PL197749B1 - Trwała kompozycja farmaceutyczna w postaci stałej i sposób jej wytwarzania - Google Patents

Trwała kompozycja farmaceutyczna w postaci stałej i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number
PL197749B1
PL197749B1 PL353209A PL35320900A PL197749B1 PL 197749 B1 PL197749 B1 PL 197749B1 PL 353209 A PL353209 A PL 353209A PL 35320900 A PL35320900 A PL 35320900A PL 197749 B1 PL197749 B1 PL 197749B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
composition according
paracetamol
tablets
starch
Prior art date
Application number
PL353209A
Other languages
English (en)
Other versions
PL353209A1 (pl
Inventor
Morvai Magdolna Vitanyine
Peterne Kovacs
Mathe Irma Kalmanne
Boglarka Jakab
Erzsebet Vegeli
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of PL353209A1 publication Critical patent/PL353209A1/pl
Publication of PL197749B1 publication Critical patent/PL197749B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Trwa la kompozycja farmaceutyczna w postaci sta lej, zawieraj aca jeden lub wi ecej sk ladników czynnych i jeden lub wi ecej zwykle stosowanych farmaceutycznych materia lów pomocniczych, zna- mienna tym, ze zawiera jako sk ladniki czynne paracetamol i chlorowodorek drotaweryny oraz ewen- tualnie dodatkowy sk ladnik czynny, w mieszaninie z jednym lub wi ecej kwasów organicznych lub sor- binianem potasu, jako stabilizatorami. 9. Sposób wytwarzania kompozycji okre slonej w zastrz. 1, znamienny tym, ze paracetamol, chlorowodorek drotaweryny, skrobi e, wst epnie obrabian a skrobi e, stabilizator w postaci kwasu orga- nicznego i poli(winylopirolidon) miesza si e w postaci suchej, mieszanin e nast epnie granuluje si e na mokro, suszy, rozsegregowuje, miesza ze srodkiem po slizgowym i substancj a u latwiaj ac a rozpad tabletek, a nast epnie sprasowuje do postaci tabletek. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest trwała kompozycja farmaceutyczna w postaci stałej i sposób jej wytwarzania. Ta nowa kompozycja analgetyczna (znosząca ból)/przeciwgorączkowa ma postać tabletki i zawiera, jako składnik czynny, paracetamol i chlorowodorek drotaweryny lub kombinację paracetamolu, chlorowodorku drotaweryny i kodeiny. Nowa kombinacja może być podawana doustnie, jest też trwała fizjologicznie i szybko się wchłania.
Znane jest, że do leczenia chorób, którym towarzyszą bóle różnego pochodzenia, np., ból głowy, lub warunki gorączkowe/podwyższona temperatura, w celu obniżenia gorączki i/lub zmniejszenia bólu, stosuje się wiele preparatów farmaceutycznych o różnej budowie chemicznej i wiele kombinacji (np.: paracetamol, nowaminofenazon, fenazon, kwas acetylosalicylowy i jego kombinacje, a mianowicie: paracetamol + kodeina, paracetamol + kofeina lub nowaminofenazon + kofeina). Kombinacje ułatwiają zmniejszenie dawek pojedynczych składników czynnych, ograniczając w ten sposób niekorzystne działania uboczne i skutecznie zmniejszają bóle w krótszym czasie.
Jednym ze składników czynnych kompozycji według niniejszego wynalazku jest paracetamol (p-acetyloamino-fenol), wykazujący silne działanie przeciwgorączkowe i znoszące ból.
Innym składnikiem czynnym kompozycji według niniejszego wynalazku jest chlorowodorek drotaweryny, związek zawierający szkielet izochinoliny (sól HCl 3,4-dihydroperparyny), oryginalna cząsteczka firmy Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Co. Ltd., Budapeszt, stosowana do leczenia pod nazwą handlową NO-SPA, jako środek znoszący skurcz. Jest ona stosowana pojedynczo lub w kombinacji ze środkiem znoszącym ból (np., nowaminofenazonem).
Dodatkowym składnikiem czynnym stosowanym w kompozycji według niniejszego wynalazku jest kodeina, eter 3-metylowy morfiny. Absorbuje się ona dobrze doustnie, nadaje się do usuwania bólów o średniej intensywności i jest częstym składnikiem nienarkotycznych środków znoszących ból.
Trwałość chemiczna poszczególnych składników czynnych stosowanych w kombinacji według niniejszego wynalazku jest różna.
