KR20010103745A - 점막 전달용 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

수용성 히드로콜로이드 및 점막 표면 코팅 형성 필름을 포함하고, 상기 필름은 유효량의 활성제제를 포함하는 것인 투약 단위. 상기 투약 단위에서, 실데나필 시트레이트, 니코틴, 히드로몰폰, 옥시부티닌 또는 에스트라디올이 활성제제로서 사용된다.

Description

점막 전달용 조성물 및 방법{Compositions and Methods for Mucosal Delivery}
많은 제약학적 제제는 적당한 압력 하에서 그들의 형태를 유지하는 정제(tablets), 필(pills), 캐플릿(caplets) 및 캡슐(capsules)과 같은 고체 형태로 경구 투여된다. 일반적으로 이들 제형은 의약을 전달하기 위해 적당량의 물과 함께 통째로 삼키거나 또는 씹도록 설계된다. 몇몇 환자, 특히 소아 및 노인 환자들은 고형 제제를 삼키거나 또는 씹는데 어려움이 있다. 어린이 또는 동물과 같은 특정 환자들은 약을 먹는 것을 싫어하여, 후에 그것을 뱉어 버리려고 고체 필을 숨기려 할 수 있다. 또한, 많은 소아 및 노인 환자들은 액체가 투약 단위와 함께 사용될 때 조차도 활성제제가 삼키기 어렵거나 또는 인후 또는 식도에 걸릴 수 있기 때문에 고형 제제를 먹기 꺼려한다. 또한, 의약을 투여하는 시간에 액체의 이용 가능성이 특정 환자에 대해 제한될 수 있고 특정 질병 및/또는 치료에 대해 제한될 수 있다. 씹을 수 있는 정제는 통상의 정제에 비해 몇몇 장점을 제공한다. 그러나, 이것들은 어린들이 착용하는 치열 교정기에 적합하지 않고 약의 맛이 좋지 않을 수 있고 씹을 수 있는 정제로 은폐하기 어려울 수 있다.
또한, 정제, 필, 캐플릿 및 캡슐과 같은, 통상적인 경구 제형은 입에서의 짧은 체류 시간을 위해 설계된다. 이들 제형으로부터 제제의 흡수는 제제가 제형으로부터 분리되어 위액에 용해된 후에, 위장관에서 일어난다. 몇몇 활성제제에 대해, 치료 효과 발현을 촉진시키기 위해 구강 점막 조직을 통해 흡수가 일어나는 것이 바람직할 수 있다.
많은 활성제제는 이들이 위에 분산된 후에라도, 위액에서의 낮은 용해도 또는 느린 용출 속도때문에 잘 흡수되지 않는다. 정제는 빨리 용해되도록 제형화될 수 있다. 이들 정제는 통상적으로 혀 위에 두면 구강 내에서 신속히 붕해한다. 그러나, 이들 투약 단위는 점막 표면에 고정되지 않아 입에서 움직일 수 있다. 결과적으로, 이들은 연하 반사의 제한된 조절을 갖는 투여 대상에게 일어나는 숨막힘(choking) 또는 구역질(gagging)과 관련된 위험을 극복하지 못한다. 그러나, 일단 입에 넣으면, 이들 정제는 이후 삼켜지는 액체 제제를 공급하기 위해 타액 중에서 신속히 용해한다. 속용성 정제는 치료제를 함유하는 미립자 지지 매트릭스로부터 형성될 수 있고, 여기서 상기 미립자 지지 매트릭스는 단백질이다(미국특허 제5,807,756호, 제5,635,210호, 제5,595,761호). 또한, 이 정제는 몇개의 층 및 외부 코팅을 갖는 라미네이트로부터 형성될 수 있다(일본특허 제100535518호). 정제는 또한 결정형 당이 가열 및 전단될 때 형성되는 실질적으로 무정형 당인 전단형 매트릭스로부터 제조되었다(WO 95/07194; WO 95/35293). 속용성 정제를 형성하는 다른 방법은 습식 과립법(유럽특허 제0627 218호) 및 건식 과립법(유럽특허제0124027A1호) 및 동결 건조법(유럽특허 제0084705A2호)를 포함한다. 일반적으로, 속용성 정제는 복잡한 다단계 제조법을 사용하여 형성된다. 또한, 이들 정제는 열악한 기계적 강도를 갖고, 깨지고 부서지기 쉬우며 활성제제에 대해 불충분한 보유능(holding capacity)를 갖고 보관 및 조작이 어려울 수 있다.
치료 화합물은 때때로 삼키기 어려울 수 있고 입에서 불쾌한 감각을 일으킬 수 있는 분말 또는 과립으로서 제공된다. 또한, 많은 속용성 정제는 입에서 "그리티(gritty)"하고 불쾌한 맛을 남기는 미립물질(>25 마이크론)을 함유한다. 노인들에서, 분말은 숨막힘 및 의치에 과립이 트랩되는 것과 관련된 불편함을 일으킬 수 있다. 분말 및 과립은 일반적으로 사용하기 전에 찢어야 하는 밀봉 주머니에 포장된다. 이는 노인 환자 및 손가락 관절염을 앓고 있는 환자들 및 어린이들에게 문제를 일으킨다. 결과적으로, 내용물을 엎지를 문제는 이런 환자들에게 일어난다. 또한, 이들 경구 제제는 물과 함께 투여되어야 하고, 이는 특정한 환자들에게는 불편하고 환자가 잘 따르지 않을 수 있다.
액체, 시럽 또는 현탁액은 고형 제제의 대안이고 정제를 삼키는데 문제가 있는 소아 및 노인 환자들을 위해 바람직한 것으로 고려된다. 그러나, 이들 제형은 흔히 정확히 측정하고 쉽게 투여하기 어렵다. 액체 제제는 열 또는 대기에 노출시키면 신속히 품질이 저하되어 결과적으로 비교적 짧은 보존 기간을 갖게 된다. 또한, 액체 제제는 비교적 큰 부피를 요구하므로 보관하기에 크다.
고체 및 액체 제형에 덧붙여, 속용성 버컬/구강 전달 시스템이 개발되었다. 이들 시스템은 정제와 비교해서 제조하기가 더욱 비싼 통상적으로 동결 건조된 제제이다(미국특허 제5,648,093호). 또한 동결 건조된 제제는 다룰 때 깨지고 부서지기 쉬어 건조 조건에서 보존함으로써 분해를 피해야 한다. 동결 건조 제제의 불안정성은 만니톨을 첨가하여 다소 감소되었다(미국특허 제4,946,684호). WO 9820862는 동결 건조를 이용하지 않는 방법에 따라 형성되어 필름의 강도, 지연된 유연화 및 입에서의 열악한 용해성와 같은 당업계에 알려진 문제가 없는 필름을 보고한다(미국특허 제4,876,092호; 유럽특허 제0200508호; EPO 381194; CA-PS 1-26331; DE 2449865.5; DE 3630603; 유럽특허 제0452446호 및 유럽 특허 제0219762호). 그러나, WO 9820862에 기술된 필름은 즉각적인 습윤성을 얻기 위해 2개 이상의 상이한 비이온성 계면활성제를 사용하는 것에 있다.
투약 단위는 활성제제를 목적 부위에 전달하기 위해 비침식성의, 효과적이고 경제적인 수단을 제공해야 하는 것이 바람직하다. 목적 부위가 플라즈마에 있다면, 생체 이용성에 의해 측정되는 그 부위로 활성제제를 전달하는 속도에 관한 문제가 추가로 제기된다. 많은 형태의 활성제제에 대하여, 치료 효과의 빠른 발현이 바람직하다. 정제와 같은, 통상적인 경구 제제는 위장관에서의 흡수율에 의해 발현 시간이 제한된다. 제제는 입에 적용될 때, 이들이 구강 점막을 목적으로하기 때문에 통상적인 구강 제제보다 더 빠른 발현을 유도한다. 이들 제제는 구강의 체온에 녹는 75-90% 폴리에티렌 글리콜을 함유하는 투약 단위를 포함한다(미국특허 5,004,601호 및 제5,135,752호). 다른 제제는 액체 형태, 설하로 또는 스틱상의 감미 매트릭스에 의해 투여되는 로젠지 또는 정제를 포함한다(미국특허 제5,770,606호, Streisand et al. 및 Zhang et al., Christie et al., Sasaki etal.). 상기 문헌들이 전달 경로를 기술하지만, 이들은 열악한 용해도 또는 낮은 용해 속도로부터 발생하는 생체 이용성 문제를 제기하지는 않는다.
상기 제한을 제기하는 전달 장치는 존재하는 전달 시스템상에 바람직한 향상성을 나타낼 것이다.
본 발명은 용해성 필름 형태로 제제를 투여하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다.
발명의 요약
신규한 투약 단위 및 그의 제조 방법 및 용도가 제공된다. 한 실시양태에서, 투약 단위는 수용성 히드로콜로이드, 점막 표면 코팅 형성 필름을 포함하고, 이러한 필름은 유효량의 활성제제를 포함한다. 본 발명의 실시양태에서, 상기 히드콜로이드는 폴리사카라이드 및 폴리펩티드에 의해 예시되는 천연, 반천연 및 합성 생중합체로 구성된 군으로부터 선택된 중합체를 포함한다. 히드로콜로이드에 덧붙여, 필름은 1종 이상의 에멀젼화제, 가소제, 맛 개질제, 수용성 불활성 충전제, 보존제, 완충제, 착색제, 투과 증진제 및 안정제를 추가로 포함할 수 있다. 필름은 치료제, 식이 보충제 및 위생 보조제로 이루어진 군으로부터 선택된 활성제제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시양태는 투약 단위 내에 활성제제로서 유효량의 실데나필 시트레이트(sildenafil citrate), 니코틴(nicotine), 히드로몰폰(hydromorphone), 옥시부티닌(oxybutynine) 또는 에스트라디올(estradiol)을 이용할 수 있다. 활성제제는 히드로콜리드와 상이한 용해 성질을 갖는 제2 중합체에 캡슐화될 수 있다. 1개 이상의 활성제제가 필름에 포함될 수 있다. 발명의 실시양태에서, 에멀젼화제는 0.1-10 중량%의 농도를 가질 수 있다. 물에 불활성인 충전제는 0.5-50% 범위의 농도를 포함할 수 있고 보존제는 0.01-10% 범위의 농도를 포함할 수 있다. 전분 그래프트 공중합체와 같은 점막 부착 증진제가 투약 단위 내에 포함될 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 투약 단위는 하기 특징을 추가로 포함할 수 있다: 1-20 mil, 더욱 구체적으로 10 mil 미만 범위의 건조한 필름 두께; 3.5 g 미만, 더욱 구체적으로 2 g 미만의 건조 택값(dry tack value); 35 g보다 큰 젖은 택값(wet tack value); 1500 psi보다 큰 인장 강도; 35,000-300,000 psi 범위의 모듈러스; 0.001-1 N 범위의 인열 전파 내성; 1-300초 범위의 붕해 시간; 10-600초 범위의 용해 시간; 및 20% 미만의 신장율.
본 발명의 실시양태에서, 투약 단위를 제조하기 위해, 실질적으로 균일한 제제를 형성하도록 용매 중에 히드로콜로이드를 용해시키는 단계; 상기 히드로콜로이드 제제에 활성제제 및 에멀젼화제, 가소제, 맛 개질제, 수용성 불활성 충전제, 착색제, 보존제, 투과 증진제, 안정화제 및 완충제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 시약을 첨가하여 코팅 가능한 혼합물을 형성하는 단계; 및 투약 단위로 포장하기 위해 혼합물로 점막 표면 코팅 형성 필름을 형성하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 방법은 백킹 필름 상에 혼합물을 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 히드로콜로이드, 활성제제 및 에멀젼화제, 가소제, 맛 개질제, 수용성 불활성 충전제, 착색제, 보존제, 투과 증진제, 안정화제 및 완충제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 시약을 포함하는 제제가 가열원 및 계적 혼합 장치를 갖는 용기에서 순서에 상관 없이 혼합될 수 있고, 상기 혼합된성분은 성분들을 용기에 첨가하는 도중 및 이후에 혼합되고, 유효량의 열이 혼합물의 실질적인 부분을 용융시키기 위해 가해진다.
