JPS6323731A - 球状粒子の連続的製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は粉末から出発し且つ造粒液体を使用して、０．
１〜２ｍｍの粒径範囲を有する球状の粒子（ｓｐｈｅｒ
ｉｃａｌ　ｇｒａｎｕｌｅｓ）を連続的に製造するため
の方法に関するものである。

重力を利用して粒子を傾斜面、たとえばパン又はドラム
、で転がり落すことによる細粒の製造は公知である（ヒ
エミーインジェニエールテヒニーク、ｉ更（１９７２）
、第７号、５１８〜５２４）、しかしながら、これらの
方法は約２ｍｌｌ１以上の平均粒径に限定される。

もう一つの確立された造粒方法は、いわゆるローター造
粒（ｒｏｔｏｒ　ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）である。

この公知のローター造粒方法は、次のように表わすこと
ができる： ａ）現在の　術によるユニット　バラ　　式）装置は、
垂直の中心軸を有し且つ床が中心軸の回りで回転する（
回転速度範囲５０〜５００ｍ１ｎ−’）、円筒状の容器
から成っている０円筒状の外殻は固定している。３００
〜１５００ｍｍ（一般的な寸法）に対して、直径：高さ
の比は約２，５：１である。

造粒すべき物質（以下においては粉末と記す）を供給す
るために、固体計算供給要素（たとえばスクリュー　デ
ィスペンサー）を円筒上に配置する。

供給ポンプ（たとえばギヤポンプ）を用いて、造粒機内
容物上に（又は中に）、分与装置（通常は２材料ノズル
［ｔｗｏ　ｍｏｔｅｒｉａｌ　ｎｏｚｚｌｅ］）を経て
造粒液体を噴霧する。

生成物の損失を回避し、且つ、必要に応じ、細粒を乾燥
するために、回転する造粒機の床と円筒外殻の間の環状
の間隙中に空気を吹込むことができる。

ｂ）　　上の　　による工　の　゛　バッチ　民り造粒
プロセスの開始において、０．２〜０．４ｍｍの粒径を
有する適当に物質（以下において出発粒子と記す）を造
粒機中に導入する。適当な出発粒子は、必要な粒径範囲
で存在する補助物質（たとえば製剤製品のための粗いラ
クトース）又は上流の造粒工程〈たとえば共造粒）にお
いて造粒すべき粉末から製造した粒子である。

造粒機内容物（造粒の開始において）が、造粒機の床の
回転によって、静止した円筒形の外殻（造粒機ハウジン
グ）の方向における放射的運動を開始する。その後に粒
子は円筒の外殻において造粒機内容物を上方に押し上げ
、そこでそれが渦巻きの形態で蓄積する。上記の粒子の
本質的に放射的な粒子の移動に対して周辺方向における
速度成分が加わるから、個々の粒子は円筒形の外壁に沿
って旋回的な径路で移動する。個々の粒子が上記の状態
で回転させることを可能とする範囲内にローター速度を
設定し、それによって各粒子に粉末を吸引するための同
一の機会を与えるということが、この操作の経過に対す
る条件である。

種子粒子上で造粒すべき粉末を造粒液体と同時に造粒機
中に供給する。ここで固体：液体の比は、必要な細粒の
移動を保つなめに決定的に重要なことであって、且つあ
る場合には造粒機中における充填水準に依存する可能性
がある。

造粒機中における最高の充填水準に達したとき（−最に
これは出発内容物の量の約４倍である）細粒を取り出す
。

（ファーマシューティカルインダストリー、４８、イン
、２　（１０８６）１８７〜１９２；ヒエミー−インジ
ェニエールテヒニーク、５１’（１９７９）、イン、４
．２７７〜１８２；ファーマシューティカルインダスト
リー、４５、イン、７（１９８３）、７２２〜７２８）
。

このバッチ方式の方法においては、最初にこの工程に導
入する開始粒子の直径は、物理的な理由によって、−集
積造粒段階において最大でも二倍とすることができるに
すぎない、この方法の最大の欠点は、必要とする粒径と
比較的狭い分布を有する適当な開始粒子を取得する必要
があることである。開始粒子を調製するためには、別個
の造粒段階を行なう必要があるか、又は必要な粒径分布
を有する適当な補助物質を見出す必要がある。

