JP2807346B2 - 口腔内崩壊製剤及びその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は，製剤の取扱い上，通常の錠剤と同様に実用
に供しうる強度を有し，且つ口腔内で実用上十分な溶解
性または崩壊性を有する固形製剤およびその製造法に関
する。

背景技術 径口用の医薬品剤型が種々知られているが，患者の飲
みやすさを考慮した剤型は少なく，特に薬剤の服用に問
題の多い高齢者や小児に適した取り扱いやすい剤型の開
発が求められている。

例えば，径口用製剤として繁用されている錠剤やカプ
セル剤については，嚥下力が弱い高齢者や小児の場合，
飲みこみにくい，咽頭，食道につかえる等の理由から服
用を嫌がる患者も多い。

散剤，顆粒剤では口腔内に残留し嚥下しずらく，口中
に不快感が残る。又，高齢者では服用時にむせたり，義
歯間に顆粒が入り込み疼痛，不快感が生じるケースもあ
る。更には，散剤，顆粒剤では袋を破って薬剤を口中に
入れるが，高齢者や小児には袋を破ることが困難であっ
たり，一部こぼしたりすることも多い。

これらの径口剤では服用時に水を必要とし，特に高齢
者や小児では服用の困難性から大量の水を要するケース
も多い。しかし特に就寝前では夜間の排尿の問題もあ
り，水分の摂取をひかえたい現状もある。さらに日常生
活を行いながら定期的に服用を要する患者では，状況に
よっては常に水を用意するのが困難なケースも有り，服
薬コンプライアンスの低下につながるケースも多い。

シロップ剤等は，高齢者や小児用に好ましいとされる
剤型であるが，計量による服用は高齢者や小児には困難
性が高く正しい量の服用が期待できない。中には液剤を
口に運ぶ事にも困難をきたす高齢者も多く，看護人の手
をかりる場合を除き，服用時に手間を考えると必ずしも
高齢者や小児に適した剤型とは言えない。

以上により，これからの高齢化社会を迎えるにあた
り，高齢者ほど慢性疾患の罹患率が高く，長期にわたり
服用する傾向にある事をか考えると，特に高齢者の服用
に適した剤型の開発は急務と考えられる。又，生活の質
を確保する点から，患者の能力，生活状況に応じた，飲
みやすく，取り扱いやすい剤型の開発が望まれる。

高齢者や小児もしくは服用を嫌がる患者に適する剤型
として，口腔内で溶解もしくは崩壊する薬剤がいくつか
知られている。例えば，特公昭62−50445号公報には，
医薬物質を含むゼラチンを主成分とする水溶液を凍結
し，溶媒を昇華させて得られた解放マトリックス網状構
造体からなる固形製剤が記載されている。この解放マト
リックス網状構造体は,10〜200mg/mlの密度を有し，錠
剤用崩壊試験で，水中で10秒以内で崩壊する水による急
速な崩壊性を有することが説明されている。患者の口中
で１〜２秒で急速に崩壊し，だ液とともに飲み込まれる
ため，服用を嫌がる患者においてもはき出すのを防げる
ことが開示されている。

しかし，本開放マトリックス構造体は，この急速な崩
壊性を有する構造ゆえに，硬度の測定が不可能な程もろ
く，強度が十分ではなかった。従って通常の錠剤に用い
られる取り出しの簡便なPTP（Press Through Pack）包
装等は適用できず，シールをはぎ取る形式の特別の包装
形態を必要とし，又，製剤の配送，携帯中，あるいは服
用時に製剤を取り出す際等に製剤のくずれ，割れが生じ
やすく，取り扱い上の困難性が高い。更に温度に敏感で
あり，製剤を手に持っただけでも表面がべとつくなどの
問題があった。従って製剤の取り扱いに注意を要し，特
に高齢者や小児が取り扱うには問題が多く，実用上適し
た剤型とは言えない。

特開平２−32014号には糖，活性成分等の固形成分に
わずかに湿潤した塊を生成するのに充分な少量の発揮性
液体結合剤を一時的に加え混合した塊を，成形型枠中に
強制的に押し込み液体結合剤を蒸発させて製造する湿製
錠剤が開示されている。しかし，当該湿製錠剤は粘土状
物を強制的に充填成形して乾燥するため空気の混入等が
さけられず薬物含量の不均一，形状のバラツキ，硬度の
不均一等を生じ，実用性に劣るものであった。又，その
製造方法ゆえに，特別な鋳型充填装置を必要とし，工業
的生産に適するものではなかった。

