JP2002161034A - 結晶性カルバペネム化合物を含有する抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 結晶性カルバペネム化合物を有効成分として
含有する抗菌剤を提供する。 【解決手段】式 【化１】 で表わされる化合物若しくはその薬理上許容される塩の
結晶。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗菌活性及
び保存安定性を有する１−メチルカルバペネム化合物の
結晶、及び、該結晶を有効成分として含有する医薬、特
に抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平１０−２０４０８６号及び特開平
１１−０７１２７７号公報には、式（Ｉ）で表わされる
１−メチルカルバペネム化合物が開示されている。本化
合物（Ｉ）は、グラム陰性菌のみならずグラム陽性菌に
も優れた抗菌活性を示し、抗菌剤としての有用性が期待
できる。しかし、特開平１１−０７１２７７号の実施例
に記載された化合物は凍結乾燥粉末であるため、保存安
定性に乏しく、取り扱いが容易でないなど、医薬、特に
抗菌剤として実用化するには問題点が多い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】そこで発明者等は、こ
れらの問題点を解決するため種々検討を行なった結果、
化合物（Ｉ）を含有する結晶、特に、１／２炭酸塩・１
／２エタノール和物（Ｉ−）の結晶、１／２エタノー
ル和物（Ｉ−）の結晶、化合物（Ｉ）の結晶、及び１
／４エタノール・３／２水和物（Ｉ−）の結晶を得る
ことに成功した。これらの結晶は、特開平１１−０７１
２７７号の実施例に記載された化合物（Ｉ）の凍結乾燥
粉末と比較して、保存安定性が著しく改善されており、
医薬、特に抗菌剤として実用的に極めて有用な結晶であ
ることを見出し、本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、 （１） 式（Ｉ）

【０００５】

【化６】

【０００６】で表わされる１−メチルカルバペネム化合
物またはその薬理上許容される塩の結晶； （２） 式（Ｉ−）

【０００７】

【化７】

【０００８】で表わされる１−メチルカルバペネム化合
物の結晶； （３） 式（Ｉ−）

【０００９】

【化８】

【００１０】で表わされる１−メチルカルバペネム化合
物の結晶； （４） 式（Ｉ）

【００１１】

【化９】

【００１２】で表わされる１−メチルカルバペネム化合
物の結晶； （５） 式（Ｉ−）

【００１３】

【化１０】

【００１４】で表わされる１−メチルカルバペネム化合
物の結晶； （６） （１）乃至（５）のいずれか１項に記載された
１−メチルカルバペネム化合物の結晶を有効成分として
含有する医薬、特に抗菌剤に関する。

【００１５】上記において、式（Ｉ）で表わされる１−
メチルカルバペネム化合物は特開平１０−２０４０８６
号及び特開平１１−０７１２７７号公報に開示された化
合物であり、グラム陽性菌からグラム陰性菌まで広範囲
の細菌に対して強力な抗菌活性を有する化合物である。

【００１６】式（Ｉ）で表わされる１−メチルカルバペ
ネム化合物は薬理上許容される塩であってもよい。ここ
で薬理上許容される塩とは、医薬として使用され得る塩
をいう。

【００１７】化合物（Ｉ）は分子内に塩基性基である３
級アミノ基及びグアニジノ基を有するので、常法に従っ
て酸と処理することにより、相当する薬理上許容し得る
酸付加塩に変えることができる。このような酸付加塩の
例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩等の無機酸塩；炭酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、
シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩等の有機酸塩；又はメタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホ
ン酸塩が挙げられる。

【００１８】また、化合物（Ｉ）は分子内に酸性基であ
るカルボキシ基を有するので、常法に従って塩基と処理
することにより、相当する薬理上許容し得る塩基付加塩
に変えることができる。このような塩基付加塩の例とし
ては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩
のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム
塩のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄
塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属
塩；又はアンモニウム塩のようなアンモニウム四級塩を
挙げることができる。

【００１９】また、化合物（Ｉ）またはその薬理上許容
される塩は、大気中に放置しておくことにより、水分を
吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、
また、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合
もあるが、そのような水和物または溶媒和物も本化合物
（Ｉ）およびその薬理上許容される塩に包含される。

【００２０】このような塩、水和物及び溶媒和物として
は、好適には、ナトリウム塩、塩酸塩、硫酸塩、炭酸
塩、水和物またはエタノール和物であり、最も好適に
は、炭酸塩、水和物またはエタノール和物である。

【００２１】式（Ｉ−）で表わされる化合物は、式
（Ｉ）で表わされる１−メチルカルバペネム化合物の１
／２炭酸塩・１／２エタノール和物であり、式（Ｉ−
）で表わされる化合物は、式（Ｉ）で表わされる１−
メチルカルバペネム化合物の１／２エタノール和物であ
り、式（Ｉ−）で表わされる化合物は、式（Ｉ）で表
わされる１−メチルカルバペネム化合物の１／４エタノ
ール・３／２水和物である。

【００２２】本発明の結晶は、その内部構造が三次元的
に構成原子（又はその集団）の規則正しい繰り返しでで
きている固体をいい、そのような規則正しい内部構造を
持たない無定形の固体とは区別される。

【００２３】同じ化合物の結晶であっても、結晶化の条
件によって、複数の異なる内部構造及び物理化学的性質
を有する結晶（結晶多形）が生成することがあるが、本
発明の結晶は、これら結晶多形のいずれであってもよ
く、２以上の結晶多形の混合物であっても良い。