その上に、狭い粒径分布を達成するためには、分別工程
を必要とし、且つ一層の細粒の集積のために最初のバッ
チをさらに粒状化し且つ再び−度に少しづつ分別しなけ
ればならず、それによって、受容できる収率で適当な大
きさの細粒を取得するためには、自動化が不可能である
か又は困難な多くの個々の段階が必要となる。

たとえば、造粒機中における充填水準の変化の結果とし
て、時間的に変化する粒状化挙動を伴なうバッチ式集積
造粒は、高度の監視と再調整を必要とする。バッチとし
て取得される最終製品は、同様にバッチ的な後処理、た
とえば乾燥を必要とする。もう一つの大きな欠点は、機
械の休止時間の割合が高いことによる、造粒機の特有の
生産性の著るしい低下である。

かくして、本発明の目的は、同時に高い製品の品質（粒
子の均−性及び狭い粒度分布）を確保しながら、球状粒
子の製造方法を経済的な局面から改良することにある。

特に、本発明の目的は、従来から一般的である、時間の
かかる個々の操作を排除し且つ、必要に応じ、自己制御
的な方法で置き変えることにある。

この目的は、本発明に従って、粉末及び造粒液体に加え
て、種子粒子をも連続的にローター造粒機中に計り入れ
且つ粒子を造粒機から連続的に取り出すことによって達
成される。

この方法において、操作条件（定常的な仕込みとロータ
ー速度）は、平衡条件下に、造粒機の内側周辺にばらの
材料（ｂｕｌｋ　ｍａｔｅｒｉａｌ）の渦が生成し、該
渦中に存在する粒子が円筒外殻に沿ってらせん状の径路
上で移動するような具合に設定することが有利である。

驚くべきとに、定常状態の操作条件下に、造粒機の内側
周辺に蓄積するばらの材料を渦の周囲において、取り出
し装置、たとえばすくい取り管又は溢流、によって連続
的に取り出すときは、大きさによる粒子の分級を、造粒
機中においてすら達成することができるということが見
出された。この方法の利点は、かくして粒子の大きさに
従って既に分離している粒子を造粒機から取り出すこと
ができるということである。それによって生じる既にき
わめて良好な粒径分布端を、たとえば１．０〜１．２１
に、さらに−層内上させなければならない場合は、この
既に分級されている造粒機画分または任意の望ましい大
きさの排出流の何れかを、連続的に分別装置中に供給す
ることによって、それを行なうことができる。

このようにして得た粗い両分を次いで細分して、種子画
分として造粒機に連続的に供給することが好ましい。可
変的な操作の方法の場合、すなわち、種子の外部的な添
加においては、粒径スペクトル及び分布福は、種子粒子
流速と滞留時間によって変えることができるけれども、
この循環的な操作方法、すなわち、再循環においては、
周辺的な分別によって予め決定される粒度スペクトルが
自己制御的な具合に生じる。

取得した生成物画分は必要に応じ連続的にオンラインで
乾燥することができる（たとえば、流動床中で、マイク
ロ波又は高周波乾燥などによって）。

完成した粒子の粒径は、種子供給速度によって及び／又
は種子粒子の数によって、調節することができる。

外部的な分別において分離する粒径を固定し且つその種
子画分を再循環させることによって、生成する粒径スペ
クトルを自動的に調整することができる。

大き過ぎる粒子の外部的な細分と完全な再循環を用いる
ことによって、所定の粒径分布の粒子について、はとん
ど１００％の収率を取得することができる。

造粒すべき物質系によって必要がある場合は、再循環さ
せる種子粒子同様にオンラインで乾燥することができる
。

本発明の方法の特定の具体例は以下の形態を取る。

連続プロセスで操作を行なうためには、先ず予備的な作
業で望ましい粒径分布の粒子を調製することが必要であ
る（たとえば前記すに記載の方法を用いる）、造粒機中
で定常状態に達するまでに要する時間（及び場合によっ
てはそれに伴なう；バ択物）は出発粒子の性質（たとえ
ば粒径分布、含水量など）に決定的に依存する。

造粒機の出発内容物粉末、出発粒子及び造粒液体を同時
に且つ連続的に、動いている造粒機中に供給する。同時
に粒子を取り出すことによって、造粒機中の充填水準が
一定に保たれる。