Według danych z literatury, paracetamol jest niezgodny z silnymi kwasami, ponieważ warunki kwasowe ułatwiają jego hydrolizę, co prowadzi do powstawania toksycznego produktu ubocznego, p-aminofenolu.
W celu zmniejszenia skutków ubocznych paracetamolu, opracowano wiele kompozycji, które obok paracetamolu zawierają kofeinę, środki(ek) pomocnicze(y) wiążące kwas, kwas cytrynowy i kwas askorbinowy (witaminę C). Korzystną własnością paracetamolu w tych kompozycjach, w porównaniu z aspiryną , jest fakt, ż e nie uszkadza on b ł ony ś luzowej ż o łądka.
Mieszanina paracetamolu, kwasu salicylowego i kofeiny jest szeroko stosowana do znoszenia bólu. W kompozycji tej, dla zapewnienia trwałości chemicznej kwasu acetylosalicylowego stosuje się poli(winylobutyral), a dla ułatwienia rozpadu tabletki stosuje się hydroksypropylocelulozę.
W środowisku obojętnym i alkalicznym chlorowodorek drotaweryny utlenia się do drotaweraldyny na drodze mechanizmu rozkładu utleniającego, podczas gdy pod wpływem światła rozkłada się on do perparyny, a na koniec do perparaldyny na drodze odwodorniania cząsteczki (fig. 1). Obom typom rozkładu można zapobiegać przez zastosowanie przeciwutleniacza lub kwasowego materiału pomocniczego.
Podczas badań zgodności, stwierdzono, że można znacznie wpływać na trwałość chemiczną preparatów farmaceutycznych w stanie stałym, zawierających chlorowodorek drotaweryny, za pomocą zaróbek/wehiculi do tabletek, przez zawartość wilgoci w granulkach i tabletkach, a ponadto przez dobór wskaźnika pH receptury.
Badano współoddziaływanie chlorowodorku drotaweryny i szeregu zaróbek do tabletek i stwierdzono, że stearynian magnezu, zaróbka poślizgowa stosowana szeroko podczas tabletkowania, hydrolizująca na drodze alkalicznej, znacznie przyspiesza rozkład chlorowodorku drotaweryny.
Fosforan kodeiny nie wykazuje znaczniejszego rozkładu w doustnych preparatach farmaceutycznych w postaci stałej. Według danych literaturowych, podczas reakcji fosforanu kodeiny w stanie stałym z kwasami organicznymi, np., kwasem cytrynowym, lub najczęściej stosowanymi środkami poślizgowymi, takimi jak stearynian magnezu lub kwas stearynowy, jest on zdolny do transestryfikacji (J. of Pharm. Sci., Vol 76, nr 1, styczeń 1987).
W opisie patentowym na rzecz Mallincrodt Inc. (EP O 040 472 A2) opisano wytwarzanie kombinacji, zawierającej 300-650 mg paracetamolu i 15-60 mg fosforanu kodeiny. Podczas wytwarzania wykorzystywano technologię wytwarzania polegającą na suszeniu rozpyłowym, a jako zaróbkę,
PL 197 749 B1 stosowano 1,5% do 25% wstępnie obrabianej skrobi. Paracetamol (100-600 mg) i fosforan kodeiny (5-60 mg) stosowane są także korzystnie w kompozycjach leków zwiotczających mięśnie.
Opis patentowy US 5 073 379 dotyczy kompozycji w postaci tabletki, w których to kompozycjach występują jeden lub więcej składników czynnych i termoplastyczne polimery dopuszczalne farmaceutycznie. Kompozycje te są odpowiednie do wytłaczania, a wyroby wytłaczane mogą zostać sprasowane do postaci tabletki.
Celem przedmiotowego wynalazku było wytworzenie doustnych kompozycji farmaceutycznych, zawierających paracetamol i chlorowodorek drotaweryny lub paracetamol, chlorowodorek drotaweryny i fosforan kodeiny, o odpowiedniej trwałości chemicznej. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera zwykle stosowane napełniacze i zaróbki, np., laktozę, mannit, sorbit, środki poślizgowe, np., stearynian magnezu, kwas stearynowy i talk, ponadto substancje ułatwiające rozpad tabletki, np., poliwinylopirolidon, skrobię, celulozę i pigmenty, np., tlenki żelaza(III) lub barwniki organiczne. Ilość produktów rozkładu w kompozycji według niniejszego wynalazku jest mała nawet po długim okresie przechowywania.
