HU219349B

HU219349B - Intrabuccally disintegrating preparation and production thereof

Info

Publication number: HU219349B
Application number: HU9401896A
Authority: HU
Inventors: Kazutoshi Ban; Katsuhiro Masaki
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 1991-12-24
Filing date: 1992-12-15
Publication date: 2001-03-28
Also published as: EP0651997B1; DE69227467T2; NZ246091A; EP0651997A1; EP0651997A4; FI943042A; WO1993012769A1; HU9401896D0; AU3095992A; RU94031158A; RU2109509C1; CA2126669C; KR100256147B1; FI943042A0; JP2807346B2; DE69227467D1; HUT75455A; AU666509B2; TW259713B; US5466464A

Abstract

A találmány tárgya szájüregben oldódó szilárd készítmény, amely egyhatóanyagot, cukorként laktózt és/vagy mannitot és a szilárdkomponensekre vonatkoztatva 0,1–1,2 tömeg% agart tartalmaz, éssűrűsége 400– 1000 mg/ml, és ezzel a gyártás során ellenállószilárdságú és kielégítő oldékonyságú a szájüregben, és így az öregekés a gyerekek is könnyen lenyelik a szilárd készítményt, példáultablettát. Kiemelkedően jó a szilárdsága, és ezért ellenálló a tárolásés a fóliacsomagolás során. ŕ

Description

A találmány tárgya szilárd készítmény, amely elég szilárd a közönséges tablettákhoz hasonló alkalmazáshoz és eléggé oldékony, illetve könnyen szétesik a szájüregben, és eljárás a készítmény előállítására.

Minthogy a páciensek által könnyen lenyelhető dózisformák igen ritkák annak ellenére, hogy különböző dózisformák léteznek orális adagolásra, nagy hangsúlyt fektettek olyan dózisforma kifejlesztésére, amely könnyen alkalmazható, különösen az idősebbek vagy gyermekek esetében, akiknek nehézségeik lehetnek a szilárd készítmények lenyelésénél. így például az orális készítményként gyakran használt tabletták vagy kapszulák esetében sok időskorú vagy gyermekkorú páciensnek nehézsége van a nyeléssel, és ezért nem akarják bevenni ezeket a szilárd készítményeket, és arra panaszkodnak, hogy a gyógyszer nehezen nyelhető le, vagy megakad a garatban vagy a nyelőcsövön.

A nehezen nyelhető porok és granulátumok esetében az a probléma, hogy ezek a készítmények a szájüregben maradnak, és a szájban kellemetlen érzést okoznak. Bizonyos esetekben az idősebb korúakat a porok fojtogatják, vagy fájdalmat éreznek, vagy kellemetlenséget annak következtében, hogy a granulátumok a protézis közé jutnak. Ezenkívül a porok és a granulátumok úgy alkalmazhatók, hogy az egyes csomagolásokat szét kell tépni, és ez is nehézséget okoz az idősek vagy a gyerekek számára, vagy pedig a tartalom egy részét kilöttyentik.

Ezen orális készítmények bevételéhez szükséges vizet használni, és különösen a gyerekek és időskorúak nagy mennyiségű vizet igényelnek sok esetben nyelési nehézségek következtében. Azonban lehet olyan helyzet, hogy a vizet csak mérsékelten lehet inni, különösen mielőtt ágyba mennek, mert ez viszont éjszaka vizelési problémákat okozhat. Ezenkívül az olyan páciensek esetében, akiknek állandóan kell az orális készítményeket szedni, miközben napi életüket folytatják, bizonyos esetekben nehéz lehet vízhez jutni, és így néha, sőt gyakran a gyógyszerbevétel elmaradásához vezethet.

Az idősebbek és a gyermekek számára a kívánatos dózisformának tekinthetők a szirupok és hasonló készítmények, de az idősebbektől és a gyerekektől, akik nehezebben tudják lemérni a szükséges térfogatot, nem várható el, hogy a készítményeket helyes dózisban vegyék be. Ezenkívül sok olyan időskorú páciens van, aki alig tudja bevenni maga a folyékony készítményeket, és ezért ezt a dózisformát nem lehet mindig megfelelőnek tekinteni e páciensek esetében, ha figyelembe vesszük a gyógyszerszedés folyamán tapasztalható problémát, kivéve, hogyha a páciens ápoló segítségét tudja igénybe venni.

A fentiek alapján az idősebb korúak társadalmi állapotát figyelembe véve szükséges olyan dózisforma kifejlesztése, amelyet könnyen lehet használni, különösen az időskorúak esetében, és erre nagy szükség van, mert a krónikus betegségek morbiditási aránya nő a korral, és ezen páciensek hosszú ideig kénytelenek gyógyszert szedni. Az élet minőségének megőrzéséhez is kívánatos olyan dózisforma kifejlesztése, amely könnyen nyelhető le, könnyen kezelhető minden páciens életkörülményei és képességei szerint.

Sok olyan gyógyszerkészítmény ismeretes, amely a szájüregben oldódik vagy szétesik, és ezen gyógyszerformák megfelelnek az idősebbek vagy a gyermekek, vagy a gyógyszert nem szívesen bevevő páciensek esetében. így például a 62-50455 számú vizsgált japán szabadalmi közzétételi irat olyan szilárd készítményt ír le, amely nyíltmátrixhálózat-szerkezetű, és amelyet úgy állítanak elő, hogy fő komponensként zselatint tartalmazó vizes oldatot lefagyasztanak a hatóanyaggal együtt, majd az oldószert szublimálják. Ezen közzétételi irat szerint a nyílt mátrixhálózat és -szerkezet sűrűsége 10-200 mg/ml, és vízben gyorsan szétesik 10 másodperc alatt egy tablettaszétesési teszt alapján. Azt is leírják, hogy meg lehet akadályozni, hogy a gyógyszert nem szívesen bevevő páciensek a készítményt kiköpjék, mert a készítmény 1-2 másodpercen belül szétesik a szájüregben, és a nyállal együtt lenyeli a készítményt a páciens.