【００２４】式（Ｉ−）で表わされる１−メチルカル
バペネム化合物の結晶は、銅のＫα線（波長λ＝1.54オ
ングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折におい
て、面間隔ｄ＝ 6.65, 5.68, 4.86, 4.57及び4.03オン
グストロームに主ピークを示す。ここで主ピークは、面
間隔ｄ＝4.57オングストロームを示すピークの強度を10
0としたときの相対強度が74以上のピークである。

【００２５】式（Ｉ−）で表わされる１−メチルカル
バペネム化合物の結晶は、銅のＫα線（波長λ＝1.54オ
ングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折におい
て、面間隔ｄ＝ 10.57, 7.12, 5.34, 5.23, 4.91及び4.
26オングストロームに主ピークを示す。ここで主ピーク
は、面間隔ｄ＝4.91オングストロームを示すピークの強
度を100としたときの相対強度が56以上のピークであ
る。

【００２６】式（Ｉ）で表わされる１−メチルカルバペ
ネム化合物の結晶は、銅のＫα線（波長λ＝1.54オング
ストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、
面間隔ｄ＝ 8.07, 5.08, 4.89, 4.44, 4.39及び4.19オ
ングストロームに主ピークを示す。ここで主ピークは、
面間隔ｄ＝5.08オングストロームを示すピークの強度を
100としたときの相対強度が48以上のピークである。

【００２７】式（Ｉ−）で表わされる１−メチルカル
バペネム化合物の結晶は、銅のＫα線（波長λ＝1.54オ
ングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折におい
て、面間隔ｄ＝ 7.02, 4.90, 4.64, 4.59及び4.03オン
グストロームに主ピークを示す。ここで主ピークは、面
間隔ｄ＝7.02オングストロームを示すピークの強度を10
0としたときの相対強度が65以上のピークである。

【００２８】

【発明の実施の形態】式（Ｉ）で表わされる１−メチル
カルバペネム化合物は特開平１０−２０４０８６号及び
特開平１１−０７１２７７号公報に開示された方法又は
それに準ずる方法に従って製造することができる。

【００２９】本発明の結晶は、例えば、化合物（Ｉ）ま
たはその薬理上許容される塩を適当な溶媒（良溶媒）に
溶解し、必要に応じて濃縮し、必要に応じて貧溶媒を加
え、必要に応じて冷却する等して、化合物（Ｉ）または
その薬理上許容される塩を過飽和状態に導き、結晶を析
出させ、次いで、析出した結晶を単離し、乾燥させるこ
とによって達成される。

【００３０】結晶の析出は、反応容器中で自然に開始し
得るが、種結晶の接種、超音波刺激、反応器の表面を擦
る等の機械的刺激を与えることによっても開始又は促進
させることができる。

【００３１】化合物（Ｉ）の薬理状許容される塩は、好
適には塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩であり、最も好適には炭
酸塩である。薬理上許容される塩は、化合物（Ｉ）の溶
液に所望の塩を形成する酸若しくは塩基を必要量加える
ことによって生成させることができる。

【００３２】化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される
塩の溶液を取り扱う場合、化合物（Ｉ）の分解を抑える
ため、通常０乃至６０℃の温度で取り扱うことが好まし
い。

【００３３】結晶化させる為の冷却温度としては０乃至
１０℃が好適である。

【００３４】化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される
塩の溶液を濃縮する方法としては、例えば、ロータリー
エバポレータ等を用いて常圧若しくは減圧下で加温しな
がら溶媒を蒸発させて濃縮する方法、逆浸透膜を用いて
濃縮する方法などがある。水溶液の濃縮に使用する逆浸
透膜としては、例えばポリアクリロニトリル系膜、ポリ
ビニルアルコール系膜、ポリアミド系膜、酢酸セルロー
ス系膜等から選択することができる。

【００３５】化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される
塩の良溶媒としては、例えば、水、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、メタノールを挙げることが
できるが、好適には水である。

【００３６】化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される
塩の貧溶媒としては、例えば、エタノール、プロパノー
ル、ブタノールのような炭素数２乃至４個のアルコール
類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類；酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類を挙
げることができるが、好適にはエタノールまたはアセト
ンであり、最も好適にはエタノールである。

【００３７】出発原料の化合物（Ｉ）は凍結乾燥粉末と
して既に単離したものを用いてもよいが、結晶化により
精製することも可能であるので、化合物（Ｉ）を含む合
成反応粗生成物の溶液を使用することもできる。

【００３８】過飽和状態は、例えば、化合物（Ｉ）の水
溶液を３０乃至６０℃の加温下に飽和状態まで濃縮し、
０乃至１０℃まで、徐々に冷却することによって、或い
は、飽和状態の水溶液にエタノールまたはアセトンのよ
うな貧溶媒を徐々に加え、必要に応じて冷却することに
よって得ることができる。

【００３９】本発明の結晶は、好適には、化合物（Ｉ）
またはその薬理上許容される塩を含む水溶液を濃縮し、
必要に応じて貧溶媒を加え、必要に応じて冷却すること
によって析出する。

【００４０】更に好適には、化合物（Ｉ）またはその薬
理上許容される塩を含む水溶液を濃縮し、必要に応じて
エタノールまたはアセトンを加え、必要に応じて冷却す
ることによって析出する。