Stwierdzono nieoczekiwanie, że można otrzymać trwałe kompozycje farmaceutyczne przez zastosowanie, obok paracetamolu i chlorowodorku drotaweryny, zwykle stosowanych napełniaczy typu sacharydów i kwasu organicznego, jako stabilizatora. Powyższe stwierdzenie jest prawdziwe nawet w przypadkach, gdy faza wewnętrzna i zewnętrzna kompozycji zawiera także inny składnik czynny, np., fosforan kodeiny, oraz stearynian magnezu lub inny(e) składnik(i) naruszające trwałość stosowanych składników czynnych.
Stwierdzono ponadto, że przez oddzielne granulowanie składników czynnych w postaci paracetamolu i chlorowodorku drotaweryny z napełniaczami typu sacharydów, stosowanymi zwykle z zastosowaniem poliwinylopirolidonu, jako wehiculum a następnie ujednorodnianiu tych dwu gatunków granulek z substancjami ułatwiającymi rozpad i środkami poślizgowymi, można otrzymać kompozycje doustne trwałe chemicznie, które można prasować do postaci tabletek lub napełniać nimi kapsułki.
Według doświadczeń twórców wynalazku, można także otrzymać kompozycje o wystarczającej trwałości, przez sprasowywanie dwu rodzajów granulek zawierających paracetamol i chlorowodorek drotaweryny do tabletek warstwowych.
Trwała kompozycja farmaceutyczna w postaci stałej, zawierająca jeden lub więcej składników czynnych i jeden lub więcej zwykle stosowanych farmaceutycznych materiałów pomocniczych, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera jako składniki czynne paracetamol i chlorowodorek drotaweryny oraz ewentualnie dodatkowy składnik czynny, w mieszaninie z jednym lub więcej kwasów organicznych lub sorbinianem potasu, jako stabilizatorami.
Korzystnie, kompozycja zawiera fosforan kodeiny jako dodatkowy składnik czynny.
Korzystnie, kompozycja zawiera kwas organiczny o stałej dysocjacji (K) wynoszącej 10-3-10-12, jako kwas organiczny.
Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera kwas askorbinowy lub kwas cytrynowy, jako kwas organiczny.
Korzystnie, kompozycja zawiera skrobię, jako napełniacz i jako wehiculum ułatwiające rozpad tabletek, kwas stearynowy, sole lub estry tego kwasu lub uwodornione oleje roślinne, jako środki poślizgowe.
Korzystnie, kompozycja zawiera paracetamol i chlorowodorek drotaweryny, jako składniki czynne, kwas askorbinowy, kwas cytrynowy lub sorbinian potasu, jako stabilizator, skrobię, jako napełniacz i wehiculum ułatwiające rozpad tabletek, stearynian magnezu, kwas stearynowy, uwodorniony olej roślinny lub talk, jako środek poślizgowy, tlenek żelaza (III) lub Ariavit Sunset Yellow, jako dodatek koloryzujący.
Korzystnie, kompozycja zawiera paracetamol, chlorowodorek drotaweryny i fosforan kodeiny, jako składniki czynne, kwas askorbinowy, kwas cytrynowy lub sorbinian potasu, jako stabilizator, skrobię, jako napełniacz i wehiculum ułatwiające rozpad tabletek, stearynian magnezu, kwas stearynowy, uwodorniony olej roślinny lub talk, jako środek poślizgowy, tlenek żelaza(III) lub Ariavit Sunset Yellow jako dodatek koloryzujący i poli(winylopirolidon).
Korzystnie, kompozycja występuje w postaci granulek, które można napełnić do kapsułek lub sprasować w tabletki.
Sposób wytwarzania kompozycji określonej powyżej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że paracetamol, chlorowodorek drotaweryny, skrobię, wstępnie obrabianą skrobię, stabilizator w postaci kwasu organicznego i poli(winylopirolidon) miesza się w postaci suchej, mieszaninę następnie granuluje się na mokro, suszy, rozsegregowuje, miesza ze środkiem poślizgowym i substancją ułatwiającą rozpad tabletek, a następnie sprasowuje do postaci tabletek.
Zgodnie z korzystną postacią wykonania wynalazku, obok zwykle stosowanych pigmentów, np., tlenków żelaza(III), można stosować, jako napełniacz, nieobrabianą i wstępnie obrabianą skrobię oraz
PL 197 749 B1 celulozę mikrokrystaliczną, jako wehiculum, skrobię i poli(winylopirolidon), jako substancję ułatwiającą rozpad tabletek, poli(winylopirolidon), jako środki poślizgowe, stearynian magnezu i/lub kwas stearynowy, a jako stabilizatory, farmaceutycznie dopuszczalne kwasy organiczne, np., kwas cytrynowy, kwas maleinowy lub kwas winowy i ewentualnie kwas askorbinowy. Dodatkowe materiały pomocnicze, które można stosować, wymienione są w Hungarian Pharmacopoeia/ Farmakopea Węgierska i European Pharmacopoeia/ Farmakopea Europejska.