リム上の排出によって又は取り出しプローブ（すくい取
りパイプ）の使用によって行なわれる粒子の取り出しは
、前記のようにローター速度が一定限界内にある場合は
、分級手段として作用する。これらの限界は、それぞれ
、造粒すべき物質に依存し且つ何れの場合も容易に実験
的に決定することができる。

この特定の具体例は、たとえば下記の形態をとることが
できる。

ａ）出発粒子の外部的な添加を伴なう方法（第１図） 粉末と出発粒子を所定の重量比で造粒機１中に供給し、
同時に造粒液体をも加える６造粒液体く結合剤）は、ノ
ズル２によって粒子上に噴霧する。造粒すべき粉末及び
出発粒子を、市販のスクリューディスペンサー３及び４
によって供給する。ローター５とハウジング６の間には
間隙７が残っており、それを通して比較的少量の空気を
吹込む。それによって粒状の材料が環状の間隙７を通じ
てその下の空気に排出することが防がれる。

ローター速度の適切な調節によって、定常状態の運転条
件下に、ハウジング６の内側表面におけるばらの材料の
渦９の生成を達成することは、容易なことである。この
渦中で、前記のように、粒子は造粒機１の内側表面に沿
ってらせん状に移動する。断面において、これは粒子の
循環する運動（ばら材料の渦９内の矢印によって示す）
に相当する。これについて調べると、驚くべきことに、
平衡においては、ばらの材料の渦９の周辺において循環
するものは最大直径の粒子であり、一方、渦の内側では
粒径分布が広いということが認められた。この発見は、
仕上った粒子の分別的な連続的取り出しに対して有利に
利用することができる。

そのために、すくい取りパイプ１０を、取り出し装置と
して、ばら材料の渦９の周辺中にパイプの口１１がちょ
うど浸漬するような具合に、造粒機に取り付ける。この
ようにして、支配的に最大粒子直径を有する完成した粒
子を連続的に取り出すことができる。この連続的に取出
される細粒の流れの平均粒径は、あらかじめ、粉末（ス
クリューディスペンサー３）と種子粒子（スクリューデ
ィスペンサー４）の物質流比率を設定することによって
、制御することができる。使用する種子粒子は、適当な
補助物資（たとえば薬剤製品に対しては粗いラクト−ス
）又は予備的な造粒において製造した適当な粒径（０，
２〜０．４１）の粒子の何れかとすることができる。

この実施形態において、粒径分布に対する高度の要求は
、さらに分級することを必要とする。

ｂ）循環式　法（第２パ 再び現在の技術において記されている中心装置に基づい
て、下記の延長部分が必要である：すくい取りパイプ１
０を通じて造粒機１から取り出した予備分級粒子を空気
力的に管１２を通じてサイクロン分離機１３中に運び、
そこで、なお存在する微細物を分離する。サイクロン分
離機１３から回転リフラー１４を経て排出する生成物流
は、分離を達成するために、外部的に配置した分級装置
１５、たとえば、分別ふるい、中で３画分く粗、中、細
）に分級することが必要である。粗い粒子は下流のスト
レーナ−１６中で細分化し、その細分化した粗い材料流
１７を種子材料として造粒機１中にもどす。中位の両分
は完成した粒子から成り、それを貯槽１８に送る。微細
画分（管１９）は種子粒子と同様に造粒ＩＩ中にもどす
。

第１図の具体例の場合におけるように、造粒すべき粉末
を分与スクリュー３により、また速流液体をノズルによ
り（計量ポンプ２０を用いて）供給する。サイクロン分
離機１３は、ブロワ−２１及び微細な塵を分離するため
のフィルター２２を経て大気に連絡している。

上記の手順においては、プロセスは自己制御的である。

造粒機中の平均粒径の低下は取り出される粒子の中の粗
い画分の減少をもたらす。それは種子粒子（細分した粗
い粒子）の流れを低下させ、その結果として造粒機中の
平均粒子が増大する。

造粒機の操作の方法（連続的又はバッチ方式）にかかわ
りなく、この方法は粉末の結合のために、製品に依存す
る平均滞留時間を必要とする。粉末の流速を増大させ過
ぎると、非結合粉末が造粒機中に蓄積し、それによって
連続的な操作における細粒のころがり出し運動が妨げら
れて、プロセスは失敗する。

通常のローター造粒機においては、ローター５は垂直軸
の回りで回転することができ、一方、ハウジング６は静
止している。内部的な分級に対して必須であるばらの材
料の渦９の形成についての一層の余地（−層の自由度）
は、ハウジング６をも同様に縦軸の回りで回転させるこ
とができる場合に達成することができ、且つばらの渦９
中の材料の運動はローター５とハウジング６の間の速度
差を調節することによって達成することができる。

本発明による方法は、きわめて広い応用範囲を有してい
る。

第一に、この方法はヒト又は動物のための製薬学的に活
性な物質の球状粒子の製造のために使用することができ
る。

同様に、本発明の方法を用いて植物保護剤を配合するこ
とができる。その他の可能な用途は、吸着剤、触媒、染
料などの配合である１本発明の方法を用いる場合には常
に、不確定な表面を有する従来の粒子よりも実用的にす
ぐれている球状粒子を与える。

たとえば、本発明の方法に従って製造した、製薬学的に
活性な物質の球状粒子は、ラッカー被覆によって、きわ
めて制御された具合に解放される処方物に変えることが
できる。

及１燵 １．１！ペレツト ローター造粒機中に、粉末状の糖、造粒液体としての水
及び、種子粒子：粉末の１＝５乃至１：６０の混合比に
ある、種子粒子としての結晶状の糖の物質流を同時に且
つ連続的に仕込む、造粒液体は、２材料ノズルによって
、固体に対して２〜２０％の割合で加える。造粒機中で
一定の充填水準に達したのち、取出しプローブと空気運
搬を併用して、造粒機中のペレットのカスケード運動か
ら分級的な具合に望ましい粒径画分を取り出す。

次いでなお湿っている粒子を連続的に又はバッチ式に流
動床中で乾燥する。

２、ヒト用の高濃度医薬調製剤 造粒すべき粉末状の活性物質、たとえば抗リューマチ剤
（ケトプロフェン、二燐酸クロルキン）又はカルシウム
拮抗剤の種類の心臓の治療薬（ジヒドロピリジン類）又
はβ−遮断薬（α−メチルドーパ）、を、１：３００乃
至１：１０の比にある、同様に粉末状の結合剤、たとえ
ばポリビニルピロリドン又は冷膨潤性とうもろこし殿粉
など、との混合物として、ローター造粒機中に連続的に
供給し、且つ同時に造粒液体としての水を、粉末に対し
て２〜２０％の比で、超音波ノズルを通じて加える。定
常的な操作条件下に、予備分級した所望の粒径を有する
粒子が造粒機のへりから流出し且つさらに別の分級装置
（たとえばふるい又はシフター）にそれを供給する。中
位の両分（受容できる粒子）をオンラインで乾燥する。

大き過ぎる粒子を適当な細分装置（たとえば、ショーク
ラッシャー、回転ふるい、ストレーナなど）に供給し且
つ、物質の造粒性に依存して、乾燥又は乾燥せずに、小
さ過ぎる粒子と一緒に、種子粒子として、ローター造粒
機中にもどす。活性物質の解放を遅延させるために、公
知のようにして、ペレットを、たとえば流動床又は回転
ドラム中で、拡散層によって被覆する。このようにラッ
カー被覆し且つカプセル中に詰めたペレットは、活性物
質のきわめて正確に規定した解放を伴なう遅延処方物で
ある。

３、獣医学用の高濃度調製剤 キノロン又は駆虫剤の部類の抗生的に活性な物質、たと
えばブラシカンチル、の造粒すべき粉末を、造粒結合剤
、たとえばポリビニルピロリドン又は冷膨潤性とうもろ
こし殿粉などと共に、１：３００乃至１：１０の比率に
おいて、連続的にローター造粒機中に供給し且つ同時に
２物質ノズルを通じて造粒液体としての水を、粉末に対
して２〜２０％の比で、添加する。定常的な操作条件下
に、予備分級を受けた所望の粒径を有する粒子が造粒機
のヘリから流れ出し、次いでそれを別の分級装置（たと
えばふるい又はシフター）に供給する。中位の画分く粗
い粒子）をオンラインで乾燥する。大き過ぎる粒子を適
当な細分装置（たとえばショークラッシャー、回転ふる
い、ストレーナ−など）に供給し且つ、物質の造粒性に
依存して、乾燥し又は乾燥しない過小の粒子と一緒に、
種子粒子としてローター造粒機中にもどす。この実施例
中に挙げた部類の活性物質は、きわめて不愉快な味を有
しているから、ペレットを適当なラッカーで被覆した場
合にのみ、動物による受は入れが可能となる。これは、
公知のようにして、たとえば流動床中で行なわれる。ラ
ッカー被覆したベレットを動物飼料中に混入する。

