DK159374B

DK159374B - Fremgangsmaade til fremstilling af en kapsel indeholdende acetylsalicylsyre og en alkalisk forbindelse

Info

Publication number: DK159374B
Application number: DK362781A
Authority: DK
Inventors: Thomas M Tencza
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 1980-08-18
Filing date: 1981-08-14
Publication date: 1990-10-08
Also published as: NL8103804A; DE3132518A1; CA1156554A; SE451667B; IT8149078A0; FI812505L; NO155476C; FR2488508B1; NO155476B; OA06883A; AU549488B2; IT1143221B; US4339428A; CH646331A5; ES504797A0; IE811881L; HU187354B; DD201643A5; GB2082456B; AT370624B

Description

DK 159374 B

i

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et kapsel produkt, der indeholder en kombination af acetylsalicylsyre som den fremtrædende aktive analgesiske bestanddel og et alkalisk materiale. Det har gennem lang tid stået klart, at administrering af acetyl -5 salicylsyre samtidig med et alkalisk materiale har visse klare fordele.

En af fordelene er, at tilstedeværelsen af alkalisk materiale tjener til at forøge den hastighed, hvormed acetylsalicylsyre absorberes i blodbanerne. En anden fordel er, at det alkaliske materiale er tilbøjeligt til at formindske enhver irritation af tarmens slimhinder, som acetyl sal i-10 cylsyre kan forårsage hos visse individer.

På trods af de her nævnte anerkendte fordele ved samtidig administrering af acetylsalicylsyre og alkalisk materiale, har indgivelsen af disse materialer på enhedsdosisform afstedkommet problemer. Acetylsalicylsyre hydrolyseres til salicylsyre med alkalisk materiale, når der er 15 fugtighed til stede, med det resultat, at noget af dets effektivitet som analgetikum reduceres. Når det drejer sig om produkter på tabletform, har der været udvist bestræbelser på at stabilisere disse produkter ved at danne tabletterne i to lag, det ene lag indeholdende acetylsalicylsyre og det andet lag indeholdende det alkaliske materiale. Dette har 20 vist sig at falde relativt heldigt ud, når det drejer sig om at lave en stabil tablet d.v.s. en tablet, hvori acetylsalicylsyren ikke hydrolyseres på kort tid.

I tilfælde af personer, der har vanskeligt ved at synke tabletter, er det også ønskeligt at kunne administrere acetyl salicyl syrehol dige 25 produkter i form af kapsler, der i almindelighed anses for lettere at synke end tabletter. Dette er især tilfældet, når doseringen af acetylsalicylsyre i hver dosisform er forholdsvis stor. Desuden opløses acetyl salicyl syrehol dige tabletter undertiden i munden og efterlader en smag, som de fleste mennesker har noget imod. Dette undgås i reglen, når 30 de acetyl salicyl syreholdige produkter administreres i en kapsel.

Der har været gjort forsøg på at fremstille acetyl salicyl syreprodukter blandet med alkaliske materialer i en kapsel for at opnå fordelene fra denne administreringsmetode. Når acetylsalicylsyre og alkaliske materialer blandedes sammen i form af granulater eller pulvere, og denne 35 blanding anvendtes til at fylde kapslerne, havde de resulterende produkter imidlertid ikke den krævede stabilitet på grund af tilstedeværelsen af fugtighed og den nære kontakt mellem acetylsalicylsyren og det alkaliske materiale.

2

DK 159374 B

I fransk patentskrift nr. 809.949 beskrives en oblatkapsel omfattende en tablet omgivet af et pulver eller granulat. Der er i referencen ingen antydning af, at pulveret eller granulatet kan være acetylsalicylsyre eller at tabletten kan omfatte et alkalisk materiale. I GB patent-5 skrift nr. 1.204.580 beskrives en kapsel, der omfatter mindst to tabletter. Der er ingen antydning af, at tabletterne kan være omgivet af et pulver eller granulat.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde, ved hvilken der tilvejebringes en doseringsform for et acetyl salicyl syreprodukt, der 10 indeholder alkaliske materialer, og som har den nødvendige stabilitet og reaktionshastighed over for mavesyre. Doseringsformen er en kapsel, dækket med enten en hård eller blød skal, indeholdende det alkaliske materiale, der i forvejen er formet til en lille tablet, og derefter fyldt i kapslen, samt en granulær eller pulverformet blanding, der indeholder 15 den ønskede dosering af acetylsalicylsyre. Kapslerne fremstilles ved, at de først fyldes med det alkaliske materiale på tabletform, hvorefter acetyl salicyl syrepræparatet tilsættes. Herved holdes det alkaliske materiale på en effektiv måde i det væsentlige adskilt fra det acetyl salicyl syrehol dige materiale, idet der sikres en minimal kontakt mellem 20 begge. Den kontakt, som finder sted, sker kun på overfladen af den lille tablet med alkalisk materiale. Dette formindsker i høj grad ændringerne fra enhver væsentlig hydrolyse af acetylsalicylsyren fremkaldt af det alkaliske materiale.

