KR20220151678A - 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 제어 방출 제제 - Google Patents

드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 제어 방출 제제 Download PDF

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KR20220151678A
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수쉬마 폴 베를리아
니샨트 베를리아
구르빈더 싱
선더 싱 반다리
아누파마 디완
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수쉬마 폴 베를리아
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Abstract

본 발명은 산화분해/가수분해되기 쉬운 드로타베린(Drotaverine) 또는 이의 염, 또는 유사한 활성제를 포함하는 제어 방출(controlled release) 제제를 제공한다. 본 발명은 1일 1회 또는 2회의 드로타베린 또는 이의 염의 제어 방출 제제를 제공하고, 이는 혈장 레벨의 변동을 피하고, 간소화된 투여 일정으로 인해 알약 부담(pill burden) 및 부작용을 감소시킴으로써, 환자 순응도를 향상시킨다. 또한, 본 발명은 드로타베린 또는 이의 염의 제어 방출 제제의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 대상체에 있어서 평활근의 경련 상태를 특징으로 하는 위장 장애, 담도 장애, 비뇨기과 장애 및 부인과 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위한 드로타베린 또는 이의 염의 제어 방출 제제를 추가로 제공한다.

Description

드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 제어 방출 제제
본 출원은 2020년 3월 9일에 출원된 인도 특허 출원 제 202011010072호에 대한 우선권을 주장하며, 이 발명은 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
일부 양태에서, 본 발명은 산화분해 및 가수분해되기 쉬운 드로타베린(Drotaverine) 또는 이의 염, 또는 유사한 활성제를 포함하는 제어 방출(controlled release) 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 제어 방출 제제를 투여함으로써 평활근의 경련 상태를 특징으로 하는 위장 장애, 담도 장애, 비뇨기과 장애 및/또는 부인과 장애의 증상의 치료에 관한 것이다.
인간 및 동물에 대한 경구 투여 시에 약학적 활성 물질의 제어 방출을 제공하는 제제를 제조하는 것은 당해 분야에 공지되어 있다. 제어 방출(CR) 제제는 치료적으로 유효한 혈장 약물 레벨을 유지하는데 필요한 투여 빈도를 감소시킨다. 또한, 보다 일정한 혈액 레벨을 만들어 냄으로써, 이러한 제제는 투여 사이에 관찰되는 혈장 레벨의 큰 변화를 감소시킬 수 있다. 제어 방출 제제는 즉시 방출(immediate-release)(IR) 제제의 투여 후에 일반적으로 달성되는 것보다 투여 후에 더 긴 기간의 약학적 작용을 제공하도록 의도된다. 이러한 더 긴 반응 기간은 즉시 방출 제제에 의해서는 달성되지 않는 치료적 이점을 제공한다. 또한, 제어 방출 제제는 보다 양호한 환자 순응도를 야기한다.
드로타베린 HCl[(Z)-1-(3,4-디에톡시벤질리덴)-6,7-디에톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린]은 벤질이소퀴놀린 유도체이며, 파파베린(Papaverine)의 유사체이다.
Figure pct00001
드로타베린의 분자량은 397.50g/mol이고, 실험식은 C24H31NO4이다. 드로타베린은 포스포디에스테라아제 활성을 억제함으로써 평활근에 직접 작용하며, 어떠한 항콜린성 부작용도 없는 강력한 진경제이다. 드로타베린은 포스포디에스테라아제 동위효소 IV의 선택적 억제제이며, 평활근의 경련 장애를 조절하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 드로타베린은 이중 작용 메커니즘을 갖는다. 첫 번째로는, 효소 포스포디에스테라아제 IV(PDE IV)를 억제한다. 이는 평활근에서 환식 아데노신 모노포스페이트 레벨(cAMP)을 증가시켜, 그 결과 유리 칼슘 이온(Ca2+)의 농도를 감소시킨다. 두 번째로는, 칼슘 결합 단백질인 칼모듈린(calmodulin)(CM)을 억제한다. 칼모듈린의 억제에 따른 Ca2+ 이온의 감소는 "칼모듈린-칼슘 복합체(CM-Ca2+)" 형성의 억제로 이어진다. 이 과정은 미오신 경쇄 키나아제 효소(MLCK)를 억제하여, 액토미오신 인산 복합체의 탈인산화를 야기하고, 이에 따라 평활근의 정상화를 야기한다.
드로타베린은 경구 및 비경구 투여에 적합한 매우 강력하고 안전한 항경련제(진경제)이다. 현재 드로타베린은 평활근의 경련성 통증에 권고되는 종래의 IR 제품으로서 판매되고 있다. 이는 기능 및 신경 분포와 상관 없이 다양한 기관의 평활근 경련을 완화 및 예방한다. 주로, 약물 단독 및 조합은 평활근의 경련 상태를 특징으로 하는 다양한 위장 장애, 담도 장애, 비뇨기과 장애 및/또는 부인과 장애의 치료에 권고된다.
예를 들어, 드로타베린은
i) 위장관의 경련 상태: 과민성 대장 증후군, 담석산통 및 담낭 결석증, 담낭염, 담관염 등의 담도의 경련 상태
ii) 신산통 및 비뇨기관의 경련 상태: 신장 결석증, 요관 결석증, 신우염, 방광염
iii) 자궁의 경련 상태: 월경통, 절박유산, 자궁 파상풍(uterine tetanus)
에 권고된다.
또한, 이는 위 및 십이지장 궤양으로 인한 경련성 통증의 치료에서, 그리고 기계에 의한 진단 절차 이전에 진통의 증대에도 널리 사용된다. 승인된 일용량은 성인의 경우에는 120mg 내지 240mg(2회 내지 3회 분할량), 1세 내지 6세 소아의 경우에는 40mg 내지 120mg(2회 내지 3회 분할량), 그리고 6세 초과의 소아의 경우에는 80mg 내지 200mg(2회 내지 5회 분할량)이다. 드로타베린의 비(非)항콜린성 성질로 인해, 장기간 안전하게 처방될 수 있다. 드로타베린은 유럽, 아시아, 아프리카 및 중앙 아메리카의 50개 이상의 국가에 등록되어 있다.
통증이 주된 증상인 과민성 대장 증후군(IBS)과 같은 징후에서, 항경련제는 치료를 위한 주요 약제였으며, 앞으로도 그러하다. 드로타베린은 장의 평활근에 대한 정상화 효과를 나타내고, 이는 통증을 완화시키는데 도움이 되며, 항콜린제와 같은 부작용이 없다. 변비가 있는 IBS에서는 항콜린성 항경련제가 기피된다(IBS-변비가 주된 증상이다).
드로타베린은 고유한 부위 특이적 작용에 의해 IBS의 경련을 완화시키고, 평활근 수축의 정상화를 야기한다. 그러므로, 변비를 유발하지 않아, 모든 유형의 IBS(설사 우세 IBS, 변비 우세 IBS 및 혼합 IBS)에 사용하기에 적합하다. 항경련성 드로타베린은 과민성 대장 증후군(IBS)의 통증을 완화시키는데 오랫동안 사용되어 왔다. 그러나, 약물이 1일 2회 내지 3회 투여되어야 하는 문제가 남아 있고, 이는 환자 순응도를 나쁘게 하며 환자에게 불편을 줄 수 있다.
복통은 소아에게 흔한 문제이다. 다양한 장애가 소아에게 급성 복통을 유발할 수 있다. 드로타베린은 소아의 재발성 복통의 관리에 효과적이고 안전한 약제이다. 이는 미취학 및 취학 연령의 소아의 소화관 문제에 가장 일반적으로 사용되는 오프라벨(off-label) 약물이다.
드로타베린은 미산부의 태아-모체 손상을 증가시키는 일이 없는 분만의 첫 번째 단계의 개선된 진행과 관련이 있었다. 드로타베린은 미산부의 자연 분만의 첫 번째 단계의 기간을 단축시키는 효과적이고 안전한 약제로 간주될 수 있다.