【００４１】最も好適には、化合物（Ｉ−）の結晶
は、化合物（Ｉ）の水溶液を濃縮し、炭酸ガスで飽和
し、エタノールを加えて冷却することによって析出し；
化合物（Ｉ−）の結晶は、化合物（Ｉ）の水溶液を濃
縮し、エタノールを加えて冷却する（好ましくは超音波
刺激を加える）ことによって析出し；化合物（Ｉ）の結
晶は、化合物（Ｉ）の水溶液を濃縮し、冷却することに
よって析出し；化合物（Ｉ−）の結晶は、化合物
（Ｉ）の水溶液を濃縮し、エタノールを加えて冷却する
ことによって析出する。

【００４２】析出した結晶は、例えば、濾過、遠心分
離、または傾斜法によって単離することができる。単離
した結晶は、必要に応じて、適当な溶媒で洗浄してもよ
い。洗浄は、まず結晶化に用いた溶媒で行ない、次いで
エタノール、アセトン、エーテル等の溶媒を用いて行な
うのが好ましい。

【００４３】単離した結晶は、通常１０乃至５０℃の温
度で、好ましくは２０乃至３０℃の温度で、重量がほぼ
一定になるまで乾燥させる。結晶の乾燥は、必要に応じ
て、シリカゲル、塩化カルシウムのような乾燥剤の存在
下、または、減圧下で行なうこともできる。

【００４４】このようにして得られた化合物（Ｉ−
）、（Ｉ−）、（Ｉ）及び（Ｉ−）の結晶は、実
用的に取り扱いやすい安定な結晶であり、特開平１１−
０７１２７７号公報に記載された化合物（Ｉ）の凍結乾
燥粉末と比較して、著しく保存安定性の改善が認められ
た。

【００４５】本発明の結晶は、グラム陽性菌、グラム陰
性菌及び嫌気性菌に対して、セファロスポリナーゼ生産
菌も含めて、幅広い抗菌スペクトルと強力な抗菌活性を
示す。その抗菌活性を寒天平板希釈法により測定したと
ころ、例えば、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブ
ドウ球菌、肺炎球菌、腸球菌などのグラム陽性菌、大腸
菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エンテロバ
クター、緑膿菌などのグラム陰性菌及びバクテロイデス
フラジリスのような嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌
に対して、強力な抗菌活性を示した。更に、慢性胃炎や
消化性潰瘍において高率に検出されるヘリコバクターピ
ロリ菌に対しても強力な抗菌活性を示した。

【００４６】本発明の結晶は、適当な溶剤に溶解してマ
ウスに投与したところ、従来の同系薬剤に比べて長い血
中濃度半減期を示し、高い尿中回収率を示した。

【００４７】また、本発明の結晶は、黄色ブドウ球菌、
肺炎球菌、大腸菌または緑膿菌によるマウス全身感染に
おいて、皮下投与により優れた感染治療効果を示した。
従って、本発明の結晶は、医薬（特に、抗菌剤）、及
び、その製造原末として有用である。

【００４８】本発明の結晶は、医薬（特に抗菌剤）とし
て使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的
に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等により経口
的に、注射剤等により非経口的に、又は軟膏剤等により
局所的に投与することができる。

【００４９】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘
導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デ
ンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのよ
うなデンプン誘導体；結晶セルロ−ス、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメ
チルセルロ−スカルシウム、内部架橋カルボキシメチル
セルロ−スナトリウムのようなセルロ−ル誘導体；アラ
ビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合
成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム
のような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン
酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫
酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例え
ば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；
マクロゴ−ル等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；ク
ロスカルメロ−スナトリウム、カルボキシメチルスタ−
チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学
修飾された、デンプン、セルロ−ス誘導体等）、滑沢剤
（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸
金属塩；コロイドシリカ；ビ−ガム；ビーズワックス、
ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコ−ル；フマ
ル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナト
リウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウ
ムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸
塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形
剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチ
ルパラベン、プロピルバラベンのようなパラオキシ安息
香酸エステル類；クロロブタノ−ル、ベンジルアルコ−
ル、フェニルエチルアルコ−ルのようなアルコ−ル類；
塩化ベンザルコニウム；フェノ−ル、クレゾ−ルのよう
なフェノ−ル類；チメロサ−ル；無水酢酸；ソルビン酸
等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、
酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベ−ト
８０、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム等）、希
釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、エタノ−ル、グリセリ
ン等）、溶解補助剤（非イオン性界面活性剤、アニオン
性界面活性剤等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸
メビバカイン等）等の添加物を用いて周知の方法で製造
される。

【００５０】経口的投与に適した剤形としては、例え
ば、錠剤、コーティング剤、カプセル剤、トローチ剤、
散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤等の固体製
剤、或いはシロップ剤等の液体製剤を挙げることができ
る。非経口投与に適した剤形としては、例えば、注射
剤、点滴剤、座剤等を挙げることができる。また、局所
投与に適した剤形としては、例えば、軟膏剤、チンキ
剤、クリーム剤、ゲル剤等を挙げることができる。これ
らの製剤は製剤学の分野でそれ自体公知の方法で調整す
ることができる。