Det er følgelig et formål med fremgangsmåden ifølge den foreliggen-25 de opfindelse at tilvejebringe en kapsel, der indeholder acetylsalicylsyre og et alkalisk materiale, som er stabilt, d.v.s. at hydrolyse af acetylsalicylsyre ved hjælp af det alkaliske materiale i vid udstrækning er formindsket.

Andre og mere detaillerede formål med fremgangsmåden ifølge opfin-30 del sen vil fremgå af den efterfølgende beskrivelse og krav.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en fremgangsmåde af den i krav l's indledning angivne art, der er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Den foreliggende opfindelse tilvejebringer især en fremgangsmåde til fremstilling af kapsler, der indeholder 35 acetylsalicylsyre som den eneste aktive analgesiske bestanddel. Desuden tilvejebringer den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af kapsler, der indeholder analgesiske præparater med andre analgetika foruden acetylsalicylsyre og præparater, der indeholder andre 3

DK 159374 B

farmaceutisk aktive bestanddele med eller uden ikke-acetyl sal icylsyre-holdige analgetika. Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således en fremgangsmåde til fremstilling af analgesiske doseringer, der i kapselform indeholder et analgesisk præparat omfattende et betydeligt 5 kvantum acetylsalicylsyre og et alkalisk materiale.

Den lille alkaliske tablet, der udgør en del af det analgesiske præparat, kan omfatte et enkelt eller en kombination af alkaliske materialer. Derudover kan den også indeholde andre bestanddele, som er forenelige med det alkaliske materiale i tabletten.

10 Som her anvendt refererer udtrykket "acetylsalicylsyre" til det pulver og/eller den granulære del af præparatet, som indeholder acetylsalicylsyren, men kan også indeholde andre kompatible pulvere eller granulære materialer. Udtrykket "alkalisk tablet" refererer til den lille tablet, der indeholder det alkaliske materiale, men også kan inde-15 holde andre kompatible bestanddele. Medmindre det er angivet på anden måde, forstås procent som vægtprocent baseret på den samlede vægt af det i kapsel skal len indeholdte produkt.

Acetyl salicyl syre 20 Acetylsalicylsyre kan tilsættes som en acetylsalicylholdig blanding, hvori den principale bestanddel på vægtbasis normalt vil være acetylsalicylsyre. Denne har form af et pulver eller tørt granulat, der kan variere betydeligt i partikelstørrelse. I de typiske tilfælde vil denne sædvanligvis falde inden for områder fra ca. 100%, der passerer 25 gennem en 12 mesh sigte, til ca. 100 % som passerer igennem en 80 mesh sigte, men også "mikroniseret acetylsalicylsyre" på ca. 325 mesh kan anvendes.

Mængden af acetylsalicylsyre indeholdt i hver kapsel vil variere i afhængighed af behandlingsdosis. Hvis behandlingen f.eks. foreskriver 30 fire kapsler ad gangen, kan den mængde acetylsalicylsyre, der er indeholdt i hver kapsel, være så lav som 81 mg. Sædvanligvis vil den anbefalede behandling foreskrive to kapsler ad gangen,i hvilket tilfælde de to kapsler tilsammen vil indeholde et minimum på 325 mg acetylsalicylsyre.

Det må imidlertid forstås således, at behandlingen er afhængig af 35 patientens tilstand efter lægens bedømmelse.

Opfindelsen tilvejebringer også ekstrastærke acetyl salicyl syrekapsl er, hvoraf hver kapsel indeholder mindst 400 mg acetylsalicylsyre. Hvis denne mængde acetylsalicylsyre er indeholdt i

4 DK 159374 B

en tablet tilsammen med et alkalisk materiale, vil tabletten være meget stor og særlig vanskelig at synke. Den samme mængde materiale indeholdt i en kapsel vil imidlertid resultere i en doseringsform, som er meget hurtigere at synke.

5 Den mængde acetylsalicylsyre, der kan indeholdes i kapslen, er ikke kritisk for opfindelsen, og den øvre grænse er kun begrænset af, om det er muligt at synke den kapselstørrelse, som kræves for at indeholde dette materiale. Rent praktisk vil det næppe overskride ca. 650 mg acetylsalicylsyre pr. kapsel. Ikke desto mindre vil en kapsel normalt 10 ikke indeholde mere end den anbefalede daglige dosis acetylsalicylsyre.