Korzystną postacią wykonania wynalazku jest także kompozycja zawierająca paracetamol, chlorowodorek drotaweryny, ewentualnie fosforan kodeiny i skrobię, celulozę mikrokrystaliczną, stearynian magnezu i środek stabilizujący, w postaci tabletek lub granulek napełnianych w kapsułki.
Przypuszczalny mechanizm stabilizacji kwasów organicznych stosowanych według wynalazku można wyjaśnić następująco. W obecności wilgoci, stearynian magnezu i sacharydy, dzięki ich własności wiązania protonu, ułatwiają hydrolizę soli chlorowodorowej drotaweryny, która to hydroliza jest hamowana przez kwasy organiczne, jako donory protonów. Wilgoć może pochodzić z powietrza i/lub z cieczy do granulowania, a ponadto z produktów pomocniczych.
Jako stabilizatory w kompozycji według wynalazku, zawierającej chlorowodorek drotaweryny i paracetamol, w kombinacji ze sobą , mogą być stosowane takie kwasy organiczne, których stała dysocjacji kwasowej (K) wynosi rzędu 10-3-10-12, korzystnie jest mniejsza niż 10-4 i wykazujące równocześnie charakter przeciwutleniający.
Tabletki wytworzone sposobem według wynalazku są trwałe z fizycznego i chemicznego punktu widzenia. Utrzymują one swoją trwałość przez długi czas także i w warunkach badań przyspieszonego starzenia i długoterminowej trwałości.
W celu porównania zdolnoś ci do przechowywania kompozycji wytworzonych według wynalazku, zawierających stabilizator i kompozycji bez stabilizatora przeprowadzono następujące badania.
a) Badania spektrofotometryczne na zanieczyszczenia (p-aminofenol) i analizę metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (produkty rozkładu chlorowodorku drotaweryny):
Podczas badań sprawdzano ilościową zmianę charakterystycznych produktów rozkładu, mianowicie p-aminofenolu, stanowiącego główny produkt rozkładu paracetamolu i produkty rozkładu chlorowodorku drotaweryny.
b) Wśród badań preparatów farmaceutycznych badano przede wszystkim rozpad tabletek zgodnie z wymaganiami farmakopei.
c) Spośród własności fizycznych badano przede wszystkim zewnętrzny wygląd tabletek. Wyniki zostały zestawione w tabeli 1. Z danych z tabeli można zobaczyć, że trwałość chemiczna preparatów zawierających kwas cytrynowy lub kwas askorbinowy jest wystarczająca.
T a b e l a 1:
Dane dotyczące trwałości tabletek zawierających paracetamol, drotawerynę, kodeinę, przechowywanych przez 1 miesiąc w 40°C/75% RH (wilgotności względnej):
Warunki przechowywania: 40°C/75 % RH (wilgotności względnej), 1 miesiąc
Technolo- gia Kodeina z fazy zewnętrznej Kodeina z fazy wewnętrznej Kodeina z fazy wewnętrznej + +Sterotex Panadol +NO-SPA Tabletki Panadolu powlekane filmem Kodeina z fazy zewnętrznej Kodeina z fazy wewnętrznej Kodeina z fazy wewnętrznej Kodeina z fazy zewnętrznej Kodeina z fazy wewnętrznej
Stabilizator Brak tabletki powlekane kwas cytrynowy kwas askorbinowy
Sorbinian potasu - - - + - - - - + - -
Wygląd szary szary szary żółty szary żółty szary szary szary brązowy szary
Rozpad (minuty) 13 9 24 3 13 2 8 15 17 9 12
PAF (%) 0.0025 0.0025 0.0025 0.0025 0.0025 0.0025 0.01 0.01 0.01 0.0025 0.0025
Zanieczyszczenia DROT (%) 5.5 7.9 5.2 9.2 9.6 2.9 2.1 1.6 2.1 2.0 1.6
Wyjaśnienia: PAP: p-aminofenol DROT: drotaweryna
PL 197 749 B1
Dalsze szczegóły wynalazku zostały przedstawione na podstawie przykładów, bez ograniczania zakresu wynalazku tylko do nich. Składniki czynne i produkty pomocnicze oraz inne składniki wykorzystywane w przykładach wykazywały jakość według farmakopei lub były jakości odpowiedniej do stosowania w farmacji.