드로타베린은 전립선 비대증, 비뇨기과 장애, 방광 기능 장애와 관련된 장애, 전립선 비대증과 관련되거나 관련되지 않은 하부 요로 증상, 요실금, 전립선 비대증과 관련되거나 관련되지 않은 방광 출구 폐쇄, 간질성 방광염 및 과민성 방광을 개선 및/또는 치료하는데 효율적이고 유리하다.
드로타베린은 위장, 비뇨기과, 부인과 및/또는 산과적 기원의 다양한 질병에서 통증성 경련을 완화하는데 단독으로 또는 조합하여 매우 효과적으로 기여하며, 응급 의학에서 가장 먼저 선택되는 약물이다. 드로타베린은 "급성 복증"의 증상을 감추지 않으며, 드로타베린의 이러한 특징은 유일무이하다.
드로타베린과 같은 진경제 및 메페남산과 같은 항프로스타글란딘은 병원에서 IUD(자궁내 장치) 삽입을 받는 여성에 있어서 무통제로서 사용될 수 있다. 드로타베린은 조기발병 통증을 완화하고, 메페남산의 지효성 진통제 효과를 강화한다. 드로타베린과 메페남산의 조합은 시술 중 통증 감소에 효과적이며, 그 효과는 자궁경부곁 국소 마취 또는 정맥으로 주입하는 진정제보다 오래 지속된다.
아세클로페낙에 드로타베린을 첨가하면 원발성 월경통과 관련된 통증을 완화하는데 상당한 치료적 이점이 있다. 아세클로페낙은 지효성 진통제 효과를 제공하는 반면, 드로타베린은 항경련제 작용으로 인해 신속한 통증 완화를 제공한다. 따라서, 아세클로페낙-드로타베린의 고정 용량 즉시 방출(IR) 조합은 원발성 월경통에 대한 효과적이고 내성이 좋은 치료로 간주되어야 한다.
드로타베린 염산염(80mg)과 파라세타몰(PCM) 500mg으로 치료된 경우의 급성 감염성 위장염이 있는 대상체의 복통이, PCM 단독으로 치료된 대상체의 복통과 비교하여 유의하게 감소했으며, 이는 급성 감염성 위장염과 관련된 복통의 개선을 위한 드로타베린 염산염(80mg)과 PCM(500mg)의 고정 용량 IR 조합의 효과를 입증한다.
다른 가능한 드로타베린과의 조합은 문헌에서 연구되었다:
WO2016075617에는 월경통 및 경련성 복통을 치료하기 위한 진통제 및 항경련제, 예를 들어 이부프로펜(400mg) 및 드로타베린(80mg)의 조합이 월경과 관련된 통증을 완화시키고 경련성 복통을 완화시키는 것이 개시되어 있다.
Zhu, J. 등(2017)에는 케토롤락, 디클로페낙 및 드로타베린의 병용 치료가 급성 신산통, 특히 중간 및 근위 요관 결석으로 인한 통증의 완화에 효과적이며, 이 치료는 구급 진통제의 사용의 감소와 관련이 있는 것이 개시되어 있다.
드로타베린과 함께 판매되는 이러한 모든 조합은 즉시 방출 제제로 사용 가능하며, 어떤 조합도 제어 방출 제제를 나타내지 않는다.
드로타베린의 제거, 반감기, 혈장 청소율, 신장 청소율 및 겉보기 부피와 같은 약물동태학적(pharmacokinetic) 파라미터는 약물 투여 경로의 영향을 받지 않는다(Bolaji OO 등, 1996). 즉시 방출(IR) 드로타베린 정제 80mg에 대한 약물동태학적 파라미터가 연구되어 있다. 신장 청소율은 총 혈장 청소율의 0.31 +/- 0.13%에 불과하기 때문에 약물은 주로 비신장 경로로 제거된다. 절대 생체이용률은 가변적이고 대상체에 따라 다르며, 평균 58.2 +/- 18.2%(평균 +/- SD)로 24.5% 내지 91% 범위였다. 이는 경구 투여 후 드로타베린 HCl의 생체이용률의 높은 변동이 약물에 대한 치료 반응에 있어서 상당한 개인간 차이를 야기한다는 것을 시사한다. 약물동태학 및 생체이용률 연구에서, 드로타베린은 빠른 흡수, 즉 80mg 농도의 IR 정제의 경구 투여 후 12분 내의 작용의 개시 및 거의 90%의 소장에서의 약물 흡수를 나타냈다. 제거 반감기는 7시간 내지 11.95시간이지만, 피크 혈장 레벨은 1시간 내지 3시간 후에 수득되었다. 보고된 드로타베린의 경구 LD50이 >1000mg/Kg이고 따라서 광범위한 치료 지수를 갖기 때문에, 드로타베린은 독성 연구에서 매우 안전한 것으로 보여졌다(Blasko G, 1996).
CN102149382는 유리(free) 형태 또는 염 형태의 드로타베린이 전립선 비대증, 비뇨기과 장애, 방광 기능 장애를 포함한 질병, 전립선 비대증과 관련되거나 관련되지 않은 하부 요로 증상, 요실금, 방광 출구 폐쇄, 간질성 방광염, 및 전립선 비대증과 관련되거나 관련되지 않은 과민성 방광을 개선 및/또는 치료하는데 도움이 된다는 것을 제공하며; 여기서 바람직한 드로타베린 염은 드로타베린 HCl이다. 제공된 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 경로에 의한 투여에 적합했으며, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 피내, 국소 또는 직장 투여를 위해 추가로 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 드로타베린 또는 이의 염의 중량을 기준으로 1중량% 내지 90중량%의 범위의 비율로 약제학적 첨가제(들)를 혼입함으로써 제조된다. 고체의 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 부형제의 예로는, 예를 들어 락토오스, 수크로오스, 전분, 활석, 셀룰로오스, 덱스트린, 카올린, 탄산 칼슘 등을 들 수 있다.
정제 형태의 고체 조성물을 제조할 때, 유효 성분은 부형제와 혼합된다. 정제는 수크로오스 또는 기타 적합한 재료로 코팅되거나, 연장 또는 지연된 활성을 갖고 소정량의 유효 성분을 연속적으로 방출하도록 처리될 수 있다. 젤라틴 캡슐 형태의 제제는 유효 성분을 희석제와 혼합하고, 수득된 혼합물을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 부음으로써 수득된다. 경구 투여용 액체 조성물의 제조를 위해, 물 또는 식물성 오일과 같은 종래의 불활성 희석제의 사용이 보고되어 있다. 액체 조성물은 불활성 희석제뿐만 아니라, 습윤제, 현탁 보조제(suspension aid), 감미료, 방향제, 착색제 및 방부제와 같은 보조제를 포함하는 것이 개시되어 있다. 수득된 액체 조성물은 젤라틴과 같은 흡수성 재료로 만들어진 캡슐에 채워질 수 있다. CN102149382 발명은 비경구 투여용 조성물, 즉 주사제 및 좌제의 제조에 사용되는 용매 또는 현탁 매체의 예를 제공하며, 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 올레인산 에틸, 레시틴 등을 들 수 있다. 좌제에 사용되는 원료의 예로는, 예를 들어 카카오 버터, 유화 카카오 버터, 라우르산 지질, 위텝솔을 들 수 있다. CN102149382의 조성물이 비경구 경로 또는 경구 경로로 인간에게 투여될 때, 드로타베린의 일용량은 15mg 내지 250mg 사이에서 달라지며; 바람직하게는 120mg 내지 240mg이다. 보다 바람직하게는, 드로타베린 HCl의 용량은 즉시 방출 제제로서 40mg 1일 1회 내지 6회, 또는 80mg 1일 1회 내지 3회이다. 드로타베린의 효과는 인간의 분리된 배뇨근에서의 유도된 수축 안정기에 대해 연구되었다. CN102149382는 드로타베린이 인간의 배뇨근 수축의 상당한 농도 의존적 이완을 유도한다는 것을 시사했다.