Ifølge en foretrukket udførelsesform af den foreliggende opfindelse vil den fremstillede kapsel følgelig indeholde acetylsalicylsyre på et niveau inden for området fra ca. 160 mg til ca. 650 mg, og fortrinsvis 325 mg til ca. 650 mg pr. kapsel. En særdeles effektiv udførelsesform af 15 den foreliggende opfindelse fører til en kapsel indeholdende fra ca. 400 mg til ca. 500 mg acetylsalicylsyre.

I de tilfælde, hvor acetylsalicylsyren indeholder andre farmaceutisk aktive ingredienser og især andre analgetika, kan den mængde acetylsalicylsyre, der er indeholdt i hver kapsel, være mindre end de ovenfor 20 diskuterede mængder. Men som nævnt ovenfor vedrører opfindelsen ikke mængden af acetylsalicylsyre, men fremstillingen af den stabile doseringsform.

Acetylsalicylsyren kan også indeholde konventionelle excipienser, der er forenelige med acetylsalicylsyre, og som er velkendt af fagmænd 25 inden for den farmaceutiske branche, som f.eks. stivelse, modificeret stivelse (f.eks. et produkt solgt under varemærket "Sta-Rx"), mi krokrystallinsk cellulose (Avicel), natriumcarboxymethylstivel se (Explotab,

Primojel).

Mængden af excipiens i hver kapsel kan variere i afhængighed af den 30 mængde acetylsalicylsyre, der er indeholdt i kapslen og af kapslens størrelse. Typisk er excipiensmængden i hver kapsel inden for området fra ca. 0% til 50% og fortrinsvis fra ca. 5 til ca. 23 vægtprocent baseret på vægten af den i blandingen indeholdte acetylsalicylsyre.

Acetylsalicylsyren kan også indeholde et smøremiddel, der tjener 35 til at lette strømningen af pulverformige og granulære materialer under påfyldning og forarbejdning. Forskellige smøremidler, der er velkendt af fagfolk, kan anvendes. Der kan f. eks. nævnes "Silicone Fluids" (d.v.s. polydimethylsiloxan), Silicarøg (f.eks. Cab-0-Sil M-5), let mineralolie 5

DK 159374 B

og polyethylenglycol (Carbowax 400).

Mængden af smøremiddel i acetylsalicylsyren står i forhold til den tilstedeværende acetyl salicyl syremængde. Typisk er mængden af smøremiddel i hver kapsel inden for området fra ca. 0,1 til 5%, fortrinsvis fra 5 0,25 til ca. 4 vægtprocent baseret på vægten af den i blandingen inde holdte acetylsalicylsyre.

Foruden acetylsalicylsyre kan andre farmaceutisk aktive bestanddele være indeholdt i acetylsalicylsyren. F.eks. andre analgetika, analgeti-ske potenti atorer, antihistaminer, dekongestanter og antitussive midler, 10 Som illustration af sådanne andre farmaceutisk aktive bestanddele kan nævnes acetaminophen, koffein, chlorpheniraminmaleat, phenyl propanolamin HC1, dextromethorphan, codein og overfladeaktive midler som f.eks. natriumlaurylsul fat, polyvinyl pyrrol idon, polyoxyethylen (20) sorbitan monooleat (Tween 80).

15 Alkalisk tablet

Den ifølge opfindelsen anvendte alkaliske tablet er en lille tablet der er således dimensioneret, at den bekvemt kan lægges ned i den åbne ende af kapslen, som er af passende størrelse for anvendelse ifølge opfindelsen, f.eks. nr. 0, 1 og 2. Kapslerne kan være gelatinekapsler med 20 enten hård eller blød skal, fortrinsvis med hård skal. De alkaliske tabletter vil sædvanligvis omfatte et eller flere alkaliske materialer, som er formet til granulat ved en våd granuleringsproces til tilvejebringelse af et materiale, som er let at presse sammen til dannelse af en tablet. Et udvalg af alkaliske materialer, der kan anvendes til dette for-25 mål, er tilgængeligt i den kendte teknik. Disse omfatter materialer såsom magnesiumcarbonat, calciumcarbonat, natriumbicarbonat, aluminium-glycinat, aluminiumhydroxid, magnesiumhydroxid, magnesiumtrisilicat og magnesiumoxid eller enhver kombination af et, to, tre eller flere af disse materialer.

30 Mængden af alkalisk materiale som en enkelt bestanddel eller som en kombination af alkaliske bestanddele er ikke kritisk for opfindelsen, så længe de kan formes til en passende tabletstørrelse. Normalt kan mængden af alkalisk materiale variere inden for vide grænser, og den forholder sig sædvanligvis til den mængde acetylsalicylsyre, der er indeholdt i 35 acetyl salicyl syrekomponenten. Typisk er mængden af alkalisk materiale til stede i tabletten i et niveau fra ca. 2 til 150, og fortrinsvis 30 til ca. 100 vægtprocent baseret på vægten af acetylsalicylsyre indeholdt i hver kapsel.