A gyors szétesési tulajdonság következtében azonban ennek a nyitott mátrixszerkezetnek nem kielégítő az erőssége, és olyan törékeny, hogy keménysége nem mérhető. Ennek következményeképpen a szokásos hólyagcsomagolást, amiből a tablettákat könnyen ki lehet venni, nem lehet ennél a készítménynél alkalmazni, és ezért egy speciális lezáró-hámozó típusú csomagolást kell alkalmazni, és a készítményt így igen nehéz kezelni, mert szállítás közben törhet, vagy ha a csomagolásból kiveszik a felhasználás során, akkor következhet be a törés. Nedvességre érzékeny, ezért a készítmény a felületén könnyen ragad akkor is, hogyha mindössze kézbe vesszük. Következésképpen a gyakorlatban ez a dózisforma nem túl kielégítő, különösen öregek vagy gyerekek számára nehezen kezelhető.

A JP-A-2-320014 számú japán, nem vizsgált közzétételi iratban egy olyan formába öntött tablettát írnak le, amelyet úgy állítanak elő, hogy előzetesen összekeverik a szilárd komponenseket, például cukrot, hatóanyagot stb. kis térfogatú illékony, folyékony kötőanyaggal, amelynek mennyisége elég ahhoz, hogy könnyen megnedvesítse az elegyet, és az így kapott anyagot formába öntik, és az alkalmazott erő folytán a folyékony kötőanyag elpárolog.

Minthogy ezt a formált tablettát egy agyagszerű anyag erővel végzett csomagolófoimálásával, valamint szárítással állítják elő, a levegőszennyezettséget nem lehet elkerülni, és így a gyógyszertartalomban szabálytalanság léphet fel, továbbá a formakeménység is szabálytalan lesz, és ezért csökkent alkalmazhatóságú tablettát kapunk. Ezenkívül ipari tablettagyártásra ezt az eljárást nem lehet használni, mert speciális öntő csomagolókészülékre van szükség.

A JP-A-3-56412 számú szabadalmi leírás szerint olyan szájban oldódó készítményt állítanak elő, amelyet cukrok fagyasztva szárításával kapnak. Ennek a készítménynek nem kielégítő a keménysége, nem lehet használni a szokásos fóliacsomagolásnál, és ezért a kezelés szempontjából is kevéssé hasznosítható. Ezenkívül az ipari hatékonysága is alacsony az eljárásnak, mert az igen viszkózus szuszpenziót, melyet egy formába kell tölteni, nem lehet a szokásos folyadéktöltő ké2

HU 219 349 Β szülékbe bevinni, és ezért speciális töltőkészülékre van szükség, továbbá a végtermékben a forma, a tömeg és az egyéb tulajdonságok szabálytalanok.

A jelen találmány feltalálói komoly tanulmányokat végeztek, hogy egy új dózisformát dolgozzanak ki, amelyet könnyen le lehet nyelni, könnyen lehet kezelni, és helyes dózisban lehet szedni, ezért könnyen lehessen alkalmazni időseknél és gyermekeknél. Ennek eredményeképpen sikerült egy olyan új dózisformát kifejleszteni, amely víz nélkül könnyen nyelhető, mert könnyen szétesik a szájüregben, könnyen kezelhető és könnyen kivehető a csomagolt formából.

Ezenkívül ez a dózisforma könnyen gyártható az iparban, a gyógyszertartalom és forma egységes, és ezért a gyakorlatban jól alkalmazható.

A jelen találmány tehát olyan szájban széteső szilárd készítményre vonatkozik, amely egy hatóanyagból, a szilárd komponensekre vonatkoztatva 0,12-1,2 tömeg% agárból (sűrűség 400-1000 mg/ml), laktózés/vagy mannitcukorból áll, és elég erős az alkalmazáshoz. A szilárd készítmény a gyakorlatban igen jól alkalmazható azon előnyeinél fogva, hogy könnyen lenyelhető víz nélkül, mivel a szájüregben gyorsan szétesik, elég erős ahhoz, hogy ellenálljon a gyártás során ért hatásoknak, és ezért a szokásos fóliacsomagolási módszert lehet alkalmazni, melyből a tabletták könnyen kivehetők, nincs különösebb korlátozás a szállítás során és azután, hogy a csomagolásból kivesszük.

A jelen találmány egy eljárásra is vonatkozik ennek a szájban könnyen széteső szilárd készítménynek az előállítására, amely eljárás úgy történik, hogy egy hatóanyagot és laktóz- és/vagy mannitcukrot 0,3-2,0 tömeg% agar vizes oldatban szuszpendálunk, mely oldatot 40-60 tömeg% mennyiségben használunk a szilárd komponensekre vonatkoztatva, a szuszpenziót formába töltjük, hogy zselé formában megszilárduljon, és ezt követően a zselét megszárítjuk. A találmány szerinti eljárással olyan gyógyszerkészítményt lehet előállítani, amely kiváló homogén tulajdonságokat mutat a készítmény tömegét, a hatóanyag-tartalmát és formáját tekintve. Ezenkívül, minthogy vákuumszárítást, levegőn szárítást stb. lehet használni, az eljárás során nem szükséges komplex szárítási műveleteket használni, és ezért az iparban egyszerűen alkalmazható az eljárás.

A találmány további részleteit az alábbiakban közöljük.

A jelen találmány szerinti készítményben használatos cukor a laktóz és/vagy mannit, melyek kiválóan diszpergálhatók vízben, és könnyen oldódnak. A cukrokat külön-külön vagy elegyben is használhatjuk. A kívánt keménységi és szétesést sebességgel rendelkező szerkezetű testet a keverési aránytól függetlenül kaphatjuk. Azonban ha más cukrot használunk, például szacharózt, glükózt, szorbitot stb., akkor ezen szerkezet nem jön létre, az oldódási arány jelentősen csökken akkor is, hogyha ezek az egyéb cukrok kombináltan fordulnak elő laktózzal és/vagy mannittal.