EP2709599 B1은 경구 투여용 드로타베린 HCl의 안정적인 즉시 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 문헌은 5%(w/w) 내지 30%(w/w)의 드로타베린 HCl; 적어도 60%(w/w)의 비이온성 친수성 계면활성제와 비이온성 소수성 계면활성제의 액체 혼합물(여기서, 비이온성 친수성 계면활성제는 폴리소르베이트 80이고 비이온성 소수성 계면활성제는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트이다)을 포함하는 경구 투여용 연질 캡슐 형태의 약제학적 조성물을 제공하며; 여기서 드로타베린 HCl 대 계면활성제의 액체 혼합물의 중량비는 1:3 내지 1:7이다. EP2709599 B1은 젤라틴 함유 제품의 가교 결합에 의한, 에이징 시 용해의 명백한 저하인 젤라틴 기반 조성물이 갖는 문제를 해결한다. 가교 결합은 펠리클(pellicle)이라고도 알려진, 부풀어오르고 매우 얇으며 질긴 고무질의 수불용성 막을 형성한다. 펠리클은 장벽으로 작용하여 약물의 방출을 제한한다. 드로타베린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물과 같은 약물은 젤라틴과 반응하여 가교를 유도하는 경향을 가지며 이 때문에 안정성 연구 시에 용해 저하의 가능성이 높다. EP2709599 B1은 젤라틴의 이러한 가교 결합이, 타르타르산, 시트르산 또는 이들의 조합과 같은 특정 약산을 글리신과 조합하여 젤라틴 껍질 제제 중량 기준으로 약 0.1% 내지 1.0%의 양으로 첨가함으로써 극복된다는 사실을 제공한다. 또한, 상기 문헌은 드로타베린 조성물과 함께 사용하기 위한 연질 젤라틴 캡슐을 구성하는데 사용하기 위한 바람직한 젤라틴 조성물이 젤라틴, 및 프로필렌 글리콜 및 소르비톨과 같은 가소제(들)를 포함한다는 사실을 제공한다. 상기 결과는 용해된 100%(w/w)의 드로타베린 HCl이 NoSpa® 정제의 경우 30분 후에, EP2709599 B1에 따른 조성물의 경우 45분 후에 방출되는 것을 나타낸다.
EP1200088A2는 안정화제로서의 하나 이상의 유기산 또는 소르브산 칼륨, 일반적으로 사용되는 약제학적 보조 재료 하나 이상과의 혼합물에서 유효 성분으로서 인산 코데인과 함께 선택적으로 파라세타몰 및 드로타베린 HCl을 포함하는 정제 형태의 진통제/해열제 즉시 방출 조성물에 관한 것이다. 일반적으로 사용되는 충전제 및 비히클은 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 글라이더, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 활석, 또한 분해를 촉진하는 물질, 예를 들어 폴리(비닐폴리-피롤리돈), 전분, 셀룰로오스 및 안료, 예를 들어 철(III)-옥사이드, 또는 유기 염료였다. EP1200088A2의 약제학적 조성물은 선택적으로 당류형 충전제 및 안정화제로서 유기산을 사용했다. EP1200088A2의 조성물에서 분해 생성물의 양은 가속 및 장기 안정성 테스트 조건에서도 오랜 시간이 지난 후에도 적은 것을 알 수 있었다. EP1200088A2에 따라 생성된 정제는 물리적 및 화학적 측면에서 모두 안정적인 것으로 보고되었다.
인도 특허 출원 1625/DEL/2006은 진경제 및 진통제 조성물로서 사용되는 두가지의 치료적 활성제를 함유하는 고체의 경구 즉시 방출 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 출원은 근육 경련과 관련된 염증성 질병이 있을 때마다, 드로타베린과 같은 진경제가 종종 항염증제와 함께 처방된다는 사실을 제공한다. 상기 출원에는 두 약물, 즉 케토롤락 트로메타민 및 드로타베린 HCl이 혼합물로서 제제로 제제화될 때 일정량의 분해를 겪는 것이 개시되어 있다. 상기 출원은 케토롤락과 드로타베린 사이의 접촉을 피하고, 2층 정제로서 고체의 경구 약제학적 조성물을 제제화함으로써 약물들 사이의 배합금기를 피했다. 고체 제제는 희석제(들), 결합제(들), 붕괴제(들), 활택제(glidant)(들) 및 윤활제(들) 중 하나 이상을 포함하는, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다.
RU2535049C1에는 안정화된 드로타베린 염산염의 제조 방법이 개시되어 있다. 드로타베린 염산염을 산화분해로부터 보호하기 위해, 드로타베린 염산염은 결정화를 위해 공급되는 드로타베린 염산염 중량의 최대 1.0% 양으로 시트르산 및 이의 나트륨염의 혼합물의 안정화제의 존재 하에 결정화된다. 상기 문헌에는 안정화제를 도입함으로써 드로타베린 염산염의 안정화 물질을 제조하는 방법이 개시되어 있으며, 안정화제는 용액으로부터 드로타베린 염산염의 재결정화 공정 동안 반응물에 도입되는 것을 특징으로 한다. RU2199308C1에는 용액에 아황산 나트륨, 에틸 알코올 등과 같은 안정화제를 도입함으로써 드로타베린 염산염의 안정화를 수행한다는 것이 개시되어 있다.
WO2019149917A1에는 하나의 제제로, 메타미졸, 드로타베린 및 카페인을 포함하는 즉시 방출 약제학적 조성물이 개시되어 있으며, 상기 조성물의 메타미졸은 메타미졸을 포함하는 과립 형태로 존재하고, 드로타베린 및 카페인은 과립 외부에 존재하는 것을 특징으로 한다. WO2019149917A1은 메타미졸, 드로타베린 및 카페인의 조합이 강력한 진통제 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 이러한 조합은 중증 및 지속적인 통증 및 발열의 경우에 사용할 수 있다는 사실을 제공한다. 또한, 진통제 물질(메타미졸)과 항경련제 물질(드로타베린)의 조합은 편두통, 월경, 산통 등의 동안에 발생하는 경련성 통증을 효과적으로 완화시킨다. 조성물의 세 번째 활성 물질(카페인)은 약물의 더 빠른 작용을 도우며 다른 물질(메타미졸 및 드로타베린)의 진통제 효과를 강화한다. 상기 인용된 모든 문헌은 즉시 방출 제제를 개시하고 있으며 이들 중 어느 것도 드로타베린의 제어 방출 제제와 관련된 것은 아니다.
Om Prakash 등, 2013에는 드로타베린을 함유하는 부유 약물 전달 시스템의 개발이 보고되어 있다. Om Prakash가 보고한 연구의 주요 목적은 24시간 초과의 총 부유 시간으로 위 체류 시간을 연장하는 드로타베린 HCl의 부유 정제를 개발하는 것이었다. 이 연구에는 또한 24시간의 약물 방출 프로파일을 보장하기 위한 기체 형성제로서 탄산 나트륨 및 시트르산과 함께 친수성(HPMC) 및 소수성(카보폴-934P) 중합체의 조합을 필수 구성요소로서 사용하는 것이 개시되어 있다. 이 연구에 따른 제제는 8시간에 약 50%의 약물 방출; 16시간에 75%의 약물 방출 및 24시간에 약 99%의 용해로 매우 느린 용해를 나타낸다. 이는 연구 논문일 뿐 산업상 이용 가능성은 없는 것으로 보인다. 이 연구 논문의 목적은 위 체류 시간을 늘리는 것이었으며, 실행 가능한 제어 방출 제제의 개시는 없다. 이러한 선행 기술의 교시에 기초하여, 당업자는 12시간 내지 24시간의 제어 방출 프로파일을 갖는 드로타베린의 제제를 개발할 수 없다.