P r z y k ł a d 1
W homogenizerze o wysokiej szybkości ujednorodnia się przez 5 minut 5000 g paracetamolu, 400 g chlorowodorku drotaweryny, 190 g skrobi kukurydzianej, 500 g skrobi kukurydzianej obrabianej wstępnie i 100 g kwasu askorbinowego. W około 1300 ml oczyszczonej wody rozpuszcza się 20 g poliwinylopirolidonu (PVP K25). Ujednorodnioną sproszkowaną mieszaninę granuluje się przez około 5 minut dodają c powoli roztwór PVP K25. Wilgotny granulat suszy się (w temperaturze okoł o 30°C), aż zawartość wilgoci osiągnie przynajmniej 2%. Do suchego granulatu dodaje się 80 g fosforanu kodeiny, 150 g talku, 200 g celulozy mikrokrystalicznej i 130 g poliwinylopirolidonu, ujednorodnia się przez około 5 minut a następnie dodaje 30 g stearynianu magnezu i ujednorodnia przez dalsze 5 minut. Sprasowuje się ujednorodniony granulat.
P r z y k ł a d 2
W homogenizerze o wysokiej szybkości ujednorodnia się przez 5 minut 5000 g paracetamolu, 400 g chlorowodorku drotaweryny, 190 g skrobi kukurydzianej, 480 g skrobi kukurydzianej obrabianej wstępnie i 100 g kwasu askorbinowego. W około 1300 ml oczyszczonej wody rozpuszcza się 20 g poliwinylopirolidonu (PVP K25). Ujednorodnioną sproszkowaną mieszaninę granuluje się przez około 5 minut dodają c powoli roztwór PVP K25. Wilgotny granulat suszy się (w temperaturze okoł o 30°C), aż zawartość wilgoci osiągnie przynajmniej 2%. Do suchego granulatu dodaje się 80 g fosforanu kodeiny, 150 g talku, 200 g celulozy mikrokrystalicznej i 130 g poliwinylopirolidonu, ujednorodnia się przez około 5 minut, a następnie dodaje 50 g stearynianu magnezu i ujednorodnia przez dalsze 5 minut. Sprasowuje się ujednorodniony granulat.
P r z y k ł a d 3
W homogenizerze o wysokiej szybkości ujednorodnia się przez 5 minut 5000 g paracetamolu, 400 g chlorowodorku drotaweryny, 130 g skrobi kukurydzianej, 390 g skrobi kukurydzianej obrabianej wstępnie i 100 g kwasu askorbinowego. W około 1300 ml oczyszczonej wody rozpuszcza się 20 g poliwinylopirolidonu (PVP K25). Ujednorodnioną sproszkowaną mieszaninę granuluje się przez około 5 minut dodają c powoli roztwór PVP K25. Wilgotny granulat suszy się (w temperaturze okoł o 30°C), aż zawartość wilgoci osiągnie przynajmniej 2%. Do suchego granulatu dodaje się 80 g fosforanu kodeiny, 150 g talku, 200 g celulozy mikrokrystalicznej i 130 g poliwinylopirolidonu, ujednorodnia się przez około 5 minut a następnie dodaje 200 g uwodornionego oleju roślinnego i ujednorodnia przez dalsze 10 minut. Sprasowuje się ujednorodniony granulat.
P r z y k ł a d 4
W homogenizerze o wysokiej szybkości ujednorodnia się przez 5 minut 5000 g paracetamolu, 400 g chlorowodorku drotaweryny, 160 g skrobi kukurydzianej, 500 g skrobi kukurydzianej obrabianej wstępnie i 100 g kwasu askorbinowego. W około 1300 ml oczyszczonej wody rozpuszcza się 20 g poliwinylopirolidonu (PVP K25). Ujednorodnioną sproszkowaną mieszaninę granuluje się przez około 5 minut dodają c powoli roztwór PVP K25. Wilgotny granulat suszy się (w temperaturze okoł o 30°C), aż zawartość wilgoci osiągnie przynajmniej 2%. Do suchego granulatu dodaje się 80 g fosforanu kodeiny, 150 g talku, 200 g celulozy mikrokrystalicznej, 30 g żółtego tlenku żelaza i 130 g poliwinylopirolidonu, ujednorodnia się przez około 5 minut a następnie dodaje 30 g stearynianu magnezu i ujednorodnia przez dalsze 5 minut. Sprasowuje się ujednorodniony granulat.