6

DK 159374 B

For at opnå fuldt udbytte af den alkaliske komponent, forså-vidt som den udøver virkning på acetyl sal icylsyrens absorptionshastighed, er det vigtigt, at den alkaliske tablet har en hurtig nedbrydningshastighed. Usædvanligt gode nedbrydningshastigheder op-5 nås, hvor det alkaliske materiale består af en kombination af magne-siumcarbonat og calciumcarbonat. I et foretrukket aspekt af den foreliggende opfindelse er det alkaliske materiale til stede i den alkaliske komponent som en kombination af magnesiumcarbonat og calciumcarbonat og findes i kapslen i en mængde varierende fra ca. 45 til ca. 55 10 vægtprocent baseret på vægten af den i kapslen indeholdte acetylsalicylsyre. Forholdet mellem calciumcarbonat og magnesiumcarbonat kan også variere noget, men typisk vil forholdet baseret på vægt variere fra 1:1 til ca. 3:1. Mængderne og identiteten af alkalisk materiale i kapslen er ikke kritiske for opfindelsen, så længe de udfø-15 rer de ved administreringen krævede funktioner.

De relative mængder af magnesiumoxykomponent (f.eks. magnesiumoxid og/eller magnesiumhydroxid), magnesiumcarbonat og calciumcarbonat kan variere noget. Baseret på vægten af den acetyl sal icylsyremængde, der er indeholdt i hver kapsel, er de følgende værdier acceptable: magnesium-20 oxykomponent fra ca. 2% til ca. 20%; magnesiumcarbonat fra ca. 2% til ca. 10%, og calciumcarbonat fra ca. 5% til ca. 20%. I et foretrukket aspekt af den foreliggende opfindelse er procentsatserne, som følger: magnesiumoxykomponent 7,6%; magnesiumcarbonat 4,8% og calciumcarbonat 19,1%.

25 Magnesiumoxykomponenten kan sættes til den alkaliske blanding før granulering som magnesiumoxid, magnesiumhydroxid eller som en kombination af magnesiumoxid og magnesiumhydroxid. Da granuleringstrinet medfører, at blandingen før granulering skal gøres fugtig med vand, når der anvendes magnesiumoxid, kan noget af eller al magnesiumoxidet blive om-30 dannet til magnesiumhydroxid.

Det er også en fordel at inkorporere et desintegreringsmiddel i den alkaliske tablet af det foreliggende produkt med henblik på at forøge den hastighed, hvormed den opløses i maven. En række materialer er kendt inden for tabletteknikken, der kan udøve denne funktion. Disse materia-35 ler omfatter f.eks. majsstivelse, kartoffelstivelse, hvedestivelse, modificeret stivelse, f.eks. ("Sta-Rx") og natriumcarboxymethylstivel se (f.eks. Primojel). Sådanne materialer er sædvanligvis til stede i den alkaliske tablet i en mængde, der varierer fra ca. 5 til ca. 20 til 25 7

DK 159374 B

vægtprocent baseret på den alkaliske tablets totalvægt.

Andre ingredienser kan tilsættes den alkaliske tablet for at for bedre dens fysiske og organoleptiske egenskaber eller for at lette fremstillingen af den alkaliske tablet. Således kan en organisk syre, 5 f.eks. citronsyre tilsættes til forbedring af hårdheden af den alkaliske tablet for at gøre den lettere håndterlig. På lignende måde kan et smøremiddel såsom magnesiumstearat, stearinsyre eller flydende silicone tilsættes for at lette tabletteringen af det alkaliske granulat.

Ved en af de foretrukne fremgangsmåder fremstilles den alkaliske 10 tablet ved først at blande den eller de alkaliske bestanddele med et desintegreringsmiddel, f.eks. majsstivelse, indtil der opnås en homogen blanding. Denne blanding fugtes derefter med et varmt vandigt medium (f.eks. deioniseret vand eller destilleret vand). Om ønsket kan en organisk syre, f.eks. citronsyre også sættes til opløsningen. Den resulte-15 rende våde blanding tørres derefter, og det tørrede materiale passeres gennem en oscillator udstyret med passende sigtemasker til opnåelse af et granuleret produkt. Andre excipienser såsom smøremidler tilsættes, og dette granulat presses derefter til en tablet.