본 발명의 실시양태에서, 투여 대상에 활성제제를 투여하기 위해, 수용성 히드로콜로이드, 유효량의 활성제제를 포함하는 점막 표면 코팅 형성 필름을 얻는 단계; 및 활성제제가 방출되도록 투여 대상의 점막 표면 코팅 형성 필름상에 상기 필름을 두는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 점막 표면 접촉 필름에 수용성 히드로콜로이드 및 유효량의 실데나필 시트레이트를 포함하는 투약 단위가 제공된다. 더욱 구체적으로, 유효량의 실데나필 시트레이트는 발기 부전을 치료하기 위해 자일리톨과 함께 고체 분산제로 형성된다. 실데나필/자일리톨 분산제는 에멀젼화제, 가소제, 맛 개질제, 착색제, 보존제, 투과 증진제, 안정화제 및 완충제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 제제와 혼합될 수 있다. 실데나필 및 자일리톨의 고체 분산제는 9부의 실데나필 대 1부의 자일리톨의 비율로 형성될 수 있다. 발기 부전에 적합한 투약 단위 및 투약 단위를 제조하기 위한 방법에 관한 본 발명의 실시양태에 따라, 고체 분산제에서의 실데나필의 수 용해도는 20 mg/ml 이상, 더욱 구체적으로 약 50 mg/ml이다. 더욱 구체적으로, 필름은 10-600초 내에 구강 점막 표면에서 완전히 용해할 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 투약 단위를 위한 가능한 구강 적용 부위를 도시한다. (1)은 상순; (2)는 치은; (3)은 경구개; (4)는 볼; (5)는 혀; (6)는 설하; (7)은하순이다.
도 2는 상기 투약 단위를 위한 하나의 제조 방법이다. (8)은 혼합 및 탈기 탱크이고; (9)는 두께 조절기가 있는 코팅 슬롯이고; (10)은 폴리에스테르 백킹 벨트이고; (11)은 통기 조절기가 있는 건조 오븐이고; (12)는 구강 내 필름이고; (13)은 다이 커팅이고 (14)는 구강 내 투약 단위이다.
도 3은 구강 내 전달 시스템을 위한 포장 및 분배 장치예를 도시한다. (15)는 가열 밀봉된 단일 주머니이고; (16)은 복합 단위 블리스터 카드이고; (17)은 복합 단위 분배 팩이고, 17(a)는 용기 스냅이고 17(b)는 뚜껑 닫힘이고; (18)은 복합 단위 롤형 분배기 실린더이고; (19)는 천공 필름 스트립이고; (20)은 단일 투약 필름이다.
도 4는 두께의 함수로서 구강 내 전달 시스템의 붕해 및 용해 시간을 설명한다. ----는 붕해 시간이고 ----는 용해 시간이다.
도 5는 --▼--는 니코틴, --▽--는 옥시부티닌, ----는 히드로몰폰 및 ----는 에스트라디올의 방출 프로파일을 나타낸다.
도 6은 용해 필름 실데나필 제제 투여 이후 및 동일한 투약의 실데나필을 함유하는 시판 정제 투여 이후 6개 투여 대상에서의 약력학을 도시한다. 실데나필 필름은 ----이고 비아그라는 --▽--이다.
발명의 상세한 설명
구강을 통한 고체 형태 활성제제의 전달은 투약 단위에서 숨막힘을 일으킬 수 있는 환자들에게 문제를 일으킨다. 이 효과는 구강 내에서 투약 단위의 운동성에 의해 적어도 부분적으로 발생된다. 본 발명자들은 축축한 점막과 접촉하기 때문에 구강에서 움직이지 않는 신규한 부류의 투약 단위를 개발하였고, 필름은 점막 표면에 부착하는 코팅이 되고 이후 투약 설계에서 조절되는 시간 프레임동안 붕해하고 용해한다. 본 발명의 실시양태에서, 투약 단위는 유연하고, 끈적이지 않는, 건조한 통상적인 포장 필름이다. 일단 포장으로부터 제거되어 점막 표면상에 두면, 점막 표면 코팅 형성 필름은 실질적으로 즉시 수화되어 점막의 축축한 표면상에 코팅을 형성하고 이후 붕해하고 용출하여 필름으로부터 활성제제를 방출시킨다.
투약 단위는 수많은 상이한 인자에 의해 결정되는 기간 동안 활성제제를 방출시킬 수 있다. 이들 인자는 필름의 크기, 활성제제의 농도, 점막 표면에서 제제의 용해도 및 상기 제제가 필름에 어떻게 분산되는지를 포함한다. 필름의 두께는 용해 속도를 결정하는 인자이다. 두꺼운 필름은 그밖의 유사한 얇은 필름보다 더 천천히 용해할 것이다. 두꺼운 필름을 높은 투약량에 요구되는 활성제제에 대한 보유능에 바람직할 수 있다. 필름의 표면적이 약 5 제곱 센티미터 이하로 조정될 수 있다 하더라고, 증가된 두께는 또한 효과적인 활성제제 투약량을 얻기 위한 목적에 바람직할 수 있다. 활성제제는 활성제제의 생체 이용성을 증가시킴으로써 필름으로부터 방출될 때 제제의 용해도를 증가시키는 목적을 위해 수용성 불활성 충전제와 함께 고체 분산제를 형성할 수 있다. 이는 본원에서 실데나필에 의해 예시되는데, 이는 수용성 불활성 충전제, 예를 들면, 이 제제의 생체 이용성을 증가시키는 것으로 밝혀진 자일리톨과 함께 필름에 혼입된다. 당업계에 잘 알려진 용해화제가 필름에 포함될 수 있다. 점막 표면에서 투약 단위로부터 활성제제의 흡수량은 필름의 용해 속도에 의해 조절될 수 있다. 용해성 필름은 활성제제를 방출시키고 이는 이후 활성제제가 삼켜지고 위장관에서 흡수되도록 할 것이다. 대조적으로, 점막 표면에서 활성제제의 느린 방출은 점막 표면에 의한 흡수를 증가시킬 것이다. 점막 표면에서의 활성제제의 방출을 지배하는 추가의 파라미터는 제제가 필름에 분산되는 방법이다. 예를 들면, 제제는 콜로이드 입자로서 분산되거나 또는 필름 내에 마이크로캡슐화될 수 있거나 또는 선택적으로 캐스팅하는 동안 제제로서 필름을 통해 혼합될 수 있다.
본 발명의 투약 단위는 광범위한 활성제제를 전달하기 위한 기구로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 활성제제는 작은 분자, 단백질, 안티센스 분자를 포함하는 핵산 또는 다른 생물학적 또는 합성학적 분자일 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 필름에 적용된 용여 "점막 표면 코팅 형성"은 접촉하여 점막 표면을 코팅하는 필름을 의미하고, 이후 접촉 부위로부터 수동으로 회수되거나 제거될 수 없고, 이후 활성제제를 방출하도록 붕해하고 용해한다. 본 발명의 명세서 및 청구범위 기술에서 "점막 표면"은 신체의 습한 표면을 의미함을 알야야 한다. 이것은 도 1에 나타낸 표면을 포함한다. 이는 또한 림프액이 조직 표면을 적시는 상처 표면을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 제약학적 제제를 투여 대상을 점막 표면에 국소 및 전식적 전달을 하기 위한 속용성 필름을 사용하는 방법, 조성물 및 방법을 포함한다. 하기에서, 실시예에 의해 구강에 대한 특정한 참조가 이루어질 수 있다. 그러나, 이는 본 발명의 범위를 구강으로만 제한하지 않는다. 본 발명의 투약 단위는 질,직장 및 안구 표면을 포함한 활성제제의 전신 또는 국소 전달에 적합한 것으로 여겨지는 점막 표면에 적용될 수 있다. 구강 전달 목적을 위해, 필름은 혀, 설하, 버칼, 치은, 및 구개 표면에 적용될 수 있다(도 1).
항진균제, 항균제 및 항바이러스제 또는 향료 또는 위생 제제를 포함한 비옥시놀 또는 항감염제를 포함한 피임제와 같은 제제의 질 전달을 위해, 필름은 포장으로부터 제거될 때 달라붙지 않아야 하지만 질에 적용될 때 점막 부착 성질을 가져야 한다. 질에서의 용도를 위한 활성제제를 함유한 필름이 사용되었다 하더라도, 이들은 가장 특징적으로 점막 표면에서의 부착 성질이 없는 몇몇 현저한 단점을 가지는 것으로 나타난다. 이는 이들 필름이 투여자들에게 비실용적인 것으로 여기게 한다(미국특허 제5,380,529호, 제5,595,980호 및 제5,529,782호).
본 발명의 실시양태는 모든 연령대의 군에게 적합하고 의사, 부모, 환자 및 가족이 쉽게 투여할 수 있는 활성제제를 전달하는 개선된 제형을 제공한다. 이들 제형은 제조하기에 경제적이고 연장된 보존 기간을 갖는다. 이들은 다루기 쉽고 사용하기 전 붕해를 피하도록 투여하기 전에 달라붙지 않고 보존 기간 동안 편리하게 포장되고 보관 및 분포가 용이하다. 제형은 점막 표면에 필름을 놓음으로서 투여 대상에세 투여될 수 있고, 이 때 필름은 독립적인 형태로 더이상 존재할 수 없고 이후 용액에 분산된다는 성질에 의해 특징화되는, 점막 부착성 코팅이 된다.
본 발명의 실시양태는 축축한 점막 표면, 예를 들면, 구강에서 그들의 내용물을 용해시키고 완전히 방출시킬 활성제제 및 다른 활성제제를 위한 전달 시스템을 제공한다. 활성제제의 방출은 저작 또는 물 섭취 필요 없이 일어난다. 구강에대한 특정한 참조로, 본 발명의 실시양태의 치료 또는 변화, 예를 들면, 치주 질환의 치료 또는 구취 조절을 위해 구강에 체류하는 활성제제를 제공한다. 또한 본 발명의 실시양태는 향상된 기관 친화적 성질(향 및 맛), 및 구강에 투여되기 위한 제형의 감촉; 입에서 "용융하여" 용해된 후 부드럽고 유쾌한 감촉을 남기는 제형; 및 타액 분비에 의해 속용성 제형의 용해 및 이후 연하에 의해 입에서 없어진 활성제제의 체류 시간을 연장하기 위해 속용성 제형의 용해 이후 입에서의 활성제제의 연장된 체류를 포함하는 개선점을 제공한다. 본 발명의 특정한 용도를 위한 최적 프로그램에 의존하여, 분해 시간 및 용해 시간은 제형 및 필름의 두께를 조절하여 정해진 범위 내에서 조절될 수 있다. 몇몇 경우에는, 활성제제의 방출이 필름을 용해시킨 후 일어나는 것이 바람직하다. 이들 용도를 위해, 활성제제는 히드로콜로이드와 상이한 용해 속도를 갖는 물질에 캡슐화될 수 있다. 활성제제의 캡슐화는 또한 더 쓴 활성제제의 맛을 차단하기 위해 이용될 수 있다. 몇몇 경우에, 2종 이상의 활성제제가 필름에 포함될 수 있다. 복합 활성제제가 흔히 투여되는 실시예는 차가운 의약이고, 이는 흔히 몇개의 활성제제를 함유한다.
"코팅 용액"은 본원에서 용매 중 히드로콜로이드, 활성제제 및 다른 첨가제의 점성인 균일한 혼합물로서 정의된다. 코팅 용액은 본 발명의 방법에 따라 처리되어 필름을 형성한다.
"투여 대상"는 본원에서 인간 또는 동물 종으로 정의된다.
"두께"는 필름이 2개의 현미경 슬라이드 사이에 놓일 때 결정되는 수치(mil, a mil = 인치의 1/1000)에 의해 정의된다.
본원에 정의된 "투과 증진제"는 점막 표면을 통해 활성제제의 흡수를 촉진시키는 천연 또는 합성 분자이다.
본원에 정의된 "효소 억제제"는 타액 또는 점막 조직에서 활성제제의 효소 대사를 억제하는 천연 또는 합성 분자이다.
"물 함량"은 본원에서 칼 피셔법에 의해 측정되고 필름의 건조 중량의 퍼센트로 표현되는 단위 용량 당 잔류하는 물 함량%로 정의된다.
"수화율"은 25oC, 75% 상대 습도에서 24시간 내에 물을 흡수하는 속도로 정의된다.
"팽창율"은 용해하기 전에 증가되는 초기 용량의 백분율로 정의된다. 본 발명의 실시양태에서, 팽창율은 60초 내에 10% 미만이다.