【００５１】本発明の結晶性１−メチルカルバペネム化
合物は、特に注射剤または点滴剤の形態で非経口的に投
与するのが好適である。その投与量は、年齢、体重、症
状によって異なるが、通常、成人に対して１日当り下限
１０ｍｇ（好適には、５０ｍｇ）、上限６０００ｍｇ
（好適には、４０００ｍｇ）を、１乃至４回に分けて投
与することができる。

【００５２】

【実施例】以下、実施例、参考例、試験例、及び製剤例
を挙げて本発明を更に詳しく説明する。なお、実施例及
び参考例の核磁気共鳴スペクトルにおいて、重水中での
測定ではテトラメチルシラン、その他の溶媒中の測定で
は３−（トリメチルシリル）プロピオン酸ナトリウムを
内部標準物質として使用した。

【００５３】また、化学構造式において次の略記号を使
用した。

【００５４】ＰＮＢ：４−ニトロベンジル基ＰＮＺ：４
−ニトロベンジルオキシカルボニル基。

【００５５】実施例1（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸・１／２炭酸塩・１／２エタノール

【００５６】

【化１１】

【００５７】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［２−［２，３−ビス（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセ
チルアミノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−
メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエス
テル（９．４g）のテトラヒドフラン（２３５ml）−水
（１４０ml）溶液に７．５％パラジウム−炭素（５３．
１％水含有）（９．４g）を加え、３５℃で撹拌しなが
ら水素を２時間吸収させた。触媒を濾別し、濾液をエー
テルで洗浄した後、減圧でエーテルとテトラヒドロフラ
ンを留去した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー
［コスモシール７５Ｃ１８ＰＲＥＰ（ナカライテスク
製）］に付し、アセトニトリル−水で溶出した。所望の
化合物を含む画分を合わせて約５０mlまで減圧濃縮し、
エタノール（１００ml）とドライアイスを加え、氷冷却
下静置した。析出した結晶を濾取、エタノール：水＝
２：１、エタノール、エーテルの順で洗浄、乾燥し、無
色結晶の標記化合物（３．１５g）を得た。

【００５８】融点 228-233℃（分解）。

【００５９】赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm^-1:
3331, 2968, 2875, 2791, 1755, 1669, 1637, 1453, 13
86, 1339, 1312, 1283, 1254. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D₂O) δppm: 1.13-1.
24 (4.5H, m), 1.30 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.57-1.72 (1
H, m), 1.93-2.10 (1H, m), 2.15-2.35 (1H, m), 2.27,
2.29 (3H, s×2), 2.68-2.88 (2H, m), 3.09 (1H, d,
J=10.6 Hz), 3.29-3.73 (7H, m), 3.75-3.93 (2H, m),
4.01 (2H, s), 4.12-4.30 (2H, m), 4.38-4.50 (1H,
m). 元素分析（C₂₃H₃₅N₇O₆S・1/2H₂CO₃・1/2C₂H₆Oとして計
算） 計算値：C, 49.73%; H, 6.64%; N, 16.57%; S, 5.42%. 実測値：C, 49.57%; H, 6.86%; N, 16.68%; S, 5.47%. 粉末Ｘ線回折パターン： 銅のＫα線（波長λ＝1.54オ
ングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折パター
ンを図１に示す。尚、粉末Ｘ線回折パターンのたて軸は
回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は
回折角度２θの値で示す。なお、面間隔ｄは式 ２ｄ s
inθ = ｎλにおいてｎ＝１として算出することができ
る。

【００６０】実施例２（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸・１／２エタノール

【００６１】

【化１２】

【００６２】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４
Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−［２−［２，３−ビス（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセ
チルアミノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−
メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエス
テル（１０．００ｇ）のテトラヒドフラン（２５０ｍ
ｌ）−水（１５０ｍｌ）溶液に７．５％パラジウム−炭
素（５３．１％水含有）（１０．００ｇ）を加え、３５
℃で撹拌しながら水素を２時間吸収させた。触媒を濾別
し、濾液をエーテルで洗浄した後、メンブレンフィルタ
ーで濾過してから、約５０ｍｌまで減圧濃縮した。残留
物に、エタノール１００ｍｌを加え、超音波にて刺激し
結晶を析出させた後、氷冷却下静置した。析出した結晶
を濾取、エタノール：水＝２：１、エタノール、エーテ
ルの順で洗浄、乾燥し、無色結晶の標記化合物（３．３
０ｇ）を得た。

【００６３】融点 235-250℃（分解）。

【００６４】赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm^-1:
3405, 3344, 3273, 3207, 2969, 2883, 2795, 1760, 1
673, 1644, 1591, 1553, 1452, 1415, 1381, 1370, 134
1, 1311, 1283, 1255. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D₂O) δppm: 1.15-1.
25 (4.5H, m), 1.30 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.57-1.72 (1
H, m), 1.93-2.13 (1H, m), 2.15-2.35 (1H, m), 2.27,
2.29 (3H, s×2), 2.68-2.88 (2H, m), 3.08 (1H, d,
J=10.7 Hz), 3.29-3.73 (7H, m), 3.75-3.93 (2H, m),
4.01 (2H, s), 4.16-4.31 (2H, m), 4.37-4.49 (1H,
m). 元素分析（C₂₃H₃₅N₇O₆S・1/2C₂H₆Oとして計算） 計算値：C, 51.41%; H, 6.83%; N, 17.49%; S, 5.72%. 実測値：C, 51.13%; H, 6.96%; N, 17.17%; S, 5.72%. 粉末Ｘ線回折パターン： 銅のＫα線（波長λ＝1.54オ
ングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折パター
ンを図２に示す。尚、粉末Ｘ線回折パターンのたて軸は
回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は
回折角度２θの値で示す。なお、面間隔ｄは式 ２ｄ s
inθ = ｎλにおいてｎ＝１として算出することができ
る。