Den alkaliske tablet dimensioneres således, at den indeholder en 20 maksimal materialevægt i et minimalt volumen, således at den let kan falde ned i en gelatinekapsel, f.eks. nr. 0 gelatinekapsel. Dette sker ved at forme den alkaliske tablet som et sfæroid eller næsten-sfæroid med en diagonal dimension, der ikke er større end diameteren af den åbne kapselende. Sædvanligvis vil tablettens diameter i dens største dimen-25 sion være inden for området fra ca. 5,7 mm til ca. 6,1 mm, men kan være ca. 5,3 mm til ca. 6,5 mm for en kapsel nr. 0.

På grund af vanskeligheden ved at komprimere et granulat til en virkelig sfæroidal tablet anvendes ved en foretrukket udførelsesform et modificeret dybt kugleformet stempel. Dette frembringer en modificeret 30 sfæroidal tablet i form af en fast cylinder forsynet med en øverste og nederste hvælvning. I dette tilfælde er den vigtige dimension tablettens diameter i længdetværsnittet, som forløber fra toppen af den ene lodrette side til bunden af den anden lodrette side. En passende diameter er i området fra ca. 5,3 mm til ca. 5,7 mm eller 6,2 mm.

35 Efter at de alkaliske tabletter er dannet, fødes de til en påfyldningsstation, hvor hver af dem indføres i en kapsel form, og kapslen, der indeholder den alkaliske tablet, passerer videre til en anden station, hvor den modtager den pulverformige acetylsalicylsyre. Efter at have

DK 159374 B

8 modtaget den pul verformige acetylsalicylsyre, lukkes kapslen med den øverste halvdel af kapslen, og produktet er færdigt.

Kapslerne, der anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, kan være konventionelle gelatinekapsler, der er velkendte af fagfolk.

5 Kapslerne kan variere noget i størrelse, men vil i almindelighed være nr. 0. 1, 2 og 3. Eftersom en hurtig absorberingshastighed af acetylsalicylsyren i blodbanerne er ønskelig, er det fordelagtigt at anvende en kapsel, der i sig selv er hurtigtopløsende. Med dette for øje er det nyttigt, at der i det gelatinemateriale, der udgør kapslen, inkluderes 10 ca. 10 vægtprocent calciumcarbonat baseret på den totale vægt af nævnte kapsel.

De følgende eksempler tjener til yderligere at belyse den foreliggende opfindelse.

15 20 25 30 35 9

DK 159374 B

EKSEMPEL 1 Formel CL 1561-61 5 Dosisenhed mængde Emne Mængder til mg/kapsel nr. Bestanddele 60.000 kapsler i g 10 Del I Alkalisk

Tablet 50.00 1 Magnesiumcarbonat 3000 120.00 2 Calciumcarbonat 7200 15 2,50 3 Citronsyre (vandfri) 150 18.00 4 Majsstivelse 1080 5 Deioniseret vand eller _ destilleret vand 6000 ml 190,50 20 0,38 6 Magnesiumstearat 22,8 190.88 mg Total, eksklusive vandindhold 11452,8

Del II Acetyl syresal icyl-syreholdig blanding 25 -------------------------- 400.00 7 Acetylsalicylsyre 80 mesh 24,000 66.00 8 Sta-Rx 15001 3,960 2,00 9 Cab-O-Sil2 160 30 468,00 vægt acetyl salicylsyreholdig blanding 28,080 g 190.88 vægt alkalisk tablet 658.88 total kapselvægt (netto) NOTE ^ Sta-Rx 1500 - modificeret stivelse 35 NOTE 2 Cab-0-Sil - kolloid siliciumdioxid M-5

DK 159374 B

10

Fremgangsmåde

Del I - Alkalisk tablet (a) Bestanddele 1, 2 og 4, d.v.s. magnesiumcarbonat, 5 calciumcarbonat og majsstivelse blandes sammen i 5 minutter.

(b) Bestanddel 3, d.v.s. citronsyre, opløses i den samlede vandmængde ved 100°C.

(c) Opløsningen fra trin (b) indføres i blandingen fra trin (a) i en mixer, og denne kombination blandes i 10 minutter.

10 (d) Det fra trin (c) resulterende produkt passeres der efter igennem en ntornado"-mølle.

(e) Det fra trin (d) kommende produkt tørres i en tørrer med flydende leje til et maksimalt fugtighedsindhold på 0,5%; indgangstemperaturen i tørreanlægget ligger ved 80C til 90eC, mens 15 udgangstemperaturen ligger ved 40 til 50°C.

(f) Produktet fra trin (e) passeres derefter igennem en 10 mesh oscillator, og materialet opsamles. Magnesiumstearatet tilsættes for at tjene som smøremiddel, og det resulterende materiale kom-primeres til en semi-sfæroid tablet.