드로타베린 HCl은 산화에 매우 약하다. 이는 중성 또는 알칼리성 매체에서 드로타베랄딘(Drotaveraldine)으로의 산화분해에 의해 산화분해를 겪는 반면, 빛에 노출되면 분자가 탈수소화에 의해 퍼파린(perparin)으로 분해된 다음 퍼파랄딘(perparaldin)으로 분해된다.
화합성 연구에서, 드로타베린 염산염 고체 약제학적 조성물의 화학적 안정성은 타정 부형제, 과립 및 정제의 수분 함량 및 조성물의 화학적 성질에 의해 크게 영향을 받는 것이 밝혀졌다. 이용 가능한 선행 기술은 화학적으로 안정적인 드로타베린의 제어 방출 제제를 제조하기 위한 어떠한 단서도 제공하지 않았다.
드로타베린 HCl과, 스테아르산 마그네슘(타정에 널리 사용된다)과 같은 여러 타정 부형제와의 상호작용이 연구되어 있으며, 드로타베린 HCl의 분해는 특히 수분의 존재 하에 알칼리 가수분해에 의해 크게 향상되는 것이 밝혀졌다. 또한, 드로타베린 염산염의 화학적 불안정성은 제제의 pH에 의해 크게 영향을 받고, 분해율은 스테아르산 마그네슘의 존재 하에 크게 향상되었다. 본 발명의 개별된 제제는 놀랍게도 스테아르산 마그네슘의 존재 하에서도 양호한 안정성을 나타내고, 따라서 선행 기술에서 보고된 바와 같이 스테아르산 마그네슘을 첨가하는 한계를 성공적으로 극복했다.
또한, 완제품에서 드로타베린 HCl의 분해를 최소화하기 위해 수분 함량 레벨을 제어할 필요가 있다. 또한, 산소에 민감한 드로타베린 HCl 또는 유사한 유형의 약물 분자는 캡슐화 또는 특수 코팅이 필요할 수 있으며, 또는 보관 수명을 더욱 향상시키기 위해 완제품 1차 포장에서 불활성 기체, 예를 들어 질소 등이 있는 미세 환경이 필요할 수도 있다.
아마도 산화분해 및 가수분해에 대한 드로타베린의 매우 높은 감수성 및 기타 이유로 인해, 드로타베린의 제어 방출(CR) 제제가 가능하거나 실현 가능한 것으로 간주되지 않았었다.
모든 약물 전달 시스템의 목표는 원하는 약물 농도를 달성한 후에 유지하기 위해 신체에 치료량의 약물을 제공하는 것이다. 환자가 여러 번 투여할 필요가 없기 때문에 일관된 장기간의 약물 전달은 환자 순응도를 높인다. 제어 방출 제제는 또한 약물 농도의 위험한 스파이크와 관련된 부작용이 감소하므로 보다 안전하다. 따라서, 보다 적은 투여 빈도, 바람직하게는 1일 1회 투여량을 갖는 CR 제제가 필요하다. 특히, 신속한 작용 개시를 보장하면서 약물의 제어 방출을 제공하는 드로타베린의 경구 제제가 당업계에 필요하다. 본 발명은 1회 섭취 가능한 정제 또는 캡슐로부터 약물을 방출하여 하루 동안 약물을 방출하는 드로타베린 또는 이의 염의 CR 제제를 제공한다.
본 발명의 개발된 제제의 실시형태 중 하나는 즉각적이고 지속적인 통증 완화를 위한 '즉각적이고 장기적인' 방출부의 성공적인 통합과 함께 '2상 방출 프로파일'을 나타낸다.
Bolaji OO, Onyeji CO, Ogundaini AO, Olugbade TA, Ogunbona FA. Pharmacokinetics and bioavailability of Drotaverine in humans. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1996; Jul-Sep; 21(3):217-21. Blasko G. Pharmacology, mechanism of action and clinical significance of a convenient antispasmodic agent: Drotaverine. J Am Med Assoc Ind. Physicians' Update 1998; 1:63-9. Om Prakash, S Saraf, M Rahman, Neeraj Agnihotri, and Vinay Pathak. Formulation and Evaluation of Floating Drotaverine Hydrochloride Tablets Using Factorial Design. Res J Pharm, Bio and Chem Sci, 2003; Oct-Dec; 4(4): 546-555. Zhu, J. & Cao, Y. & Yu, M.-L & Liu, C. & He, W. & Zeng, B. & Li, J. Efficacy and safety of combination therapy with Drotaverine and ketorolac versus ketorolac monotherapy for acute renal colic: A retrospective study of 322 patients. International Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2017; 10; 3454-3461.
일 실시형태에서, 본 발명은 드로타베린 또는 이의 염 또는 유사한 활성제(산화분해 및 가수분해 경향이 있는 것)의 제어 방출 제제를 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 드로타베린 또는 이의 염 또는 유사한 활성제(산화분해 및 가수분해 경향이 있는 것)의 안정적인 제제를 1일(약 12시간 내지 24시간) 1회 또는 2회 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 선행 기술의 제제와 비교하여 보다 균일하고 예측 가능한 경구 생체이용률을 갖는 드로타베린 또는 이의 염의 안정적인 제어 방출 제제를 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 드로타베린 또는 이의 염 또는 유사한 활성제(산화분해 및 가수분해 경향이 있는 것)의 제어 방출 제제의 제조 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제어 방출 제제를 투여함으로써, 평활근의 경련 상태를 특징으로 하는 위장 장애, 담도 장애, 비뇨기과 장애 및/또는 부인과 장애의 증상의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 중요한 양태에서, 본 발명은 산성화제 및 중합체를 사용하여 1일 1회 또는 2회의 투여량으로 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 안정적인 CR 제제(들)를 제공한다. 선택된 중합체는 약물 방출의 제어에 있어서 유연성을 보장하는 서로 상이한 친수성, 소수성, 팽윤, 침식 및 pH 의존 용해도 특성을 갖는다. 개발된 CR 제제는 다층의, 다중 코팅된 정제 또는 캡슐 형태로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 드로타베린 CR 제제는 1일 1회 복용될 수 있고, 이는 보다 양호한 환자 편의 및 순응도를 야기한다. 이들은 단층, 2층 또는 3층 정제 또는 다중 코팅된 미니정제, 또는 MUPS(다중 유닛 펠릿 시스템, Multiple-Unit Pellet System) 정제로서 압축되거나 캡슐에 채워진 비드 또는 펠릿으로서 제제화될 수 있다. 사용된 캡슐 껍질은 젤라틴 또는 비젤라틴 기반의 물질일 수 있다.
정제 제제에 대한 다양한 파라미터를 확인하기 위해, IR층 및 CR(제어 방출)층에 대한 시험이 착수되었다. IR층 및 CR층을 모두 갖는 최상의 프로토타입 제제는 그 용해 프로파일을 기반으로 선택되었다. 다양한 농도의 초붕괴제, 즉 전분 글리콜산 나트륨(Sodium Starch Glycolate), 크로스카멜로오스 나트륨(Croscarmellose Sodium), 및 크로스포비돈(Crospovidone)을 단독으로 또는 조합하여 사용해서 IR층 약물 방출을 향상시키고, 서로 다른 등급의 중합체를 단독으로 또는 서로 다른 농도에서 조합하여 CR층을 개발하는데 사용했다.