【００６５】実施例3（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸・１／２エタノール

【００６６】

【化１３】

【００６７】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，
４Ｓ）−１−メチル−２−［（３Ｓ）−３−［２−［３
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジ
ノ］アセチルアミノ］ピロリジン−１−イルカルボニ
ル］ピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（１１２ｍｇ）のテトラヒドフラン（２．２ｍｌ）−水
（２．２ｍｌ）溶液に７．５％パラジウム−炭素（５
３．１％水含有）（１１２ｍｇ）を加え、３５℃で撹拌
しながら水素を２時間吸収させた。触媒を濾別し、濾液
をエーテルで洗浄した後、メンブレンフィルターで濾過
してから、約１mlまで減圧濃縮した。残留物に、エタノ
ール２ｍｌを加え、超音波にて刺激し結晶を析出させた
後、氷冷却下、静置した。析出した結晶を濾取、エタノ
ール：水＝２：１、エタノール、エーテルの順で洗浄、
乾燥し、無色粉末結晶の標記化合物（４５ｍｇ）を得
た。このものは、融点、赤外線吸収スペクトル、核磁気
共鳴スペクトル、元素分析及び粉末Ｘ線回折において実
施例２で得られた化合物に一致した。

【００６８】実施例４（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸

【００６９】

【化１４】

【００７０】（１） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−グアニ
ジノアセチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニ
ル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・１／２エタ
ノール（６８０ｍｇ）を水（３５ｍｌ）に溶解し、メン
ブレンフィルターにて濾過、濾液を約３ｍｌまで減圧濃
縮し０℃で一夜静置した。析出した結晶を濾取、少量の
冷水で洗浄した後、乾燥して無色結晶の標記化合物（２
９４ｍｇ）を得た。

【００７１】融点 235-250℃（分解）。

【００７２】赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm^-1:
3327, 3177, 3068, 2970, 2904, 2880, 2820, 1751, 16
81, 1654, 1629, 1594, 1572, 1536, 1481, 1440, 142
3, 1382, 1336, 1314, 1286, 1264. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D₂O) δppm: 1.20 (3
H, dd, J=7.2, 2.2 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.5
7-1.72 (1H, m), 1.93-2.13 (1H, m), 2.15-2.35 (1H,
m), 2.27, 2.29 (3H, s×2), 2.68-2.88 (2H, m), 3.09
(1H, d, J=10.5 Hz), 3.29-3.73 (6H, m), 3.75-3.93
(2H, m), 4.01 (2H, s), 4.16-4.31 (2H, m), 4.37-4.4
9 (1H, m). 元素分析（C₂₃H₃₅N₇O₆Sとして計算） 計算値：C, 51.38%; H, 6.56%; N, 18.24%; S, 5.96%. 実測値：C, 51.14%; H, 6.85%; N, 18.26%; S, 6.04%. 粉末Ｘ線回折パターン： 銅のＫα線（波長λ＝1.54オ
ングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折パター
ンを図３に示す。尚、粉末Ｘ線回折パターンのたて軸は
回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は
回折角度２θの値で示す。なお、面間隔ｄは式 ２ｄ s
inθ = ｎλにおいてｎ＝１として算出することができ
る。 （２） 実施例３と同じスケールの同様な反応を行い、
得られた濃縮液（約１ｍｌ）に実施例４−（１）で得ら
れた少量の無色結晶を加え、０℃で一夜静置した。析出
した結晶を濾取、少量の冷水で洗浄した後、乾燥して標
記化合物（２０ｍｇ）を得た。

【００７３】実施例５（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［(２Ｓ，４Ｓ)−２−
［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノアセチルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
ルエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸・１/４エタノール・３/２水和物

【００７４】

【化１５】

【００７５】（1Ｒ，5Ｓ，6Ｓ）-6-［（1Ｒ）-1-ヒドロ
キシエチル］-1-メチル-2-［（2Ｓ，4Ｓ）-1-メチル-2-
［（3Ｓ）-3-［2-［3-（4-ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン−１−
イルカルボニル］ピロリジン-4-イルチオ］-1-カルバペ
ン-2-エム-カルボン酸 4-ニトロベンジルエステル（２
２０ｇ）のテトラヒドロフラン（２２００ｍｌ）-水
（２２００ｍｌ）溶液に７．５％パラジュウム−炭素
(５３．１％水含有)（２２０ｇ）を加え３０℃で攪拌し
ながら水素を２時間吸収させた。触媒を濾別し、濾液を
酢酸エチルで洗浄した後、メンブレンフイルターで濾過
してから約６００ｍｌまで濃縮した。残留物にエタノ−
ル１８００ｍｌを加え、攪拌下結晶を析出した後、氷冷
下静置した。析出した結晶を濾取、エタノ−ル：水＝
3：1、エタノールの順で洗浄、乾燥し、無色結晶の標記
化合物（４０．０ｇ）を得た。

