JPH02106A - 味覚遮蔽剤を含有している咀嚼可能な薬物錠剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、活性成分の味覚遮蔽剤を含有している咀噌可
能な錠剤に関するものである。

経口的投与薬物は、例えば液体溶液、乳化液もしくは懸
濁液の如き多種の形状でまたは例えばカプセルもしくは
錠剤の如き固体形状で患者に与えられる（ここで使用さ
れている「錠剤」という語はカブレット（ｃａｐｌｅｔ
ｓ）も含む成型され圧縮された固体投与形を意味する）
。錠剤またはカプセル形で投与される薬物は普通光ごと
飲み込むようにされている。従って、薬剤が口の中に存
在している短い時間中に味がわかるのを防止する手段を
とる場合を除いて、薬剤の調合物中では活性成分のしば
しば不快な味覚を考慮にいれる必要はない。

そのような手段には、錠剤に適当にコーティングする方
法、カプセル形を使用する方法（カプセルのゼラチン外
殻はカプセルが飲み込まれるまで内部の活性成分を保持
する）、または口の中に存在しているであろう短い時間
内に錠剤が崩壊し始めることがないように錠剤を単にし
っかりと圧縮する方法が包含される。

子供、老人、および他の多くの人々は、錠剤やカプセル
を丸ごとは飲み込みにくいものである。

従って、投与しようとするものを非常に小さい錠剤また
はカプセルに製造できないような場合には、丸ごと飲み
込むようにデザインされた錠剤またはカプセルの他に、
薬剤を液体形または咀嚼可能な固体形にすることが望ま
しい。薬剤を液体状に調合できる時ですら、液体薬剤容
器よりも錠剤の方が持ち運びがいつでも一般的に便利で
あるため、咀嚼可能な固体形にすることが望ましい。

ある場合には、錠剤に香味剤成分を加えて咀嚼時に活性
成分の味を単に打ち消すことだけで錠剤中の活性薬物の
味を打ち消すことができる。例えば、このやり方は子供
用アスピリンの場合なされ、その際には投与量が少ない
ため薬剤の味を遮蔽するのに必要な香味剤の量は錠剤が
不合理に大きくなるほど多くはならない。子供用寸法の
アセトアミノフェン（アセチルパラ−アミノフェノール
すなわちｒＡＰＡＰＪ）錠剤は市販されており、そこで
はエチルセルロースでコーティングされた顆粒中にＡＰ
ＡＰが存在している。錠剤圧縮中のエチルセルロースの
一部破壊およびそれとは別の川明中のコーティングの一
部破壊にもかかわらず、錠剤が口の中にある間はＡＰＡ
Ｐの相当な部分はコーティングにより覆われたままであ
る（従って味には影響しない）。ＡＰＡＰはコーティン
グを通しての透過（エチルセルロースは水性液体中には
可溶性ではないが、水はコーティングを通して透過する
）を介してそしてさらにコーティングが破れた顆粒から
出てきて生有効性（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）となる
。本発明は、活性薬物のコーティング顆粒を使用するこ
とができそしてエチルセルロースを用いて得られるもの
より良好な味覚遮蔽および生有効性の間の均衡が得られ
るようなコーティングの発見に関するものである。

本発明は、個々の粒子が酢酸セルロースまたは酪酸酢酸
セルロースおよびポリビニルピロリドン（ＵＳＰ　　ブ
ロケイドンすなわちｒＰＶＰＪ　）の配合物でコーティ
ングされている薬物の圧縮粒子からなる薬物の川明可能
な錠剤を提供することである。コーティングは、活性成
分の生有効性を許容させながら優れた味覚遮蔽を供する
ものである。

好適態様では、アセトアミノフェノン粒子を酢酸セルロ
ースおよびポリビニルピロリドンの配合物でコーティン
グし、そして次に香味剤および該錠剤の製造において一
般的に使用されている他の成分類と一緒に圧縮する。

エチルセルロースでコーティングされている顆粒中にＡ
ＰＡＰが存在しているような子供用の咀叫可能錠剤は市
販されている。

ハイリッヒ（Ｈｅｉｌｉｇ）他は米国特許番号２，９５
４．３２２中で、錠剤全体がシェラツクおよびポリビニ
ルピロリドン（ｒｐｖｐ」）の混合物でコーティングさ
れている経口投与用錠剤を開示している。錠剤は丸ごと
飲み込まれそしてコーティングが胃の中で崩壊されて活
性薬物を放出するようにされている。シェラツクおよび
ＰＶＰの混合物からなる薬錠剤コーティングの同様な開
示は、シグノリノ（Ｓｉｇｎｏｒｉｎｏ）の米国特許番
号３，７４１゜７９５中にもある。

ヒル（Ｈｉｌｌ）の米国特許番号３，４５８，６２２は
、ＰＶＰおよびカルボキシビニル（ポリアクリル酸）親
水性重合体の混合物のマトリックスからなる芯の中に活
性薬物が含まれている調節放出錠剤を開示している。

ワイス（Ｗｅｓｓ）他は米国特許番号４，２５２．７８
６中で、活性薬物を含有している芯が疎水性および親水
性重合体の組み合わせからなっている比較的不溶性の水
透過性の破壊可能な膜でコーティングされている上記の
ヒルと同様な調節放出錠剤を開示している。疎水性重合
体の一種として酢酸セルロースが開示されている。ワイ
ス他の錠剤およびヒルの錠剤は丸ごと飲み込むようにな
っている。

ニー（Ｙｕ）他は米国特許番号４，４１５，５４７中で
、水溶性の膜−生成用物質および水不溶性の膜−生成用
物質でカプセルを製造し、配合し、圧縮可能な錠剤用混
合物と共に圧縮した薬ペレットから本質的に構成されて
いる持続放出性医薬錠剤を開示している。−例では、砂
糖−澱粉ビーズをセオフィリンおよびＰＶＰでコーティ
ングしてペレットを生成し、これらのペレットをＰＶＰ
および酢酸セルロースの混合物中でカプセルに製造して
カプセルペレットを生成し、それを次に錠剤用混合物と
共に圧縮して錠剤形とする。モニイ（Ｍ。