경구 섭취는 투여의 용이함, 높은 환자 순응도, 비용 효율성, 최소 무균 제약, 및 제제 설계의 유연성으로 인해 가장 편리하고 일반적으로 사용되는 약물 전달 경로이다. 드로타베린은 경구 투여 후 12분 이내에 통증 완화를 시작하는 빠른 작용 개시를 갖는다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법의 이점은 경구로 투여될 때에 IR 정제와 비교하여 드로타베린 약물 전달의 약물 방출 속도 프로파일을 수정함으로써 질병 관리를 개선하는 것이다. 이는 차례로 1일 3회에서 1일 1회 또는 2회로 투여 빈도를 줄일 것이고, 이는 보다 큰 편의성 및 보다 양호한 환자 순응도를 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 드로타베린 CR 제제는 12시간 내지 24시간 동안 혈류에서 균일하며 치료적으로 효과적인 예측 가능한 혈장 농도 레벨을 보장함으로써, IR 정제 약물 치료에서 일반적으로 관찰되는 약물 혈장 레벨의 변동을 피한다. 1일 1회 제어 방출 제제는 또한 환자의 알약 부담(pill burden)을 줄인다. 본 발명에 의해 제공되는 드로타베린 또는 이의 염의 CR 제제는, 충분한 양의 약물이 즉시 방출 제제와 유사한 혈장 레벨을 달성하기 위해 1시간 내에 즉시 방출되고, 나머지 약물이 치료 범위(therapeutic window) 내에서 약물 농도를 유지하기 위해 24시간 동안 점진적으로 방출되는 방법으로 설계된다. 따라서, 본 발명의 제제는 드로타베린 또는 이의 염의 신속하고 지속적인 방출을 보장한다. 본 발명의 드로타베린 CR 제제는 즉시 방출 제제와 비교하여 간소화된 투여 일정으로 인해 감소된 부작용으로 혈장 수준의 변동을 피함으로써 환자 순응도를 향상시킨다.
본 발명은 드로타베린 또는 이의 염 또는 유사한 항경련제의 CR 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 드로타베린 또는 이의 염, 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하여 경구 투여될 때에 장기간(예를 들어, 12시간 내지 24시간)에 걸쳐 제어 방출(CR) 방식으로 제제가 드로타베린 또는 이의 염을 방출한다. 명세서 전체에 걸쳐 사용된 "제어 방출"이라는 용어는 어떤 방식으로든 유효 성분의 방출을 변경하는 그 제제, 매트릭스, 입자, 코팅, 부분 또는 조성물에 적용되어야 한다. 제어 방출의 유형에는 변형, 연장, 지속, 확장, 지연 등이 포함된다.
일부 양태에서, 본 발명은 혈장 레벨의 변동을 피하고, 알약 부담 및 부작용을 감소시키며, 단순화된 투여 일정을 촉진함으로써 환자 순응도를 향상시키는 드로타베린 또는 이의 염의 1일 1회 또는 2회의 제어 방출 제제에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 제제는 투여 후 1시간 내에 즉시 충분한 양의 드로타베린 또는 이의 염을 방출하여 종래의 IR 제제와 유사한 혈장 레벨을 달성함으로써, 최소 유효 농도(MEC)를 신속하게 달성한다. 그 후, 약물은 치료 범위 내의 약물 농도, 즉 MEC를 유지하기 위해 12시간 내지 24시간 동안 점진적으로 방출된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 CR 제제는 중합체, 즉 하이프로멜로오스(Hypromellose), 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 또는 이의 염, 에틸 셀룰로오스, 카보머, 메타크릴산, 폴리에틸렌 옥사이드(비이온성 중합체) 단독 또는 조합, 압축 정제의 필름 코팅을 위한 아크릴 공중합체 및 기타 타정 부형테 및 상기 리스트로부터의 임의의 하나 이상의 중합체를 사용한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 CR 제제는 또한 산성화제를 함유한다. 산성화제는, 예를 들어 시트르산, 푸마르산, 젖산, 말레산, 말산 및 타르타르산 단독 또는 조합으로부터 선택될 수 있다.
CR 제제는 충전제, 유동조제(flow aid), 윤활제를 포함한 기타 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함해도 된다. 개발된 제제의 추가 성분으로는 안정화제, 예를 들어 산성화제, 항산화제 등을 들 수 있다.
또한, 드로타베린 HCl 또는 산소에 민감한 유사한 유형의 약물 분자는 캡슐화 또는 특수 코팅이 필요할 수 있으며, 보관 수명을 더욱 향상시키기 위해 완제품 1차 포장에 불활성 기체, 예를 들어 질소 등이 있는 미세 환경이 필요할 수도 있다. 산화분해되기 쉬운 약물의 적합한 예는 드로타베린, 메베베린(Mebeverine), 알레바린(Alevarine), 파파베린 및 그 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
제어 방출(CR) 제제는 약물을 체내에 전달하여 유효 성분의 치료적으로 유효한 혈액 레벨을 설정하고, 일단 혈액 레벨이 달성되면 신체가 약물을 제거하기 때문에 동일한 속도로 약물을 체내에 전달함으로써 장기간 일정한 혈액 레벨을 계속 유지한다. 즉시 방출 제제와 관련된 혈액 레벨의 유효 성분의 최고점 및 최저점을 피함으로써, 제어 약물 전달 시스템은 역효과 또는 부작용의 발생률을 낮춘다. 또한, 제어 약물 전달 시스템은 투여 빈도를 줄여 투여 및 특정 투여 요법에 대한 순응도의 측면에서 환자에게 편의를 제공한다.
본 발명은 또한 신속한 치료 효과를 내기 위해 혈류에서 약물, 드로타베린의 충분한 농도를 허용하는 빠른(즉시) 방출부, 및 치료 효과를 유지하는 느린(제어) 방출부를 갖는 드로타베린용 CR 제제를 설명한다. 따라서, 일부 양태에서, 본 발명은, 투여 후 약 1시간 내에 충분한 양의 약물이 방출되어 특시 방출 제제와 유사한 최소 유효 농도(MEC) 레벨을 달성하고, 나머지 약물은 1일 1회 또는 2회 약물 전달 제제로서 치료 효과를 달성하기 위해 약 12시간 내지 24시간에 걸쳐 방출되도록 하는 드로타베린 또는 이의 염의 제어 방출 제제를 제공한다.
또한, 일부 양태에서, 본 발명의 드로타베린 또는 이의 염의 제어 방출 제제의 제조 방법을 제공한다. 또한, 일부 양태에서, 본 발명은 대상체에서 평활근의 경련 상태를 특징으로 하는 위장 장애, 담도 장애, 비뇨기과 장애 및/또는 부인과 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위한 드로타베린 또는 이의 염의 제어 방출 제제를 추가로 제공한다.