A találmány szerinti készítményben lévő cukor a kívánt szerkezetű formát képezi, mert a részben feloldódott cukor megköti a fel nem oldódott cukrot. A vízeltávolítást azután hajtjuk végre, hogy a cukor és a hatóanyag megszilárdul, olyan körülmények között, hogy a cukor vízben diszpergálódik, azaz részben oldódik. Ennek megfelelően a jelen találmányt azzal jellemezhetjük, hogy cukorként jó diszpergáló és oldékonyságú tulajdonságú laktózt és/vagy mannitot használunk.

A használt hatóanyag mennyiségétől és minőségétől függően változhat a készítményben használt cukor menynyisége, legalább 50 tömeg%, előnyösen 80 tömeg% vagy nagyobb mennyiségben használjuk, még előnyösebben 90 tömeg% vagy e fölötti mennyiséget használunk az összes szilárd komponensre vonatkoztatva.

A találmány szerint a szilárd komponensekre, azaz a hatóanyagra, cukrokra stb. vonatkoztatva 0,12-1,2 tömeg% agart használunk. Az agar hozzáadása az alábbi előnyöket jelenti.

1. Minthogy a vizes agaraidat gyorsan megszilárdul és szobahőmérsékleten zselét képez, a fenti szuszpenzió igen rövid idő alatt szilárdul meg zselé formává, hogyha formába töltjük, és így megelőzhető a szilárd komponensek kicsapódása szuszpenzióban, és egységes kívánt keménységgel rendelkező szerkezeti formát kapunk.

2. Az agar javítja a gyógyszerkészítmény szilárdságát a szerkezeti forma egy részének képzésével.

3. Minthogy a szuszpenzió zselé formájában szilárdul meg, csökkenthető a szárított felület expanziója a szárítási lépés során csökkentett nyomáson, ezáltal megelőzhető a keménység csökkenése és az expanzió során szabálytalan alak képződése.

4. Különösen ha csökkentett nyomáson vagy levegőztetés közben történik a szárítás, akkor az agarmolekulák részben a készítmény felső felületére koncentrálódnak a vízmolekulákkal együtt, ezáltal a készítmény felületi szerkezetének erőssége javul.

5. Minthogy a szuszpenzió gyorsan megszilárdul a zselé formájában, miután formába töltöttük, nem jön létre a forma szabálytalansága, és ezért könnyen kezelhető például szállítás, szárítás stb. közben.

Bár a zselatin és egyéb anyagok szintén ismertek mint zselé formájában szilárduló anyagok, ezen anyagok alkalmazása esetén nem kapjuk meg a kívánt készítményt, mert kevéssé feldolgozhatok, például nem megfelelő a hőmérséklet a zselészerű megszilárduláshoz, a megszilárduláshoz hosszabb idő szükséges, valamint az anyagok keménysége nem kielégítő, és a szárítás után kapott készítmény oldékonysága sem megfelelő.

Bár az agartípusok nem különösebben korlátozottak, előnyösen azokat használjuk, melyeket megtalálunk a japán Pharmacopoeiában. A felsorolt agarpéldák közé tartoznak a PS-7 és PS-8 agarporok (előállító: inért anyag Shokuhin).

Az agart 0,12-1,2 tömeg% mennyiségben, előnyösen 0,2-0,4 tömeg% mennyiségben használjuk a szilárd komponensekre vonatkoztatva.

A találmány szerinti szerkezeti forma előállításához a laktózból és/vagy mannitból álló cukrot vizes agaroldatban szuszpendáljuk, formába töltjük és zselészerű formává szilárdítjuk meg, majd szárítjuk. A vizes agaraidat koncentrációja 0,3-2 tömeg%, előnyösen

HU 219 349 Β

0,3-0,8 tömeg%. A vizes agaroldatot olyan mennyiségben használjuk, hogy az agar keverési aránya a szilárd komponensekre vonatkoztatva 0,12-1,2 tömeg%, előnyösen 40-60 tömeg% agaraidat a szilárd komponensekre vonatkoztatva.

Ha a vizes agaraidat koncentrációja 0,3 tömeg% alatti, akkor az agarkeverék nem mutat előnyös hatást. Ha a koncentráció a fenti tartomány felett van, akkor ez a kapott készítmény szétesési sebességét késleltetné a szájüregben.

A jelen találmány szerint nem korlátozzuk le a hatóanyagokat, melyeket alkalmazhatunk, feltéve, hogyha vizes agaroldatban képesek feloldódni vagy szuszpendálódni, előnyösek azok a gyógyszerek, melyeknél a páciensek lenyelési problémával küszködnek, különösen az öregek és gyerekek esetében, és olyan gyógyszerek esetében, melyeknél a gyógyszerszedés víz nélkül történik a napi élet folyamán, és ahol a páciensek vízfogyasztása korlátozott.

Az alábbi példákat adjuk meg a hatóanyagokra: szerotonin 5HT₃ receptor-antagonisták, például (R)-5-[(l-metil-3-indolil)-karbonil]-4,5,6,7-tetrahidrolH-benzamidazol-hidroklorid] és sóik, továbbá ondansetron, granisetron stb.;

nemszteroid típusú gyulladásgátlók, például indometacin, ibuprofen, ibufenac, alclofenac, diclofenac, mefenaminsav, flurbiprofen, flufenaminsav, ketoprofen, fenilbutazon, metil-szalicilát stb.;

szteroid típusú gyulladásgátló szerek, például kortizon, hidrokortizon, prednizolon, dexametazon, betametazon, dipropionát, betametazon-valerát, prednizolon, triamcinolon, flucinolon acetonid stb.;

diuretikumok, például bendrofliumetiazid, politiazid, meticlotiazid, triklór-metiazid, ciklopentiazid, pentil-hidroklorotiazid, hidroklorotiazid, bumetanid stb.;

antipszichotikus gyógyszerek, például emonaprid, diazepam, nitrazepam, flunitrazepam, lorazepam, prauzepam, fludiazepam, clonazepam, klorpromazin-hidroklorid, rezerpin, clofluperol, trifluperidol, haloperidol, moperon stb., hipnotikus gyógyszerek, például barbital, tiopentál, fenobarbitál, ciklobarbitál stb.;

antiepileptikumok, például etoszuximid, nátriumvalproát, acetazolamid, meprobamát stb.;