맛 개질제는 향신제, 감미제 및 맛 개질제를 포함하고 예를 들면 멘톨, 윈터그린, 페퍼민트, 스위트 민트, 스페어민트, 바닐린, 체리, 초콜렛, 계피, 클로브, 레몬, 오렌지, 라스베리, 장미, 스파이스, 바이올렛, 허벌, 과일, 딸기, 포도, 파인애플, 복숭아, 키위, 파파야, 망고, 코코넛, 사과, 커피, 자두, 수박, 견과류, 두레안, 녹차, 그레이프 프룻, 바나나, 버터, 카모밀레, 설탕, 덱스트로즈, 락토즈, 만니톨, 슈크로스, 자일리톨, 말리톨, 아세설팜 포타슘, 탈린, 글리시리진, 슈크랄로즈, 아스파탐, 사카린, 소듐 사카린, 소듐 시클라메이트 및 꿀의 정유 또는 수용성 추출물 등이 있다.
에멀젼화제는 용해화제 및 습윤제를 포함하고 예를 들면 폴리비닐 알콜, 소르비탄 에스테르, 시클로덱스트린, 벤질 벤조에이트, 글리세릴 모노스테아레이트,폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 카스터유 유도체, 수소화된 식물유, 담즙염, 폴리소르베이트 및 에탄올 등이 있다.
가소제는 글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트(TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트(ATEC) 및 다른 시트레이트 에스테르를 포함할 수 있다.
활성제제(인간 및 수의 용도)는 치료제, 영양 보충제 및 위생 보조제를 포함한다. 치료제는 진통제, 아드레날린 수용체 차단제, 항알쯔하이머 질환약, 항협심증제, 항불안약, 항부정맥약, 항관절염약, 항생제, 항응고제/혈전 용해제, 항경련제/항파킨슨제, 항우울제, 항당뇨제, 항설사제, 항전간제, 항진균제, 항통풍제, 개의 항핫웜(anti-hotworm)제, 항히스타민제, 항고혈압제, 항염증제, 항감염제, 항편두통제, 항오심제/항구토제, 항종양제/항종양 활성제, 항푸루이틱스(anti-pruitics), 항정신병제, 항열병제, 진경제, 항바이러스제, 기관지 확장제/항천식제, 칼슘 길항제, 심장약, 강심제, 중추 신경계 활성약, 피임제, 관상 혈관 확장제, 기침/감기약, 비타민 및 미네랄을 포함한 식이 보충제, 이뇨제, 수정 활성제, 동물용 벼룩 구제약(이버멕틴), H2수용체 길항제, 본초 활성제, 홀몬, 저혈당제, 저지질제, 근육 이완제, 배란 자극제, 펩티드 활성제, 폴리펩티드 활성제, 인슐린과 같은 단백질, 칼시토닌, LHRH 등이 있다. 진정제 및 수면제, 성기능 활성제, 수면 보조제, 흡연 중단 보조제, 스테로이드 및 스테로이드류, 안정제, 완하제, 안제제, 영양 보충제, 호흡 청정제, 호흡 탈취제, 타액 대체제, 항치은염제, 항충치약, 항플라크제, 진단 시약 및 국소 마취제. 또한 골다공증 치료, 홀몬 대체, 치주 질환 치료를 위한 활성제, 방부제, 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항염증제, 항바이러스제 및 백신이 포함된다,
수용성 불활성 충전제는 만니톨, 자일리톨, 슈크로스, 락토즈, 말토덱스트린, 덱스트란, 덱스트린, 개질된 전분, 덱스트로즈, 소르비톨, 및 덱스트레이트를 포함한다. 수용성 불활성 충전제는 활성제와 함께 고수용성 분산제를 형성하기 위해 불활성 담체로서 본 발명의 실시양태에 사용될 수 있다.
완충제는 시트르산, 푸말산, 락트산, 타르타르산, 말산, 및 소듐 시트레이트, 소듐 비카보네이트 및 카보네이트, 소듐 또는 포타슘 포스페이트 및 마그네슘 옥사이드와 같은 산성화제 및 알칼리화제를 포함한다.
착색제는 FD&C 착색제, 천연 착색제, 및 천연 쥬스 농축액, 티타늄 옥사이드, 실리콘 디옥사이드 및 아연 옥사이드와 같은 안료를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 안정화제는 아스코르브산, 비타민 E, 부틸화된 히드록시아니솔(BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 프로필 갈레이트, 디라우릴 티오디프로피오네이트, 티오디프로피온산, 검 구아이악, 시트르산, 에데트산 및 그의 염 및 글루타치온 등과 같은 항산화제, 킬레이트제, 및 효소 억제제를 포함한다.
본원에서 항미생물제 및 비유기 화합물을 포함하는 보존제는 소듐 벤조에이트, 파라벤 및 유도체, 소르빈산 및 그의 염, 프로피온산 및 그의 염, 이산화황 및 설파이트, 아세트산 및 아세테이트, 니트리트 및 니트레이트 등이 있다.
필름의 기계적 성질은 인장 강도 모듈러스, 퍼센트 신장율(ASTM D882, 얇은플라스틱 시이트의 인장 성질을 위한 통상적인 시험법) 및 인열 전파 내성(ASTM D1938, 단일 인열법에 의해 플라스틱 필름 및 얇은 시이트의 인열 전파 내성을 위한 통상적인 시험법)에 의해 결정된다. 기계적 성질은 문헌 [The Annual Book of ASTM Standards, American National Standards Institute, NY 1995)에 기재된 통상적인 프로토콜을 사용하여 본원에서 측정된다.
"인장 강도(psi)"는 필름의 부하 변형을 일으키는 하중을 필요로 하는 필름의 성질이다.
"% 신장율"은 탄성 한계를 넘도록 충분한 힘이 적용됨에 따라 필름이 스냅할 때 측정된다.
"이완 연구"는 특정 조건의 온도 및 pH에서 적합한 용해 용기 및 매질 중 시간의 함수로서 필름으로부터 방출되는 활성제제의 백분율이다.
"건조 택"은 텍스쳐 테크놀로지 코포레이션의 텍스쳐 분석기(6 mm 직경의 스테인레스 스틸 실린더 프로브를 갖는 모델 TA.XT2i)에 의해 건조한 필름의 택키니스(tackiness)(그램)의 정량값이다. 동일한 표면적에 물 10 ml를 첨가한 후의 택키니스는 축축한 점막 표면과 접촉하여 필름의 부착을 자극하는 젖은 택(그램)으로 한정된다. 본 발명의 실시양태에서, 건조 택은 0.2-3.5 그램, 바람직하게는 0.4-2.0 그램이고 젖은 택은 35-150 그램, 바람직하게는 40-100 그램이다.
"인열 전파 내성"은 본원에서 ASTM D1938에 정의된 특정된 신장율 하에서 필름 또는 시이트를 가로질러 인열을 전파하기 위해 필요한 평균 힘(N)으로 정의된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 인열 내성은 0.001-1N, 바람직하게는0.01-1N이다.
"붕해 시간"은 본원에서 물 또는 타액과 접촉할 때 필름이 파괴되는 시간(초)으로서 정의된다. 본 발명의 실시양태에서, 붕해 시간은 1-300초이다.
"용해 시간"은 본원에서 시험 필름의 80% 이상이 수성 매질 또는 타액에 용해ehl는 시간(초 또는 분)으로서 정의된다. 본 발명의 실시양태에서, 용해 시간은 1-600초이다.
"모듈러스"는 필름 강성도의 척도이다.
점막 표면 코팅 형성 조성물의 성질을 결정하는데 중요한 역할을 하는 인자는 히드로콜로이드의 점도이다. 히드로콜로이드의 점도는 분자 크기, 유래, 소수성 및 친수성 및 제제 내 다른 첨가제의 존재에 달려 있다. 상이한 점도 값을 갖는, 히드로콜로이드, 히드록시셀룰로즈로부터 형성된 필름의 비교는 표 9a 및 9b에 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, 필름의 건조 중량이 5-99%, 바람직하게는 10% 보다 큰 히드로콜로이드 농도가 제공된다. 이들 필름은 조작 및 사용의 용이성을 개선시키는 건조 택 및 젖은 택 성질을 갖는다. 필름의 낮은 건조 택 성질은 깨지거나 끈적이지 않아 포장으로부터 쉽게 제거되어 점막 표면에 적용될 수 있는 물리적으로 좋고 조작이 쉬운 필름을 제공한다. 필름의 젖은 택 성질은 필름이 점막에 적용될 때 이것이 용해할 때까지 그 부위에 부착된 채로 있도록 젖은 필름의 스티키니스(stickiness)에 잇점을 제공한다. 대조적으로, 젖은 택이 너무 낮으면, 필름은 입에서 움직일 수 있어 용해하기 전에 삼켜질 수 있고 숨막힘을 일으킬 수 있다. 또한, 필름의 낮은 수분 함량 및 낮은 건조 택은 필름의 보존 기간 및 제형의 유연성을 증가시킨다. 이들 성질은 필름이 용이한 제조, 포장, 조작 및 사용에 적합해지도록 한다.
본 발명의 실시양태에서, 수용성 중합체(2% 중합체 용액)은 70oC보다 큰 겔화 온도를 갖도록 선택된다. 이러한 특징을 갖는 히드로콜로이드의 수화율은 실온, 습도 75%에서 5-20%의 중합체 수분 흡수율로 빠르다. 수화율은 계면활성제의 필요를 제거함으로써 필름의 바람직한 습윤성에 따라 선택된다. 수화된 필름의 젖은 택은 35-150 그램, 더욱 바람직하게는 40-100 그램이다. 팽창율은 60초 내에 10% 미만일 수 있다. 필름은 1-20 mil의 두께를 갖도록 캐스트된다. 필름의 물 함량은 0.5-10%, 바람직하게는 1-5%이다. 본 발명의 실시양태에서, 필름은 분자량에 서만 차이가 있고/거나 치환만이 상이한 2개 이상의 동일한 히드로콜로이드의 혼합물을 사용하여 형성될 수 있다. 필름의 용해 시간은 10-600초(도 4 참조)이고, 필름의 붕해 시간은 1-300초일 수 있다. 필름에서 활성제제는 필름의 히드로콜로이드와 상이한 화학 또는 물리적 성질을 갖고 히드로콜로이드와 상이한 용해 성질을 갖는 중합체에 캡슐화될 수 있다. 상기 범위에 드는 성질을 갖는 본 발명에 따라 형성된 필름의 예는 표 1, 3, 6 및 7에 제공된다.
조작의 용이성은 필름의 건조 택에 의해 특징화되고 유연성은 필름의 인장 강도, 모듈러스, % 신장율 및 인열 내성에 의해 영향을 받는다. 예를 들면, 건조 택은 0.2-3.5, 더욱 바람직하게는 0.4-2.0 그램이다. 2 mil 두께를 갖는 필름에 대해, 인장 강도는 1500-10,000 psi, 더욱 바람직하게는 2,000-8,000 psi, 더욱 바람직하게는 2000 psi보타 클 수 있고, 모듈러스는 35,000-300,000이고, % 신장율은 20% 미만, 더욱 바람직하게는 1-10%이다.
본 발명의 실시양태에서, 히드로콜로이드는 펙틴 및 유도체, 구아르 검 아라빅, 트라가칸트 검, 잔탄 검, 겔란 소듐염, 프로필렌글리콜 알기네이트, 전분(아밀로즈, 아밀로펙틴), 개질된 전분, 히드록시에틸 전분, 풀루란, 카복시메틸 전분, 검 가티, 오크라 검, 카라야 검, 덱스트란, 덱스트린 및 말토덱스트린, 콘작, 알로에의 아세만난, 로커스트 빈 검, 타라 검, 모과씨 검, 호로파씨 검, 스컬로글루칸, 검 아라빅, 사일륨씨 검, 타마린드 검, 귀리 검, 카라그리난, 석시노글루칸, 낙엽송 아라비노갈락탄, 아마인 검, 콘드로이틴 설페이트, 히알루론산, 커들란, 키토산, 탈아세틸화된 콘작, 및 리조비움 검을 포함한, 수용성 비겔화(실온에서) 천연 폴라사카라이드 또는 유도체일 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 히드로콜로이드는 수용성 비겔화 폴리펩티드 또는 단백질이고, 예를 들면, 겔라틴, 알부민, 유 단백질, 콩 단백질, 및 유청 단백질 등이 있다. 히드로콜로이드는 하기로 이루어진 합성 콜로이드 군으로부터 추가로 선택될 수 있다: 폴리에틸렌이민, 히드록시에틸 셀룰로즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로즈, 카르복시메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 폴리아크릴산, 저분자량 폴리아크릴아미드 및 그들의 소듐염(카르보머), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알콜, 플루로닉, 테트로닉, 및 다른 블록 공중합체, 카르복시비닐 중합체 및 콜로이드성 실리콘 디옥사이드. 본 발명의 바람직한 실시양태는약 19-30%의 메톡시 함량 및 7-12%의 히드록시프로필 함량 및 대략 50,000-250,000 달톤의 분자량을 갖는 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈를 이용한다(표 9).