20 For at tilvirke den semi-sfæroide tablet af det i trin f opnåede materiale anvendes der et 5,56 mm modificeret dybt kuglestempel.

Dette giver en alkalisk tablet, der vejer 190,88 mg. Tablettens tykkelse varierer fra ca. 5,5 mm til ca. 5,6 mm.

25 Del II - Acetyl salicyl syrehol dig blanding (a) Bestanddelene 7, 8 og 9, d.v.s. acetylsalicylsyren,

Sta-RX 1500 og Cab-0-Sil blandedes sammen i 15 minutter i en V-blender. Før anvendelsen tørredes Sta-Rx 1500 i en ovn i 2 timer ved 30 ca. 52 - ca. 66°C til stabilisering af fugtighedsindholdet til et maksimum på 5%. Blandingen, der opnåedes fra dette trin, blev brugt til påfyldning af kapslerne.

Ved kapsel fremstil!i ngen anvendes en gelatinekapsel nr. 0. En alkalisk tablet fremstillet i henhold til fremgangsmåden i del I blev 35 nedsænket i den nederste halvdel (bund) af kapslen. Et stempel kan anvendes for at sikre, at tabletten presses ned mod kapslens bund.

Ca. 468 mg acetylsalicylsyre fyldes derefter i kapslen, og den øverste halvdel (låget) sættes på.

11

DK 159374 B

EKSEMPEL 2

Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilledes følgende kapsel: 5 Alkalisk tablet CL 1565-25 mg/tablet g pr. portion (30,000) Magnesiumcarbonat 50 1500

Calciumcarbonat 100 3000

Stivelse, majs 18 540 10 Citronsyre 2,5 75 170,5 mg 5115 g

Tretusind ml vand ved 100eC anvendtes til opløsning af citronsyren og til fremstilling af den portion materiale, der skulle granu-15 leres og tabletteres. Fugtighedsindholdet i det alkaliske materiale var 0,5% maksimum.

Dette granulat anvendtes til fremstilling af to sæt alkaliske tabletter med en vægt på ca. 170,5 mg, men fremstillet under anvendelse af forskellig stempelstørrelse, nemlig ca. 6,35 mm (standard 20 konkav) og 5,56 mm (standard konkav) stempler, idet hver tablet havde en disintegreringstid på 20 sekunder. De således opnåede tabletter blev anvendt til fremstilling af følgende kapsler:

(A) Formel CL 1365 25A

25 Acetylsalicylsyre 40 mesh 325 mg

Sta-Rx 1500 100

Alkaliske tabletter 5,56 mm 170,5 (standard konkav) 595,5 mg

Manuel fyldning på kapsel nr. 0 (hvid) 30

(B) Formel CL 1565-25B

Acetylsalicylsyre 40 mesh 325 mg

Sta-Rx 1500 100

Alkaliske tabletter 6,35 mm 170,5 35 (standard konkav) 595,5 mg

Manuel fyldning på kapsel nr. 0 (hvid) 12

DK 159374 B

EKSEMPEL 3

Alkalisk granulering (CL 1565-42)

Under anvendelse af en fremgangsmåde svarende til den ovenfor 5 beskrevne til fremstilling af det alkaliske granulat blev følgende granulat fremstillet:

Alkalisk granulat mg/tablet portionsvægt kg

Magnesiumstearat 50 10,000 10 Calciumcarbonat 100 20,000

Citronsyre 2,5 0,500

Stivelse 18 3,600

Vand QS 100°C _ _ 170,5 34,100 kg 15 40 liter vand blev anvendt til fremstilling af granulatet. Dette granulat havde et fugtighedsindhold efter tørring inden for området fra 0,1 til 0,2%.

De alkaliske tabletter blev fremstillet ved at blande det ovennævn-20 te granulat med "Silicone Fluid 360" og magnesiumstearat ifølge følgende forskrift: CL 1565-44 yggt/g

Alkalisk granulat CL 1565-42 1705,0 25 "Silicone Fluid 360" 8,525

Magnesiumstearat 1,705 1715,230 g

Dette materiale blev komprimeret til tabletter under anvendelse 30 af et 5,56 mm specielt sfæroidt stempel. Hver tablet vejede ca. 171,5 mg og havde en tykkelse fra 5,2mm til 5,3 mm.

Disse tabletter anvendtes til fremstilling af to grupper kapsel-produkter identificeret ved kode CL 1565-44A og kode CL 1565-44B.