【００７６】融点 226-245℃（分解） 赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax cm^-1：3409, 3345. 3
275, 3185, 2967, 2884, 1761, 1674, 1644, 1586, 155
1, 1452, 1415, 1380, 1369, 1340, 1282, 1254. 核磁器共鳴スペクトル(400MHz，D₂O)δppm： 1.17-1.21
(4.7H, m), 1.30 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.57-1.70 (1H,
m), 1.95-2.08 (1H, m), 2.18-2.31 (1H, m),2.27, 2.
29, (3H, s×2), 2.70-2.87 (2H, m), 3.08 (1H, d, J=
10.8 Hz), 3.31-3.72 (7H, m), 3.76-3.92 (2H, m), 4.
00 (2H, S), 4.18-4.28 (2H m), 4.39-4.48 (1H,m). 元素分析（C₂₃H₃₅N₇O₆S・1/4C₂H₆O・3/2H₂Oとして計算） 計算値：C，48.99%; H，6.91%; N，17.02%; S，5.56%. 実測置：C，48.35%; H，6.47%; N，17.23%; S，5.67%. 粉末Ｘ線回折パターン： 銅のＫα線（波長λ＝1.54オ
ングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折パター
ンを図４に示す。尚、粉末Ｘ線回折パターンのたて軸は
回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は
回折角度２θの値で示す。なお、面間隔ｄは式 ２ｄ s
inθ = ｎλにおいてｎ＝１として算出することができ
る。

【００７７】参考例１（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミ
ノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピ
ロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル

【００７８】

【化１６】

【００７９】（２Ｓ，４Ｓ）―４−アセチルチオ−２−
［（３Ｓ）−３−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミ
ノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピ
ロリジン（４．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（８６ｍｌ）溶液にヒドラジン・酢酸（６５２ｍｇ）を
加え室温で４時間撹拌した。反応混合物に（１Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（３．５３ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（１．３４ｍｌ）を加え−３０℃で３日
間反応した。反応混合物を１％炭酸水素ナトリウム水溶
液に加え、析出した結晶を濾取、水洗した。得られた粉
末を、テトラヒドロフラン：酢酸エチル＝３：７に溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１
０％メタノール/酢酸エチル、続いて２０％メタノール/
酢酸エチル）で精製、更に、テトラヒドロフランに溶解
し、酢酸エチル：エーテル＝１：１にて再沈殿すること
により、淡黄色粉末の標記化合物（４．０２ｇ）を得
た。

【００８０】赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm
^-1 :3336, 1772, 1741, 1688, 1643, 1610, 1522, 144
7, 1378, 1347. 核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl₃) δppm : 1.17
-1.40 (6H, m), 1.64-2.40 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.
47-2.80 (2H, m), 3.00-3.38 (3H, m), 3.46-3.83 (5H,
m), 3.93-4.60 (5H, m), 5.12-5.54 (6H. m), 7.21 (1
H, d, J=6.5 Hz), 7.46-7.70 (6H, m), 8.10-8.28 (6H,
m), 8.80-9.10 (1H, br), 11.60 (1H,br). 参考例２（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−
４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸 ４−ニトロベンジルエステル

【００８１】

【化１７】

【００８２】（１） （２Ｓ，４Ｓ）―４−アセチルチ
オ−１−メチル−２−［（３Ｓ）−３−［２−［３−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］
アセチルアミノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］ピ
ロリジン（１．５ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に
２８％ナトリウムメチラート・メタノール溶液（０．５
ｍｌ）を室温で加え１時間撹拌した。反応後、反応液に
１Ｎ塩酸（２．７３ｍｌ）を加え減圧濃縮した。残留物
は、逆相カラムクロマトグラフィー［コスモシール７５
Ｃ１８ＰＲＥＰ（ナカライテスク製）］に付し、アセト
ニトリル-水で溶出した。所望の化合物を含む画分を合
わせて減圧濃縮した。残留物は、酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテルにて粉末化、濾取して粉末の（２Ｓ，４
Ｓ）―４−メルカプト−１−メチル−２−［（３Ｓ）−
３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリジン−１−イ
ルカルボニル］ピロリジン（８０６ｍｇ）を得た。

【００８３】赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm
^-1 :3391, 3307, 3112, 3078, 2949, 2877, 2786, 173
2, 1639, 1548, 1522, 1448, 1380, 1347, 1291, 1211,
1154, 1109. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δppm : 1.64
-2.15 (3H, m), 2.20-2.86 (5H, m), 2.93-3.93 (9H,
m), 4.16-4.35 (1H, m), 5.12 (2H. s), 6.70-6.90 (1
H, br), 7.00-7.85 (1H, br), 7.59 (2H, d, J=8.5 H
z), 8.23 (2H, d, J=8.5Hz), 8.18-8.40 (1H, br). （２） 参考例２−（１）の化合物（５００ｍｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、氷冷
下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍ
ｌ）と（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−２−ジフェニルホスホ
リルオキシ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（５８５ｍｇ）を加
え、０℃で一夜反応した。反応終了後、反応混合物に、
酢酸エチルとテトラヒドロフランを加え、１０％食塩水
で洗浄し、減圧濃縮した。残留物は、逆相カラムクロマ
トグラフィー［コスモシール７５Ｃ１８ＰＲＥＰ（ナカ
ライテスク）］に付し、アセトニトリル−水で溶出し
た。所望の化合物を含む画分を合わせて減圧濃縮した。
残留物は、イソプロピルエーテルにて粉末化、濾取して
淡黄色粉末の標記化合物（５２４ｍｇ）を得た。