본 발명의 실시형태를 다음과 같이 제공한다:
본 발명의 일 실시형태는 드로타베린 또는 이의 염, 중합체 또는 중합체들의 혼합물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제어 방출 제제로서, 여기서 상기 제제는 적어도 하나의 산성화제 및 0중량% 내지 10중량%의 항산화제를 포함하는 것을 개시한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 제제가 약 10mg 내지 약 300mg의 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 제제가 제제의 15%(w/w) 내지 60%(w/w)의 범위에서 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 제제의 드로타베린 염이 드로타베린 염산염인 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 제제의 적어도 하나의 산성화제가 시트르산, 푸마르산, 젖산, 말레산, 말산, 타르타르산, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 개시한다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 중합체 또는 중합체들의 혼합물이 하이프로멜로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 또는 이들의 염, 에틸 셀룰로오스, 카보머, 메타크릴산, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 개시한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 중합체가 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)인 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 중합체 또는 중합체들의 혼합물이 약 100cP 내지 150,000cP 범위의 겉보기 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이고, 선택적으로 상기 중합체 또는 중합체들의 혼합물이 K100, K4M, K15M, K100M, E4M, E10M, 메토셀(Methocel) K100M CR, 또는 이들의 조합인 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 제제가 제제의 05%(w/w) 내지 30%(w/w)의 범위에서 제어 방출 중합체를 포함하는 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 검(gum), 충전제, 유동조제, 윤활제(lubricant), 붕괴제, 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제(glidant), 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 개시한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 제제에서, 검이 크산탄검, 카라야검, 로커스트콩검, 알긴산, 알긴산 나트륨, 아크릴 중합체, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 희석제가 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 인산 이칼슘, 전분, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 결합제가 전분, 폴리비닐피롤리돈, 천연 검 또는 합성 검, 셀룰로오스 중합체, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 윤활제 및 활택제가 활석, 콜로이드성 이산화 규소, 스테아르산 마그네슘, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 붕괴제가 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 개시한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 제제가 경구 전달용인 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 제제가 정제, 미니정제, MUPS(다중 유닛 펠릿 시스템) 정제 또는 캡슐인 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 제제가, 캡슐에 채워지거나 정제로 압축될 수 있는, 단층이거나 2층이거나 다층이거나 코팅되거나 코팅되지 않거나 또는 다중 코팅된 펠릿, 과립, 또는 비드의 형태인 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 제제가 제어 방출부 및 즉시 방출부를 포함하는 것을 개시한다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 제제가 선택적으로 기능적 또는 비기능적 코팅을 포함하는 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 정제 또는 캡슐이 습식 과립화, 건식 과립화/슬러깅(slugging) 또는 직접 압축 공정에 의해 제조되는 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 캡슐이 젤라틴 또는 비젤라틴 기반 물질에 의해 제조되는 껍질을 포함하는 것을 개시한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 제제가 적어도 24시간 동안 드로타베린 또는 이의 염을 방출하는 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 제제가 약 1시간 내에 즉시 방출 제제와 유사한, 대상체의 혈장에서의 최소 유효 농도를 유도하고, 나머지 약물이 약 12시간 내지 24시간의 기간에 걸쳐 점진적으로 방출되어 드로타베린의 치료 범위 내에서 약물 농도를 유지하는 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 제제가, 약 1시간 후에 25% 내지 40%, 약 2시간 후에 30% 내지 50%, 약 4시간 후에 40% 내지 65%, 약 8시간 후에 60% 내지 85%, 및 약 16시간 후에 약 85% 이상의 시험관내(in vitro) 용해 방출 프로파일을 갖는 것을 개시한다.
본 발명의 일실시형태는 드로타베린 또는 이의 염, 중합체 또는 중합체들의 혼합물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제어 방출 제제를 개시한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 제제가 약 10mg 내지 약 300mg의 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 제제가 제제의 15%(w/w) 내지 60%(w/w)의 범위에서 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 제제의 드로타베린 염이 드로타베린 염산염인 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 제제의 중합체 또는 중합체들의 혼합물이 하이프로멜로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 또는 이의 염, 에틸 셀룰로오스, 카보머, 메타크릴산, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 제제의 중합체 또는 중합체들의 혼합물이 약 100cP 내지 150,000cP 범위의 겉보기 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이고, 여기서 선택적으로 상기 중합체 또는 중합체들의 혼합물이 K100, K4M, K15M, K100M, E4M, E10M, Methocel K100M CR, 또는 이들의 조합인 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 제제가 제제의 05%(w/w) 내지 30%(w/w)의 범위에서 제어 방출 중합체를 포함하는 것을 개시한다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 제제의 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 검, 충전제, 유동조제, 윤활제, 붕괴제, 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 개시한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 제제에서, 검이 크산탄검, 카라야검, 로커스트콩검, 알긴산, 알긴산 나트륨, 아크릴 중합체, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 희석제가 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 인산 이칼슘, 전분, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 결합제가 전분, 폴리비닐피롤리돈, 천연 검 또는 합성 검, 셀룰로오스 중합체, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 윤활제 및 활택제가 활석, 콜로이드성 이산화 규소, 스테아르산 마그네슘, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 붕괴제가 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 개시한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 제제가 경구 전달용인 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 제제가 정제, 미니정제, MUPS(다중 유닛 펠릿 시스템) 정제 또는 캡슐인 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 제제가, 캡슐에 채워지거나 정제로 압축될 수 있는, 단층이거나 2층이거나 다층이거나 코팅되거나 코팅되지 않거나 또는 다중 코팅된 펠릿, 과립, 또는 비드의 형태인 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 제제가 제어 방출부 및 즉시 방출부를 포함하는 것을 개시한다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 제제가 선택적으로 기능적 또는 비기능적 코팅을 포함하는 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 제제가 약 1시간 내에 즉시 방출 제제와 유사한, 대상체의 혈장에서의 최소 유효 농도를 유도하고, 나머지 약물이 약 12시간 내지 24시간의 기간에 걸쳐 점진적으로 방출되어 드로타베린의 치료 범위 내에서 약물 농도를 유지하는 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 제제가, 약 1시간 후에 25% 내지 40%, 약 2시간 후에 30% 내지 50%, 약 4시간 후에 40% 내지 65%, 약 8시간 후에 60% 내지 85%, 및 약 16시간 후에 약 85% 이상의 시험관내 용해 방출 프로파일을 갖는 것을 개시한다.
본 발명의 일 실시형태는, 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 단층 제어 방출 정제의 제조 방법으로서, 상기 방법이
(a) 드로타베린 또는 이의 염을 산성화제, 중합체 및 부형제와 체질(sieving) 및 건식 혼합하여 약물-부형제 혼합물을 수득하는 단계;
(b) 과립외(extra-granular) 성분을 약물-부형제 혼합물과 체질 및 혼합하여 제제를 수득하는 단계;
(c) 제제를 압축하여 정제를 형성하는 단계
를 포함하는 것을 개시한다.
본 발명의 일 실시형태는, 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 단층 또는 다층 정제의 제조 방법으로서, 상기 방법이
(a) 드로타베린 또는 이의 염을 산성화제, 중합체 및 부형제와 체질 및 건식 혼합하여 건조 혼합물을 수득하는 단계;
(b) 건조 혼합물을, 적어도 폴리비닐피롤리돈 및 이소프로필 알코올을 포함하는 결합제 용액으로 과립화하여 과립을 수득하는 단계;
(c) 과립을 건조시켜 건조된 과립의 원하는 건조 감량(Loss-on Drying)을 수득하는 단계;
(d) 건조된 과립을 밀링(milling)한 후에 체질하여 특정 크기의 과립을 수득하는 단계;
(e) 과립외 성분을 체질한 후에 특정 크기의 과립과 혼합하여 제제를 수득하는 단계; 및
(f) 제제를 압축하여 정제를 형성하는 단계
를 포함하는 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 단층 또는 다층 정제의 제조 방법이 정제를 하나 이상의 기능적 또는 비기능적 코팅으로 코팅하는 단계를 더 포함하는 것을 개시한다.
본 발명의 일 실시형태는, 본 발명의 필요로 하는 대상체에 있어서 평활근의 경련 상태를 특징으로 하는 위장 장애, 담도 장애, 비뇨기과 장애 및 부인과 장애의 적어도 하나의 증상, 예를 들어 과민성 대장 증후군, 담석산통, 담낭 결석증, 담낭염, 담관염, 신산통, 신장 결석증, 요관 결석증, 신우염, 방광염, 월경통, 절박유산 또는 자궁 파상풍의 치료 방법으로서, 상기 방법이 제제를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 개시한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에 있어서 평활근의 경련 상태를 특징으로 하는 위장 장애, 담도 장애, 비뇨기과 장애 및 부인과 장애의 적어도 하나의 증상의 치료 방법으로서, 상기 방법이 제제를 대상체에 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 제제는 정제 또는 캡슐 형태의, 단층이거나 2층이거나 다층이거나 코팅되거나 코팅되지 않거나 또는 다중 코팅된 펠릿, 비드, 또는 과립으로서 투여되는 것을 개시한다.
본 발명의 일 실시형태는, 대상체에 있어서 평활근의 경련 상태를 특징으로 하는 위장 장애, 담도 장애, 비뇨기과 장애 및 부인과 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위한 본 발명의 제제의 용도로서, 상기 용도가 제제를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 개시한다.