히드로콜로이드 및 활성제제에 덧붙여, 필름은 하기 성분 중 어느 것이나 또는 모두를 함유할 수 있다: 에멀젼화제, 용해화제, 습윤제, 맛 개질제, 가소제, 활성제제, 수용성 불활성 충전제, 보존제, 완충제, 착색제, 및 안정화제, 바람직한 실시양태에서, 각각의 하기 범주에서 필름에 혼입된 적어도 단일 성분들의 건조 중량%는 하기와 같다: 에멀젼화제(0.1-10%), 가소제 (0.5-20%), 활성제제(0.01-75%), 맛 개질제(0.1-10%). 착색제(0.01-5%), 수용성 불활성 충전제(0.5-50%), 보존제(0.01-10%), 완충제(0.1-10%) 및 안정화제(0.01-5%).
본 발명의 투약 단위를 제조하는 방법은 도 2에 나타낸 용매 캐스팅법 또는 선택적으로 실시예 11에 예시된 압출법을 포함한다. 압출법은 기계적 힘 및 적당한 열을 사용하여 필름을 형성하기 위해 성분을 혼합하는 단계를 포함한다. 중요하게는, 상기 방법들은 동결 건조 단계에 의존하지 않는다. 상기 방법들은 제조 중에 극단적인 가열 또는 냉각을 사용하지 않는다.
본 발명의 실시양태에서, 용매 캐스팅법은 균일한 제제를 형성하기 위해 혼합하면서 물 또는 물의 알콜성 용액에 완전히 용해시키거나 또는 분산된다. 활성제제 및 히드로콜로이드에 덧붙여, 상기 열거된 성분이 첨가되어 히드로콜로이드 용액에 균일하게 분산되거나 또는 용해될 수 있다. 활성 성분 및 향신제가 필름 형성 이전 또는 이후에 혼입될 수 있다. 5-50%의 고체 함량 및 500-15000 cps의 점도를 갖는 이 균일한 혼합물(코팅 용액)을 탈기시키고(8) 5-50 mil의 젖은 필름두께(9), 더욱 바람직하게는 5-20 mil의 젖은 필름 두께에서 폴리에스테르 필름의 비실리콘화된 쪽에 코팅시키고 상기 제제 내 함유된 제제의 불안정화가 일어나지 않도록 40-100oC의 온도에서 통기시켜 건조하였다(11). 투약 단위 형성을 위한 제조 방법은 도 2에 도시된다. 이 방법에 의해 형성된 건조 필름은 광택이 있고, 스스로 서고, 자기 지지적이고, 끈적이지 않고 유연한 필름이다. 건조 필름은 바람직한 부위로의 활성제제 전달을 위해 이후 적합한 모양(13) 및 표면적으로 커팅된다. 예를 들면, 캐스트 필름은 회전식 다이를 사용해 상이한 모양 및 크기로 다이 커팅될 수 있다. 필름은 예를 들면, 단일 투약 단위를 함유하는 크기로 커팅될 수 있다. 예를 들면, 투약 단위는 20-250 mg의 활성제제 용량을 함유하는 5cm2의 표면적을 갖는 필름 크기를 포함할 수 있다(14). 필름의 크기는 필요로되는 투약량에 따라 다를 수 있다. 각 제곱 센티미터에 함유된 용량은 활성제제에 따라 선택된다. 필름은 이후 단일 주머니 포장, 복합 단위 블리스터 카드 또는 복합 단위 분배기로 포장된다(도 3).
상기 방법과는 대조적으로, 건조 압출법은 용매 중에 히드로콜로이드를 두지 않는다. 대신, 투약 단위의 성분은 건조 형태로 함께 혼합되고 가열된다. 가열된 혼합물은 이후 압출 다이를 통해 힘이 가해져 정해진 두께의 필름을 형성한다. 필름은 이후 커팅되고 포장될 수 있다.
건조 압출법은 수많은 잇점을 갖는다. 첫째, 이는 경제적인 방법이다. 둘째, 건조 오븐이 없기 때문에, 필름의 압출은 용매 코팅보다 빠르다. 세째, 건조압출은 잔여 용매를 제거하는 단계가 없다. 약간의 잔여 용매는 일반적으로 용매 코팅법에 남아 필름의 안전성 또는 안정성에 영향을 줄 수 있다. 필름이 물보다 유기 용매를 필요로하면, 필름으로부터 용매의 제거가 환경법에 의해 요구될 수 있다. 압출법은 용매 회수 필요가 없고 필름에서 잔여 용매가 없다.
투약 단위는 체액 예를 들면, 타액(0.5-10분)에서 용해하고 액체 형태로 삼켜지면 구강 점막(도 1)과 같은 점막 표면 상에 둠으로써 환자에게 유효량을 전달하고 필름을 투여할 수 있는 필름을 선택하여 사용하기 위해 제조될 수 있다. 도 4는 상이한 두께의 필름의 붕해 및 용해 속도를 그래프로 재현한다. 도 5는 실시예 5-8에 따른 필름으로부터 4개의 활성제제의 방출 프로파일을 도시한다. 점막 조직을 통해 흡수된 투약량의 분획은 투과 증진제를 필름에 사용함으로써 촉진될 수 있다.
점막에서 국소적으로 그리고 위장관 시스템 내에서 전신적으로 흡수되는 활성제제의 전체 생체 이용성은 통상적인 경구 정제 또는 캡슐 제형에 제공된 동일양의 활성제제에 비교하여 향상된다. 이는 도 6 및 표 11에 예시되고 비아그라의 실데나필 필름의 생체 이용성이 개선된 것을 나타내 준다. 필름의 구강 잔류 특성, 구강 감촉 성질, 향 및 맛은 상기 필름 및 의약을 제조하기 위해 사용된 히드로콜로이드 및 다른 부형제에 의해 변할 수 있다.
본 발명은 하기 제공된 실시예에 의해 설명되나 그에 제한되지 않는다. 실시예 1-8에 따라, 히드로콜로이드는 균일하고 점성인 용액을 형성하기 위해 혼합하면서 물에 용해시켰다. 추가의 성분이 이후 순차적으로 페퍼민트, 아스파탐, 프로필 글리콜, 벤조산 및 시트르산과 같은 점성 용액에 이들이 히드로콜로이드에 균일하게 분산되고 용해할 때까지 혼합하면서 첨가된다. 그 결과 생성되는 혼합물을 들어 있는 공기 방울이 제거될 때까지 진공 쳄버에서 탈기시켰다. 점도, pH 및 비중을 측정하였다. 제제는 이후 10 mil의 젖은 두께에서 폴리에스테르 필름의 비실리콘화된 쪽에 코팅되고 50oC에서 9분 동안 고온의 공기 순환 오븐에서 건조되었다. 광택이 있고, 실질적으로 투명하고, 스스로 서고, 자기 지지적이고, 끈적이지 않고 유연한 필름을 건조하여 얻었다. 건조 필름을 건조 택, 젖은 택, 인장 강도 모듈러스, 신장율, 인열 내성, 잔여 물 함량, 붕해 및 용해를 특정하여 상이한 형태로 커팅시켰다. 제형은 다양한 모양, 크기 및 두께를 갖고 25-250 mg이었다.
실시예 9는 상이한 히드록시메틸셀룰로즈 중합체가 이용될 때 투약 단위의 성질이 어떻게 달라지는지를 보여준다. 실시예 10은 전분 그래프트 공중합체에 의해 예시된 증진제를 사용하여 점막 부착이 어떻게 84% 이상까지 증가될 수 있는지를 보여준다. 투약 단위의 생체 내 실험은 환자들이 이것을 잘 견디고(실시예 12) 생체 이용성이 증가된 것(실시예 13)을 보여준다.
실시예 1-3: 속용성 필름, 조성물 및 관련 성질
필름을 하기와 같이 제조하였다: 성분들의 균일한 혼합물을 표 1에 나타낸 양의 코팅 용액으로 제조하였다. 양은 코팅 용액의 % 중량으로 제공된다. 혼합물을 진공 쳄버에서 탈기시키고 폴리에스테르 필름의 비실리콘화된 쪽에 코팅하고 고온의 공기 순환 오븐에서 건조하여 자기 지지적이고 끈적이지 않고 유연한 필름을형성한다. 필름을 이후 포장을 위해 준비된 투약 단위로 커팅하였다.
표 1
몇개의 상이한 히드로콜로이드를 사용한 속용성 필름의 제제
표 2
표 1의 코팅 용액으로부터 형성된 필름의 성질
표 3
표 1 및 2에 따른 실시예 1 성분의 건조 중량%
표 4
표 1에서 실시예 1에 따른 파라미터의 평균값
실시예 4-8: 치료 제제를 함유하는 히드로프로필메틸셀룰로즈 기저 속용성 구강 내 필름
필름을 실시예 1-3에 따라 제조하였다. 치료 제제를 필름을 형성하기 이전에 균일한 혼합물(코팅 용액)에 첨가하였다.
표 5
표 6
표 5의 제제에 따라 형성된 필름의 성질
표 7
실데나필 필름의 조성(% 젖은 기재)
표 8
표 7의 제제에 따라 형성된 필름의 성질
실시예 9: 상이한 히드록시프로필메틸셀룰로즈 중합체를 사용한 투약 단위의 성질 비교
본 발명에 따른 투약 단위의 성질은 각각의 성분을 변화시킴으로써 변활 수 있다. 예를 들면, 필름의 용해는 하기 표 9에 나타낸 바대로 고분자량을 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC)를 사용하여 지연될 수 있다.
표 9a
선택된 시판 히드록시프로필메틸셀룰로즈 중합체의 성질
*각각의 값은 평균값이다(S±D, n=6).
표 9b
상이한 히드록시프로필메틸셀룰로즈 중합체를 사용한, 실시예 1에 따라 제조된 필름의 성질
실시예 10: 점막 부착의 증가
점막 부착의 증가는 두께가 변하는 필름에 유사하게 적용 가능하였다. 하기 제제를 제조하였다:
표 10
전분 그래프트 공중합체를 1:3의 아미오카 옥수수 전분:아크릴산(NSCC에 의해 공급됨)을 사용하여 물 중에서 중합화하여 제조하였고 이는 미국 특허 제4,690,996호 및 문헌[Block and Graft Copolymerization, vol 1, R. J. Ceresa, ed. John Wiley and Sons 1973]에 더욱 상세히 기술되어 있고 상기 문헌들은 본원에 참고로 혼입된다.
점막 부착은 모방된 점막 조직 물질로부터 본 발명 생성물의 이탈력을 특정하는 인장 기계(예를 들면, 텍스쳐 분석기)를 사용하여 시험하였다. 점액류 물질은 물 중 3.25% 겔란 검 및 1.6% 뮤신 혼합물로부터 제조한다. 시험될 생성물을 5초 동안 모방된 점막 표면과 접촉시키고 이탈시켰다. 이탈력은 그램 포오스(g 또는 gf)로 점막 부착 값으로 측정하였다. 사용된 시험 조건은 하기와 같다: 적용 속도 = 3 mm/s, 이탈 속도 = 2 mm/s, 이탈 전에 적용된 힘 = 150 g, 접촉 시간 = 5초, 접촉 면적 = 122.7 mm2.
실시예 11: 건조 압출법을 이용한 필름의 제조
77.8 g의 폴리에틸렌 옥사이드(폴리옥스WSR N-10)를 기계적 힘을 사용하여 혼합하고 추가의 성분을 하기와 같이 혼합하는 동안 첨가하였다: 5.5 g의 에스트라디올, 3.7 g의 페퍼민트, 3.7 g의 프로필렌 글리콜, 3.0 g의 아스파탐, 2.6 g의 시트르산, 3.7 g의 크렘퍼 EL 및 0.05 g의 벤조산. 온도를 약 70oC로 유지시켰다.