【００８４】赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax cm
^-1 :3384, 3113, 3080, 2970, 2875, 2789, 1770, 164
3, 1609, 1522, 1450, 1379, 1346, 1322, 1287, 1209,
1181, 1136, 1109. 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δppm : 1.08
-2.22 (6H, m), 1.75-2.26 (6H, m), 2.44-2.76 (2H,
m), 2.89-3.00 (1H, m), 3.03-3.15 (1H, m), 3.18-3.6
5 (6H, m), 3.68-3.90 (3H, m), 3.93-4.06 (1H, m),
4.13-4.35 (2H, m), 5.05-5.15 (2H, m), 5.30, 5.45
(each 1H, d, J=14.1), 7.58 (2H. dd, J=8.8, 2.7 H
z), 7.74 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.18-8.33 (4H, m). 参考例３（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−
４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸 ４−ニトロベンジルエステル

【００８５】

【化１８】

【００８６】（２Ｓ，４Ｓ）―４−アセチルチオ−１−
メチル−２−［（３Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルア
ミノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン
（５００ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に４Ｎ塩化
水素/酢酸エチル（２．７ｍｌ）を加え５０℃で３時間
撹拌した。反応混合物にエーテルを加え析出した粉末を
デカンテーションにより分離して、減圧乾燥した。得ら
れた粉末をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）
に溶解し、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（０．６３ｍｌ）と（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−ジフ
ェニルホスホリルオキシ−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（５４１
ｍｇ）を加え一夜反応した。反応終了後、反応混合物を
１％炭酸水素ナトリウム水溶液に加え析出した粉末を濾
取、水洗、乾燥した。得られた粗粉末を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（３０％メタノール／酢酸エチ
ル、続いて５０％メタノール／酢酸エチル）に付し、標
記化合物（４４６ｍｇ）を得た。このものは、赤外線吸
収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルにおいて参考例
２−（２）で得られた化合物に一致した。

【００８７】参考例４（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［（３Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）グアニジノ］アセチルアミノ］ピロリ
ジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−
４−イルチオ］−１−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸 ４−ニトロベンジルエステル

【００８８】

【化１９】

【００８９】（２Ｓ，４Ｓ）―４−アセチルチオ−１−
メチル−２−［（３Ｓ）−３−［２−［３−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチルア
ミノ］ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン
（１．００ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に０℃で
ナトリウムメチラート（９８．３ｍｇ）を加え１時間撹
拌した。反応後、反応液に４Ｎ塩化水素/酢酸エチル
（０．４６ｍｌ）を加え減圧濃縮した。残留物はＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に溶解し、氷
冷下（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−２−ジフェニルホスホリ
ルオキシ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル（１．０８ｇ）とＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍｌ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に加え、０
℃で一夜反応した。反応終了後、反応混合物を１％炭酸
水素ナトリウム水溶液に加え析出した粉末を濾取、水
洗、乾燥した。得られた粗粉末を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：３、
続いてメタノール：酢酸エチル＝１：２）に付し、標記
化合物（９７５ｍｇ）を得た。このものは、赤外線吸収
スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルにおいて参考例２
−（２）で得られた化合物に一致した。

【００９０】（試験例１）安定性試験 本発明の方法で製造した実施例１、実施例２、実施例４
及び実施例５の化合物の結晶および対照として特開平１
１−０７１２７７号に記載されている方法で得られる無
晶形粉末（凍結乾燥品）を４０℃、相対湿度７５％のデ
シケータ中、及び６０℃、シリカゲルデシケーター中に
保存し、経時的に残存率を測定した。結果を表１乃至４
に示す。

【００９１】化合物の残存率（％）は高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した化合物の残存
量から求めた。

【００９２】カラム：化学品検査協会製L-Column ODS
(4.6 mmφ×150 mm） 移動相：20 mM KH₂PO₄ (pH 7.0) : CH₃CN = 96 : 4 流量 ：1.0 mL/min 検出 ：UV 300nm カラム温度：60℃

【００９３】

【表１】 ４０℃、相対湿度７５％デシケーター中での安定性（１） ---------------------------------------------------------------- 化合物 化合物の残存率（％） ２０日 ５６日 ---------------------------------------------------------------- 実施例１で得られた結晶 ９８.５ ９２.９ 実施例２で得られた結晶 ９５.８ ８７.３ 実施例４で得られた結晶 ９９.４ ９４.３ 無晶形粉末（凍結乾燥品） ３０.２ ０.３ ----------------------------------------------------------------

【００９４】

【表２】 ６０℃、シリカゲルデシケーター中での安定性（１） ---------------------------------------------------------------- 化合物 化合物の残存率（％） ２１日 ５６日 ---------------------------------------------------------------- 実施例１で得られた結晶 ９８.５ ９６.4 実施例２で得られた結晶 １００.１ ９６.８ 実施例４で得られた結晶 １００.４ １００.９ 無晶形粉末（凍結乾燥品） ７４.１ ５６.５ ----------------------------------------------------------------

【００９５】

【表３】 ４０℃、相対湿度７５％デシケーター中での安定性（２） ---------------------------------------------------------------- 化合物 化合物の残存率（％） ７日 ２８日 ５６日 ---------------------------------------------------------------- 実施例５で得られた結晶 ９８.９ ９４.６ ８３.２ ----------------------------------------------------------------