'En tablet blev anbragt i hver gelatinekapsel nr. 0 og blev efterfulgt 35 af tilsætning af acetylsalicylsyre. Forskrifterne for de respektive produkter er følgende:

. DK 159374 B

13

CL 1565-44A

vægt/q

Alkalisk tablet CL 1565-44 0,1715

Acetylsalicylsyre 40 mesh 0,3250 5 Sta-Rx 1500 0,2195 "Silicone Fluid 360" 0,0050 0,7210 g

CL 1565-44B

10 v*9t/9

Alkalisk tablet CL1565-44 0,1715

Acetylsalicylsyre 10% stivelse granul 0,3611

Sta-Rx 1500 0,1834 "Silicone Fluid 360" 0,0050 15 0,7210 g

Til påvisning af stabiliteten i det foreliggende præparat indeholdende en alkalisk tablet og acetylsalicylsyre i en kapsel i forhold til et tilsvarende præparat med undtagelse af, at det alkaliske materiale var til stede i kapslen som et granulat og ikke som en tablet, blev føl -20 gende forsøg udført:

Prøver af kapslerne CL-1565-44A, CL 1565-44B som beskrevet ovenfor, og af CL-1565-44D blev belastningstestet ved 60°C/60% relativ fugtighed i omtrentlig 88 timer.

Prøverne CL 1565-A og B indeholder en alkalisk tablet, der består 25 af 50 mg MgC03 og 100 mg CaC03. CL 1565-44D indeholder et alkalisk granulat af samme art.

Prøve CL 1565-44A indeholder 5 g 40 mesh acetylsalicylsyre og CL 1565-44B indeholder 5 g 12/50 acetylsalicylsyre.

Forskriften for CL 1565-44D er følgende: 30

CL 1565-44D

vægt/g/kapsel

Acetylsalicylsyre 10% stivelse granulat 0,3611

Alkalisk granulat CL 1565-42 0,1705 35 Sta-Rx 1500 0,1309 "Silicone Fluid 360" 0,0050 0,6675 g

Stabiliteten af de respektive produkter måles ved den totale 14

DK 159374 B

salicylsyre, der forefindes i tabletten efter lagring. Resultaterne af disse forsøg er vist i efterfølgende tabel I.

TABEL I 5

Salicylsyre, totalt (mg/kap.)

I begyndelsen 88 timer, ca.60°C/60% RH

CL 1565-44A 0,3 1,2 10 CL 1565-44B 0,2 1,1 CL 1565-44D 0,7 * prøven blev fuldstændigt ødelagt

Konklusion 15 1. Prøven med alkalisk granulat blev fuldstændigt ødelagt.

2. Resultaterne angiver ikke nogen signifikant forskel mellem kapslerne med 40 mesh acetylsalicylsyre og acetylsalicylsyre 10% stive!segranul.

20 EKSEMPEL 4

Formel CL 1565-83A

Dosisenhed mængde Emne Mængder til mg/kapsel nr. Bestanddele 120.000 kapsler i g 25

Del I Alkalisk tablet: 23,90 1 Magnesiumcarbonat 2868 95,60 2 Calciumcarbonat 11473,0 30 38,24 3 Magnesiumoxid 4588,8 2,87 4 (a) Stivelse (internt) 2294,4 16,25 4 (b) Stivelse (eksternt) 5 Deioniseret vand eller _ destilleret vand 1000 ml 35 176,86 0,35 6 Magnesiumstearat 42,0 177,21 mg Total, eksklusive vandindhold 21266,2 15

DK 159374 B

Del II_Acetylsal icylsyrehol dig blanding 20,00 7 Modificeret stivelse 1500 - 2400 interval (10-30) Sta-Rx 1500 (tørret) 5 2,00 8 Dimethyl polysiloxan interval (2-5) Fluid 360 medicinsk type 350 Centistoke 240 0,20 9 Polyoxyethylen (20) 10 sorbitanmonooleate 24 (Tween 80) 500,00 10 Acetylsalicylsyre, 80 mesh 60000 522,20 62664

Total af del I + II; 699,41 15

Fremgangsmåde; A. Alkalisk granulering - (a) Til en bånd-blender sættes 1, 2 og 3, d.v.s. magnesiumcarbo-nat, magnesiumoxid og calciumcarbonat, 20 (b) intern stivelse (4a) sættes til kogende vand (100°C) for at hydrolysere stivelsen, (c) (b) sættes til (a), og der blandes omhyggeligt, (d) den tiloversblevne stivelse (ekstern 4b) sættes til (c), og der blandes i 5 minutter, 25 (e) (d) passeres gennem en "Tornado"-mølle med en ca. 19 mm sigte, (f) (e) tørres i en "Fluid Bed"-tørrer til et fugtighedsindhold fra 1-3% maksimum, (g) det tørrede granulat (f) passeres gennem en oscillator med en 12 mesh sigte, og 30 (h) 6 (magnesiumstearat) tilsættes, og der blandes i en V-blender B. Alkalisk tablet -

Ovennævnte granulat komprimeres med et specielt 5,56 mm sfærisk stempel til en vægt på 177,2 mg og en tykkelse på ca. 5,7 mm og et dia-35 gonalt mål på ca. 6,22 + 0,13 mm. Desintegrationstiden for denne tablet er 10-30 sekunder.