혼합물을 균일해질 때까지 70oC에서 혼합시켰다. 이후 압출 다이를 통해 힘이 가해져 5 mil 두께의 필름을 형성하였다. 필름을 이후 포장을 위해 준비된 투약 단위로 커팅하였다.
실시예 12: 인간 임상 급성 자극 연구
실시예1 에 따라 제제화된 플라세보 샘플의 초기 임상 자극 연구를 수행하였다. 6개의 HPMC 기저 필름을 1시간 내에 각각의 12개 투여 대상 적용시켰다. 적용 부위 및 구강 점막을 매 적용 이전, 매 적용 직후, 최종 적용후 1시간 및 24시간에 급성 자극에 대해 평가하였다. 홍반, 부종, 수포, 해리 및 배출을 0-4의 스케일로 측정하였다. 조사된 부위에 대해서 매 적용 중, 또는 최종 적용후 1시간및 24시간에 상기 사항에 대한 측정 가능한 자극은 없었다.
각 투여 대상에게 매 적용에 대해 구강 감촉, 제품 맛, 감각 및 용해 시간을 평가하기 위해 물었다. 모든 12개 투여 대상은 적용 후 어떤 감각도 경험하지 않았다. 필름을 기재한 모든 개제는 매우 부드러운 구강 감촉을 제공하였고 매 적용에 대해 구강에 전달된 필름의 상큼한 맛을 지적하였다. 모든 투여 대상은 필름의 용해 시간이 매우 짧다고 느꼈다(<2분).
대부분의 투여 대상들은 정제 또는 캡슐과 비교하여 필름을 선호한다고 말했다. 모든 투여 대상들은 용액 또는 시럽보다 필름을 선호한다고 지적하였다.
실시예 13: 필름 형태의 투약 단위에 의해 전달된 활성제제의 증가된 생체 이용성을 나타내는 인간 약력학 연구
구강 점막을 통해 투여에 적합하고 활성제제, 실데나필 시트레이트을 함유하는 속용성 필름을 표 7에 따라 제조하였다. 투약 단위의 성질은 표 8에 기술된다.
투웨이 크로스오버 연구를 설하로 투여되는 구강 내 실데나필과 동일한 투약량의 시판 정제(비아그라)외 비교하여 수행하였다. 평균 플라즈마 수분 및 약력학 분석은 도 6 및 표 11에 나타낸다. 도6 및 표 11은 용해 필름의 동등한 투약량의 생체 이용성이 정제 생체 이용성보다 약 25% 더 크다는 것을 나타낸다.
표 11
실데나필 필름 및 비아그라 필름의 약력학적 파라미터의 비교
* 곡선하 면적

Claims (65)

  1. 수용성 히드로콜로이드, 유효량의 활성제제를 포함하는 점막 표면 코팅 형성 필름을 포함하는 투약 단위.
  2. 제1항에 있어서, 상기 필름이 3.5 g 미만의 건조 택값을 갖는 것인 투약 단위.
  3. 제1항에 있어서, 상기 필름이 2.0 g 미만의 건조 택값을 갖는 것인 투약 단위.
  4. 제1항에 있어서, 상기 필름이 0.1-10%의 물 함량을 갖는 것인 투약 단위.
  5. 제4항에 있어서, 상기 필름이 5% 미만의 물 함량을 갖는 것인 투약 단위.
  6. 제1항에 있어서, 상기 필름이 35 g보다 큰 젖은 택값을 갖는 것인 투약 단위.
  7. 제2항에 있어서, 상기 필름이 35 g보다 큰 젖은 택값을 갖는 것인 투약 단위.
  8. 제1항에 있어서, 상기 히드로콜로이드가 2% 중합체 용액에 대해 70oC보다 큰 겔화 온도를 갖는 것인 투약 단위.
  9. 제1항에 있어서, 상기 히드로콜로이드가 실온, 75% 습도에서 5-20%의 24시간 내 수화율을 갖는 것인 투약 단위.
  10. 제1항에 있어서, 상기 히드로콜로이드가 5-99%의 농도로 존재하는 것인 투약 단위.
  11. 제1항에 있어서, 상기 히드로콜로이드가 천연, 반천연 및 합성 생중합체로 구성된 군으로부터 선택된 중합체인 투약 단위.
  12. 제11항에 있어서, 상기 히드로콜로이드가 폴리사카라이드 및 폴리펩티드로 구성된 군으로부터 선택된 것인 투약 단위.
  13. 제11항에 있어서, 상기 히드로콜로이드가 히드록시프로필메틸셀룰로즈 중합체인 것인 투약 단위.
  14. 제11항에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로즈 중합제가 200,000 미만의 분자량을 갖는 것인 투약 단위.
  15. 제1항에 있어서, 상기 필름이 1종 이상의 에멀젼화제, 가소제, 맛 개질제, 수용성 불활성 충전제, 보존제, 착색제 및 안정화제를 추가로 포함하는 것인 투약 단위.
  16. 제15항에 있어서, 상기 에멀젼화제가 0.1-10 중량%의 농도를 갖는 것인 투약 단위.
  17. 제15항에 있어서, 상기 맛 개질제가 1종 이상의 감미제, 향신제 및 맛 차단제로 구성된 것인 투약 단위.
  18. 제15항에 있어서, 상기 필름이 0.5 내지 50%의 농도를 갖는 수용성 불활성 충전제를 함유하는 것인 투약 단위.
  19. 제15항에 있어서, 상기 보존제가 0.01 내지 10%의 농도를 갖는 것인 투약 단위.
  20. 제1항에 있어서, 상기 활성제제가 0.01 내지 75%의 농도로 존재하는 것인 투약 단위.
  21. 제1항에 있어서, 상기 활성제제가 치료제, 식이 보충제 및 위생 보조제로 구성된 군으로부터 선택된 것인 투약 단위.
  22. 제21항에 있어서, 상기 치료제가 실데나필 시트레이트인 투약 단위.
  23. 제21항에 있어서, 상기 치료제가 니코틴, 히드로몰폰, 옥시부티닌 및 에스트라디올로 구성된 군으로부터 선택된 것인 투약 단위.
  24. 제1항에 있어서, 상기 필름이 1-20 mil의 건조 필름 두께를 갖는 것인 투약 단위.
  25. 제24항에 있어서, 상기 필름이 10 mil 미만의 건조 필름 두께를 갖는 것인 투약 단위.
  26. 제1항에 있어서, 상기 필름이 1500 psi보다 큰 인장 강도를 갖는 것인 투약 단위.
  27. 제1항에 있어서, 상기 필름이 20% 미만의 % 신장율을 갖는 것인 투약 단위.
  28. 제1항에 있어서, 상기 필름이 1-300초 내에 붕해하는 것인 투약 단위.
  29. 제1항에 있어서, 상기 필름이 35,000-300,000 psi의 모듈러스를 갖는 것인 투약 단위.
  30. 제1항에 있어서, 상기 필름이 10-600초의 용해 시간을 갖는 것인 투약 단위.
  31. 제1항에 있어서, 상기 필름이 1,500 psi보다 큰 인장 강도, 20% 미만의 % 신장율, 1-300초의 붕해 시간 및 10-600초의 용해 시간을 갖는 것인 투약 단위.
  32. 제1항에 있어서, 상기 필름이 2개의 비이온성 계면활성제 혼합물의 부재 하에서 효과적인 습윤성 프로파일을 갖는 것인 투약 단위.
  33. 제1항에 있어서, 상기 활성제제가 중합체 내에 캡슐화되고, 상기 중합체가 히드로콜로이드와 화학 또는 물리적으로 구별되고, 상기 캡슐화된 제제가 필름 내에 분산된 것인 투약 단위.
  34. 제1항에 있어서, 상기 투약 단위가 1개보다 많은 활성제제를 포함하는 것인 투약 단위.
  35. 제1항에 있어서, 상기 투약 단위가 점막 부착 증진제를 추가로 포함하고, 상기 점막 부착 증진제가 필름에 위치된 것인 투약 단위.
  36. 제35항에 있어서, 상기 점막 부착 증진제가 전분 그래프트 공중합체인 투약 단위.
  37. 제35항에 있어서, 상기 점막 부착 증진제가 0-50 중량%로 존재하는 것인 투약 단위.
  38. (a) 실질적으로 균일한 제제를 형성하도록 용매 중에 히드로콜로이드를 용해시키는 단계;
    (b) 에멀젼화제, 가소제, 맛 개질제, 수용성 불활성 충전제, 착색제, 보존제, 투과 증진제, 안정화제 및 완충제로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 시약 및 활성제제를 상기 히드로콜로이드 제제에 첨가하여 코팅 가능하거나 또는 압출 가능한 혼합물을 형성하는 단계; 및
    (c) 투약 단위로 포장하기 위해 상기 혼합물로부터 점막 표면 코팅 형성 필름을 형성하는 단계
    를 포함하는, 점막 투여에 적합한 투약 단위의 제조 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 단계 (b)가 백킹 필름에 상기 혼합물을 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  40. (a) 열원 및 기계적 혼합 장치를 갖는 용기 내에서, 에멀젼화제, 가소제, 맛 개질제, 수용성 불활성 충전제, 착색제, 보존제, 투과 증진제, 안정화제 및 완충제로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 시약, 히드로콜로이드 및 활성제제를 순서에 상관 없이 혼합하는 단계;
    (b) 상기 성분들을 용기에 첨가하는 도중 및 첨가한 이후에 혼합하여 상기 혼합물의 대부분을 용융시키는 데에 유효한 양의 열을 가하는 단계; 및
    (c) 상기 혼합물로 필름을 형성하는 단계
    를 포함하는, 점막 투여에 적합한 투약 단위의 제조 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 단계 (b)가 상기 혼합물을 백킹 필름에 코팅하거나 또는 압출하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 상기 단계 (c)가 백킹 필름으로부터 유연한 필름을 제거하고 필름을 다이 커팅하여 용해성 투약 단위를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  43. (a) 수용성 히드로콜로이드, 유효량의 활성제제를 포함하는 점막 표면 코팅 형성 필름을 얻는 단계; 및
    (b) 상기 활성제제를 방출시키도록 투여 대상의 점막 표면상에 상기 필름을 적용시키는 단계
    를 포함하는, 투여 대상에 활성제제를 투여하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 필름이 3.5 g 미만의 건조 택값을 갖는 것인 방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 필름이 0.1-10%의 물 함량을 갖는 것인 방법.
  46. 제43항에 있어서, 상기 히드로콜로이드가 실온, 75% 습도에서 5-20%의 24시간 내 수화율을 갖는 것인 방법.
  47. 제43항에 있어서, 상기 히드로콜로이드가 5-99%의 농도로 존재하는 것인 방법.
  48. 제43항에 있어서, 상기 히드로콜로이드가 히드록시프로필메틸셀룰로즈 중합체인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로즈 중합체가 200,000 미만의 분자량을 갖는 것인 방법.
  50. 제43항에 있어서, 상기 히드로콜로이드 혼합물이 1종 이상의 에멀젼화제, 가소제, 맛 개질제, 수용성 불활성 충전제, 보존제, 착색제 및 안정화제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  51. 제43항에 있어서, 상기 활성제제가 0.01 내지 75%의 농도로 존재하는 것인 방법.
  52. 제43항에 있어서, 상기 활성제제가 치료제, 식이 보충제 및 위생 보조제로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 치료제가 실데나필 시트레이트인 방법.
  54. 제52항에 있어서, 상기 치료제가 니코틴, 히드로몰폰, 옥시부티닌 및 에스트라디올로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  55. 제43항에 있어서, 1-20 mil의 건조 필름 두께를 갖는 방법.
  56. 점막 표면 접촉 필름에 수용성 히드로콜로이드 및 유효량의 실데나필 시트레이트를 포함하는 투약 단위.
  57. 제56항에 있어서, 상기 실데나필 시트레이트가 자일리톨과 고체 분산제를 형성하는 것인 투약 단위.
  58. (a) 수용성 히드로콜로이드에 유효량의 실데나필 및 자일리톨의 고체 분산제를 포함하는 필름을 얻는 단계; 및
    (b) 상기 필름을 구강 점막 표면에 적용시키는 단계
    를 포함하는, 발기 부전 치료 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 필름이 실질적으로 10-600초 내에 구강 점막 표면에서 완전히 용해하는 것인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 필름이 실질적으로 200초 내에 완전히 용해하는 것인 방법.
