CN1225583A - 无有机溶剂的β－内酰胺颗粒 - Google Patents

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G·J·克万特
N·H·舍夫斯
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Abstract

提供了无有机溶剂的β－内酰胺颗粒。也公开了一种通过在造粒过程中仅用水作为结合溶剂的制备上述β－内酰胺颗粒的方法。

Description

无有机溶剂的β-内酰胺颗粒
本发明涉及无有机溶剂的β-内酰胺颗粒及其的一种制备方法。
发明背景和领域
为了制造含有口服级青霉素或头孢菌素的片剂或胶囊，一般发现由于结晶物料无令人满意的流动性，因而不能保证在片剂或胶囊制造过程中所要控制的剂量。因此，常常通过将结晶粉末(1-30μm)与少量有机溶剂(如乙醇)(有时用水稀释)混合先制成一种颗粒。再将其与其它作为结合剂(如PVP)和填充剂(如乳糖)的组分混合以获得具有令人满意的颗粒尺寸分布和强度的颗粒。然而，除非制成较大的片剂，否则每片中不可能有高的剂量。
造粒过程一般在一种高剪切混合造粒机中进行，这样可制备出具有合适颗粒尺寸分布的致密颗粒。造粒过程后干燥该物料(平均直径约400-500μm的颗粒)。发现当仅用水作为结合液(即无乙醇，无结合剂)时，Pen VK溶于其中，该液体在干燥过程中导致结合成颗粒，此时，分批操作的高剪切造粒机不能产生令人满意的颗粒尺寸分布而是产生该设备的过度淤塞。
在此过程中使用有机溶剂是一个明显的缺点，因为最终剂型中要求溶剂含量低，人们必须充分干燥最终产物。从工艺角度而言，如果能避免有机溶剂的使用可大大减少环境问题。
此外，无结合剂可产生可用于高效片剂或胶囊中的颗粒。
我们现已发现两种造粒方法，其中，不需要有机溶剂获得水溶性青霉素颗粒(如Pen VK颗粒)。不需其它添加剂(如结合材料)仅用水作为结合溶剂进行Pen VK的造粒，可得基本无有机溶剂，即不多于在形成颗粒之前该β-内酰胺所含的有机溶剂的β-内酰胺颗粒。
发明概述
本发明提供无有机溶剂的β-内酰胺颗粒，特别是β-内酰胺钾盐颗粒，优选的为青霉素Ⅴ钾盐颗粒。还提供了制备该β-内酰胺颗粒的一种方法，即在造粒过程中基本上仅应用水作为结合溶剂。优选的是在一种分批操作流化床造粒机中进行，更优选的是通过应用顶部喷水。此外，该方法在一种连续混合机中进行。最后，含有该颗粒的片剂或胶囊也构成了本发明的一个方面。发明详述
两种造粒方法，其中避免了有机溶剂的使用，主要包括：应用一种分批操作流化床造粒机或一种与流化床干燥机联合使用的连续高剪切混合机。应用这两种造粒方法可得具有令人满意的颗粒尺寸分布(即大多数在100～1400μm之间)、堆积密度(bulk density)和敲实密度(tappeddensity)及颗粒强度的β-内酰胺颗粒(如青霉素Ⅴ钾盐)。
第一种方法包含下列步骤：
加入一定量的结晶β-内酰胺粉末(如来自青霉素Ⅴ钾盐)到一种流化床造粒机中，其中通入调节为特定温度和湿度的空气以有力地使所说的固体运动。调整该床温度至入口空气温度(典型地为0-60℃)后，利用喷嘴(顶部喷嘴)加入水。优选的是采用利用压缩空气的所谓双相喷嘴。在约30-60分钟内，向所说的床料中加入10-100wt％的水，在此过程中床温典型地下降至20-30℃。确切的水量和温度取决于空气湿度、空气流量和空气温度。原则上水的量可以很大，但这会引起不切实际的过长的操作时间。达到满意的颗粒尺寸(分布)后，停止水的配量，干燥所说的床料直至床温度达到预定值(如50-60℃)。
清空流化床并使所说的颗粒通过一种研磨机-筛分系统其中大的(超出规格)颗粒被破碎成合适的尺寸，即在25-2000μm之间，优选的是在100-1400μm之间。此过程可在不同尺寸的流化床中进行。
按照第二种方法，通过调整流量(如利用一种螺旋设备)将所说的结晶物料在前端加入到一种连续高剪切混合造粒机(如Lodige CB型机器)中。该机器由带有某种类型浆叶的水平轴组成，转速1000-3000转/分。掺入水(约5-20wt％，优选的是10-13wt％)，几秒钟(1-30秒)后，潮湿颗粒从后端离开所说的造粒机。然后将其输送到一种连续型干燥机，如连续流化床干燥机。在经过此设备后(典型地驻留时间为1小时)，优选的是以一种连续方式研磨所说的物料并过筛，备用。可把数批该物料混合为一批，且随后装入一种合适的包装(如盒子)中。
下面的实施例仅说明本发明。
                  实施例1
在一个GPCG1中(Glatt粉末涂敷机和造粒机，Glatt有限公司)，把1千克口服级PenVK(Gist-brocades)加热至空气的入口温度(50℃)并开始流态化过程(表面空气速度8cm/s)。6分钟后开始加入水(30克/分钟，喷嘴压力1.5bar)，所说的床温降至26℃。35分钟后开始干燥(空气入口温度70℃)，44分钟后终止。产物堆积密度0.5g/ml，敲实密度0.58g/ml。颗粒尺寸分布：200g＞1400μm,0.6g＜100μm,100μm＜677g＜1400μm。
                  实施例2
在一个GPCG15中(Glatt有限公司)，把10千克口服级PenVK(Gist-brocades)加热至空气的入口温度(55℃)并开始流态化过程。40分钟后干燥所说的颗粒，并加入10.7公斤水；59分钟后结束该过程。产物堆积密度0.47g/ml，敲实密度0.55g/ml。颗粒尺寸分布：425g＞1400μm,185g＜100μm,100μm＜8111g＜1400μm。
                   实施例3
把口服级PenVK(Gist-brocades)以116千克/小时的速度连续加入Lodige CB 20(1500转/分)中，并与水混合(11wt％)。将此物料直接移入一个在70℃下操作的连续流化床干燥机(Heinen)中。所说的物料通过该干燥机，约1.5小时后取样。产物堆积密度0.52g/ml，敲实密度0.57g/ml。颗粒分布：15％＞1400μm,11％＜100μm,100μm＜74％＜1400μm。

Claims (11)

1．β-内酰胺颗粒，其中，该颗粒基本上无有机溶剂。
2．如权利要求1的颗粒，其中，该颗粒是β-内酰胺钾盐。
3．如权利要求1的颗粒，其中，该颗粒是青霉素。
4．如权利要求3的颗粒，其中，该颗粒是青霉素Ⅴ钾盐。
5．一种制备如权利要求1-4中任一项的β-内酰胺颗粒的方法，其包括：
-分批向一种流化床中加入结晶β-内酰胺粉末
-流态化该粉末
-向该粉末中加入水以制备颗粒且
-干燥所得的颗粒。
6．一种如权利要求5的方法，其中，水量典型地为结晶物料重量的5-200％。
7．一种制备如权利要求1-4中任一项的β-内酰胺颗粒的方法，其包括：
-向一种连续混合机中加入结晶β-内酰胺粉末；
-同时向该连续混合机加入水；
-将该混合物造粒；
-将所制得的颗粒加入连续干燥机中；且
-干燥所得的颗粒。
8．一种如权利要求7的方法，其中，水量为所加固体的5-20wt％。
9．一种如权利要求7的方法，其中，水用量为所加固体的10-13wt％。
10．一种如权利要求9的方法，其中，干燥机是一种连续流化床干燥机。
11．含有如权利要求1-4中所述的颗粒的片剂或胶囊。
CN97196434A 1996-07-16 1997-07-15 无有机溶剂的β－内酰胺颗粒 Pending CN1225583A (zh)

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