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling som en enhedsdosis i form af en kapsel indeholdende acetylsalicylsyre og et alkalisk materiale, KENDETEGNET ved, AT det alkaliske materiale i form af i det mindste én alka- 30 li sk tablet anbringes i den nederste halvdel af en kapsel, acetylsalicylsyre i form af et pulver eller granuleret materiale tilsættes, og kapslens nederste halvdel forsynes med den øverste halvdel til lukning deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT den anvendte 35 alkaliske tablet har en tykkelse i området fra ca. 5,33 mm (0,210") til ca. 6,15 mm (0,245").

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, AT den anvendte alkaliske tablet har form af et sfæroid eller næsten-sfæroid. DK 159374 B

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, KENDETEGNET ved, AT acetylsalicylsyren tilsættes kapslen i en mængde varierende fra 160 mg til 650 mg pr. kapsel.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, KENDETEGNET ved, AT mængden af 5 alkalisk materiale i kapslen er mellem ca. 20 og ca. 150 vægtprocent af den totale vægt af acetylsalicylsyre i kapslen.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, KENDETEGNET ved, AT acetylsalicylsyren tilsættes kapslen i en mængde varierende fra ca. 400 mg til ca. 500 mg pr. kapsel.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, AT det alkaliske materiale i kapslen er mellem ca. 30 og ca. 100 vægtprocent i forhold til den totale vægt af acetylsalicylsyre i kapslen.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1-7, KENDETEGNET ved, at den anvendte alkaliske tablet omfatter en blanding af alkaliske materialer.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, AT blandingen af alkaliske materialer omfatter magnesiumcarbonat og calciumcarbonat.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, AT forholdet mellem calciumcarbonat og magnesiumcarbonat på vægtbasis i kapslen er inden for området fra 1:1 til 3:1.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, AT blandingen af alkaliske materialer omfatter en kombinaton af calciumcarbonat, magnesiumcarbonat og en magnesiumoxykomponent udvalgt fra gruppen bestående af magnesiumoxid, magnesiumhydroxid og en blanding af magnesiumoxid og magnesiumhydroxid, hvorhos acetylsalicylsyren er tilsat kapslen i en 25 mængde fra 325 mg til ca. 650 mg.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, KENDETEGNET ved, AT det alkaliske materiale, baseret på vægten af acetylsalicylsyre i kapslen omfatter: (a) fra ca. 5% til ca. 20% calciumcarbonat, 30 (b) fra ca. 2% til ca. 10% magnesiumcarbonat, og (c) fra ca. 2% til ca. 20% magnesiumoxykomponent.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 11 eller 12, KENDETEGNET ved, AT acetylsalicylsyren tilsættes kapslen i en mængde varierende fra ca. 400 mg til ca. 650 mg.

14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, KENDETEGNET ved, AT acetylsali cylsyren er indeholdt i kapslen i en mængde på ca. 500 mg. DK 159374 B

15. Fremgangsmåde ifølge krav 1-14, KENDETEGNET ved, AT mindst én yderligere farmaceutisk aktiv bestanddel anbringes i kapslen, før den lukkes.

15 Prøve for syreforbrugende kapacitet. Alkaliske pellets fremstillet i overensstemmelse med eksempel 4 (CL 1565-83A) blev omsat med 0,1 N HC1 på typisk måde til måling af den totale syreforbrugende kapacitet (ACC). Værdien bestemtes til at være 4.3 mækv. + 0,2 i forhold til en teoretisk værdi på 4,3 mækv. I modsæt-20 ning hertil har en pellet af lignende størrelse (190 mg) bestående af 50 mg magnesiumcarbonat og 120 mg calciumcarbonat en ACC-værdi på kun 3.4 mækv. målt på samme måde.

25 PATENTKRAV

16. Fremgangsmåde ifølge krav 15, KENDETEGNET ved, AT den yder-5 ligere farmaceutiske aktive bestanddel er et yderligere analgetikum.

17. Fremgangsmåde ifølge krav 15, KENDETEGNET ved, AT den yderligere farmaceutisk aktive bestanddel er en dekongestant.

18. Fremgangsmåde ifølge krav 15, KENDETEGNET ved, AT den yderligere farmaceutisk aktive bestanddel er en antihistamin.

19. Fremgangsmåde ifølge krav 15, KENDETEGNET ved, AT de yder ligere aktive bestanddele er en blanding af dekongestant, antihistamin og antitussiv. 15 20