P r z y k ł a d 5
W homogenizerze o wysokiej szybkości ujednorodnia się przez 5 minut 5000 g paracetamolu, 400 g chlorowodorku drotaweryny, 214 g skrobi kukurydzianej, 500 g skrobi kukurydzianej obrabianej wstępnie i 100 g kwasu askorbinowego. W około 1300 ml oczyszczonej wody rozpuszcza się 20 g poliwinylopirolidonu (PVP K25). Ujednorodnioną sproszkowaną mieszaninę granuluje się przez około 5 minut dodając powoli roztwór PVP K25. Wilgotny granulat suszy się (w temperaturze około 30°C), aż zawartość wilgoci osiągnie przynajmniej 2%. Do tego dodaje się 80 g fosforanu kodeiny, 150 g talku i 200 g celulozy mikrokrystalicznej, ujednorodnia się go przez około 5 minut a następnie dodaje 10 g stearynianu magnezu i 50 g kwasu stearynowego i ujednorodnia przez dalsze 4-5 minut. Sprasowuje się ujednorodniony granulat.
PL 197 749 B1
P r z y k ł a d 6
W homogenizerze o wysokiej szybkości ujednorodnia się przez 5 minut 5000 g paracetamolu, 400 g chlorowodorku drotaweryny, 214 g skrobi kukurydzianej, 500 g skrobi kukurydzianej obrabianej wstępnie i 500 g kwasu askorbinowego. W około 1300 ml oczyszczonej wody rozpuszcza się 20 g poliwinylopirolidonu (PVP K25). Ujednorodnioną sproszkowaną mieszaninę granuluje się przez około 5 minut dodają c powoli roztwór PVP K25. Wilgotny granulat suszy się (w temperaturze okoł o 30°C), aż zawartość wilgoci osiągnie przynajmniej 2%. Do suchego granulatu dodaje się 80 g fosforanu kodeiny, 150 g talku i 200 g celulozy mikrokrystalicznej, ujednorodnia się przez około 5 minut a następnie dodaje 10 g stearynianu magnezu i 50 g kwasu stearynowego i ujednorodnia się przez dalsze 5 minut. Sprasowuje się ujednorodniony granulat.
P r z y k ł a d 7
W homogenizerze o wysokiej szybkości ujednorodnia się przez 5 minut 5000 g paracetamolu, 400 g chlorowodorku drotaweryny, 217,5 g skrobi kukurydzianej, 500 g skrobi kukurydzianej obrabianej wstępnie i 100 g kwasu askorbinowego. W około 1300 ml oczyszczonej wody rozpuszcza się 20 g poliwinylopirolidonu (PVP K25) i 2,5 g barwnika Ariavit Sunset Yellow. Ujednorodnioną sproszkowaną mieszaninę granuluje się przez około 5 minut dodając powoli roztwór PVP K25. Wilgotny granulat suszy się (w temperaturze około 30°C), aż zawartość wilgoci osiągnie przynajmniej 2%. Do suchego granulatu dodaje się 80 g fosforanu kodeiny, 150 g talku, 200 g celulozy mikrokrystalicznej i 130 g poliwinylopirolidonu, ujednorodnia się przez około 5 minut a następnie dodaje 50 g kwasu stearynowego i ujednorodnia przez dalsze 5 minut. Sprasowuje się ujednorodniony granulat.
P r z y k ł a d 8
W homogenizerze o wysokiej szybkości ujednorodnia się przez 5 minut 5000 g paracetamolu, 400 g chlorowodorku drotaweryny, 214 g skrobi kukurydzianej, 500 g skrobi kukurydzianej obrabianej wstępnie, 100 g kwasu cytrynowego i 6 g sorbinianu potasu. W około 1300 ml oczyszczonej wody rozpuszcza się 20 g poliwinylopirolidonu (PVP K25). Ujednorodnioną sproszkowaną mieszaninę granuluje się przez około 5 minut dodając powoli roztwór PVP K25. Wilgotny granulat suszy się (w temperaturze około 30°C), aż zawartość wilgoci osiągnie przynajmniej 2%. Do suchego granulatu dodaje się 80 g fosforanu kodeiny, 150 g talku, 200 g celulozy mikrokrystalicznej i 130 g poliwinylopirolidonu, ujednorodnia się przez około 5 minut a następnie dodaje 10 g stearynianu magnezu i 50 g kwasu stearynowego i ujednorodnia przez dalsze 5 minut. Sprasowuje się ujednorodniony granulat.