ｎｙ）他は米国特許番号３，９５０，５０８中で、ＰＶ
Ｐを含有していてもよいエチルセルロースのマトリック
ス中に活性成分を含んでいる別の持続放出性薬錠剤を開
示している。

ベーリンゲル・インゲルハイム（Ｂｏｅｈｒ　ｉｎｇｅ
ｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ）の１９８０年１月２３日に公告
された英国特許番号２，０２５．２２７は、活性物質を
担体または賦形系と一緒に含有している芯からなる遅延
形の医薬調剤を開示しており、該芯はエチルセルロース
およびポリエチレングリコールからなる半透過性コーテ
ィングでコーティングされている。芯を錠剤形にし、そ
れを次にコーティングで噴霧コーティングすることもで
きる。

シポス（Ｓｉｐｏｓ）は米国特許４，０７９．１２５中
で、特にｐｖｐ、微結晶性セルロース、エチルセルロー
ス、フタル酸酢酸セルロースおよびアルギン酸のような
結合剤を使用している腸溶皮酵素調剤を開示している。

該調剤は丸ごと飲み込み、未変化のまま胃の中を通過し
、そして活性成分を腸の中で放出するようにされている
。

タンセイ（Ｔａｎ５ｅｙ）は米国特許３．１３３．８６
３中で、顆粒全体にわたって種々の重合体を含んでおり
その後に錠剤形に圧縮することのできる薬物顆粒の成型
方法を開示している。それの−態様は、ＰＶＰおよびメ
チルセルロースと混合されたアセトアミノフェンから構
成されている。

医薬用の丸薬または錠剤の製造以外の用途でも、ＰｖＰ
および酢酸セルロースの混合物が開示されている。例え
ば、シュエイ（５ｈｕｅｙ）他は米国特許番号３，８４
７，８２２中でＰＶＰおよび酢酸セルロースから製造さ
れた血液透析膜を開示している。コル−パラゴス（Ｃｏ
ｌｌ−Ｐａｌａｇｏｓ）は米国特許４，２４４．７８９
中で、ＰＶＰ、酪酸酢酸セルロースおよび酢酸セルロー
ス−塩化ビニル重合体を含有している金属処理において
有用なプライマーコーティングを開示している。

ペネディクト（Ｂｅｎｅｄｉｋｔ）は南アフリカ特許出
願番号８５／９６４５中で、薬物をＰＶＰおよび酢酸セ
ルロースの混合物または例えばセルロースエステルの如
き他の水不溶性重合体のマトリックス中に含有させ、そ
して次にマトリックスを酪酸酢酸セルロースを含有して
いるコーティングでコーティングしている持続放出性七
オフィリン調剤を開示している。この特許の先行技術部
分には、（ａ）セオフイリンをス７エロイド薬物粒子中
に含ませそれを透過膜である不溶性セルロースエーテル
およびカルボキシル基含有の可溶性有機化合物からなる
膜生成剤でコーティングしである蓄積質薬物（明らかに
体内移植用に意図されている）並ヒに（ｂ）エチルセル
ロースおよびポリエチレングリコールのラッカーでコー
ティングされているセオフイリンペレットなどの、活性
成分を時間をかけて放出させる数種のゼオフィリン投与
形が開示されている。

ダウム（Ｄａｕｍ）他は米国特許番号３，４２０，９３
１中で、砂糖および例えばＰＶＰの如きビニル重合体の
混合物でコーティングされている砂糖−コーティング医
薬調剤（「糖衣光」）を開示している。該コーティング
はセルロース誘導体類も含有することができる。特に開
示されているセルロース誘導体類は、メチルセルロース
、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピル
セルロースである。

ショグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎ）他は米国特許番号３．３
７１．０１５中で、内層がポリエチレングリコールの比
較的厚い層でありそして外層が酢酸セルロースなどの水
不溶性重合体の薄い層である二層コーティングを有する
薬物錠剤を開示している。

ダマニ（Ｄａｍａｎｉ）他は１９８７年３月４日に公告
されているＥＰＯ出願　２１２６４１　　Ａ２（この公
告は出願人に対する先行技術ではないかもしれない）中
で、活性成分（アセトアミノフェンであってもよい）を
味覚遮蔽のために７タル酸酢酸ポリビニルのマトリック
ス中に埋め込んである用明可能な薬錠剤を開示している
。

二ラン・コーポレーションに対して発行されているベル
ギー特許番号９００．８２４には、調節放出性の薬錠剤
が開示されている。ＰＶＰを含有していてもよい芯の中
に活性成分を含ませ、そして芯を酢酸セルロース、ポリ
塩化ビニルおよびポリビニルアルコールの混合物からな
る膜の中に含有させる。次に錠剤の表面に砂糖のコーテ
ィングを適用する。

本発明を鎮痛薬および下熱薬目的のオーバー・ザ・カウ
ンター（ｏｖｅｒ　−ｔｈｅ　−ｃｏｕｎｔｅｒ）調剤
および処方薬の両者で使用される薬物であるアセチルｐ
−アミンフェノール（アセトアミノフェンすなわちｒＡ
ＰＡＰＪ）の咀嘴可能錠剤の製造というそれの好適な態
様に関して特に記載する。本発明の方法の好適態様では
、顆粒を重合体配合物でコーティングするために顆粒形
のＡＰＡＰを酢酸セルロースおよびＰＶＰの配合物でコ
ーティングし、そしてこのようにしてコーティングされ
た顆粒を例えば香味剤、伸展剤、賦形薬などの他の成分
類と一緒に錠剤形に圧縮する。（ここで使用されている
「顆粒」とは薬物の個々の粒子または個々の粒子の塊を
称している）。錠剤の圧縮中および口の中での通常の用
明中には充分高い割合のコーティングはＡＰＡＰ上で実
際にそのままの状態であり、ＡＰＡＰの有効な味覚遮蔽
が可能である。