【００９６】

【表４】 ６０℃、シリカゲルデシケーター中での安定性（２） ---------------------------------------------------------------- 化合物 化合物の残存率（％） ７日 ２８日 ５６日 ---------------------------------------------------------------- 実施例５で得られた結晶 ９８.３ ９７.０ ９７.６ ---------------------------------------------------------------- 表１及び表３の結果、化合物（Ｉ）の無晶形粉末（凍結
乾燥品）は、４０℃、加湿状態で極めて安定性が低く、
２０日後には３０.２％、５６日後には０.３％の含量に
低下した。これに対し、本発明の結晶は、同条件で８３
％以上の残存率を示した。

【００９７】表２及び表４の結果、化合物（Ｉ）の無晶
形粉末（凍結乾燥品）は、６０℃、乾燥状態でも安定性
が低く、２１日後には７４.１％、５６日後には５６.５
％程度の含量に低下した。これに対し、本発明の結晶
は、同条件で９６％以上の残存率を示した。

【００９８】これらの結果から、本発明の結晶は先行技
術の無晶形粉末（凍結乾燥品）と比較して極めて優れた
保存安定性を示す。

【００９９】（試験例２） 抗菌活性試験本発明の実施
例１、実施例２、実施例４及び実施例５で得られた化合
物の結晶について、各種病原菌に対する抗菌活性（最小
発育阻止濃度：ＭＩＣ μ／ｍｌ）を寒天平板希釈法に
よって測定した。結果を表５に示す。

【０１００】

【表５】 抗菌活性 (MIC, μg/ml) -------------------------------------------------------------------- 病原菌 化合物の結晶 実施例１ 実施例２ 実施例４ 実施例５ -------------------------------------------------------------------- Staphylococcus aureus 209P ≦0.01 ≦0.01 ≦0.01 ≦0.01 S. aureus 535 (MRSA) 1.5 1.5 1.5 1.5 Escherichia coli NIHJ ≦0.01 ≦0.01 ≦0.01 ≦0.01 E. coli 609 0.02 ≦0.01 0.02 ≦0.01 Klebsiella pneumoniae 806 ≦0.01 ≦0.01 ≦0.01 ≦0.01 K. pneumoniae 846 ≦0.01 ≦0.01 ≦0.01 ≦0.01 Enterobacter cloacae 963 0.05 0.05 0.05 0.05 Serratia marcescens 1184 ≦0.01 ≦0.01 ≦0.01 ≦0.01 Pseudomonas aeruginosa 1001 0.2 0.2 0.2 0.39 -------------------------------------------------------------------- （製剤例１）注射剤 実施例１の化合物の結晶２５０ｍｇを無菌的にバイヤル
に充填し封栓する。本製剤には必要に応じて、塩酸リド
カイン等の局所麻酔剤など公知の医薬添加物を配合する
ことができる。本製剤は、投与時に注射用蒸留水等の溶
媒に溶解して使用する。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノア
セチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１
−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸・１／２炭酸塩・１／２
エタノール（Ｉ−）の結晶について、銅のＫα線（波
長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ
線回折パターンである。尚、粉末Ｘ線回折パターンのた
て軸は回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、
横軸は回折角度２θの値で示す。

【図２】図２は、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノア
セチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１
−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸・１／２エタノール（Ｉ
−）の結晶について、銅のＫα線（波長λ＝1.54オン
グストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターン
である。尚、粉末Ｘ線回折パターンのたて軸は回折強度
をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度
２θの値で示す。

【図３】図３は、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノア
セチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１
−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸（Ｉ）について、銅のＫ
α線（波長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られ
る結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。尚、粉末Ｘ線回
折パターンのたて軸は回折強度をカウント／秒（ｃｐ
ｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値で示す。

【図４】図４は、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２
Ｓ，４Ｓ）−２−［（３Ｓ）−３−（２−グアニジノア
セチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］−１
−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸・１／４エタノール・３
／２水和物（Ｉ−）の結晶について、銅のＫα線（波
長λ＝1.54オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ
線回折パターンである。尚、粉末Ｘ線回折パターンのた
て軸は回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、
横軸は回折角度２θの値で示す。

フロントページの続き (72)発明者 福原 浩 神奈川県平塚市四之宮１丁目12番１号 三 共株式会社内 Ｆターム(参考） 4C050 KA18 KB05 KB13 KB16 KC08 4C086 AA01 CC08 GA12 GA14 GA15 MA01 MA04 NA06 NA14 ZB35

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） 【化１】 で表わされる１−メチルカルバペネム化合物またはその
   薬理上許容される塩の結晶を有効成分として含有する抗
   菌剤。
2. 【請求項２】式（Ｉ−） 【化２】 で表わされる１−メチルカルバペネム化合物の結晶を有
   効成分として含有する抗菌剤。
3. 【請求項３】式（Ｉ−） 【化３】 で表わされる１−メチルカルバペネム化合物の結晶を有
   効成分として含有する抗菌剤。
4. 【請求項４】式（Ｉ） 【化４】 で表わされる１−メチルカルバペネム化合物の結晶を有
   効成分として含有する抗菌剤。
5. 【請求項５】式（Ｉ−） 【化５】 で表わされる１−メチルカルバペネム化合物の結晶を有
   効成分として含有する抗菌剤。