P r z y k ł a d 9
W homogenizerze o wysokiej szybkoś ci ujednorodnia się przez 5 minut 5000 g paracetamolu, 400 g chlorowodorku drotaweryny, 80 g fosforanu kodeiny, 164 g skrobi kukurydzianej, 4700 g skrobi kukurydzianej obrabianej wstępnie, 100 g kwasu cytrynowego i 6 g sorbinianu potasu. W około 1300 ml oczyszczonej wody rozpuszcza się 20 g poliwinylopirolidonu (PVP K25). Ujednorodnioną sproszkowaną mieszaninę granuluje się przez około 5 minut dodając powoli roztwór PVP K25. Wilgotny granulat suszy się (w temperaturze około 30°C), aż zawartość wilgoci osiągnie przynajmniej 2%. Do suchego granulatu dodaje się 150 g talku i 200 g celulozy mikrokrystalicznej, ujednorodnia się przez około 5 minut, a następnie dodaje 50 g kwasu stearynowego i ujednorodnia się przez dalsze 5 minut. Ujednorodniony granulat sprasowuje się.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Trwała kompozycja farmaceutyczna w postaci stałej, zawierająca jeden lub więcej składników czynnych i jeden lub więcej zwykle stosowanych farmaceutycznych materiałów pomocniczych, znamienna tym, że zawiera jako składniki czynne paracetamol i chlorowodorek drotaweryny oraz ewentualnie dodatkowy składnik czynny, w mieszaninie z jednym lub więcej kwasów organicznych lub sorbinianem potasu, jako stabilizatorami.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera fosforan kodeiny jako dodatkowy składnik czynny.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera kwas organiczny o stałej dysocjacji (K) wynoszącej 10-3-10-12, jako kwas organiczny.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera kwas askorbinowy lub kwas cytrynowy, jako kwas organiczny.
    PL 197 749 B1
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera skrobię, jako napełniacz i jako wehiculum uł atwiające rozpad tabletek, kwas stearynowy, sole lub estry tego kwasu lub uwodornione oleje roślinne, jako środki poślizgowe.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera paracetamol i chlorowodorek drotaweryny, jako składniki czynne, kwas askorbinowy, kwas cytrynowy lub sorbinian potasu, jako stabilizator, skrobię, jako napełniacz i wehiculum ułatwiające rozpad tabletek, stearynian magnezu, kwas stearynowy, uwodorniony olej roślinny lub talk, jako środek poślizgowy, tlenek żelaza(III) lub Ariavit Sunset Yellow, jako dodatek koloryzujący.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera paracetamol, chlorowodorek drotaweryny i fosforan kodeiny, jako składniki czynne, kwas askorbinowy, kwas cytrynowy lub sorbinian potasu, jako stabilizator, skrobię, jako napełniacz i wehiculum ułatwiające rozpad tabletek, stearynian magnezu, kwas stearynowy, uwodorniony olej roślinny lub talk, jako środek poślizgowy, tlenek żelaza(III) lub Ariavit Sunset Yellow jako dodatek koloryzujący i poli(winylopirolidon).
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że występuje w postaci granulek, które można napełnić do kapsułek lub sprasować w tabletki.
  9. 9. Sposób wytwarzania kompozycji określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że paracetamol, chlorowodorek drotaweryny, skrobię, wstępnie obrabianą skrobię, stabilizator w postaci kwasu organicznego i poli(winylopirolidon) miesza się w postaci suchej, mieszaninę następnie granuluje się na mokro, suszy, rozsegregowuje, miesza ze środkiem poślizgowym i substancją ułatwiającą rozpad tabletek, a następnie sprasowuje do postaci tabletek.