（「実際にそのままの」という語は、コーティングを通
して検出できる薬物の香りの量を制限して薬物の不快な
香りを遮蔽するために錠剤中で使用する必要のある他の
香味剤の量を過度に大きな錠剤を必要とするほど大量に
しないようにするのに充分な程の一体性を保持している
ことを意味する）。しかしながら、顆粒を飲み込む時に
は、活性薬剤はコーティングを通る透過（透過は接触コ
ーティング並びにコーティングの水溶性ＰＶＰの溶解に
より多孔性になっているコーティングにより生じ得る）
を介してそして部分的には咀嘴により、部分的には錠剤
の加工（圧縮）によりそして部分的には溶解によるコー
ティングのＰＶＰ成分の除去により生じるコーティング
の崩壊を介して生有効性となる。顆粒中のコーティング
対薬物の割合、コーティング中の酢酸セルロースおよび
ＰＶＰの割合、またはそれらの二つの組み合わせによっ
て、薬剤を比較的急速にまたは持続放出形態で放出させ
るようにコーティングを製造できる。

使用されるコーティングは好適には、コーティング重量
の約８０〜９７％の酢酸セルロース（ｒｃＡＪ　）（Ｕ
ＳＰ酢酸セルロースＮＦが好適である）を含存しており
そして残りがＰｖＰであるような配合物である。指示さ
れている範囲内で薬物の持続放出を希望する場合には、
比較的低い割合のＰＶＰを使用できる。薬物の急速放出
を希望する時には、ＰＶＰの割合は普通約１２〜２０％
である。以下でさらに詳細に説明されているように、個
々の場合に使用される二種の重合体の適当な割合を決め
るのには日常的経験で充分である。

酪酸酢酸セルロース（ｒＣＡＢＪ　）をＣＡと組み合わ
せてまたはＣＡの代用品として使用することもできる。

流動床コーティング操作で薬物の顆粒を二種の重合体の
有機溶媒溶液でコーティングすることにより、コーティ
ング顆粒を製造できる。コーティング重合体の有機溶媒
溶液を製造するためには、多種の有機溶媒を使用できる
。例えば、好適溶媒はアセトン−メタノールであるが、
塩化メチレン（「ＣＨ２Ｃｌ２２」）、塩化メチレン−
メタノール、アセトン−酢酸エチル、アセトン−エタノ
ール、アセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトンなど
の他の溶媒系も使用できる。一般原則として、溶媒溶液
中の重合体の割合は使用する特定溶媒および他の同様な
考慮点にもよるが５〜２０重量％である。

重合体を溶媒中に溶解させ、そして重合体溶液を次に流
動床コーティング器を使用してＡＰＡＰ顆粒上顆粒−テ
ィングする。空気（加熱することもできる）を薬物顆粒
床中に通して顆粒を流動化させ、そして二種の重合体の
溶媒溶液を流動床上に噴霧し、それにより顆粒をコーテ
ィングする。

床中を通る空気によりコーティング顆粒が乾いて、その
結果、乾燥コーティング顆粒が得られる。咀珊可能錠剤
を製造するために、コーティング顆粒を次に種々の賦形
薬、香料および着色剤と組み合わせて使用する。

このようにして適用される乾燥コーティングは一般に、
合計乾燥重量の約５−２０％のコーティングされたＡＰ
ＡＰ顆粒を含んでいる。個々の場合に望ましいコーティ
ング対薬物の正確な割合は日常的経験により決定できる
。持続放出調剤用またはより良い味覚を与えるには、そ
れより大きい割合のコーティングを使用することもでき
る。

コーティング顆粒の正確な寸法は狭く厳密なものではな
いと見いだされている。例えば、コーティング顆粒は一
般に約４０〜６０メツシユ（米国ふるいシリーズ）の間
の寸法であろう。普通の場合、コーティング顆粒は約４
０〜６０メツシユの寸法である。

酢酸セルロースおよびそれの変種である酪酸酢酸セルロ
ースは全く水に不溶性ではあるが有機溶媒には可溶性の
重合体である。それらは口の中で溶けずしかも充分に丈
夫なため加工中および口内での通常の用明中には実際に
そのままであるので、それらは良好な味覚遮蔽性を供す
ることができる。

しかし、単独で使用する場合には、ＣＡまたはＣＡＢの
コーティングでは用明された錠剤を飲み込んだ後に活性
成分の適当な生有効性は供されないであろう。必要な生
有効性を与えるために、ＰＶＰを加える。それは水およ
び有機溶媒の両者中に可溶性である重合体である。ＰＶ
Ｐの水溶性が上記で論じられている機構を介してＧｌ管
中で活性薬物の生有効性を与える。ＰＶＰが固体状態の
ＣＡおよびＣＡＢと融和性であることが生有効性を与え
ることに寄与しており、そしてＣＡまたはＣＡＢに対す
るＰＶＰの添加がＰＶＰがＣＡまたはＣＡＢと融和性で
ない場合のように重合体混合物を脆くすることがないた
めコーティングが錠剤の加工中および通常の用明中に実
際にそのままにさせておく能力にも多分寄与している。

有機溶媒中でのＰＶＰの溶解性のためにコーティング顆
粒の製造中にＰＶＰをＣＡまたはＣＡＢと容易に混合さ
せることができ、その理由はＣＡおよびＣＡＢは水中に
はたとえ可溶性であっても大量可溶性ではなく従って有
機溶媒溶液から適用するのが最も便利であるからである
。使用されるＣＡおよびＰｖＰの配合物は、口の中で噛
んでいる最中の良好な味覚遮蔽と飲み込んだ後のＧｌ管
中で適当な手段（すなわち比較的急速にまたは持続放出
により）による活性薬物の生有効性との間で必要な均衡
を与える。