Parkinson-kór elleni gyógyszerek, például klorzoxazon, levodopa stb.;

hányás elleni szerek, például metoclopramid, metoclopramid-hidroklorid stb.;

hormonok, például inzulin, tesztoszteron, metil-tesztoszteron, progeszteron, ösztradiol stb.;

analgetikumok, például morfín, aszpirin, kodein, acetanilid, aminopirin stb.;

szulfa gyógyszerek, például szulfamin, szulfamonometoxin, szulfametizol stb.;

koronária-értágítók, például nitro-glicerin, izoszorbid-dinitrát, pentaeritritil-tetranitrát, propatil-nitrát, dipiridamol, papaverin HC1 stb.;

H₂-receptor-antagonisták, például famotidin, cimetidin, ranitidin HC1, roxatidin acetát HC1 stb.;

antiaritmiás gyógyszerek, például ajimalin, pindolol, propranolol, quinidin, amrinon, milrinon stb.;

kardiotóniás gyógyszerek, például kaffein, digoxin, digitoxin stb.;

kalciumantagonisták, például nikardipin HC1, diltiazem HC1, nivadipin, nifedipin, nitrendipin, niszoldipin, nmimodipin, niludipin stb.;

antihisztamin gyógyszerek, például difenhidramin HC1, karbinoxamin, difenil-pirallin, fenbenzamin, klórfeniramin-maleát, bróm-feniramin-maleát, difenil-imidazol, clemizol stb.;

antibiotikumok, például tetraciklin, oxi-tetraciklin, metaciklin, doxiciklin, minociklin, kloramfenikolok, eritromicin, lincomicin, penicillin G, clindamicin, kanamicin, kloramfenicol, fradiomicin, sztreptomicin, gentamicinin stb.;

tumorellenes szerek, például 5-fluor-uracil, uracil, citarabin, floxuridin, buszulfán, actinomicin, bleomicin, mitomicin stb.;

antidiabetikumok, például glibenclamid stb.; köszvényt kezelő gyógyszerek, például allopurinol, colchicin, benzbromaron stb.;

antiallergiás gyógyszerek, például ketotifen-fúmarát, nátrium-cromoglicát, amlexanox stb.;

magas vérnyomás elleni szerek, például clonidin, guanetidin, szulfát, amoszulalol HC1, alacepril, delapril HC1, enalapril-maleát stb.;

központi idegrendszerre ható gyógyszerek, például indeloxazin HC1, tiaprid HC1, bifemelane HC1 stb.;

vázizomrelaxánsok, például nátrium-dnatrolen stb.; görcsoldó szerek, például eperison HC1, tizanidin

HC1, butil-szkopolamin, atropin-metil-bromid stb.; antihiperlipémiás szerek, például szimvastatin, nátrium-pravasztatin stb.;

hörgőtágítók, például formoterol-fúmarát, salbutamol-szulfát, procaterol HC1 stb.;

α-adrenerg-receptor-blokkolók, például tamsulosin-hidroklorid és prazasin;

vércukorcsökkentő szerek; orális fogamzásgátlók és állatgyógyászati szerek, melyek lázcsillapító, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatással rendelkeznek;

gyomorfekély elleni szerek vagy állatgyógyászati szerek, melyek a szaporítószervek kezelésére szolgálnak stb.

Különösebben nem korlátozzuk a hatóanyagokat, és nemcsak a gyógyszerkészítményekről van szó, hanem különböző más anyagokat is használhatunk a találmány szerinti készítmény előállításához, kihasználva a készítmény jellegzetességét, például használhatjuk diagnosztikumként is, például kontrasztanyagra és egészséges tápanyagokra, fiziológiailag működő étebe és például rossz leheletet elimináló gyógyszerként, és a fogászatban plakkellenes szerként stb. A fiziológiailag működő étel kifejezés definíciója egy japán orvosi szótár szerint: .Ismeretes, hogy a növények, azonkívül, hogy táplálóak és ízük van, biológiai hatással is rendelkeznek. A fiziológiailag ható étel melegítéssel, feldolgozással, dehidrálással, enzimes reakcióval, biotechnológiailag stb. manipulált étel, amelynek így megnő a biológiai hatása”.

A hatóanyagot 50 tömeg% vagy ennél alacsonyabb mennyiségben használhatjuk, előnyösen 20 tömeg%

HU 219 349 Β vagy ennél alacsonyabb mennyiségben, még előnyösebben 10 tömeg% vagy ennél alacsonyabb mennyiségben az összes szilárd komponensekre számítva, bár a menynyiség változhat a használt hatóanyag természetétől függően.

Általában előnyösen azokat a hatóanyagokat használjuk, amelyek az oldódás közben nem okoznak kellemetlen ízt. Amikor egy kellemetlen ízt okozó komponenst alkalmazunk, előnyös, hogyha egy megfelelő ízfedő kezelést alkalmazunk.

Ezenkívül szükség esetén a vizes agaraidat rendelkezhet egy illattal is, például mentolillattal, vagy tartalmazhat édesítőszert, például aszpartámot, színezőszert, stabilizálószert, konzerválószert stb.

A találmány szerinti szilárd készítmény sűrűsége körülbelül 400-1000 mg/ml, de ez függ a komponensek keverési arányától. 600-900 mg/ml előnyös a szilárd készítmény erőssége és oldékonysága összefüggése szempontjából.

A találmány szerinti szilárd készítmény elég erős alkalmazás szempontjából, ezért a gyakorlatban alkalmazható a szokásos tablettákhoz hasonlóan. Az „elég erős alkalmazhatóság szempontjából” azt jelenti, hogy ellen tud állni a fóliacsomagolási műveletnek és más kezelési eljárásnak, például a szállítás és tárolás folyamán.