特開平３−56412号には糖類を凍結乾燥してなる口腔
内溶解性製剤が開示されているか，製剤の硬度が低く，
通常のPTP包装には適用できず，製剤取扱い上実用性の
低いものであった。

又，製造上も鋳型に充填する懸濁液の粘度が高く，通
常の液体充填装置を用いることができず，特別の充填装
置を必要とし，又，粘度が高いため，形状のバラツキ，
製剤重量の不均一等を生じやすく，工業的生産性の劣る
ものであった。

発明の開示 本発明者らは高齢者や小児にも適用できる，服用しや
すく，取り扱いやすい上，正確の量の服用が可能な新し
い剤型を鋭意研究した結果，口腔内で水なしでも短時間
で崩壊し飲みやすい上，薬剤の取り出し，取り扱いも容
易である新しい剤型を完成させたものである。

しかも，本剤型は工業的生産性に優れ，薬剤の含量均
一性，形状の一定性を備えた実用上有用なものである。

すなわち，本発明は，活性成分と乳糖および／または
マンニトールからなる糖類と，固形成分に対し0.12〜1.
2w/w％の寒天からなる，密度か400mg/ml乃至100mg/mlで
ある製剤取扱い上十分な強度を有する口腔内崩壊性の固
形製剤に係るものであり，本製剤は口腔内で水なしでも
短時間で崩壊し容易に飲む込むことが可能である上，製
剤取扱い上十分な強度を有し，通常の錠剤に適用される
PTP等の取り出しの簡便な包装形態が適用でき，又，配
送，携帯，取り出し後の取り扱いに特段の制約がなく実
用性が高い製剤である。

また，本発明は，活性成分と乳糖および／またはマン
ニトールからなる糖類を，固形成分に対し40〜60w/w％
の濃度0.3〜2.0w/w％寒天水溶液に懸濁し，鋳型に充填
しゼリー固化状にさせた後，乾燥を行うことを特徴とす
る製剤取扱い上十分な強度を有する口腔内崩壊性固形製
剤の製造法に係るものである。本製造法によれば製剤の
重量均一性，活性成分含量均一性，並びに形状の一定性
に優れた本発明製剤を製造することができる。しかも乾
燥が減圧乾燥，通風乾燥等で行え，乾燥に係る操作の煩
雑性もなく，工業的生産性に優れた製造方法である。

以下，本発明の詳細を説明する。

本発明の製剤を構成する糖類は，水に対する分散性が
良好で適度な溶解を有する乳糖および／またはマンニト
ールである。これらはいずれか一方だけを配合してもよ
いし，混合物を用いてもよい。それらの混合割合に拘ら
ず所望の硬度および崩壊速度（溶解速度）を示す構造体
を得ることができる。しかし，これら以外の糖類例えば
ショ糖，グルコース，ソルビトールなどでは所望の構造
体を得ることができず，乳糖および／またはマンニトー
ルとその他の糖類を混合して使用した場合でも，溶解性
が著しく遅延する。

本発明製剤の糖類は，活性成分とともに水に分散（一
部溶解）された状態で固化された後，水分が除去される
際に，溶解せず分散している糖を一部溶解している糖が
結合させながら所望の構造体を形成するものと予想され
る。従って本発明は糖類として良好な分散性と，適度な
溶解度を有する乳糖および／またはマンニトールを用い
る点に特徴を有するものである。

本発明製剤における糖類の配合量は活性成分の性質・
量にもよるが固形成分全体に対して50w/w％以上であ
り，好ましくは80w/w％以上，さらに好ましくは90w/w％
以上である。

つぎに本発明は固形成分（すなわち活性成分と糖類
等）に対して,0.12〜1.2w/w％の寒天を用いる。寒天を
加えることによって， 寒天水溶液が室温下で急速にゼリー状に固化する性
質により，懸濁液を鋳型に充填後，短時間でゼリー状に
固化し，懸濁液中の固形成分の沈殿等を防ぎ一定の硬度
を有する均一な構造体を得ることができる。