ＡＰＡＰの他に、味覚遮蔽において必要な固体薬を本発
明で使用することができる。例として、アスピリン、イ
ブプロフェンおよびロペリミドが挙げられる。

コーティング顆粒の製造 薬物のコーティング顆粒の代表的な好適製造工程を以下
に記す： 重合体を溶媒に撹拌しながらただ加えることにより、コ
ーティング重合体の溶液を製造する。顆粒形の薬物を流
動床コーティング器の中にいれ、そして暖かい空気流に
よって流動化させる。空気の温度は狭く厳密でないこと
が見いだされており、そしてその温度が薬物顆粒の分解
、半融または融解を生じるの充分なほど高すぎてはいけ
ない点だけを心にとめておけばそれを広範囲にわたり変
えることができる。ＡＰＡＰ顆粒をコーティングする時
には、約５５°Ｃ〜７５°Ｃの温度が適していると見い
だされた。空気の流速は顆粒を流動化させるように調節
される。該速度は、例えば使用する特定の装置、顆粒充
填物の寸法、個々の顆粒の寸法、顆粒のみかけ比重、お
よび流動床コーティング関連技術の作業員に公知の他の
要素の如き要素に依存して変わるであろう。薬物を流動
化した後に、重合体溶液を流動床の上部に噴霧させる。

コーティング中に残っている溶媒の量がｐｐｍの基準に
減じられるまで、床を通る空気流は持続されている。コ
ーティング溶液を薬物の顆粒上に噴霧してから非常に短
い時間内に、ある場合には２．３秒間以内に、顆粒は触
った感じでは事実上乾いている。しかしながら、コーテ
ィングの溶媒含量を確実に望ましい基準にまで減じるの
に必要な合計乾燥時間は、空気の温度、バッチの寸法な
どによって、それよりはるかに長くなることもある。

４〜６ｋｇの重量のＡＰＡＰバッチでは、１〜３時間程
度の合計乾燥時間が使用される。個々の場合に流動床コ
ーティング器の中で要求される適当な空気温度および合
計時間を決めるには、日常的経験で充分である。

下記の実施例は、コーティングされた薬物顆粒の典型的
な研究室規模の製造に関する成分類および割合を示して
いる。使用される物質は下記のものである： ＡＰＡＰ−約６０メツシユの粒子寸法を有するアセトア
ミノ７工ンＵＳＰＩ粒。

ＣＡ−ＦＭＣの食料および医薬製品部開裂の酢酸セルロ
ースＮＦ粉末、ＣＡ　　３９８−１０゜この重合体は約
３９．８重量％のアセチル含有量、約３．４重量％のヒ
ドロキシル含有量、２．７の置換度、およびＡＳＴＭ方
法Ｄ方法１Ｓ処方Ａとして記されている溶液中でＡＳＴ
Ｍ方法Ｄ　１３４３により測定された約３８ポイズまた
は１０秒間の溶液粘度（ポイズでの粘度はＡＳＴＭ方法
Ｄ８７１で得られる値に相当するＡＳＴＭ秒に変換され
ている）を有する。製造業者によると、典型的な重量平
均分子量は１７７．０００であり、そして典型的な数平
均分子量は５８，５００である。

ＣＡ　　２−ＦＭＣの食料および医薬製品部開裂の酢酸
セルロースＮＦ、ＣＡ−３２０−５，この重合体は約３
２．０重量％のアセチル含有量、約９．０重量％のヒド
ロキシル含有量、２．１の置換度を有する。製造業者は
、９０：１０のＣＨ２ＣＱ２：メタノール中の４％（重
量／重量）濃度での溶液粘度を５Ｑｃｐｓであると報告
している。

（粘度を測定するために使用した方法は報告されていな
い）。製造業者によると、典型的な重量平均分子量は１
００，５００であり、そして典型的な数平均分子量は６
３，５００である。

ＰＶＰ−ポリビニルピロリドン（ポケイドン　ＵＳＰ）
−粉末状のＧＡＦ製のプラストン　Ｋ２９／３２゜ｐＨ
７および２５℃における５％水溶液の粘度は２．４セン
チボイズである。

ＣＡＴ−ＦＭＣ製の三酢酸セルロース粉末、ＣＡ４３５
−７５５゜アセチル含有量は４３．５であり、そしてＡ
ＳＴＭ　Ｄ　　８７１の表２中に「処方Ｄ」と称されて
いる溶液を使用してＡＳＴＭＤ　　１３４３のＦポール
落下方法ｊにより測定される溶液粘度は６８秒間である
。

イブプロフェン−約６０メツシユの粒子寸法を有する顆
粒形。

ロペラミド（ＨＣＱ塩）−約４０〜６０メツシユの粒子
寸法を有する顆粒形。

ＣＡＢ−ＦＭＣ製の酪酸酢酸セルロース、ＣＡＢ１７１
−１５ｓ、この重合体は１７重量％のブチリル含を量、
２９．５重量％のアセチル含有量、および溶液製造１日
後の塩化メチレン：メタノール（９０：ｌＯ）中４重量
％溶液中における２４ｃｐｓの粘度を有する。粘度は約
２５°Ｃにおいて測定されている。

下表■〜ＸｒＶは、本発明で使用するためのコーティン
グ薬物顆粒の典型的な研究室規模のバッチに関する薬物
の同定、コーティング重合体、コーティング重合体の有
機溶媒溶液中の有機溶媒、およびこれらの全ての物質の
割合を示すものである。

「コーティング総量」という語はコーティング顆粒生成
物中のコーティング対薬物の割合を、「充填量」は薬物
の重量を、「重合体溶液」は有機溶媒溶液中の重合体の
割合を、そして「バッチ総量」は薬物およびコーティン
グの重量を示している。

コーティング総量 充填量 重合体総量 重合体１ 重合体２ 重合体溶液 溶媒１ 溶媒２ コーティング総量 充填量 重合体総量 重合体１ 重合体２ 重合体溶液 溶媒ｌ 溶媒２ 表Ｉ 実施例１ １２重重量型量％ ４０００ｇ　　　　　　ＡＰＡＰ ８５重重量型量％　ＣＡ １５重重量型量％　ＰＶＰ １０重重量型量％ ８０重重量型量Ｘ　アセトン ２０重重量型量Ｘ　メタノール パンチ総量 表■ 実施例２ １２重重量型量％ ４０００ｇ　　　　　　ＡＰＡＰ ８０重重量型量％　ＣＡ ２０重重量層量％　ｐｖｐ １０重量７重量％ ８０重重量型量Ｘ　アセトン ２０重重量層量％ メタノール パンチ総量 ５４５．４５ｇ ４６３．６４ｇ ８１．８２ｇ ５４５４．５５ｇ ３９２７　、２７ｇ ９８１．８２ｇ ４５４５．４５ｇ ５４５．４５ｇ ４６３．６４ｇ １０９．０９ｇ ５４５４．５５ｇ ３９２７．２７ｇ ９８１．８２ｇ ４５４５．４５ｇ コーティング総量 充填量 重合体総量 重合体１ 重合体２ 重合体溶液 溶媒ｌ 溶媒２ 龍 実施例３ １２重重量型量Ｘ ４０００ｇ　　　　　　ＡＰＡＰ ５４５．４５ｇ ８５重重量型量％　（Ｊ　　　　　　　４６３．６４ｇ
１５重量／重量％　ＰＶＰ　　　　　　　８１．８２ｇ
８重量／重量％　　　　　　　　６８１８．１８ｇ９０
重量／重量％　アセトン　　５６４５．４５ｇ１Ｏ重量
７重量％　酢酸エチル　　６２７．２７ｇバッチ総量　
４５４５．４５ｇ コーティング総量 充填量 重合体総量 重合体１ 重合体２ 重合体溶液 溶媒１ 溶媒２ 表■ 実施例４ １２重重量型量％ ４０００ｇ　　　　　　ＡＰＡＰ ５４５．４５ｇ ８５重重量型量％　ＣＡ　２　　　　　４６３．６４ｇ
１５重量７重量％　ＰＶＰ　　　　　　　８１．８２ｇ
８重量／重量％　　　　　　　　６８１８．１８ｇ９０
重量７重量％　アセトン　　５６４５．４５ｇ１０重量
７重量％　酢酸エチル　　６２７．２７ｇバッチ総量　
４５４５．４５ｇ コーティング総量 充填量 重合体総量 重合体１ 重合体２ 重合体溶液 溶媒ｌ 溶媒２ コーティング総量 充填量 重合体総量 重合体１ 重合体２ 重合体溶液 溶媒１ 溶媒２ 表■ 実施例７ １５重重量型量％ ４０００ｇ　　　　　　ＡＰＡＰ ８５重ｆｋ／重量％ １５重ｊ１／重１％ １０重１７重量％ ８０重重量型量％ ２０重重量型量％ ＣＡ ＰＶＰ ｃＨ，Ｃａ２ メタノール バッチ総量 表■ 実施例８ １５重量７重量％ ４０００ｇ　　　　　　ＡＰＡＰ ８５重重量型量％ １５重重量型量Ｘ １０重重量型量％ １００重量７重量％ ０重！／重量％ ＣＡ ＰＶＰ Ｈ２ＣＱ２ バッチ総量 ７０５．８８ｇ ６００．００ｇ １０５．８８ｇ ７０５８．８２ｇ ５０８２．８２ｇ １２７０．５９ｇ ４７０５．８８ｇ ７０５．８８ｇ ６００．００ｇ １０５．８８ｇ ７０５８．８２ｇ ６３５２．９４ｇ ０．００ｇ ４７０５．８８ｇ コーティング総量 充填量 重合体総量 重合体１ 重合体２ 重合体溶液 溶媒ｌ 溶媒２ コーティング総量 充填量 重合体総量 重合体１ 重合体２ 重合体溶液 溶媒ｌ 溶媒２ 表Ｖ 実施例５ １２重重量型量％ ４０００ｇ　　　　　　ＡＰＡＰ ８５重重量型量％　ＣＡＴ １５重重量型量％　ＰｖＰ ８重量／重量％ ８０重重量型量％　ＣＨ、Ｃ，０゜ ２０重重量型量％　メタノール バッチ総量 青夏 実施例６ １２重重量型量％ ４０００ｇ　　　　　　ＡＰＡＰ ８５重重量型量％　ＣＡＴ １５重重量型量％　ＰｖＰ ８重量／重量％ １００重量／重量％　ｃｏ、ｃＱ。

０重量／重量％ バッチ総量 ５４５．４５ｇ ４６３．６４ｇ ８１．８２ｇ ６８１８．１８ｇ １８．１８ｇ １２５４．５５ｇ ４５４５−４５ｇ ５４５．４５ｇ ４６３．６４ｇ ８１．８２ｇ ６８１８−１８ｇ ６２７２．７３ｇ ０．００ｇ ４５４５−４５ｇ コーティング総量 充填量 重合体総量 重合体１ 重合体２ 重合体溶液 溶媒ｌ 溶媒２ コーティング総量 充填量 重合体総量 重合体１ 重合体２ 重合体溶液 溶媒ｌ 溶媒２ 表■ 実施例９ １２重重量型量％ ４０００ｇ　　　　　　ＡＰＡＰ ９５重重量型量％　ＣＡ ５重量／重量％　ｐｖｐ １０重１７重量％ ８０重重量型量％　アセトン ２０重重量型量％　メタノール バッチ総量 表Ｘ 実施例１Ｏ １２重重量型量％ ４０００ｇ　　　　　　ＡＰＡＰ ９０重重量型量％ １０重量７重量％ １０重重量型量％ ８０重重量型量Ｘ ２０重重量型量％ ＣＡ ＰＶＰ アセトン メタノール バッチ総量 ５４５．４５ｇ ５１８．１８ｇ ２７．２７ｇ ５４５４．５５ｇ ３９２７−２７ｇ ９８１．８２ｇ ４５４５．４５ｇ ５４５．４５ｇ ４９０．９１ｇ ５４．５５ｇ ５４５４．５５ｇ ３９２７．２７ｇ ９８１．８２ｇ ４５４５．４５ｇ コーティング総量 充填量 重合体総量 重合体Ｉ 重合体２ 重合体溶液 溶媒ｌ 溶媒２ コーティング総量 充填量 重合体総量 重合体１ 重合体２ 重合体溶液 溶媒１ 溶媒２ 表ＸＩ 実施例１１ １２１１７重量％ ４０００ｇ　　　　　　イブプロフェン８０重量／重量
％　ＣＡ ２０重重量型量％　ｐｖｐ ８重量／重量％ ８０重重量型量Ｘ　アセトン ２０重重量型量％　メタノール バッチ総量 ５４５．４５ｇ ４３６．３６ｇ １０９．０９ｇ ６８１８．１８ｇ ５０１８．１８ｇ １２５４．５５ｇ ４５４５．４５ｇ 表ＸＩＴ 実施例１２ １２重重量型量％ ４０００ｇ　　　　　　　ロペラミドＨＣＱ５４５．４
５ｇ ４３６．３６ｇ １０９．０９ｇ ６８１８．１８ｇ アセトン　　５０１８．１８ｇ メタノール　１２５４．５５ｇ バッチ総量　４５４５．４５ｇ コーティング総量 充填量 重合体総量 重合体Ｊ 重合体２ 重合体溶液 溶媒ｌ 溶媒２ ８０重量７重量％　ＣＡ ２０重重量型量％　ＰＶＰ ８重量／重量％ ８０重重量型量％ ２０重重量型量％ コーティング総量 充填量 重合体総量 重合体１ 重合体２ 重合体溶液 溶媒ｌ 溶媒２ 表Ｘ■ 実施例１３ １２重量７重量Ｘ ４０００ｇ　　　　　　ＡＰＡＰ ８５重量７重量％　ＣＡＢ １５重重量型量％　ｐｖｐ ８重ｉ／重量Ｘ ８０重重量型量％　ＣＨ，ＣＱ。

２０重重量型量Ｘ　メタノール バッチ総量 表ＸＩＶ 実施例１４ １２重重量型量％ ４０００ｇ　　　　　　ＡＰＡＰ ８５重重量型量％　ＣＡＢ １５重重量型量％　ｐｖｐ ８重量／重量％ ８０重量７重量％　ＣＨ，Ｃ１２２ ２０重量／重量％ メタノール バッチ総量 ５４５．４５ｇ ４６３．６４ｇ ８１．８２ｇ ６８１８．１８ｇ ５０１８．１８ｇ １２５４．５５ｇ ４５４５．４５ｇ ５４５．４５ｇ ４６３．６４ｇ ８１．８２ｇ ６８１８．１８ｇ ５０１８．１８ｇ １２５４．５５ｇ ４５４５．４５ｇ 本発明で使用されるコーティング顆粒の好適な一製造方
法として、流動床コーティングの使用を少し詳しく記載
したが、他のコーティング顆粒の製造技術も使用できる
。そのような技術には、種々のマイクロカプセル化技術
、例えばコアセルベーションおよび溶媒蒸発、が包含さ
れる。

咀嘔可能な錠剤の製造 実施例１５ 下表Ｘｖに示されている成分類をふるいにかけ、乾燥配
合し、そして標準的工程によりそれぞれの１を量が１１
００ｍｇである丸い（円盤状）咀哨可能錠剤に圧縮した
。錠剤は９／１６インチの直径、０．５７３ｃｍの厚さ
および０．９１９　ａｍ３の容積を有していた。各錠剤
は３２５ｍｇの活性成分（ＡＰＡＰ）を含有していた。

錠剤の成分は各錠剤中の各成分の重量（ｍ　ｇ）および
３５０個の錠剤を製造するのに充分なバッチ混合物中の
各成分の重量（ｇ）で示されている。使用したコーティ
ングＡＰＡＰ顆粒は、ＣＡ　：　ＰＶＰ割合が８５：１
５重重量型量％であるコーティングを１２重量％含有し
ている上記の実施例１中に記されているものと同様であ
った。

表Ｘｖ Ｍｇ／錠剤　　　％ ６２２．９１　　　　５６．６３ ７３．０７　　　　　６．６４ １２．０６　　　　　１．１０ ５．８５　　　　　０．５３ ４．３８　　　　　０．４０ ２．９２　　　　　０．２７ ９．５０　　　　　０．８６ ３６９．３２　　　　３３．５７ 実施例１６ 実施例１５に記されている工程により、ＣＡ：ＰＶＰ割
合が８５：１５重重量型量％であるコーティングを１５
重量％含有している上記の実施例７に記されているもの
と同様のコーティング顆粒から、１錠当たり３２５ｍｇ
の活性ＡＰＡＰを有する川明可能錠剤を製造した。下表
に、成分、％、およびＩｃＩ、０００錠を製造するのに
充分なｇ／バッチを示す。