  61. (a) 열원 및 기계적 혼합 장치를 갖는 용기 내에서, 에멀젼화제, 가소제, 맛 개질제, 수용성 불활성 충전제, 착색제, 보존제, 투과 증진제, 안정화제 및 완충제로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 시약, 히드로콜로이드, 실데나필 및 자일리톨의 고체 분산제를 순서에 상관 없이 혼합하는 단계;
    (b) 상기 성분들을 용기 내에서 첨가하는 도중 및 첨가한 후에 혼합하고 상기 혼합물의 대부분을 용융시키는 데에 유효한 양의 열을 가하는 단계; 및
    (c) 상기 혼합물로 필름을 형성하는 단계
    를 포함하는, 발기 부전 치료에 적합한 점막 투여용 투약 단위의 제조 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 실데나필 대 자일리톨의 비율이 9/1인 것인 방법.
  63. 제61항에 있어서, 상기 실데나필의 수용해도가 20 mg/ml 이상인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 실데나필의 수용해도가 약 50 mg/ml인 방법.
  65. 유효량의 실데나필 시트레이트를 포함하고, 상기 실데나필 시트레이트는 수용성 불활성 충전제와 고체 분산제를 형성하고, 상기 고체 분산제는 필름이 형성되도록 히드로폴리머 함유 필름 형성 시약과 혼합되고, 상기 필름은 실데나필 시트레이트를 방출하도록 점막 표면상에서 용해될 수 있는 것인 투약 단위.
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WO (1) WO2000042992A2 (ko)
ZA (1) ZA200105968B (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101320058B1 (ko) * 2011-06-30 2013-10-18 중앙대학교 산학협력단 약제학적 활성 성분을 함유하는 경구용 속붕해성 필름 및 이의 제조 방법
KR101407922B1 (ko) * 2013-11-14 2014-06-17 주식회사 서울제약 약리학적 활성 성분을 포함하는 다공성 구강붕해필름 및 이의 제조방법

Families Citing this family (243)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
DE19646392A1 (de) * 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US6403597B1 (en) 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US6548490B1 (en) 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US7022683B1 (en) * 1998-05-13 2006-04-04 Carrington Laboratories, Inc. Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation
US6531114B1 (en) * 1999-04-06 2003-03-11 Wm. Wrigley Jr. Company Sildenafil citrate chewing gum formulations and methods of using the same
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
DK2280020T3 (en) * 1999-06-29 2016-05-02 Mannkind Corp Pharmaceutical formulations comprising a peptide complexed with a diketopiperazine
MXPA02000262A (es) 1999-07-02 2005-08-16 Procter & Gamble Sistema de administracion para composiciones de cuidado oral que comprenden resinas de organosiloxano utilizando una tira de refuerzo removible.
DE122006000026I1 (de) * 1999-08-17 2006-10-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Methoden um Rotavirusvarianten zu trennen und lebender attenuierter Rotavirus impfstoff
US7067116B1 (en) * 2000-03-23 2006-06-27 Warner-Lambert Company Llc Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1
MY128159A (en) * 2000-06-30 2007-01-31 Wyeth Corp Methods and composition for oral vaccination
EP1370206A4 (en) * 2001-01-09 2006-04-05 Lavipharm Lab Inc DEVICES FOR THE TOPICAL AND SYSTEMIC DISTRIBUTION OF ACTIVE SUBSTANCES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
DE10107659B4 (de) * 2001-02-19 2008-03-13 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Mucoadhäsive zerfallsfähige Arzneizubereitung zur Wirkstoffverabreichung in der Veterinär- und Humanmedizin
US7494669B2 (en) * 2001-02-28 2009-02-24 Carrington Laboratories, Inc. Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides
US6777000B2 (en) * 2001-02-28 2004-08-17 Carrington Laboratories, Inc. In-situ gel formation of pectin
EP1389910A4 (en) * 2001-04-20 2005-11-02 Lavipharm Lab Inc INTRABUCAL DISTRIBUTION OF NICOTINE INTENDED TO STOP SMOKING
US6656493B2 (en) 2001-07-30 2003-12-02 Wm. Wrigley Jr. Company Edible film formulations containing maltodextrin
US6419903B1 (en) * 2001-08-20 2002-07-16 Colgate Palmolive Company Breath freshening film
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US7910641B2 (en) 2001-10-12 2011-03-22 Monosol Rx, Llc PH modulated films for delivery of actives
US7425292B2 (en) * 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
US20100021526A1 (en) * 2001-10-12 2010-01-28 Monosol Rx, Llc Ph modulated films for delivery of actives
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
JP4879458B2 (ja) * 2001-10-12 2012-02-22 モノソル・アールエックス・エルエルシー 味マスキング組成物を含む迅速溶解剤形用の均一フィルム
US8663687B2 (en) * 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US20160175199A1 (en) * 2002-04-11 2016-06-23 Monosol Rx, Llc Film and Drug Delivery System Made Therefrom
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
JP2003213038A (ja) 2001-11-16 2003-07-30 Natl Starch & Chem Investment Holding Corp デンプンを含有するフィルム
ES2271542T3 (es) * 2002-02-07 2007-04-16 Pharmacia Corporation Forma de dosificacion farmaceutica para administracion por la mucosa.
EP1480624B1 (en) * 2002-02-07 2006-11-29 Pharmacia Corporation Pharmaceutical tablet
US20030224090A1 (en) * 2002-02-11 2003-12-04 Edizone, Lc Snacks of orally soluble edible films
CA2477044A1 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Pharmacia Corporation Ophthalmic formulation with gum system
ES2300568T3 (es) 2002-03-20 2008-06-16 Mannkind Corporation Aparato de inhalacion.
US20030219479A1 (en) * 2002-04-08 2003-11-27 Lavipharm Laboratories Inc. Multi-layer mucoadhesive drug delivery device with bursting release layer
US7595065B2 (en) * 2002-06-25 2009-09-29 Wm. Wrigley Jr. Company Breath freshening and oral cleansing products with synergistic combinations of magnolia bark extract and essential oils
US7632525B2 (en) * 2002-06-25 2009-12-15 Wm. Wrigley Jr. Company Breath freshening and oral cleansing product with magnolia bark extract in combination with surface active agents
CN1723011A (zh) * 2002-06-25 2006-01-18 Wm·雷格利Jr·公司 含有厚朴提取物的口气清新和口腔清洁产品
CN1662220A (zh) * 2002-06-25 2005-08-31 Wm.雷格利Jr.公司 含有肉桂醛的口气清新和口腔清洁产品
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
CA2505796C (en) 2002-07-22 2012-01-03 Monosolrx Llc Packaging and dispensing of rapid dissolve dosage form
SE0202365D0 (sv) 2002-08-05 2002-08-05 Pharmacia Ab New formulation and use thereof
DK1534252T3 (da) * 2002-08-27 2010-09-06 Wrigley W M Jun Co Mundfriskende og oralt renseprodukt anvendende kardemommeolie
WO2004019802A2 (en) * 2002-08-27 2004-03-11 Wm. Wrigley Jr. Company Breath freshening and oral cleansing product using carvacrol
US8524200B2 (en) 2002-09-11 2013-09-03 The Procter & Gamble Company Tooth whitening products
GB0226076D0 (en) * 2002-11-08 2002-12-18 Rp Scherer Technologies Inc Improved formulations containing substituted imidazole derivatives
FI20022007A0 (fi) * 2002-11-08 2002-11-08 Juvantia Pharma Ltd Oy Oromukosaalinen valmiste ja menetelmä sen valmistamiseksi
WO2004043165A1 (en) * 2002-11-14 2004-05-27 Givaudan Sa Edible film containing food acid
EP1568277B1 (en) * 2002-12-04 2010-03-31 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Method of preventing wheat from mycotoxin contamination
DE10256775A1 (de) * 2002-12-05 2004-06-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Filmförmige Zubereitungen zur transmucosalen Verabreichung von Nicotin, sowie Verfahren zu deren Herstellung
US20040115137A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Verrall Andrew P. Water-soluble film for oral administration
US6669929B1 (en) 2002-12-30 2003-12-30 Colgate Palmolive Company Dentifrice containing functional film flakes
US20080213363A1 (en) * 2003-01-23 2008-09-04 Singh Nikhilesh N Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa
JP2006515333A (ja) * 2003-03-26 2006-05-25 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 改善されたフィルム強度及び安定性を有する急速溶解性食用フィルム組成物
CN1764434A (zh) * 2003-03-26 2006-04-26 宝洁公司 含有纤维素成膜聚合物的可迅速溶解的可食用薄膜组合物
US20040241294A1 (en) * 2003-05-31 2004-12-02 Barabolak Roman M. Edible films including aspartame and methods of making same
AR045076A1 (es) * 2003-07-24 2005-10-12 Smithkline Beecham Plc Composicion de pelicula que se disuelve oralmente, pelicula multicomponente que se disuelve oralmente, uso de la composicion de pelicula y de la pelicula que se disuelve oralmente para preparar un medicamento, forma de dosificacion oral y procedimiento para preparar la composicion de pelicula que se
DE10338544B4 (de) * 2003-08-19 2017-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Buccale Formulierungen des Galanthamins und deren Anwendungen
US20050042281A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Singh Nikhilesh N. Compositions for delivering therapeutic agents across the oral mucosa
GB0320854D0 (en) 2003-09-05 2003-10-08 Arrow No 7 Ltd Buccal drug delivery
US20050075432A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-07 Verrall Andrew P. Acidulent film and method of making same
US9248146B2 (en) 2003-10-24 2016-02-02 Adhesives Research, Inc. Dissolvable adhesive films for delivery of pharmaceutical or cosmetic agents
WO2005039499A2 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Adhesives Research, Inc. Rapidly disintegrating film
ITMI20032087A1 (it) * 2003-10-27 2005-04-28 Pharmafilm S R L Film autosupportanti per uso farmaceutico ed alimentare.
US7338171B2 (en) * 2003-10-27 2008-03-04 Jen-Chuen Hsieh Method and apparatus for visual drive control
EP1691631A4 (en) 2003-11-07 2012-09-05 Us Smokeless Tobacco Co TOBACCO COMPOSITIONS
US8627828B2 (en) * 2003-11-07 2014-01-14 U.S. Smokeless Tobacco Company Llc Tobacco compositions
US20050153874A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-14 Mannkind Corporation Method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics
FR2865130B1 (fr) * 2004-01-21 2007-10-05 Oreal Film anhydre pour le maquillage ou le soin des levres.
US20080248999A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
US20080085298A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-10 Biodel, Inc. Rapid Mucosal Gel or Film Insulin Compositions
US7279457B2 (en) * 2004-03-12 2007-10-09 Biodel, Inc. Rapid acting drug delivery compositions
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
US20080096800A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-24 Biodel, Inc. Rapid mucosal gel or film insulin compositions
US20050208108A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-22 Jannusch Leonard C Thermoplastic films and methods for making
US20050255161A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Servet Buyuktimkin Method for the long term stabilization of labile compounds at room temperature in pharmaceutical preparations containing water
CN1997351A (zh) * 2004-05-17 2007-07-11 生物科技薄膜有限责任公司 口服产品
EP1758554A1 (en) * 2004-06-12 2007-03-07 Passion For Life Healthcare Limited Soluble strip for oral or topical adminstration
US7281541B2 (en) * 2004-06-16 2007-10-16 Lorch Leonard G Dental floss
WO2006009825A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Virun, Inc. Compositions comprising a mucoadhesive protein and an active principle for mucosal delivery of said agents
CA2575692C (en) 2004-08-20 2014-10-14 Mannkind Corporation Catalysis of diketopiperazine synthesis
BR122019022692B1 (pt) 2004-08-23 2023-01-10 Mannkind Corporation Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo
US7500984B2 (en) * 2004-09-13 2009-03-10 Monosol Rx, Llc Pacifier with thin-film reservoir and method for use thereof
ES2704482T3 (es) 2004-11-24 2019-03-18 Meda Pharmaceuticals Inc Composiciones que comprenden azelastina y sus métodos de uso
US8758816B2 (en) * 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US20070020330A1 (en) * 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
JP2006176461A (ja) * 2004-12-24 2006-07-06 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 粒状物
US9198897B2 (en) 2005-01-19 2015-12-01 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for decreasing saliva production
DE102005009241A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
GB0504153D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Brooks Sarah Annabelle Lubricating composition
US20060207721A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Greg Slominski Polymer adhesive splicing of water-soluble, orally ingestible thin film webs
DE102005015128B4 (de) * 2005-03-31 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Wafer enthaltend Steroidhormone
US20060269654A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Ali Thomas J Consumable sexual performance aid
US20060292188A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-28 Salamone Joseph C Ophthalmic solution with a flavoring agent
US20060292189A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-28 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic solution with a flavoring agent as a dosing indicator and method for indicating dosage of an ophthalmic solution
EP1909573A4 (en) * 2005-07-21 2010-09-22 Neurohealing Pharmaceuticals I SHORT-TERM EFFECTIVE MODAFINIL COMPOSITIONS WITH A RAPID INITIAL EFFECT, AND METHOD FOR THEIR USE
ITRM20050443A1 (it) * 2005-08-12 2007-02-13 Opocrin Spa Preparati oftalmici a base di polisaccaridi mucoadesivi con capacita' riepitelizzante della cornea.
HUE028691T2 (en) 2005-09-14 2016-12-28 Mannkind Corp A method for formulating a drug based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces towards active ingredients
WO2007041481A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US20230335242A1 (en) * 2005-11-14 2023-10-19 Daya Medicals, Inc. Pharmaceutical packaging and method for delivery of same
US20070112593A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-17 Rxcera Pharmaceutical, Inc. Selection system, dispensing system and treatment with a one-a-day combination pill for hypertension, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia and anti-platelet treatment
US20100305975A1 (en) * 2005-11-14 2010-12-02 Kantilal Kasan Daya Pharmaceutical Packaging and Method for Delivery of Same
US20100100391A1 (en) * 2005-11-14 2010-04-22 Kantilal Kasan Daya Pharmaceutical packaging and method for delivery of same
US20070134297A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Naqam Washington Device to aid in sexual pleasure
EP1968558B1 (en) * 2005-12-27 2016-12-28 MonoSol Rx, LLC Ph modulated films for delivery of actives
DE102006003512A1 (de) * 2006-01-24 2007-08-02 Bayer Schering Pharma Ag Plättchenförmige Arzneimittel zur transbukkalen Applikation von Arzneistoffen
EP1986679B1 (en) 2006-02-22 2017-10-25 MannKind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
JP2009533471A (ja) * 2006-04-12 2009-09-17 バイオデル， インコーポレイテッド 即効型および長時間作用型組合せインスリン製剤
JP5004505B2 (ja) * 2006-05-18 2012-08-22 株式会社サンギ 口腔用組成物
US20080031927A1 (en) * 2006-07-11 2008-02-07 Catani Steven J Solid oral dosage vitamin and mineral compositions
ES2577390T3 (es) 2006-07-21 2016-07-14 Biodelivery Sciences International, Inc. Dispositivos de administración transmucosa con mayor captación
CA2660565C (en) * 2006-08-14 2012-10-09 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. Modafinil-based treatment for premature ejaculation
WO2008052183A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Bmb Patent Holding Corporation Therapeutic compositions and methods of treatment with capsianoside-type compounds
EP2120895A2 (en) * 2007-01-12 2009-11-25 MonoSol Rx LLC High dose film compositions and methods of preparation
US20100028447A1 (en) 2007-01-22 2010-02-04 Targacept, Inc. Intranasal, Buccal, And Sublingual Administration Of Metanicotine Analogs
JP2010518086A (ja) * 2007-02-09 2010-05-27 デュレクト コーポレーション スフェンタニルおよびナロキソンを含む経口腔投与製剤
WO2008109018A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising carisoprodol and methods of use thereof
US20080305217A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Ws Packaging Group, Inc. Flavor dots
US20090047330A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-19 Ramesh Bangalore Oral fast dissolving films for erectile dysfunction bioactive agents
US20090047350A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-19 Ramesh Bangalore Perforated water soluble polymer based edible films
US9125434B2 (en) 2007-10-11 2015-09-08 Philip Morris Products S.A. Smokeless tobacco product, smokeless tobacco product in the form of a sheet, extrudable tobacco composition, method for manufacturing a smokeless tobacco product, method for delivering super bioavailable nicotine contained in tobacco to a user, and packaged smokeless tobacco product sheet
MY185299A (en) * 2007-10-11 2021-04-30 Philip Morris Products Sa Smokeless tobacco product
CN101951957A (zh) * 2008-01-04 2011-01-19 百达尔公司 胰岛素释放作为组织的葡萄糖水平的函数的胰岛素制剂
KR20100117603A (ko) * 2008-02-13 2010-11-03 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 안정화 효과를 갖는 약물 전달 시스템
US20110097405A1 (en) * 2008-02-13 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol-containing drug delivery system
US20090269403A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Shaked Ze Ev Oral contraceptive dosage forms and methods of making such dosage forms
US8747005B2 (en) * 2008-06-04 2014-06-10 Colgate-Palmolive Company Oral care implement with cavitation system
AR072114A1 (es) 2008-06-13 2010-08-04 Mannkind Corp Un inhalador de polvo seco y sistema para suministro de farmacos
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
BRPI0914308B8 (pt) 2008-06-20 2021-06-22 Mannkind Corp sistema de inalação
FR2933959B1 (fr) * 2008-07-16 2010-09-10 Roquette Freres Procede de fabrication de films directement en alveole.
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8715715B2 (en) 2008-11-03 2014-05-06 Nal Pharmaceuticals Ltd. Dosage form for insertion into the mouth
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US20100209484A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Hoo-Kyun Choi Transdermal Triptan Delivery System
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
CA2754595C (en) 2009-03-11 2017-06-27 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
PE20120647A1 (es) * 2009-03-13 2012-05-31 Nucitec Sa De Cv Composiciones y metodos para el tratamiento y prevencion de la enfermedad cardiovascular
PL2952191T3 (pl) 2009-06-12 2019-02-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Apomorfina w postaci do podawania podjęzykowego
KR101875969B1 (ko) 2009-06-12 2018-07-06 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
US8911770B2 (en) 2009-06-18 2014-12-16 Alessandra Grassi Dissolvable dietary supplement strip and methods for using the same
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
UY32836A (es) 2009-08-12 2011-03-31 Bayer Schering Pharma Ag Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
CN102470101A (zh) 2009-08-19 2012-05-23 拜耳医药股份有限公司 用于儿科应用的药物递送系统(糯米纸囊剂)
CN107811980B (zh) 2009-10-30 2021-06-18 Ix 生物医药有限公司 快速溶解固体剂型
EP2496295A1 (en) 2009-11-03 2012-09-12 MannKind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
US8701671B2 (en) 2011-02-04 2014-04-22 Joseph E. Kovarik Non-surgical method and system for reducing snoring
US9549842B2 (en) 2011-02-04 2017-01-24 Joseph E. Kovarik Buccal bioadhesive strip and method of treating snoring and sleep apnea
EP2579844B1 (en) 2010-06-10 2016-02-24 Midatech Ltd. Nanoparticle film delivery systems
RU2571331C1 (ru) 2010-06-21 2015-12-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
CN103025929B (zh) 2010-07-02 2015-11-25 宝洁公司 包含活性剂的长丝、非织造纤维网和制备它们的方法
JP5759544B2 (ja) 2010-07-02 2015-08-05 ザ プロクター アンド ギャンブルカンパニー 活性剤を送達する方法
JP5788503B2 (ja) 2010-07-02 2015-09-30 ザ プロクター アンド ギャンブルカンパニー ウェブ材料及びその製造方法
WO2012018628A1 (en) * 2010-07-26 2012-02-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for inducing an immune response via buccal and/or sublingual administration of a vaccine
US9861590B2 (en) * 2010-10-19 2018-01-09 Covidien Lp Self-supporting films for delivery of therapeutic agents
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
DE102010049706A1 (de) * 2010-10-28 2012-05-03 Hexal Ag Herstellung orodispersibler Filme
WO2012083269A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Cynapsus Therapeutics, Inc. Sublingual films
US8381742B2 (en) 2011-01-24 2013-02-26 Leonard G. Lorch Dental floss
US9277976B2 (en) 2011-01-24 2016-03-08 Leonard G. Lorch Dental floss
US9277977B2 (en) 2011-01-24 2016-03-08 Leonard G. Lorch Dental floss
US10206765B2 (en) 2011-01-24 2019-02-19 Leonard G. Lorch Dental floss
US11951140B2 (en) 2011-02-04 2024-04-09 Seed Health, Inc. Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease
US11357722B2 (en) 2011-02-04 2022-06-14 Seed Health, Inc. Method and system for preventing sore throat in humans
US11998479B2 (en) 2011-02-04 2024-06-04 Seed Health, Inc. Method and system for addressing adverse effects on the oral microbiome and restoring gingival health caused by sodium lauryl sulphate exposure
US11844720B2 (en) 2011-02-04 2023-12-19 Seed Health, Inc. Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis
US11951139B2 (en) 2015-11-30 2024-04-09 Seed Health, Inc. Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis
US10085938B2 (en) 2011-02-04 2018-10-02 Joseph E. Kovarik Method and system for preventing sore throat in humans
AU2012214939B2 (en) * 2011-02-11 2016-11-17 Ctc Bio, Inc. Sildenafil-free base-containing film preparation and method for producing same
JP6133270B2 (ja) 2011-04-01 2017-05-24 マンカインド コーポレイション 薬剤カートリッジのためのブリスター包装
US9205089B2 (en) 2011-04-29 2015-12-08 Massachusetts Institute Of Technology Layer processing for pharmaceuticals
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
JP6018640B2 (ja) 2011-10-24 2016-11-02 マンカインド コーポレイション 疼痛を緩和するのに有効な鎮痛組成物並びに当該組成物を含む乾燥粉末及び乾燥粉末薬剤輸送システム
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
US9687444B2 (en) * 2012-01-02 2017-06-27 Andrew L. SKIGEN Veterinary active agent application
CN104168895B (zh) 2012-02-28 2020-02-21 首尔制药株式会社 包含西地那非作为活性成分的掩蔽苦味的高含量快速溶解膜
US10087401B2 (en) 2012-03-16 2018-10-02 Monosol, Llc Water soluble compositions incorporating enzymes, and method of making same
SG11201500218VA (en) 2012-07-12 2015-03-30 Mannkind Corp Dry powder drug delivery systems and methods
US9370502B2 (en) * 2012-07-16 2016-06-21 Laccure Ab Pharmaceutical compositions containing oligomeric lactic acid
JP2015533155A (ja) * 2012-10-11 2015-11-19 アイエックス バイオファーマ リミテッド 固体剤形
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
US9974850B2 (en) 2013-01-25 2018-05-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunogenic compositions and uses thereof
WO2014144895A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
US20140335153A1 (en) * 2013-05-09 2014-11-13 Cure Pharmaceutical Corporation Thin film with high load of active ingredient
AU2014290438B2 (en) 2013-07-18 2019-11-07 Mannkind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
WO2015021064A1 (en) 2013-08-05 2015-02-12 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
US11839632B2 (en) 2013-12-20 2023-12-12 Seed Health, Inc. Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris
US11826388B2 (en) 2013-12-20 2023-11-28 Seed Health, Inc. Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation
US11980643B2 (en) 2013-12-20 2024-05-14 Seed Health, Inc. Method and system to modify an individual's gut-brain axis to provide neurocognitive protection
US11833177B2 (en) 2013-12-20 2023-12-05 Seed Health, Inc. Probiotic to enhance an individual's skin microbiome
US12005085B2 (en) 2013-12-20 2024-06-11 Seed Health, Inc. Probiotic method and composition for maintaining a healthy vaginal microbiome
US11998574B2 (en) 2013-12-20 2024-06-04 Seed Health, Inc. Method and system for modulating an individual's skin microbiome
US11969445B2 (en) 2013-12-20 2024-04-30 Seed Health, Inc. Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH
RU2666212C2 (ru) * 2013-12-23 2018-09-06 Колгейт-Палмолив Компани Композиции, содержащие плёнку, для использования в ротовой полости
NO2723977T3 (ko) 2014-03-19 2018-03-10
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
BR112016023162B1 (pt) 2014-04-04 2022-11-29 Intra-Cellular Therapies, Inc Compostos orgânicos gama-carbolinas, composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos no tratamento ou na profilaxia de transtornos de sistema nervoso central
WO2015179461A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Massachusetts Institute Of Technology Plasticity induced bonding
US10335443B2 (en) * 2014-07-17 2019-07-02 Hexal Ag Orodispersible film
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
CN104352462A (zh) * 2014-10-22 2015-02-18 张艳芬 一种提高昔多芬药物功效的方法
DE102014119576A1 (de) 2014-12-23 2016-06-23 Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald Pharmazeutische Arzneimittelform zur Applikation auf Schleimhäuten
EP3061501A1 (en) 2015-02-27 2016-08-31 Rottapharm Ltd. Composition for the treatment of acne
CA3019769C (en) 2015-04-21 2021-10-12 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa
EP3117825A1 (en) 2015-07-16 2017-01-18 Rottapharm S.p.A. Oral formulation comprising berberine and morus alba extract
BR112018015283B1 (pt) 2016-01-26 2023-09-26 Intra-Cellular Therapies, Inc Compostos orgânicos, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio do sistema nervoso central
EP3888656A1 (en) 2016-03-25 2021-10-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. Deuterated heterocyclic gamma-carboline compounds and their use in the treatment or prophylaxis of a central nervous system disorder
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
CN109310646A (zh) 2016-05-05 2019-02-05 阿奎斯蒂弗医疗股份有限公司 增强递送的肾上腺素组合物
JP2018000402A (ja) * 2016-06-30 2018-01-11 静岡県 舌カバー
US10961245B2 (en) 2016-12-29 2021-03-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders
WO2018126143A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
MX2019008762A (es) 2017-01-27 2019-09-18 Procter & Gamble Composiciones en la forma de estructuras solidas solubles.