４、ゼオライト 上記の実施例中に記すようにして、必要な高度の表面性
質と狭い粒径分布を有する球状の粒子を、結合剤として
のけい酸ナトリウム（たとえば粉末成分に対して１０％
）と共に粉末状けい酸アルミニウムを造粒することによ
って取得する。

けい酸アルミニウムに、たとえば、１０％のクレー粉末
を添加し且つ前記のように水を用いて造粒することによ
って、クレー結合した球状ゼオライトを取得する。

５、植物保護剤（たとえば除草剤） 外部混合機中で、以下の成分の微細粉末を下記の割合で
混合する。

１０％のメトリブジン ２％のナフタレンスルホン酸ジブチル ４％のりゲニンスルホン酸塩 ３％の高分散シリカ １％のポリビニルピロリドン ４％のカオリン 次いで混合物を連続的にローター造粒機に供給する。同
時に造粒液体としての水をノズルを通じて供給して、湿
った粒子が５〜２０％の残留水分を有するようにする６
造粒機中で一定の充填水準に達したのち、取出しプロー
ブと空気運搬を併用して、造粒機中のベレットのカスケ
ード運動から所望の粒子画分を分級的に取出す、流動床
乾燥機中の連続的な乾燥後に、同じ装置中で、約３０％
の固形分のポリ酢酸ビニルラテックス懸濁液（ペレット
に対して３０〜６０％の懸濁液）でラッカー被覆する。

このようにして制御放出除草剤を得る。

６、触媒用担体 上記のローター中で、二酸化けい素、二酸化アルミニウ
ム又はクレー粉末を水によって造粒し、乾燥し且つ乾燥
する。取得した球状担体に実際の触媒を装填する。

【図面の簡単な説明】

第１図は出発粒子の外部的添加を伴なう造粒方法の概念
図である。 第２図は循環的造粒方法の概念図である。 特許出願人　バイエル・アクチェンゲゼル第１図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、粉末及び造粒液体に加えて、種子粒子を同時に連続
   的に計り入れ且つ造粒機から連続的に細粒を取り出すこ
   とを特徴とする、ローター造粒機中で、液体の噴霧によ
   り粉末及び種子粒子の形態で存在する出発材料を粒状化
   する球状の粒子の連続的製造方法。 ２、取り出し装置を使用して、造粒機の内側周辺におい
   て回転しており且つその中で粒状粒子が循環運動を行な
   っているばらの材料の渦の周辺において粒子を取り出す
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、造粒機の外で連続的に分級を行なうことを特徴とす
   る、特許請求の範囲第１又は２項記載の方法。 ４、種子粒子を粗い画分の外部での細分化によって取得
   し且つ造粒機中に連続的に再循環させることを特徴とす
   る、特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５、完成した粒子の粒径を、種子粒子の添加の速度によ
   って、さらに特定的には種子粒子の粒子数によって制御
   することができることを特徴とする、特許請求の範囲第
   １〜２項の何れかに記載の方法。 ６、外部的での分画によって取得する分離する粒径を固
   定することにより、取得する粒子の粒径分布を規定し且
   つそのために必要とする種子粒子の添加の速度が自動的
   に生じることを特徴とする、特許請求の範囲第４項記載
   の方法。 ７、粗い画分の外部的な細分化及び完全な再循環のため
   に所定の粒子分布の細粒の収率はほとんど１００％であ
   ることを特徴とする、特許請求の範囲第４〜６項の何れ
   かに記載の方法。 ８、造粒機のハウジングをも回転できるように製作し且
   つハウジングとローターを異なる速度で運転することを
   特徴とする、特許請求の範囲第１〜７項の何れかに記載
   の方法。