ｇ／バッチ ２１８．０１７ ２５．５７４ ４．２２０ ２．０４６ １．５３４ １　、０２３ ３．３２５ １２９．２６１ 成分 マンニトール アケイセルＰＨＩＯＩ アスパルタメ クエン酸（無水） フルーツポンチ グロスイート ステアリン酸Ｍｇ コーティングＡＰＡＰ 表Ｘ■ 成分　　　　　　　　　Ｍｇ／錠剤　　　％　　　ｇ／
バッチマンニトール　　　　　　６１１．７９　　　５
５．６２　　　６１１７．９４アヴイセルＰＨＩＯＩ　
　　　　７１．７６　　　６．５２　　　７１７．６５
アスパルタメ　　　　　　　１１．８４　　　　１．０
８　　　１１８．４１クエン酸（無水”）　　　　　　
　５．７４　　　　０．５２　　　　５７．４１フルー
ツポンチ　　　　　　４．３１　　　　０．３９　　　
　４３．０６プロスイート　　　　　　　　２．８７　
　　　０．２６　　　　２８．７１ステアリン酸Ｍ　ｇ
　　　　　　　９．３３　　　　０．８５　　　　９３
．２９コーテイングＡＰＡＰ　　　　　３８２．８５　
　　３４．７６　　　３８２３．５３下表は実施例１５
および１６で使用された成分類に関する典型的な割合範
囲を示すものである二表Ｘｖ 匡テ マンニトール アケイセルＰＨＩＯＩ アスパルタメ クエン酸 フルーツポンチ プロスィート ステアリン酸Ｍｇ コーティングＡＰＡＰ 割合の範囲、％ ０．５−３ ０．１−２ ０．２−２ ０．１−２ ０．４−２ 数種の成分類の機能およびそれらの典型的な代用品を以
下に記す： マンニトールは甘味剤である。それはデキストロース、
フルクトース、ソルビトール、圧縮可能な砂糖、および
乳糖により代用できる。

アケイセルＰＨＩＯＩは微結晶性セルロースである。

それは結合剤として使用され、そして例えばアルギン酸
、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ＰＶＰまたは澱粉により代用できる。

アスパルタメは人造甘味剤である。それは例えばサッカ
リンの如き他のもので代用できる。

クエン酸は味覚を強めるための酸性化剤として使用され
る。それは例えば燐酸の如き他の酸性化剤により代用で
きる。

フルーツポンチ香味剤は例えばバニラ、ペパーミント、
オレンジ、チェリーまたはスペアミントの如き他の香味
剤で代用できる。

プロスイードは他の甘味剤である。それは例えばサッカ
リン、アスパルタメ、天然の砂糖の如き他の物質で代用
できる。

ステアリン酸マグネシウムは（錠剤圧縮工程中に使用さ
れる染料の壁およびポンチを潤滑にさせるための）潤滑
剤である。それは滑石、ステアリン酸、ステアリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸亜鉛などにより代用できる。

実施例１７および対照実施例１ この実験では、上記の実施例１５に記されているのと同
様な工程により、本発明に従うＣＡ／ＰＶＰコーティン
グを有するコーティングＡＰＡＰ顆粒（コーティングさ
れた顆粒寸法は４０−６０メツシユであった）から用明
可能錠剤を製造した。

同様な工程により、酢酸セルロースのコーティングを有
するコーティングＡＰＡＰ顆粒（コーティングされた顆
粒寸法は４０−６０メツシユであった）から用明可能錠
剤の第二のバッチを製造した。二つのバッチの錠剤を三
十人による盲検味覚パネル試験で試験した。下表Ｘ■お
よびＸ■は各バッチの錠剤中で使用した調剤を示してい
る。本発明に従い製造された錠剤はＣＡ　：　ＰＶＰ割
合が８５：１５重重量型量％であるコーティングを１４
．４重量％含有しているコーティング顆粒がら製造され
た。先行技術に従い製造された錠剤は９．４１［量％の
エチルセルロースコーチインフラ含有しているコーティ
ング顆粒から製造された。

本発明の錠剤の方が大きな割合のコーティングを有する
コーティング顆粒から製造されたにもがかわらず、二つ
のバッチの錠剤は溶解試験（それの工程は下記の実施例
１８に記されている）により証明されているようにほぼ
同等な活性薬物の生有効性を有していた。

表Ｘ■ 実施例１７ Ｍｇ／錠剤　　　％ ６１４．０８　　　５５．８３ ７２．０３　　　　６．５５ １１．８９　　　　１．０８ ５．７６　　　　０．５２ ４．３２　　　　０．３９ ２．８８　　　　０．２６ ９．３６　　　　０．８５ ３７９．６７　　　３４．５２ ｇ／バッチ ２１４．９３ ２４．２１ ４．１６ ２．０２ １．５１ １．０１ ３．２８ １３２．８９ 盛旦 マンニトール アケイセルＰＨＩＯＩ アスパルタメ クエン酸 フルーツポンチ プロスィート ステアリン酸Ｍｇ ＣＡ／ＰＶＰ　：Ｉ−ティングＡＰＡＰ表Ｘ■ 対照実施例１ 成分　　　　　　　　　Ｍｇ／錠剤　　」−ｇ／バッチ
マンニトール　　　　　　６３１．９４　　　５７．４
５　　２２１．１８アヴイセルＰＨＩＯＬ　　　　　　
７４．１３　　　　６．７４　　　２５．９５アスバル
タメ　　　　　　　１２．７３　　　　１．１１　　　
４．２８クエン酸　　　　　　　　　　５．９３　　　
　０．５４　　　２．０８フルーツポンチ　　　　　　
　４．４５　　　　０．４０　　　１．５６プロスイー
ト　　　　　　　　２．９７　　　　０゜２７　　　　
１．０４ステアリン酸Ｍ　ｇ　　　　　　　９，６４　
　　　０，８８　　　　３．３７ＣＡ／ＰＶＰ＝フーテ
イングＡＰＡＰ　　３５８．７２　　　　３２．６１　
　　１２５．５５盲験味覚試験は下記の如くして実施さ
れた。