WO2018140675A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 The Procter & Gamble Company Compositions in the form of dissolvable solid structures comprising effervescent agglomerated particles
CA3054841A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
US9901545B1 (en) 2017-04-13 2018-02-27 Richard C. Fuisz Method and composition for making an oral soluble film, containing at least one active agent
US10238600B2 (en) 2017-04-13 2019-03-26 Richard C. Fuisz Package, system and methods for custody and control of drugs, and method and composition for making an oral soluble film, containing at least one active agent
DE102017112527B4 (de) * 2017-06-07 2019-01-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Schnell zerfallende Schaumwafer mit hohem Flächengewicht
WO2019023063A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. ORGANIC COMPOUNDS
MX2020009668A (es) 2018-03-16 2021-01-08 Intra Cellular Therapies Inc Métodos novedosos.
WO2020047408A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
EP3843738A4 (en) 2018-08-31 2022-06-01 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW METHODS
US11666514B2 (en) 2018-09-21 2023-06-06 The Procter & Gamble Company Fibrous structures containing polymer matrix particles with perfume ingredients
WO2020118358A1 (en) * 2018-12-11 2020-06-18 El Deeb Ibrahim Mustafa Adhesive pad
CA3134222C (en) 2019-06-28 2024-01-16 The Procter & Gamble Company Dissolvable solid fibrous articles containing anionic surfactants
KR20220062613A (ko) 2019-10-14 2022-05-17 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 고체 물품을 함유하는 생분해성 및/또는 가정 퇴비화가능 사셰
WO2021097691A1 (en) 2019-11-20 2021-05-27 The Procter & Gamble Company Porous dissolvable solid structure
CN111728958B (zh) * 2019-12-23 2022-02-08 力品药业(厦门)股份有限公司 一种多塞平口腔贴膜及其制备方法
US11179331B1 (en) 2020-04-21 2021-11-23 Cure Pharmaceutcai Holding Corp Oral soluble film containing sildenafil citrate
MX2023001042A (es) 2020-07-31 2023-02-16 Procter & Gamble Bolsa fibrosa soluble en agua que contiene granulos para el cuidado del cabello.
BR112023003531A2 (pt) 2020-09-10 2023-04-11 Procter & Gamble Artigo sólido dissolúvel contendo ativos antibacterianos
CN113209052B (zh) * 2021-03-16 2022-02-15 深圳市泰力生物医药有限公司 大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4136162A (en) 1974-07-05 1979-01-23 Schering Aktiengesellschaft Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein
US4136145A (en) 1974-07-05 1979-01-23 Schering Aktiengesellschaft Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein
JPS5138412A (en) 1974-09-24 1976-03-31 Nippon Kayaku Kk Kokoseizai no seiho
US4029757A (en) 1975-12-15 1977-06-14 Hoffmann-La Roche Inc. Manufacture of pharmaceutical unit dosage forms
US4031200A (en) 1975-12-15 1977-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. Manufacture of pharmaceutical unit dosage forms
US4029758A (en) 1975-12-15 1977-06-14 Hoffmann-La Roche Inc. Preparation of pharmaceutical unit dosage forms
AU514195B2 (en) 1975-12-15 1981-01-29 F. Hoffmann-La Roche & Co. Dosage form
US4683256A (en) 1980-11-06 1987-07-28 Colorcon, Inc. Dry edible film coating composition, method and coating form
EP0084705B1 (en) 1981-12-11 1987-01-14 JOHN WYETH &amp; BROTHER LIMITED Process for preparing solid shaped articles
US4414198A (en) 1982-04-23 1983-11-08 Joseph Michaelson Rapidly disintegrable tablet composition and method
US4597959A (en) * 1982-04-30 1986-07-01 Arthur Barr Sustained release breath freshener, mouth and palate coolant wafer composition and method of use
CA1208558A (en) 1982-10-07 1986-07-29 Kazuo Kigasawa Soft buccal
US4517179A (en) 1983-04-29 1985-05-14 Pennwalt Corporation Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation
US4680323A (en) 1983-12-01 1987-07-14 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals for oral administration
US4721709A (en) 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
JPS6185315A (ja) 1984-10-04 1986-04-30 Teikoku Seiyaku Kk シ−ト状製剤
DE3681754D1 (de) 1985-04-27 1991-11-07 Nitto Denko Corp Klebepflaster und arzneimittel fuer die mundhoehle.
US5288497A (en) 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
JPS62123112A (ja) * 1985-11-22 1987-06-04 Sunstar Inc 軟膏基剤
US5229164A (en) 1985-12-19 1993-07-20 Capsoid Pharma Gmbh Process for producing individually dosed administration forms
JPH0729915B2 (ja) 1986-02-01 1995-04-05 帝國製薬株式会社 シ−ト状口腔内貼付剤
US5474783A (en) 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US4900552A (en) 1988-03-30 1990-02-13 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive buccal dosage forms
US5047244A (en) 1988-06-03 1991-09-10 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
US4950664A (en) 1988-09-16 1990-08-21 Rugby-Darby Group Companies, Inc. Nasal administration of benzodiazepine hypnotics
US5135752A (en) 1988-10-14 1992-08-04 Zetachron, Inc. Buccal dosage form
US5004601A (en) 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5244668A (en) 1988-10-14 1993-09-14 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5073374A (en) 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5112616A (en) 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
JPH0645536B2 (ja) 1989-01-31 1994-06-15 日東電工株式会社 口腔粘膜貼付剤および口腔粘膜貼付製剤
JPH02258718A (ja) 1989-03-31 1990-10-19 Nippon Kayaku Co Ltd ペースト状基剤及び製剤
US4946684A (en) 1989-06-20 1990-08-07 American Home Products Corporation Fast dissolving dosage forms
US5223264A (en) 1989-10-02 1993-06-29 Cima Labs, Inc. Pediatric effervescent dosage form
US5013557A (en) 1989-10-03 1991-05-07 Warner-Lambert Company Taste masking compositions comprising spray dried microcapsules containing sucralfate and methods for preparing same
US5198436A (en) 1989-10-17 1993-03-30 Ellinwood Jr Everett H Intraoral dosing method of administering trifluorobenzodiazepines
EP0452334A4 (en) * 1989-10-31 1991-12-11 Watson Laboratoires, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
US5558880A (en) 1989-12-22 1996-09-24 Janssen Pharmaceutica Inc. Pharmaceutical and other dosage forms
US5077053A (en) 1990-02-12 1991-12-31 Warner-Lambert Company Zein as a moisture barrier for sugarless edible compositions and method for preparing same
DE4018247A1 (de) 1990-06-07 1991-12-12 Lohmann Therapie Syst Lts Herstellungsverfahren fuer schnellzerfallende folienfoermige darreichungsformen
US5166202A (en) 1990-09-19 1992-11-24 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method for the treatment of panic disorder
IT1251544B (it) 1991-05-13 1995-05-17 Gabriele Biella Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico
IT1250421B (it) 1991-05-30 1995-04-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive.
US5225198A (en) 1991-08-27 1993-07-06 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of short or intermediate half-life benzodiazepines
US5229130A (en) 1991-12-20 1993-07-20 Cygnus Therapeutics Systems Vegetable oil-based skin permeation enhancer compositions, and associated methods and systems
ATE172637T1 (de) 1991-12-24 1998-11-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Intrabukkal desintegrierende zubereitung und ihre herstellung
DE69331839T2 (de) 1992-01-29 2002-12-12 Takeda Chemical Industries Ltd Schnellösliche Tablette und ihre Herstellung
WO1993015724A1 (en) 1992-02-18 1993-08-19 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Fast soluble tablet
JP3232488B2 (ja) 1992-08-20 2001-11-26 株式会社林原生物化学研究所 プルラン高含有物とその製造方法並びに用途
HUT75616A (en) 1992-03-17 1997-05-28 Pfizer Method for prooucing porous delivery devices
IL105553A (en) 1992-05-06 1998-01-04 Janssen Pharmaceutica Inc Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water
FI933979A0 (fi) 1992-09-10 1993-09-10 Mcneil Ppc Inc Bioeroderbar anordning foer dosering av aktiva ingredienser
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
CA2166891C (en) 1993-07-09 2001-07-03 Sang K. Wong Method for making freeze dried drug dosage forms
US5549906A (en) 1993-07-26 1996-08-27 Pharmacia Ab Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation
JPH09504810A (ja) 1993-08-19 1997-05-13 シグナス，インコーポレイテッド 水溶性感圧粘膜接着剤
DE69512638T2 (de) 1994-01-27 2000-06-08 Univ Oklahoma Norman Board Of Schnell auflösende orale darreichungsform
US5595761A (en) 1994-01-27 1997-01-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet
US5576014A (en) 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
US5635210A (en) 1994-02-03 1997-06-03 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method of making a rapidly dissolving tablet
PT758895E (pt) 1994-04-22 2000-05-31 Univ Kingston Formas de dosagem sublingual contendo apomorfina para uso no tratamento da disfuncao erectil
US5567439A (en) 1994-06-14 1996-10-22 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of controlled-release systems(s)
DE69527711T2 (de) 1994-06-14 2002-12-05 Biovail Tech Ltd Verfahren und apparat zur herstellung von schnelllöslichen dosierungseinheiten und daraus erhältliches produkt
US5731339A (en) 1995-04-28 1998-03-24 Zonagen, Inc. Methods and formulations for modulating the human sexual response
US5569466A (en) 1995-05-17 1996-10-29 R. P. Scherer Corporation Fill compositions for soft elastic gel capsules
US5716928A (en) 1995-06-07 1998-02-10 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
CN1126537C (zh) * 1996-05-23 2003-11-05 株式会社三养社 可局部给药,可生物降解和持续释放的用于治疗牙周炎的药物组合物及其制备方法
DE19646392A1 (de) * 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
DE19652257A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Lohmann Therapie Syst Lts Einzeln dosierte, bei Kontakt mit Flüssigkeit schnell zerfallende, wirkstoff- und insbesondere aromastoffhaltige, folienförmige Darreichnungsform
JPH10179045A (ja) * 1996-12-25 1998-07-07 Osaka Kagaku Gokin Kk シート状可食性成形物
WO1998053819A1 (fr) * 1997-05-29 1998-12-03 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Agent therapeutique destine a traiter l'anerection
JP3460538B2 (ja) * 1997-10-08 2003-10-27 救急薬品工業株式会社 速溶性フィルム製剤
PL345087A1 (en) * 1998-06-25 2001-12-03 Lavipharm Lab A device and method for the treatment of erectile dysfunction

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101320058B1 (ko) * 2011-06-30 2013-10-18 중앙대학교 산학협력단 약제학적 활성 성분을 함유하는 경구용 속붕해성 필름 및 이의 제조 방법
KR101407922B1 (ko) * 2013-11-14 2014-06-17 주식회사 서울제약 약리학적 활성 성분을 포함하는 다공성 구강붕해필름 및 이의 제조방법

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