また，寒天自体も構造体の一部を形成し，製剤の強
度を向上させる効果を有する。

ゼリー状に固化していることにより，乾燥の工程に
おいて減圧条件による乾燥面の膨張が押えられ，膨張に
よって生じる硬度の低下，形状のバラツキを防ぐことが
できる。

特に減圧もしくは通風乾燥の場合には，水分子とと
もに寒天の一部が製剤の上部表面に移動することによ
り，製剤表面の構造体の強度が更に向上する。

鋳型に充填後，短時間でゼリー状に固化することに
より，形状のくずれがなく，その後の鋳型の移動，乾燥
等の操作が容易となる等の有利な点が挙げられる。

寒天以外でも，ゼリー状に固化する物質，例えばゼラ
チン等が知られているがゼリー状に固化する温度が適当
ではない，固化に時間を要する等操作性に劣る他，乾燥
した製剤が適当な硬度並びに溶解性を有さず，目的とす
る製剤が得られないと予想される。

寒天としては特に制限はなく，好ましくは日本薬局方
品が用いられる。例えば寒天末PS−7,PS8（伊奈食品
製）が挙げられる。

寒天の配合割合は固形成分に対して0.12〜1.2w/w％で
あり，好ましくは0.2〜0.4w/w％である。

本発明の構造体を製造するには，乳糖および／または
マンニトールからなる糖類を寒天水溶液に懸濁し，鋳型
に充填，ゼリー状に固化したのち，乾燥する。寒天水溶
液の濃度は,0.3〜2.0％好ましくは0.3〜0.8％が適当で
ある。また，寒天水溶液の使用量は，固形成分に対する
寒天の配合割合が0.12〜1.2w/w％となる様に調製すれば
よいが，好ましくは固形成分に対して40〜60w/w％の寒
天水溶液を用いるのがよい。

寒天水溶液の濃度が,0.3％より低い場合は，寒天を配
合した有利な効果は期待できない。また，濃度がこれ以
上高い場合は，口腔内での崩壊性が遅延する。

本発明製剤に適用される活性成分としては，寒天水溶
液中に溶解または懸濁させることができむものであれば
特に限定はなく，錠剤の嚥下困難者，高齢者，小児を対
称とした薬剤，あるいは水なしで飲めることにより，日
常生活を行いながら投薬を必要とする薬剤，飲水制限の
ある患者用製剤，頓服用薬剤等が好ましいものとしてあ
げられる。

利用価値の高い薬剤としては， （Ｒ）−５−［（１−メチル−３−インドリル）ガルボ
ニル］−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾ
ールハイドロクロライドおよびその塩，オンダンセトロ
ン，グラニセトロンなどのセロトニンHT₃受容体拮抗
薬， インドメタシン，イブプロフェン，イブフェナック，ア
ルクロフェナック，ジクロフェナック，メフェナム酸，
フルルビプロフェン，フルフェナム酸，ケトプロフェ
ン，フェニルブタゾン，サリチル酸メリルなどの非ステ
ロイド系抗炎症剤， コルチゾン，ヒドロコルチゾン，プレドニゾロン，デキ
サメタゾン，ジプロピオン酸ベタメサゾン，吉草酸ベタ
メタゾン，プレドニゾロン，トリアムシノロン，フルオ
キノロアセトニドなどのステロイド系抗炎症剤， ベンドロフルメチアジド，ポリチアジド，メチクロチア
ジド，トリクロルメチアジド，チクロベンチアジド，ペ
ンチルヒドロクロロチアジド，ヒドロクロロチアジド，
ブメタニドなどの利尿剤， エモナプリド，ジアゼパム，ニトラゼパム，フルニトラ
ザパム，ロラゼパム，プラゼパム，フルジアセパム，ク
ロナゼパム，クロムプロマジン，レセルピン，クロフル
ベリロール，トリフルペリドール，ハロペルドール，モ
ペロンなどの抗精神病剤， バルビタール，チオペンタール，フェノバルビタール，
シクロバルビタールなどの催眠剤， エトサクシミド，パルプロ酸ナトリウム，アセタゾラミ
ド，メプロバメートなどの抗てんかん剤， クロルゾキサゾン，レボドボなどの抗パーキンス剤， メトクロプラミド，塩酸メトクロプラミドなどの制吐
剤， インスリン，テストステロン，メチルテストステロン，
プロゲステロン，エストラジオールなどのホルモン剤， モルヒネ，アセピリン，コデイン，アセトアニリド，ア
ミノピリンなどの鎮痛剤， スルファミン，スルファモノトキシン，スルファメチゾ
ールなどのサルファ剤， ニトログリセリン，硝酸イソソルビド，四硝酸ペンタエ
リスリトール，プロパニルニトレート，ジピリダモー
ル，塩酸パパベリンなどの冠血管拡張剤， ファモチジン，シメチジン，塩酸ラニチジン，塩酸ロキ
サジンアセタートなどのH₂受容体拮抗剤， アジマリン，ピンドロール，プロプラノロール，キニジ
ン，アムリノン，ミルリノンなどの抗不整脈治療剤， カフェイン，ジゴキシン，ジギトキシンなどの強心剤， 塩酸ニカルジピン，塩酸ジルチアゼム，ニバジピン，ニ
フェジピン，ニトレジピン，ニゾルジピン，ニモジピ
ン，ニルジピンなどのカルシウム拮抗薬， 塩酸ジフェンヒドラミン，カルビノキサミン，ジフェニ
ルピラリン，フェンベンズアミン，マレイン酸クロルフ
ェニラミン，マレイン酸ブロムフェニラミン，ジフェニ
ルイミダゾール，クレミゾールなどの抗ヒクタミン剤， テトラサイクリン，オキシテトラサイクリン，メタサイ
クリン，ドキシサイクリン，ミノサイクリン，クロラム
フェニコール類，エリスロマイシン類，リンコマイシ
ン，ペニシリンG,クリングマイシン，カナマイシン，ク
ロラムフェニコール，フラジオマイシン，ストプトマイ
シン，ゲンタマイシンなどの抗生物質， ５−フルオロウラシル，ウラシル，シタラビン，ブロク
スウリジン，ブスルファン，アクチノマイシン，ブレオ
マイシン，マイトマイシンなどの抗悪性腫瘍剤， グリベンクラミドなどの糖尿病薬， アロプリノール，コルヒチン，ベンズブロマロンなどの
通風治療薬，フマル酸ケトチフェン，クロモグリク酸ナ
トリウム，アンレキサノクスなどの抗アレルギー剤， クロニジン，硫酸グアネチジン，塩酸アモスラロール，
アラセプリル，塩酸デラプリル，マレイン酸エナラプリ
ルなどの降圧剤， 塩酸インデロキサジン，塩酸チアプリド，塩酸ビフェメ
ランなどの中枢神経系用薬， ダントロレンナトリウムなどの骨格筋弛緩剤， 塩酸エベリジン，塩酸チザニジン，ブチルスコポラミ
ン，臭化メチルアトロピンなどの鎮痙剤， ジンバスタチン，プラバスタチンナトリウムなどの高脂
血症用剤， フマル酸フォルモテロール，硫酸サルブタモール，塩酸
プロカテロールなどの気管支拡張剤， 塩酸タムスロシン，ブラゾシンなどのαアドレナリン受
容体遮断薬，血糖降下剤， 経口避妊薬， 又は解熱鎮痛消炎活性，消化性抗潰瘍活性等を融する動
物薬もしくは生殖器官用等各器官用動物薬等が挙げられ
る。

又，医薬品に限らず造影剤等の診断用薬品，健康食品
や機能性食品，口臭除去剤や歯垢染色剤等の口腔用薬剤
等，本製剤の特性を活かした様々な用途に応用できるも
のであり活性成分の範囲は特に制限されない。

活性成分の配合量は，その性質にもよるが固形成分全
体の50w/w％以下であり好ましくは,20w/w％以下，さら
に好ましくは10w/w％以下である。

一般に，適用する活性成分は溶解時に不快な味を呈し
ない成分が好ましい。不快な味を呈する成分に応用する
場合は，適当な味の隠ぺい処理を施すことが好ましい。

また，寒天水溶液中には，必要により香料（メントー
ルなど）や甘味料（アスパルテーム（商品名）など），
色素，安定化剤，保存料などを添加してもよい。

本発明の固形製剤の密度は，各配合成分の配合割合に
よって変動するが，概ね400〜1000mg/mlの範囲内であ
る。固形製剤の強度ならびに溶解性との関連から,600〜
900mg/mlの密度が望ましい。

本発明の固形製剤は，製剤取扱い上十分な強度を有
し，通常の錠剤と同様に実用に供しうるものである。こ
こに『製剤取扱い上十分な強度』とは，最低限通常のPT
P包装に適用可能な強度であり，この強度を有していれ
ばそる以外の取扱い，例えば配送，携帯等にも十分耐え
うると考えられる。

PTP包装に適用可能な強度すなわち，通常のPTP包装の
カバーシートから製剤を押し出して取り出すことが可能
な強度のめやすとして，錠剤の縦方向の硬度が挙げられ
る。その硬度は錠剤の大きさ，形状により異なるが，例
えば直径約8.0mmの時1.0kg以上，直径約10.0mmの時1.5k
g以上，直径約12.0mmの時2.0kg以上が好ましい。本発明
の固形製剤は，いずれの大きさの場合にもPTP包装から
の取り出しに十分耐えうる強度を有するものである。

本発明の『口腔内崩壊性』とは，口腔内で水を服用す
ることなしでも，だ液により実用上十分な崩壊性もしく
は溶解性を有することを意味する。ここに実用上十分な
溶解性または崩壊性とは，個人差もあるが，通常口腔内
で５〜20秒程度で崩壊もしくは溶解することを示すもの
である。

本発明製剤の糖を主体とする構造体は口腔内で急速に
だ液により脆弱化し，次第に崩壊もしくは溶解するもの
であるが，更に，口腔内の圧迫すなわり上アゴと舌によ
る圧力あるいは舌による“舐める”動作等が行われるこ
とによって，より短時間で崩壊もしくは溶解する。

本発明の製剤は錠剤用崩壊試験における水中での崩壊
性が，形状にもよるがほぼ１〜２分以内であり，急速な
崩壊性を示すものではない。しかし，上述の通り口腔内
においては実用上十分な崩壊もしくは溶解性を有するも
のである。

口腔内の乾いたあるいはだ液の少ない人においては，
口中を湿らす程度の水もしくは湯を用いることにより，
本製剤を適用することもできる。

また，本製剤の口腔内で崩壊もしくは溶解した後，ま
たは一部崩壊もしくは溶解した状態で少量の水とともに
飲むこともできる。このような服用方法においても飲み
込みやすさ，あるいは用いる水の量がわずかですむ等の
本製剤のメリットを享受できる。

尚，本製剤を通常の錠剤と同様に水とともにそのまま
服用しても何らさしつかえはない。本製剤は，含有する
活性成分による制限がない限り，患者の好みに応じてあ
るいは状況に応じてこれらの服用方法を選択できるもの
である。

次に本発明製剤の製造法において説明する。

常法により寒天水溶液を調製する。調製は例えば寒天
末に水を加え加熱溶解することによって容易に行うこと
ができる。

乳糖および／またはマンニトールと活性成分を寒天水
溶液に加え，均一な懸濁液を得る。所望により，甘味
料，香料，着色料，保存料等を適時加えてもよい。

次に懸濁液を常法により鋳型に充填する。充填は室温
前後の温度で行うことが好ましい。温度が高すぎると充
填した懸濁液がゼリー状に固化するのに時間を要し，
又，温度が低すぎると充填前に固化して充填がスムーズ
にいかない。好ましくは15〜30℃である。

使用される鋳型としては，特に制限はなく，例えば金
属製の鋳型，樹脂フィルム製の鋳型を用いることができ
る。好ましくは,PTP包装に適用される錠剤を格納するた
めの多数の穴を有する樹脂フィルムシートである。

当該シートに充填・乾燥後，通常のPTP包装用のカバ
ーシートを付着させて容易に本発明固体製剤の包装品を
得ることができる。シートの材質に特に制限はなく，例
えばポリプロピルン，ポリ塩化ビニル，ポリ塩化ビニリ
デン等が挙げられる。

鋳型の形状に特に制限はないが，丸みがかった形状の
ぐぼみを有するものが好ましい。

鋳型に充填した懸濁液は短時間でゼリー状に固化し，
その後の鋳型の移動・運搬，あるいは乾燥工程が容易に
なる。

製剤の大きさ形状にもよるが室温下で１〜２分以内に
懸濁液の表面が固化し，一定の形状が得られる。所望に
より低温条件におくことにより，更に短時間でゼリー状
に固化させることができる。

次にゼリー状に固化した製剤を乾燥する。乾燥方法
は，本固化製剤の特性を損なわないものであれば，いず
れでもよい。好ましくは減圧乾燥もしくは通風乾燥であ
る。減圧もしくは通風乾燥の乾燥温度はゼリー状に固化
した製剤が凍結しない温度乃至再溶解しない範囲温度で
あればよく，好ましくは減圧乾燥の場合は25℃〜35℃程
度，通風乾燥の場合には３〜15℃程度である。減圧する
場合には−750mmHg以下の真空付近が好ましい。

乾燥時間は乾燥方法，乾燥条件，および製剤の大きさ
・形状により適時設定される。例えば減圧乾燥の場合２
〜５時間程度であり，通風乾燥の場合１〜６日程度であ
る。

産業上の利用可能性 本発明の固形製剤は以下の有用性を有する。

（１）口腔内では水なしでも実用上十分な崩壊性もしく
は溶解性を有し，又飲みこみが容易（服用しやすい）。

（２）服用方法として水なしでの服用の他，少量の水を
用いる，あるいは錠剤同様水で服用する等の人の能力，
好み，服用時の状況に合わせた方法の選択が可能であ
り，服用コンプライアンスの向上が期待される。

（３）湿度に強く，通常の錠剤同様取り出し後の数剤を
手で持ってもベトついたりせず取扱いが容易。

（４）重量均一性並びに活性成分含量均一性を有し，服
用時の計量あるいは取り出し時のこぼし等がなく，正確
な量の服用が可能。

（５）製剤取扱上十分な強度を有し，通常の錠剤に適用
される取り出しの容易な包装形態，例えばPTP包装が適
用でき，製剤の取り出しが容易。

（６）製剤の包装，運搬あるいは携帯時においても通常
の錠剤と同様の取扱いが可能。

従って，本発明の固形製剤は，口腔内で水なしでも実
用上十分な崩壊性もしくは溶解性を有し，服用しやすい
製剤であると同時に通常の錠剤と同等の取り扱い易さを
備えた製剤であり，特に高齢者，嚥下困難者や小児の服
用にも適する，実用性の高い新しい剤型である。又，携
帯可能で取り出しが簡便であり，更に水なしでも服用で
きる本発明製剤は，日常生活を行いながら服用を必要と
する人にとっても有利である。

又，本発明の製剤の製造法は，上述のような有用な固
形製剤を工業的に生産する上で有用な方法である。本発
明製造法は適当な濃度の寒天水溶液を固形成分に対して
40〜60w/w％用いることにより，液状のまま定量的に鋳
型に充填された懸濁液が室温下で短時間でゼリー状に固
化する点に特徴を有する。これによってその後の製造工
程での鋳型での鋳型の取り扱いが容易になるととに，重
量及び活性成分含量が均一であり，しかも形状のくずれ
もなく，内部の構造体も均一性の保たれた所望の強度及
び口腔内崩壊性を有する製剤を得ることができる。

又，ゼリー状に固化された状態において乾燥を行うた
め，形状のくずれを心配することもなく，特別な装置も
必要とせず，安価で簡便な減圧もしくは通風乾燥によっ
ても，十分に水分の除去された均一な製剤を得ることが
でき，工業的生産性が高い。

本発明の製造法において鋳型としてPTP用のプラスチ
ック容器を用いることも可能であり，乾燥後，常法によ
ってカバーシートを付着することによって簡便にPTP包
装製品を得ることも可能である。

以下，本発明の固形製剤の有用性を具体的に示す。

（１）崩壊もしは溶解性 本発明固形製剤の水中での崩壊もしくは溶解性を錠剤
用崩壊試験（日本薬局方）により測定した。表１中の値
は６錠の平均値である。又，口腔内での崩壊時間（10人
の平均値）を同じく示す。

以上，本発明の固形製剤は錠剤用崩壊試験では13〜12
0秒程度の崩壊時間を示した。口腔内での崩壊時間は個
人差があるもののおよそ５〜20秒程度であった。

（２）硬度 硬度計により本発明製剤の硬度を測定した。結果を表
２および表３に示す。

本発明固形製剤の縦方向の硬度は，いずれもPTP包装
に適用可能な硬度を有する。又，硬度のバラツキも少な
く，通常の錠剤と同程度の硬度の均一性を有した。

（３）重量偏差並びに活性成分含量均一性 実施例11で得られた錠剤の重量偏差ならびに活性成分
であるファモチジンの含量の均一性を求めた。尚，ファ
モチジン定量値はHPLC法によって求め，計算値に対する
％によって示した。結果を表４に示す。

上記重量偏差試験並びに含量均一試験によれば，本発
明の固形製剤は十分に実用化の可能な重量並びに活性成
分含量の均一性を有することが証明された。

（４）PTP包装押し出し試験 本発明の固形製剤の入った実施例９（ａ）および９
（ｂ）のPTP包装を用いてカバーシートからの押し出
し，取り出しによる製剤の破損を調べた。

カバーシートから押し出した際に製剤の“割れ くず
れ 欠け”が生じた数を目視によって測定した。表５中
の数値は，“割れ くずれ 欠け”のあった製剤数
（錠）／試験数（錠）を示す。

本発明製剤はPTP包装からの取り出しにおいて，問題
となるような“割れ くずれ 欠け”の発生がなく，取
扱い上十分な強度を有していることが示された。

発明を実施するための最良の形態 （製造例） 好ましい本発明製剤の製造例を以下に示すが，本製造
例は本発明の範囲を何等限定するものではない。

0.3−2.％，好ましくは0.3−0.8％の寒天水溶液を調
製し，上記組成物を加え混合し，懸濁状にする。この懸
濁を室温下鋳型に充填し，以下のいずれかの条件にて乾
燥し，本発明製剤を得ることができる。

乾燥条件 （ｉ）好ましくは25−35℃，より好ましくは30℃前後の
温度下，−700〜760mmHgで２−５時間減圧乾燥する。

（ii）好ましくは３−15℃，より好ましくは５−10℃
下,1−６日間好ましくは２−３日間通風乾燥する。

さらに，上記製造例を用いた本発明口腔内製剤を実施
例として詳述する。

実施例１ 0.4％寒天水水溶液100部にファモチジン10部，乳糖89
部，マンニトール100部及びアスパルテーム0.5部〜を加
え混合し，懸濁状にする。この懸濁液を直径10.5mmの鋳
型に255mgずつ充填し,30℃，−760mmHgで乾燥して水分
を除去し，固形製剤を得た。固形製剤は口腔内で十分な
崩壊性を示し。水なしで容易に飲み込むことがてきた。

実施例２ 0.4％寒天水溶液85部にファモチジン20部，乳糖87
部，マンニトール60部,1−メントルー１部及びアスパル
テーム２部を加え混合し，懸濁状にする。この懸濁液を
（ａ）直径8.0mmの鋳型に123mgまたは（ｂ）直径10.5mm
の鋳型に255mgずつ充填し,30℃，−760mmHgで乾燥し水
分を除去し，固形製剤を得た。できた錠剤の直径並びに
厚さは（ａ）直径:7.7mm,厚さ:3.1mm（ｂ）直径9.9mm,
厚さ3.7mmであった。

実施例３乃至７ ファモチジン，乳酸，マンニトールを下表６の配合割
合（重量）で使用し,35℃〜40℃に保温した0.4％寒天水
溶液85部に分散したのち，直径11mmの穴を有するPTPシ
ートに200μ１つずつ充填し,30℃，−760mmHgで乾燥し
た。できた錠剤は直径約10mmであった。

実施例８ 0.6％寒天水溶液85部にアスパルテーム1.5倍，クエン
酸Na1.0部を溶解し，更にファモチジン10部，乳糖130
部，マンニトール20部，香料1.4部，着色料0.1部を加
え，混合して懸濁液を得た。この懸濁液を２種類のPTP
シート（ポリプロピレン製）の穴にそれぞれ（ａ）255m
gずつ，（ｂ）510mgづつ充填した。５℃で通風しながら
３日間乾燥を行い固形製剤を得た。

本製剤の大きさは，（ａ）直径：約9.4mm,厚さ：約4.
2mm,（ｂ）直径：約12.0mm,厚さ：約5.2mmであった。

実施例９ 実施例において香料を8.43部用いた以外は，同様に処
理して得られた懸濁液を,PTPシートの穴に（ａ）255mg,
（ｂ）510mgずつ充填し，実施例８と同様に乾燥して固
形製剤を得た。本製剤の大きさは（ａ）直径：約9.5mm,
厚さ：約4.2mm,（ｂ）直径：約12.0mm,厚さ約5.2mmであ
った。

本固形製剤の入たPTPシートに常法によりアルミシー
トを付着してPTP包装品を得た。

実施例12 ワマール酸フォルモテロール 0.04部 乳糖 79.16〃 マンニトール 20.00〃 アンパルテーム 0.05〃 カンテン末 0.30〃 計 100.00部 実施例13 塩酸ニカルジピン 10.0 部 乳糖 148.4 〃 マンニトール 40.0 〃 アスパルテーム 1.0 〃 カンテン末 0.6 〃 計 200.0 部 実施例10 0.6％寒天水溶液85部，ファモチジン10部，ラクトー
ス135部，マンニトール20部，アスパルテーム1.5部，ク
エン酸Na1.0部，香料3.34部及び着色料0.1部を用いて実
施例８と同様に処理して得られた懸濁液をPTPシートに2
55mgずつ充填して，実施例８と同様に乾燥し，直径約9.
5mmの固形製剤を得た。

実施例11 0.4％寒天水溶液43部にファモチジン10部，ラクトー
ス63部，マンニトール10部，アスパルチーム1.0部，ク
エン酸Na1.0部を混合し懸濁液を得た。この懸濁液をPTP
シートに128mgずつ充填し30℃，−760mmHgで乾燥し，固
形製剤を得た。

以下の配合割合を用いて，実施例１もしくは実施例８
と同様にして，固形製剤を製造し得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/20 A61K 47/36 A61K 47/10 A61K 47/26

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】活性成分と乳糖および／またはマンニトー
   ルからなる糖類と、固形成分に対し0.12〜1.2w/w％の寒
   天からなる密度が400mg/ml乃至1000mg/mlである製剤取
   扱い上十分な強度を有する口腔内崩壊性の固形製剤。
2. 【請求項２】活性成分と乳糖および／またはマンニトー
   ルからなる糖類を、固形成分に対し40〜60w/w％の濃度
   0.3〜2.0w/w％寒天水溶液に懸濁し、鋳型に充填しゼリ
   ー状に固化された後乾燥を行うことにより製造される請
   求の範囲第１項記載の固形製剤。
3. 【請求項３】乾燥を減圧乾燥若しくは通風乾燥により行
   うことにより製造される請求の範囲第２項記載の固形製
   剤。
4. 【請求項４】活性成分がファモチジン，または（Ｒ）−
   ５−［（１−メチル−３−インドリル）カルボニル］−
   4,5,6,7−テトラビトロ−1H−ベンズイミダゾールハイ
   ドロクロライドである請求の範囲第１項または第２項記
   載の固形製剤。
5. 【請求項５】活性成分と乳糖および／またはマンニトー
   ルからなる糖類を、固形成分に対し40〜60w/w％の濃度
   0.3〜2.0w/w％寒天水溶液に懸濁し、鋳型に充填しゼリ
   ー状に固化させた後乾燥を行うことを特徴とする製剤取
   扱い上十分な強度を有する口腔内崩壊性の固形製剤の製
   造法。
6. 【請求項６】乾燥を減圧乾燥若しくは通風乾燥により行
   うものである請求の範囲第５項記載の製造法。
7. 【請求項７】鋳型がPTP包装用樹脂フィルムシートであ
   ることを特徴とする請求の範囲第５項記載の製造法。