A tabletták hosszanti irányú keménységét használjuk az erő indexeként, melyet a fóliacsomagolásnál alkalmazunk, ez az az erő, amely szükséges ahhoz, hogy a készítményt kinyomjuk a szokásos fóliacsomagolás fedőlapjából. Ez a szilárdság a tabletták méretétől és alakjától függően változhat, és előnyösen 1 kg vagy ennél több, ha a tabletta átmérője 8 mm, és 1,5 kg vagy több, ha az átmérő 10 mm, és 2 kg vagy több 12 mm-es átmérő esetén. A találmány szerinti szilárd készítmény a mérettől függetlenül ellen tud állni a fóliacsomagolásból történő kivételnek.

A szájon belüli szétesési tulajdonság elegendő szétesést vagy oldódást jelent a szájüregben víz nélkül, nyál segítségével. A gyakorlatilag elegendő szétesés vagy oldódás azt jelenti, hogy a készítmény általában 5-20 másodperc alatt esik szét vagy oldódik fel a szájüregben, bár ettől eltérő adatok is léteznek.

A találmány szerinti, főleg cukorból álló készítmény törékennyé válik a nyál által a száj üregben, és fokozatosan esik szét vagy oldódik, és ez a szétesés vagy oldódás felgyorsul, hogyha szájon belüli nyomást alkalmazunk, azaz a felső állkapocs és a nyelv közötti nyomást, és a nyelv nyalómozdulatát alkalmazzuk a készítményre.

A találmány szerinti készítmény nem esik gyorsan szét, mert a tablettaszétesési teszt szerint körülbelül 1-2 perc alatt esik szét vízben, bár ez az alaktól függően változhat. Ahogy fent leírtuk azonban, a találmány szerinti készítmény a gyakorlatban ennél gyorsabban esik szét és jobban oldódik a szájüregben.

Egy szájszárazságban szenvedő személy, vagy akinek kevés nyála van a szájüregben, a találmány szerinti készítményt hideg vagy forró vízzel használhatja olyan mennyiségben, amellyel a szájüreget meg tudja nedvesíteni.

A találmány szerinti készítményt kis mennyiségű vízzel együtt lehet lenyelni, miután a készítmény szétesik vagy oldódik a szájüregben, vagy részben esik szét vagy oldódik. A gyógyszerbevétel ilyen módja esetén is a találmány szerinti készítmény könnyen lenyelhető, és kis mennyiségű vizet kell csak használni.

A találmány szerinti készítményt természetesen vízzel együtt is be lehet venni problémamentesen, ugyanúgy, mint a szokásos tablettákat. A találmány szerinti készítményt bármelyik gyógyszerbevételi eszközzel lehet szedni aszerint, hogy a páciens mit választ vagy milyenek a körülmények, feltéve, hogy a hatóanyag vonatkozásában nincs korlátozás.

Az alábbiakban a találmány szerinti készítmény előállítását újuk le.

Vizes agaroldatot állítunk elő ismert módon, például úgy, hogy az agarporhoz vizet adunk, és az agart melegítéssel feloldjuk.

A vizes agaroldathoz laktózt és/vagy mannitot adunk, továbbá a hatóanyagot adjuk hozzá, és így homogén szuszpenziót kapunk. Szükség esetén édesítőszert, illatanyagot, színezőszert, konzerválószert is hozzáadhatunk.

Az így kapott szuszpenziót ezután ismert módon formába töltjük. A töltést szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. A töltési hőmérséklet ne legyen túl magas, mert ez hosszabb időt igényelne ahhoz, hogy a szuszpenzió zselé formává szilárduljon, ha viszont túl alacsony a hőmérséklet, akkor ez zavarná a sima töltést, mert a szuszpenzió a töltés előtt megszilárdulna. A hőmérséklet előnyösen 15-30 °C.

A használt forma nem túl döntő, és használhatunk fémből vagy gyantafóliából készült formákat. Előnyös a gyantafólia-lemez, amely több üreggel rendelkezik, ezeket használhatjuk a blisztercsomagolásnál tabletták kinyomására („Press Through Pack”).

A szuszpenzió gyantafólialapba történő betöltése és szárítása után a fóliacsomagolásnál a szokásos fedőlemezt a kapott gyantafólialaphoz tapasztjuk, így kapjuk a találmány szerinti szilárd készítmény csomagolását. A fólia anyaga nem különösebben döntő, és lehet polipropilén, poli(vinil-klorid), poli(vinilidén-klorid) stb. Bár a forma alakja nem különösebben döntő, mégis előnyös, hogyha a forma ürege gömb alakú.

Minthogy a formába töltött szuszpenzió zselé formában szilárdul meg rövid idő alatt, könnyen véghezvihető ezt követően a forma mozgatása és szállítása, valamint a szárítási lépés.

A szuszpenzió felülete szobahőmérsékleten általában 1-2 perc alatt megszilárdul, és felveszi az előre meghatározott formát, bár az idő a készítmény méretétől és alakjától függően változhat. Szükség esetén a szuszpenziót alacsony hőmérsékleten rövidebb idő alatt lehet zselévé szilárdítani. Az így megszilárdított zselé formájú készítményt szárítjuk. A szárítást bármilyen módon véghez vihetjük, feltéve, hogy a találmány szerinti szilárd készítmény jellegzetességét nem rontja. Előnyösen a szárítást csökkentett nyomáson vagy levegőzéssel lehet véghezvinni. A csökkentett nyomáson vagy levegőn véghezvitt szárítást olyan hőmérsék5

HU 219 349 Β leti tartományban lehet elvégezni, melyen belül a zselé formává szilárdult készítmény nem fagy meg vagy nem oldódik fel újra, előnyösen 25-35 °C-on végezzük csökkentett nyomáson végrehajtott szárítás esetében, vagy 3-15 °C-on, hogyha levegőn szárítjuk. A csökkentett nyomáson véghezvitt szárítás esetében közel vákuum, azaz -750 Hgmm nyomáson lehet a műveletet végezni, vagy ennél alacsonyabb nyomáson.