PL353209A 1999-07-28 2000-07-28 Trwała kompozycja farmaceutyczna w postaci stałej i sposób jej wytwarzania PL197749B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9902559A HU225779B1 (en) 1999-07-28 1999-07-28 Pharmaceutical composition containing paracetamol and drotaverine and process for producing it
PCT/HU2000/000086 WO2001007024A2 (en) 1999-07-28 2000-07-28 Paracetamol and drotaverine containing composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL353209A1 PL353209A1 (pl) 2003-11-03
PL197749B1 true PL197749B1 (pl) 2008-04-30

Family

ID=90014235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL353209A PL197749B1 (pl) 1999-07-28 2000-07-28 Trwała kompozycja farmaceutyczna w postaci stałej i sposób jej wytwarzania

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1200088B1 (pl)
AT (1) ATE241983T1 (pl)
AU (1) AU6308800A (pl)
BG (1) BG65553B1 (pl)
DE (1) DE60003188T2 (pl)
DK (1) DK1200088T3 (pl)
EA (1) EA003779B1 (pl)
EE (1) EE04952B1 (pl)
ES (1) ES2197107T3 (pl)
GE (1) GEP20053581B (pl)
HR (1) HRP20020071B1 (pl)
HU (1) HU225779B1 (pl)
ME (2) MEP18508A (pl)
PL (1) PL197749B1 (pl)
PT (1) PT1200088E (pl)
RS (1) RS50074B (pl)
SI (1) SI1200088T1 (pl)
UA (1) UA72535C2 (pl)
WO (1) WO2001007024A2 (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
RU2704613C2 (ru) * 2014-11-11 2019-10-30 Д-Р Редди'С Лабораторис Лимитед Фармацевтические препараты с фиксированной комбинацией доз обезболивающего и антиспазматического агентов
EP3520781A1 (en) * 2018-02-05 2019-08-07 Adamed sp. z o.o. A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine
KR20220151678A (ko) * 2020-03-09 2022-11-15 수쉬마 폴 베를리아 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 제어 방출 제제

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3830353A1 (de) * 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US5348745A (en) * 1989-05-09 1994-09-20 Miles Inc. Aqueous granulation solution and a method of tablet granulation

Also Published As

Publication number Publication date
EP1200088B1 (en) 2003-06-04
EA003779B1 (ru) 2003-08-28
EP1200088A2 (en) 2002-05-02
BG106368A (en) 2002-08-30
HUP9902559D0 (en) 1999-10-28
WO2001007024A2 (en) 2001-02-01
WO2001007024A3 (en) 2001-03-29
DE60003188D1 (de) 2003-07-10
HUP9902559A2 (hu) 2002-04-29
EE200200042A (et) 2003-04-15
RS50074B (sr) 2009-01-22
MEP18508A (en) 2010-06-10
ES2197107T3 (es) 2004-01-01
ATE241983T1 (de) 2003-06-15
PL353209A1 (pl) 2003-11-03
BG65553B1 (bg) 2008-12-30
GEP20053581B (en) 2005-07-25
AU6308800A (en) 2001-02-13
SI1200088T1 (en) 2003-12-31
HRP20020071B1 (en) 2011-01-31
HU225779B1 (en) 2007-08-28
UA72535C2 (en) 2005-03-15
EA200200211A1 (ru) 2002-08-29
HUP9902559A3 (en) 2003-05-28
YU6102A (sh) 2005-03-15
DE60003188T2 (de) 2004-07-01
DK1200088T3 (da) 2003-09-22
PT1200088E (pt) 2003-10-31
EE04952B1 (et) 2008-02-15
ME00088B (me) 2010-10-10
HRP20020071A2 (en) 2003-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2378469C (en) An oral solid composition comprising carbidopa, levodopa and entacapone
ES2609695T5 (es) Comprimidos de oxicodona resistentes al aplastamiento destinados a evitar el uso incorrecto involuntario y la desviación ilícita de uso
EP0235986B2 (en) Slow release formulation
EP1172100B1 (en) Oral solid pharmaceutical formulations with ph-dependent multiphasic release
CZ298499B6 (cs) Oxykodonová léková dávková forma s rízeným uvolnováním
KR101858797B1 (ko) 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물
CZ295226B6 (cs) Tableta obsahující jako účinnou složku terapeuticky účinné množství hydrobromidu galantaminu a způsob její přípravy
WO2012007159A2 (en) Novel gastro-retentive dosage forms
KR20130010509A (ko) 활성제 로딩된 과립과 추가의 활성제와의 조합물
EP2983719A1 (en) Manufacturing process for effervescent dosage forms
CZ20012167A3 (cs) Pevný, orální farmaceutický prostředek s kontrolovaně uvolňovanou matricí obsahující tilidinmesylat
WO2014001268A1 (de) Arzneiform zur verlängerten freisetzung von wirkstoffen
CA3003950A1 (en) Enhanced abuse-deterrent formulations of oxycodone
EP4117638A1 (en) Controlled release formulations comprising drotaverine or salt thereof
PL197749B1 (pl) Trwała kompozycja farmaceutyczna w postaci stałej i sposób jej wytwarzania
CA2683611A1 (en) Novel stable pharmaceutical compositions of clopidogrel bisulfate and process of preparation thereof
EP2269586B1 (en) Pharmaceutical composition comprising desloratadine
NZ243613A (en) Tablet comprising praziquantel, pyrantel pamoate and oxantel pamoate in synergistic proportions for treatment of nematode infestations
HU226132B1 (en) Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet