約50%或更大、約60%或更大、約80%或更大、約100%或更大、約150%或更大、約200%或更大、約300%或更大、約400%或更大、或約500或更大；及 該有此需要之個體之最大血漿濃度(Cmax )為相較於接受投與對照組合物之對照個體之約50%至約150%、約60%至約140%、約70%至約130%、約80%至約120%、約90%至約110%、約95%至約105%、或98%至約102%。
  83. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 該有此需要之個體接受投藥後約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內之曲線下面積(AUC)比接受投與對照組合物之對照個體提高約5%或更大、約10%或更大、約15%或更大、約20%或更大、約25%或更大、約30%或更大、約40%或更大、約50%或更大、約60%或更大、約80%或更大、約100%或更大、約150%或更大、約200%或更大、約300%或更大、約400%或更大、或約500或更大；及 該有此需要之個體之最大血漿濃度(Cmax )係與接受投與對照組合物之對照個體實質上相同。
  84. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 該有此需要之個體接受投藥後約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內之曲線下面積(AUC)比在不進食下接受投與該雙層錠劑之對照個體提高約5%或更大、約10%或更大、約15%或更大、約20%或更大、約25%或更大、約30%或更大、約40%或更大、約50%或更大、約60%或更大、約80%或更大、約100%或更大、約150%或更大、約200%或更大、約300%或更大、約400%或更大、或約500或更大。
  85. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 該有此需要之個體接受投藥後約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內之曲線下面積(AUC)比在不進食下接受投與該雙層錠劑之對照個體提高約5%或更大、約10%或更大、約15%或更大、約20%或更大、約25%或更大、約30%或更大、約40%或更大、約50%或更大、約60%或更大、約80%或更大、約100%或更大、約150%或更大、約200%或更大、約300%或更大、約400%或更大、或約500或更大；及 該有此需要之個體之最大血漿濃度(Cmax )為相較於在不進食下接受投與該雙層錠劑之對照個體之約50%至約150%、約60%至約140%、約70%至約130%、約80%至約120%、約90%至約110%、約95%至約105%、或98%至約102%。
  86. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 該有此需要之個體接受投藥後約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約6小時、約12小時、約18小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天內之曲線下面積(AUC)比在不進食下接受投與該雙層錠劑之對照個體提高約5%或更大、約10%或更大、約15%或更大、約20%或更大、約25%或更大、約30%或更大、約40%或更大、約50%或更大、約60%或更大、約80%或更大、約100%或更大、約150%或更大、約200%或更大、約300%或更大、約400%或更大、或約500或更大；及 該有此需要之個體之最大血漿濃度(Cmax )係與在不進食下接受投與該雙層錠劑之對照個體實質上相同。
  87. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 自投藥後約1天內之曲線下面積(AUC)為約4325±3000 ng•h/mL、約4325±2500 ng•h/mL、約4325±2000 ng•h/mL、約4325±1500 ng•h/mL、約4325±1000 ng•h/mL、約4325±900 ng•h/mL、約4325±800 ng•h/mL、約4325±700 ng•h/mL、約4325±600 ng•h/mL、約4325±500 ng•h/mL、約4325±400 ng•h/mL、約4325±300 ng•h/mL、約4325±200 ng•h/mL、約4325±100 ng•h/mL、約4325±90 ng•h/mL、約4325±80 ng•h/mL、約4325±70 ng•h/mL、約4325±60 ng•h/mL、約4325±50 ng•h/mL、約4325±40 ng•h/mL、約4325±30 ng•h/mL、約4325±20 ng•h/mL、或約4325±10 ng•h/mL。
  88. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該雙層錠劑係與食物一起投與有此需要之個體，且該投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 自投藥後約1天內之曲線下面積(AUC)為約6600±3000 ng•h/mL、約6600±2500 ng•h/mL、約6600±2000 ng•h/mL、約6600±1500 ng•h/mL、約6600±1000 ng•h/mL、約6600±900 ng•h/mL、約6600±800 ng•h/mL、約6600±700 ng•h/mL、約6600±600 ng•h/mL、約6600±500 ng•h/mL、約6600±400 ng•h/mL、約6600±300 ng•h/mL、約6600±200 ng•h/mL、約6600±100 ng•h/mL、約6600±90 ng•h/mL、約6600±80 ng•h/mL、約6600±70 ng•h/mL、約6600±60 ng•h/mL、約6600±50 ng•h/mL、約6600±40 ng•h/mL、約6600±30 ng•h/mL、約6600±20 ng•h/mL、或約6600±10 ng•h/mL。
  89. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 自投藥後約1天內之曲線下面積(AUC)為約5100±3000 ng•h/mL、約5100±2500 ng•h/mL、約5100±2000 ng•h/mL、約5100±1500 ng•h/mL、約5100±1000 ng•h/mL、約5100±900 ng•h/mL、約5100±800 ng•h/mL、約5100±700 ng•h/mL、約5100±600 ng•h/mL、約5100±500 ng•h/mL、約5100±400 ng•h/mL、約5100±300 ng•h/mL、約5100±200 ng•h/mL、約5100±100 ng•h/mL、約5100±90 ng•h/mL、約5100±80 ng•h/mL、約5100±70 ng•h/mL、約5100±60 ng•h/mL、約5100±50 ng•h/mL、約5100±40 ng•h/mL、約5100±30 ng•h/mL、約5100±20 ng•h/mL、或約5100±10 ng•h/mL。
  90. 如前述請求項中任一項之方法或雙層錠劑，其中該雙層錠劑係與食物一起投與有此需要之個體，且該投藥產生以下之β-內醯胺化合物之血漿濃度： 自投藥後約1天內之曲線下面積(AUC)為約7340±3000 ng•h/mL、約7340±2500 ng•h/mL、約7340±2000 ng•h/mL、約7340±1500 ng•h/mL、約7340±1000 ng•h/mL、約7340±900 ng•h/mL、約7340±800 ng•h/mL、約7340±700 ng•h/mL、約7340±600 ng•h/mL、約7340±500 ng•h/mL、約7340±400 ng•h/mL、約7340±300 ng•h/mL、約7340±200 ng•h/mL、約7340±100 ng•h/mL、約7340±90 ng•h/mL、約7340±80 ng•h/mL、約7340±70 ng•h/mL、約7340±60 ng•h/mL、約7340±50 ng•h/mL、約7340±40 ng•h/mL、約7340±30 ng•h/mL、約7340±20 ng•h/mL、或約7340±10 ng•h/mL。
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