A szárítási időt adott esetben a szárítási módszer függvényében határozzuk meg, továbbá függ a szárítás körülményeitől és a készítmény formájától és méretétől. Csökkentett nyomáson történő szárítás esetén az idő 2-5 óra között változik, vagy levegőn szárításnál 1-6 nap között.

A találmány szerinti készítmény az alábbi hasznos tulajdonságokkal rendelkezik.

1. A gyakorlatban kielégítő szétesést vagy oldékonyságot mutat a szájüregben víz nélkül, és könnyen lenyelhető, könnyen adagolható.

2. Minthogy a készítmény beszedését a páciens képessége, választása, állapota határozza meg, például víz nélkül veszi be vagy kis mennyiségű vízzel, vagy a tablettákhoz hasonlóan vízzel, ezért a gyógyszert a páciens könnyebben beveszi.

3. Ha a csomagolásból kivesszük, nem ragad a kézhez, a szokásos tablettákhoz hasonlóan a nedvesség elleni ellenállás következtében könnyen kezelhető.

4. Helyes dózisban lehet beszedni, mert homogén mind a hatóanyag-tartalmat, mind a tömegét illetően, és nem kell mérést végezni a szedés folyamán, vagy pedig a csomagolásból kivéve nem esik ki.

5. Könnyen kivehető a csomagolásból, mert könynyen kezelhető, és ezért bármilyen csomagolási módszenei csomagolható, és a tablettáknál alkalmazott, például fóliacsomagolásból könnyen kivehető.

6. Ugyanúgy lehet kezelni, mint a szokásos tablettákat, a csomagolás a szállítás során is.

Következésképpen a találmány szerinti szilárd készítmény igen jól alkalmazható új tablettaforma, mert a szájüregben könnyen szétesik és oldódik a nyálban még víz nélkül is, ezért könnyen kezelhető, ugyanúgy, mint az egyéb tabletták, és különösen alkalmas időskorúaknái és olyanoknál, akik nehezen tudnak nyelni, és a gyerekeknél. Ezenkívül előnyösen alkalmazható olyan pácienseknél, akik napi életük során gyógyszert kénytelenek szedni, mert könnyen szállítható, kivehető a csomagolásból és víz nélkül lenyelhető.

A találmány szerinti eljárással az iparban is előállítható a készítmény. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy megfelelő koncentrációjú vizes agaroldatot használunk 40-60 tömeg%-ban a szilárd komponensekre számítva. Ezáltal a szuszpenzió gyors megszilárdulását éljük el, melyet kvantitatíve betöltünk egy formába, zselé formává alakítjuk szobahőmérsékleten. Ez nemcsak a forma könnyű alkalmazhatóságát teszi lehetővé az ezt követő termelési lépéseknél, hanem a kívánt szilárdságú és a szájban való könnyű szétesést is eléijük. A kapott készítmény a hatóanyag-tartalom és a súly szempontjából egységes, nem mutat szabálytalanságot a formát illetően, és a belső szerkezeti felépítés tekintetében is homogén.

Ezenkívül, mivel a szárítási lépést akkor végezzük, amikor a szuszpenzió zselé formává szilárdul meg, nem lép fel szabálytalanság a formában, nincs szükség speciális készülékre, és egységes készítmény kapunk, melyből a vizet alaposan eltávolítjuk, és az eljárás nem költséges, egyszerű, csökkentett nyomásos szárítást vagy levegőn végzett szárítást alkalmazunk, és így nagyfokú ipari termelékenységet érünk el.

Mivel a fóliacsomagolásnál műanyag blisztereket használhatunk forma gyanánt, ezért a csomagolást könnyen elvégezzük, hogyha a fedőlapokat hozzáragasztjuk a bliszterekhez a zselévé alakított szuszpenzió szárítása után.

A találmány szerinti szilárd készítmény alkalmazhatóságát az alábbiakban illusztráljuk.

1. Szétesést vagy oldódási tulajdonság

A találmány szerinti szilárd készítmény szétesését vagy oldódását vízben a tablettaszétesési teszt segítségével mérjük (japán Pharmacopoeia). Az 1. táblázatban feltüntetett adatok a 6 tabletta átlagát tartalmazzák. 10 önkéntes átlagából kapott szájüregben mutatott szétesést időt látjuk az l.a táblázatban.

1. táblázat

In vitro tablettaszétesési teszt

Találmány szerinti példa száma	Tablettaszétesésiteszt- eredmények (s)
1.	23
2. a)	13,6
2. b)	29,8
3.	28
4.	58
5.	34
6.	49
7.	29
8. a)	60,3
9. a)	51,5
10.	106,8

1. a) táblázat

A fenti 2. a) példában a szájüregben mutatott szétesést idő 10 s.

A szájüregben a fenti 2. b) példában a szétesést idő 11 s.

így a találmány szerinti szilárd készítmény a tablettaszétesési tesztben vízben 13-120 másodperces szétesést időt mutat. Bár voltak eltérések, a szétesést idő a szájüregben körülbelül 5-20 másodperc.

2. Szilárdság

A találmány szerinti készítmény szilárdságát szilárdságmérővel mértük. Az eredményeket a 2. és 3. táblázat mutatja.

HU 219 349 Β

2. táblázat

1. Hosszirányban mért szilárság egyenletessége

Készítmény száma	8. a) példa	9. a) példa
1.	2,1 kg	2,4 kg
2.	1,8	2,6
3.	2,2	2,8
4.	2,0	2,2
5.	2,1	2,2
6.	2,0	2,4
7.	1,6	3,0
8.	2,0	2,4
9.	2,3	2,4
10.	2,2	2,1

Maximális érték	2,3	3,0
Minimális érték	1,6	2,1
Átlagos érték	2,02	2,45

RSD (%)	10,1%	11,4%
A készítmény átmérője	körülbelül 9,5 mm	körülbelül 9,5 mm
RS%- eltérés _xl0Q atlag

3. táblázat

2. Szilárdság (átlagos érték)

Példa száma	Szilárdság (10 tabletta átlaga), kg	Tabletta- átmérő
1.	(hosszirány) 2,9 (keresztirány) 3,4	körülbelül 9,9 mm
2. a)	(hosszirány) 1,82 (keresztirány) 2,87	körülbelül 7,7 mm
2.b)	(hosszirány) 2,58 (keresztirány) 3,28	körülbelül 9,9 mm
3.	(hosszirány) 2,5	körülbelül 10,0 mm
4.	(hosszirány) 2,1	körülbelül 10,0 mm
5.	(hosszirány) 2,0	körülbelül 10,0 mm
6.	(hosszirány) 1,8	körülbelül 10,0 mm
7.	(hosszirány) 1,8	körülbelül 10,0 mm
10.	(hosszirány) 3,25	körülbelül 9,5 mm

A találmány szerinti szilárd készítmények hosszirányú szilárdsága alkalmas a fóliacsomagoláshoz. A szilárdság alacsony volt a diszperzióban, és a szilárdság egyenletessége a szokásos tablettákénak felel meg.

3. Tömegeltérés és a hatóanyag homogenitása

All. példában kapott tabletták tömegeltérését és a famotidinhatóanyag-tartalom homogenitását mértük.

A famotidin mennyiségét HPLC-vel mértük és a számított érték %-ában fejeztük ki. Az eredményeket a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat

Tömegeltérés- és hatóanyagtartalomhomogenitás-teszt

Készítmény száma	Készítmény tömege	Mért famotidinérték
1.	77,40 kg	99,20%
2.	77,00	100,60
3.	78,10	99,10
4.	77,30	98,50
5.	77,20	99,90
6.	76,90	101,10
7.	77,10	101,90
8.	76,30	100,30
9.	76,90	99,40
10.	76,90	99,40

Átlag	77,08	99,91
Standard eltérés	0,48	1,06

Maximális érték	78,10	101,90
Minimális érték	76,30	98,50
Maximum - minimum	1,80	3,40
RSD (%)	0,63	1,06

A fenti tömegeltérési teszt és a hatóanyagtartalomhomogenitási teszt eredményei azt igazolták, hogy a találmány szerinti szilárd készítmény kielégítő homogenitást mutat mind a tömeg, mind a hatóanyag-tartalom szempontjából.

4. Kinyomási teszt a fóliacsomagolásnál

A fóliacsomagolást alkalmazva a találmány szerinti 9. a) és 9. b) példákban kapott szilárd készítményt vizsgáltuk, és vizsgáltuk a készítményben fellépő károsodást a kinyomás és a fedőlemezből való kivétel során.

Szabad szemmel figyeltük meg a tabletták viselkedését, amikor kinyomtuk őket a fedőlemezből, és megvizsgáltuk a tabletták repedését, törését és csorbulását. Az 5. táblázat mutatja a tesztelt tabletták számára vonatkoztatva a „repedést, törést vagy csorbulást” mutató készítmények számát.

5. táblázat

Fóliacsomagolás-kinyomási teszt

Vizs- gálók	A	B	C	D	E	F	Össze- sen
9. a) példa	0/50	0/50	0/50	0/50	0/50	0/50	0/300
9. b) példa	0/20	0/20	0/20	0/20	0/20	0/20	0/120

HU 219 349 Β

Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti készítmény nem okoz lényeges repedést, törést vagy csorbulási hatást, amikor a fóliacsomagolásnál kivesszük a tablettákat, és ezért eléggé szilárdak az alkalmazás során.

Előállítási példa

A találmány szerinti készítmény előállítását a követ kező általános példával illusztráljuk.

Formálási példa Hatóanyag

Laktóz és/vagy mannit

0,001-50,0 rész, előnyösen 0,01-20,0 rész 50,0-99,999 rész előnyösen 80,0-99,9 rész

Édesítőszer, illatanyag, színezőszer és/vagy konzerválószer szükség szerinti mennyiségben

Agar 0,12-1,2 rész, előnyösen 0,2-0,4 rész

0,3-2,0 tömeg%, előnyösen 0,3-0,8 tömeg% agart tartalmazó vizes oldatot állítunk elő, és a fenti komponenseket hozzáadjuk az oldathoz, és összekeverve szuszpenziót kapunk. A kapott szuszpenziót formába töltjük szobahőmérsékleten, majd a következő körülmények között szárítva kapjuk a találmány szerinti készítményt.

Szárítási körülmények

i) Csökkentett nyomáson végzett szárításnál előnyösen 25-35 °C-on, még előnyösebben 30 °C hőmérsékleten, -700--760 Hgmm nyomáson 2-5 óra hosszat végezzük a szárítást.

ii) 1-6 napig, előnyösen 2-3 napig 3-15 °C, előnyösen 5-10 °C hőmérsékleten levegőn szárítjuk.

A további példákkal illusztráljuk a találmány szerinti készítményt.

1. példa

100 rész 0,4 tömeg%-os agar vizes oldathoz hozzáadunk 10 rész famotidint, 89 rész laktózt, 100 rész mannitot és 0,5 rész aszpartámot, majd összekeverve szuszpenziót kapunk. Az így készített szuszpenzióból 255 mg-ot 10,5 mm átmérőjű formába töltünk, 30 °C hőmérsékleten, -760 Hgmm nyomáson szárítjuk, a vizet így eltávolítjuk és szilárd készítményt kapunk. Az így kapott szilárd készítmény kielégítő szétesést jellemzőkkel rendelkezik a szájüregben, és ezért víz nélkül könnyen lenyelhető.