各患者に２個の錠剤を与え、１個は実施例１７の錠剤で
ありそして他のものは対照実施例１の錠剤であった。２
個の錠剤に患者が識別できないようなラベルを貼った。

患者に最初に１錠を噛むように指示しく半数の患者には
最初に実施例１７の錠剤を噛むようにそして半数には最
初に対照用錠剤を噛みように指示し）、次に１もしくは
２枚の特製低塩クラッカーを食べて次に他の錠剤を噛む
ように指示した。それぞれどちらの錠剤の味が良いか（
患者はどちらか一方を選択するよう求められる）を述べ
ることおよび患者がそれぞれを成人投与用錠剤として受
けいれやすいと思うかどうかを述べることが求められた
。患者の７０％は対照用錠剤より実施例１７の味を好み
（これは統計的に意義のある差異である）、３０人中の
２５人は対照用錠剤は受けいれやすいと思いそして２６
人は実施例１７の錠剤を受けいれやすいと思った（この
差異は統計的に意義のないものである）。

実施例１８ 薬物のコーティング顆粒上のコーティング中でＣＡ対Ｐ
ＶＰ比を変えることにより、そしてコーティング顆粒中
でコーティング対薬物の割合全変えることにより、上記
と同様な工程により、３２５ｍｇの活性ＡＰＡＰを含有
している一連の錠剤を製造した。錠剤中で使用した調合
物は表ＸＶ、ＸＶＩおよびＸ■中に記されているものと
同様であり、不活性成分の割合は（互いに関して）同じ
でありそしてコーティング顆粒の割合は３２５ｍｇのＡ
ＰＡＰを有する錠剤を生じるように変えた。１個の錠剤
を一度にルツボの中で静かに粉砕しそして乳棒ですって
、約１−２ｍｍの寸法の均一な顆粒を製造した。次に、
それぞれが９００ｍ（２の酵素を除いたＵＳＰ模擬胃液
を含有しておりモして１１００ｒｐで回転しているＵＳ
Ｐ溶解パドルにより３７°Ｃで撹拌されている溶解浴中
に粉砕した錠剤を浸した。それぞれの溶解塔から５．１
Ｏ１２０，３０および４０分間隔で部分標本を採取し、
そして取り出した試料をＨＰＬＣによりＡＰＡＰ含有量
に関して分析した。結果を第１図および第２図で表わさ
れているグラフにプロットした。第１図に示されている
グラフは、コーティング中のＰＶＰの割合が０％、１５
％、２０％、または２５％である４種の一連の調合物に
関するＡＰＡＰの溶解率対時間（分）をプロットしたも
のである。これらのコーティング顆粒中のコーティング
の割合は約１７．２〜１７．７重量％で変化し、平均は
約１７，４重量％であった。第２図に示されているグラ
フは、顆粒中のコーティング対ＡＰＡＰの割合か１２．
３％、１３．８％、および１４．４％である錠剤に関す
るＡＰＡＰの溶解率対時間（分）をプロットしたもので
ある。各場合とも、コーティング中のＣＡ対ＰＶＰの割
合は８５：１５重重量型量％のＣＡ　：　ＰＶＰであっ
た。

グラフかられかるように、溶解速度はコーティング顆粒
中のコーティング対薬物の割合に反比例しており、そし
てコーティング中のＰＶＰの割合に正比例している。こ
れらと同様の研究を利用して、薬物の急速放出または遅
延放出を得るのに望ましい個々の場合に使用するＣＡ／
Ｐ、ＶＰ比およびコーティング割合を決めることができ
る。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

■、ココ−ィング顆粒が個々に（ａ）酢酸セルロースま
たは酪酸酢酸セルロースおよび（ｂ）ポリビニルピロリ
ドンの配合物でコーティングされている薬物からなって
いる、圧縮コーティング顆粒からなる薬物の川明可能な
錠剤。

２、薬物がアセチルｐ−アミノフェノールである、上記
ｌに記載の肌理可能な錠剤。

３、配合物が約８０〜９７重量％の酢酸セルロースを含
有しており、残りがポリビニルピロリドンである、上記
１に記載の川明可能な錠剤。

４、配合物が約８０〜９７重量％の酢酸セルロースを含
有しており、残りがポリビニルピロリドンである、上記
２に記載の川明可能な錠剤。

５、コーティング顆粒が約５〜約２０重量％の該配合物
を含有している、上記Ｉに記載の川明可能な錠剤。

６、コーティング顆粒が約５〜約２０重量％の該配合物
を含有している、上記２に記載の咀嚼可能な錠剤。

７、コーティング顆粒が約５〜約２０重量％の該配合物
を含有している、上記３に記載の川明可能な錠剤。

８、コーティング顆粒が約５〜約２０重量％の該配合物
を含有している、上記４に記載の咀嚼可能な錠剤。

【図面の簡単な説明】

第１図は、コーティング顆粒上のコーティングが種々の
割合の酢酸セルロース対ポリビニルピロリドンを有して
いるがコーティング顆粒中のコーティング対薬物の割合
は一定に保たれているような本発明に従い製造される川
明可能なＡＰＡＰ錠剤に関する溶解率対時間のグラフで
ある。 第２図は、コーティング顆粒上のコーティングが種々の
割合のコーティング対ＡＰＡＰを有しているが重合体配
合物の組成は一定のままである本発明に従い製造される
咀嚼可能なＡＰＡＰ錠剤に関する溶解率対時間のグラフ
である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、コーティング顆粒が個々に（ａ）酢酸セルロースま
   たは酪酸酢酸セルロースおよび（ｂ）ポリビニルピロリ
   ドンの配合物でコーティングされている薬物からなって
   いる、圧縮コーティング顆粒からなる薬物の咀嚼可能な
   錠剤。