2. példa rész 0,4 tömeg%-os agar vizes oldathoz 20 rész famotidint, 87 rész laktózt, 60 rész mannitot, 1 rész 1mentolt és 2 rész aszpartámot adunk, majd összekeverve szuszpenziót állítunk elő. Az így kapott szuszpenziót a) 8 mm átmérőjű formába töltjük 123 mg mennyiségben, vagy b) 10,5 mm átmérőjű formába töltjük 250 mg mennyiségben, és 30 °C hőmérsékleten, -760 Hgmm nyomáson a víz eltávolítására szárítjuk, és szilárd készítményt kapunk. Az így kapott tabletták átmérője és vastagsága a) 7,7 mm átmérő, 3,1 mm vastagság, b) 9,9 mm átmérő és 3,7 mm vastagság.

3-7. példák

A megfelelő mennyiségű, 6. táblázatban feltüntetett arányú famotidint, laktózt és mannitot 85 rész 0,4 tömeg%-os agar vizes oldatban diszpergálunk, melyet

35-40 °C hőmérsékleten tartunk, és a kapott szuszpenziót 200 μΐ-es részletekben fóliacsomagolású, 11 mm átmérőjű üreget tartalmazó lemezekbe töltjük, és 30 °C hőmérsékleten, -760 Hgmm nyomáson szárítjuk. Az így kapott tabletták átmérője 10 mm körüli.

6. táblázat

A 3-7. példák készítményeinek keverési aránya

Példa száma	Keverési arány
Famotidin	Laktóz	Mannit
3.	20,0	150,0	0,0
4.	20,0	120,0	30,0
5.	20,0	90,0	60,0
6.	20,0	60,0	90,0
7.	20,0	0,0	150,0

8. példa rész 0,6 tömeg%-os agar vizes oldatban feloldunk 1,5 rész aszpartámot és 1 rész nátrium-citrátot, majd hozzáadunk 10 rész famotidint, 130 rész laktózt,

20 rész mannitolt, 1,4 rész illatanyagot és 0,1 rész színezószert, melyeket összekeverve szuszpenziót kapunk. Az így előállított szuszpenziót a) 255 mg-os adagokban és b) 510 mg-os adagokban betöltjük két különböző polipropilénből készített fólia üregeibe a fó35 liacsomagoláshoz. 3 napig szárítjuk 5 °C-on végzett levegőztetéssel, és szilárd készítményt kapunk. Az így kapott készítmények mérete a) 9,5 mm átmérő és 4,2 mm vastagság, és b) 12 mm átmérő és 5,2 mm vastagság.

9. példa

A 8. példában leírt módon előállított szuszpenziót állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 8,43 rész illatanyagot használunk, és a készítményt a) 255 mg-os adagokban,

b) 510 mg-os adagokban töltjük a megfelelő fóliák üregeibe a fóliacsomagoláshoz, és ugyanúgy szárítjuk, mint a 8. példában. A kapott szilárd készítmények mérete a) 9,5 mm átmérő és 4,2 mm vastagság, és b) 12 mm átmérő és 5,2 mm vastagság.

Egy alumíniumlemezt ragasztunk a szilárd készítményeket tartalmazó lemezekhez, és így kapjuk az ismert fóliacsomagolást.

10. példa

A 8. példában leírt módon állítjuk elő a szuszpenziót 85 rész 0,6 tömeg%-os agar vizes oldatból, 10 rész famotidinből, 135 rész laktózból, 20 rész mannitból, 1,5 rész aszpartámból, 1 rész nátrium-citrátból, 3,34 rész aromából és 0,1 rész színezőszerből, és a szuszpen60 ziót 255 mg-os adagokban töltjük a fólia üregeibe, és

HU 219 349 Β ugyanúgy szárítjuk, mint a 8. példában, és 9,5 mm átmérőjű szilárd készítményt kapunk.

11. példa rész 0,4 tömeg%-os agar vizes oldathoz 10 rész famotidint, 64 rész laktózt, 10 rész mannitot, 1 rész aszpartámot és 1 rész nátrium-citrátot adunk. Az így kapott szuszpenziót 128 mg-os részletekben töltjük a fóliacsomagolás fóliájának üregeibe, és 30 °C hőmérsékleten, -760 Hgmm nyomáson szárítjuk. Szilárd készítményt kapunk.

Más szilárd készítményeket is állíthatunk elő ugyanúgy, mint ahogy az 1. vagy 8. példában, az alábbi összetételben.

12. példa
Formoterol-íümarát	0,04 rész
Laktóz	76,16 rész
Mannit	20,00 rész
Aszpartám	0,50 rész
Agarpor	0,30 rész
Összesen	100,00 rész
13. példa
Nikardipin HCl	10,0 rész
Laktóz	148,4 rész
Mannit	40,0 rész
Aszpartám	1,0 rész
Agarpor	0,6 rész

Összesen 200,0 rész

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Szájban széteső szilárd készítmény, amely hatóanyagot, laktóz- és/vagy mannitcukrot, a szilárd komponensekre vonatkoztatva 0,12-1,2 tömeg% agart tartalmaz, a készítmény sűrűsége 400-1000 mg/ml, és kielégítő szilárdságú.
2. Az 1. igénypont szerinti szilárd készítmény, amelyet úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot és a laktózból és/vagy mannitból álló cukrot 0,3-2 tömeg% agar vizes oldatban szuszpendálunk, melyet 40-60 tömeg%ban használunk a szilárd komponensekre vonatkoztatva, a szuszpenziót formába töltjük, és így zselé formává szilárdítjuk, majd a zselét szárítjuk.
3. A 2. igénypont szerinti szilárd készítmény, amelynél a szárítást csökkentett nyomáson vagy levegőn végezzük.
4. Eljárás szájban széteső szilárd készítmény előállítására, amely szilárdsága a kezeléshez megfelelő, azzal jellemezve, hogy egy hatóanyagot és laktóz- és/vagy mannitcukrot 0,3-2,0 tömeg%-os agar vizes oldatában szuszpendálunk, mely agaroldatot 40-60 tömeg%-ban használjuk a szilárd komponensekre vonatkoztatva, a szuszpenziót formába töltjük és megszilárdulással zselé formát kapunk, melyet szárítunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szárítást csökkentett nyomáson vagy levegőn végezzük.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a forma fóliacsomagolásra alkalmas gyantafólialemez.