도 1은 본 발명에 따라 제조된 드로타베린 염산염의 CR 제제의 대표적인 방출 속도 프로파일을 나타낸다. 용해 프로파일은 시간(단위 hours)에 대한 드로타베린 염산염의 약물 방출%로 나타내어진다.
신제품 개발에 도움이 되는 특정 제제 약물 전달을 만족시키기 위한 응용 전문 지식과 함께 CR 약물 전달 제제/시스템에 대한 대규모의 중합체 포트폴리오를 사용할 수 있다. 제어 방출 중합체는 하나 이상의 하이프로멜로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 또는 이의 염이어도 되고, 에틸 셀룰로오스, 카보머, 메타크릴산 및 폴리에틸렌 옥사이드(비이온성 중합체)는 다양한 약제학적 등급으로 이용 가능하며, 다양한 제제 및 가공 방법에 대해 다양한 CR 특성을 제공한다. 분자량 및 화학적 치환의 변화는 제제 성능을 최적화하는 수많은 방법을 제공한다. 각 범위는 기본적으로 서로 다른 친수성, 소수성, 습윤성, pH 의존 용해도, 팽창 및 침식 특성을 가져서 주요 방출 메커니즘을 유연하게 제어할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 CR 제제는 산성화제를 함유한다. 산성화제는, 예를 들어 시트르산, 푸마르산, 젖산, 말레산, 말산 및 타르타르산, 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 CR 제제는 드로타베린 또는 이의 염, 하나 이상의 친수성 중합체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하여 경구 투여될 때에 제제가 장기간에 걸쳐 CR 방식으로 드로타베린을 방출한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제제는, 약 75rpm에서 약 1000ml, 0.1N HCl(pH 1.2)로 약 37±0.5℃에서 USP II법을 사용하여 측정할 때, 약 1시간 후에 약 25% 내지 약 40%가 방출, 약 2시간 후에 약 30% 내지 약 50%가 방출, 약 4시간 후에 약 40% 내지 약 65%가 방출, 약 8시간 후에 약 60% 내지 약 85%가 방출, 약 16시간 후에 약 85% 이상이 방출되도록, 드로타베린 또는 이의 염의 시험관내 용해 프로파일을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 제제는 신속한 치료 효과를 내기 위해 혈류내 약물의 충분한 농도를 허용하는 충분한 양의 드로타베린 약물을 방출하고, 그 후 약 16시간 동안 균일하고 느린 약물 방출을 제공한 후에 약 24시간 동안 그 효과를 유지한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명은 약 1시간 내에 약 20%의 약물을 방출하고, 그 후 약 80%의 나머지가 방출되어 약 24시간 동안 치료 작용을 보장하는 변형 방출 제제를 1일 1회 또는 2회 약물 전달 제제로서 제공한다.
일부 실시형태에서, 경구 제어 방출 제제는 저분자량 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)의 중합체를 단독으로, 또는 비이온성 중합체 및 기타 타정 부형제 및 임의의 하나 이상의 장용 중합체와 함께 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)와의 조합으로 포함한다.
따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명의 CR 제제는 이하를 포함한다:
· 약 10mg 내지 약 300mg, 예를 들어 약 40mg 내지 약 240mg의 범위의 드로타베린 또는 이의 염. 드로타베린은 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 투여에 적합한 양으로 존재한다.
· 산화분해에 민감하다는 점에서 유사한 유형의 약물 분자인 하나 이상의 유효 성분. 산화분해되기 쉬운 약물의 비제한적인 예로는 드로타베린, 메베베린, 알레바린, 파파베린 및 그 약제학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있다.
· 붕괴제/초붕괴제, 즉 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 및 크로스포비돈은 IR층 약물 방출을 개선하기 위해 단독으로 또는 조합하여 선택될 수 있다.
· 에틸렌 옥사이드의 비이온성 동종중합체로서의 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)(CAS 등록 번호 25322-68-3). PEO는 화학적으로 폴리에틸렌 글리콜과 유사하지만, 100,000 내지 7,000,000g/mol의 범위의 고분자량을 갖는다. 약제학적 등급의 PEO는 비이온성, 고팽윤성, 친수성 및 열가소성 거동과 같은 고유한 특성을 가질 수 있다. PEO는 위장관을 통해 흡수되지 않는 안전한 무독성 중합체이다. PEO는 경구용 정제당 약 543.9mg의 IID(불유효 성분 데이터베이스, Inactive Ingredient Database) 한도를 갖는다.
· "친수성 제어 방출 중합체"는, 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스로부터 선택되는 하나 이상의 셀룰로오스 유도체; 및 크산탄검, 카라야검, 로커스트콩검, 알긴산 및 알긴산 나트륨, 및 아크릴 중합체로부터 선택될 수 있다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는, 예를 들어 특정 겉보기 점도, 예를 들어 K100, K4M, K15M, K100M, E4M, E10M과 같이 약 100cP 내지 150,000cP(20℃에서 수중 2%) 범위의 점도; Methocel® K100M CR과 같이 80000cP 내지 120,000cP(20℃에서 수중 2%) 범위의 점도를 갖는 Methocel® 프리미엄 제품 등급과 같은 상업적으로 이용 가능한 제품이어도 된다. 드로타베린 또는 이의 염의 단위 용량당 친수성 중합체의 양이 제제의 방출 특성에 중요한 역할을 하는 것이 관찰되었다. 친수성 제어 방출 중합체의 양은 제제의 단위 중량당 약 05%w/w 내지 30%w/w의 범위이어도 된다.
· 제제는 하나 이상의 친수성 중합체의 조합과 함께 소수성 중합체를 포함하는 다른 방출 지연제를 함유해도 된다. 그러나, 친수성 중합체 단독은 또한 본 명세서에 개시된 제제에 의해 달성되는 바람직한 특징을 갖는 제어 방출 제제를 수득하기 위해 사용될 수 있다.
· 제어 방출 제제는 또한, 예를 들어 희석제, 결합제, 윤활제 및 활택제 중 하나 이상으로부터 선택되는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"를 함유해도 된다.
· 희석제는, 예를 들어 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 인산 이칼슘 및 전분 중 하나 이상으로부터 선택되어도 된다.
· 결합제는, 예를 들어 전분, 폴리비닐피롤리돈, 천연 검 또는 합성 검, 및 셀룰로오스 중합체 중 하나 이상으로부터 선택되어도 된다.
· 윤활제 및 활택제는, 예를 들어 활석, 콜로이드성 이산화 규소 및 스테아르산 마그네슘 중 하나 이상으로부터 선택되어도 된다.
· 드로타베린 염산염을 산화분해로부터 보호하기 위해, 개발된 제제는 산성화제를 함유한다.
· 산성화제는, 예를 들어 시트르산, 푸마르산, 젖산, 말레산, 말산 및 타르타르산 단독 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
· 항산화제는, 예를 들어 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 메타중아황산 나트륨, 티오황산 나트륨, 갈산 프로필, 아스코르브산 및 시스테인 단독 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 드로타베린 또는 이의 염의 CR 제제는 정제, 비드, 펠릿 또는 캡슐의 형태로 수득될 수 있다. 정제는 비코팅 정제, 코팅 정제 또는 미니정제일 수 있다. 예를 들어, CR 제제는 기능적 또는 비기능적 코팅이 있거나 없는, 단층 매트릭스 정제, 또는 2층, 3층 또는 다층 정제일 수 있다. 기능적 필름 코팅은 고체 경구 제제(예를 들어 정제, 캡슐, 과립 또는 펠릿)의 API(유효 약제학적 성분, active pharmaceutical ingredient)의 약물 방출에 직접적인 영향을 미치는 코팅이며, 그 예로는 가용성 중합체를 갖는 에틸 셀룰로오스 분산제 또는 수용성 성분을 갖는 장용성 중합체 기반 분산제를 들 수 있다. 반면, 비기능적 필름 코팅은 API의 약물 방출에 직접적인 영향을 미치지 않는다. 그 예로는 드로타베린과 같은 쓴 맛이 나는 약물의 제품 수용성을 향상시키기 위해 향이 있거나 없는 HPMC 기반의 필름 코팅 분산제를 들 수 있다. 정제는 습식 과립화, 건식 과립화/슬러깅, 또는 직접 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
투입 원료는 드로타베린 염산염의 분해를 일으키는데 해로울 수 있는, 최소 레벨의 자유수를 보장하도록 선택된다. 연구에 필요한 제조 공정, 특히 습식 과립화 공정을 수행하여 최종 의약품의 잔류 수분 함량 레벨을 조정할 수 있다.
일부 실시형태에서, 압축 정제는 적합한 필릅 형성 조성물로 코팅될 수 있다.
당업계에 알려진 드로타베린 IR 정제의 특징에 기반하여, 드로타베린의 '1일 1회 제제'에 대한 생체이용률 및 약물동태학적 특성을 나타내는, 이론적이지만 지금까지 충족되지 않은 약물 방출 패턴은 다음과 같다:
Figure pct00002
본 발명의 발명자들은 CR 중합체, 충전제 및 기타 약제학적 보조 성분 중 하나 또는 이들의 조합을 포함하는 여러 제제 시험을 수행하였고, 건식 및 습식 과립화 제조 공정을 시도하여 상술한 드로타베린 또는 이의 염의 CR 제제에 도달했다. 초기 실험은 단층 및 2층 정제 제제로 수행되었다. 그러나, 여러 시도를 실행했음에도 불구하고, 단층 정제의 경우 다음의 표 1 및 표 2, 2층 정제의 경우 표 3 및 표 4에서 명백한 이론적 방출 패턴에 따라 방출 프로파일을 제어하는 것이 정말 어려웠다.
서로 다른 제조 공정으로 제조된 단층 정제 제제
배치 번호 DTV-01 DTV-02 DTV-03 DTV-04 DTV-05 DTV-09
제조 공정 슬러깅 (DG) 슬러깅 (DG) 슬러깅 (DG) 습식 과립화 (IPA) 습식 과립화 (IPA) 습식 과립화 (IPA)
재료 퍼센트 (%) 　 　 　 　 　
드로타베린 염산염 26.7 26.7 26.7 26.7 26.7 53.3
Polyox WSR 303 　 50 45 　 15 　
메토셀 HPMC K 15 M - - - 　 15 10
Polyox WSR 301 　 　 　 20 　 14.9
MCC 45 - 10 23.3 18.3 11.1
메토셀 HPMC K 100M 27.3 22.3 17.3 20 15 　
PVP K-30 　 　 　 4 4 6
IPA 　 　 　 　 　 　
MCC 　 　 　 5 5 3.3
콜로이드성 이산화 규소 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.7
윤활제 　 　 　 　 　 　
스테아르산 마그네슘 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.7
표 1의 단층 정제 제제의 용해 방출 프로파일
용해 방출 프로파일
시간
(표적 방출)		 % % % % % %
배치 번호 DTV-01 DTV-02 DTV-03 DTV-04 DTV-05 DTV-09
1시간 (25-40%) 7 5 6 6 6 10
2시간 (30-50%) 12 8 9 11 10 18
4시간 (40-65%) 26 18 16 23 19 38
8시간 (60-85%) 61 40 40 54 37 73
16시간 (85% 이상) 100 100 100 100 100 100
2층 정제 제제
구성 성분 배치 번호 (% w/w)
DTV-15 DTV-42 DTV-45 DTV-56 DTV-57
약물 36 40 40 40 40
CR 중합체 45 36 22.5 13 29
충전제 14 15 26 37 21
결합제 4.7 5 6 5 4
유동조제 0.5 1 1 1 1
붕괴제 - 1 1.5 3 3
안정화제 - 2 3 1 2
착색제 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
표 3의 2층 정제 제제의 용해 방출 프로파일
시간
(hours)		 표적 방출 범위 (%) (%) (%) (%) (%) (%)
배치 번호 DTV-15 DTV-42 DTV-45 DTV-56 DTV-57
1 25-40 36 24 25 20 20
2 30-50 45 40 39 33 32
4 40-65 59 41 47 45 41
8 60-85 93 51 53 63 59
16 NLT 85% 100 66 70 86 84
이어서, 이러한 시험 배치 정제 중 일부가 가속 안정성 조건에 노출되었고, 불순물 프로파일링에 대해 평가되었다. CR 제제의 화학적 분해 특성을 이해하기 위해, 프로토타입의 제제는 '강제 분해 연구(forced degradation study)'에 노출되었으며, 결과는 하기 표 5에 나와 있다. 가속 조건에 노출된 샘플에 대해 거의 2 내지 3% w/w의 레벨에서 미지의 불순물이 있는 것이 관찰되었다. 따라서, 원하는 프로파일을 갖는 안정적인 CR 제제를 개발하기 위해, 드로타베린 약물 특성의 사전 제제(pre-formulation) 연구는 용해성, 용해도, 분석 및 관련 물질 파라미터, 및 약물 안정성 특징 등과 같은 주요 물리화학적 특성의 일부를 결정하기 위해 수행되었다.
'강제/가속 분해 연구'에 노출된, 제안된 CR 제제의 화학적 분해 특성
배치 번호 DTV-042 DTV-042 DTV-042 DTV-042
조건 제어 산 분해 염기 분해 과산화분해
불순물의 명칭 RRT % w/w RRT % w/w RRT % w/w RRT % w/w
드로타베린 아민 관찰된 불순물 없음
드로타베린산
드로타베린 아미드
드로타베를라딘 1.67 0.02 1.67 0.03 1.67 1.08 1.66 0.91
가장 높은 개별 미지 불순물 　 0.20 　 0.20 　 0.20 　 3.15
총 불순물 　 0.51 　 0.76 　 1.89 　 24.58
연구 결과는 가장 놀라웠다. 드로타베린은 산화분해 및 가수분해에 취약하다는 점에서 항산화제를 첨가하면 안정성이 증가할 것으로 추정되었다. 그러나, 항산화제의 첨가는 안정성을 약간만 향상시켰다. 반대로, 본 발명자들을 가장 놀라게 한 것은, 산성화제의 첨가가 드로타베린의 제어 방출 제제를 야기하는 안정성의 현저한 향상을 야기한 것이다. 상기 연구는 안정적인 CR 방출 제제를 얻기 위해 소량의 항산화제를 포함하는 것이 산화분해/가수분해되기 쉬운 드로타베린 또는 이의 염 또는 활성제의 산화분해를 피하기 위해 유리한 것을 입증한다. 또한, 결과는 산성화제를 단독으로 또는 소량의 항산화제와 조합하여 첨가하는 것이 또한 드로타베린 및 이의 염의 안정적인 CR 제제를 개발하는데 도움이 되는 것을 나타낸다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 감소된 분해(12시간 내지 24시간의 방출 프로파일을 갖는다)를 갖는 드로타베린 또는 이의 염의 안정적인 CR 제제가 소량의 항산화제가 있거나 없거나 산성화제의 첨가만으로 달성될 수 있는 것을 발견했다. 본 발명자들은 단층 또는 다층으로서 서로 다른 CR 제제; 캡슐에 채워진 MUPS 정제, 코팅된, 코팅되지 않은 정제, 펠릿 또는 미니정제를 추가로 개발했다. 이러한 개발된 정제는 비기능적 또는 기능적 코팅으로 코팅될 수 있다. 캡슐 껍질은 젤라틴 또는 비젤라틴 중합체를 기반으로 한다. 본 발명의 제제는 2상 약물 방출 프로파일을 나타내는 즉시 방출부 및 연장 방출부를 함유하는 정제 또는 캡슐일 수 있다. 이는 IR 정제와 유사한 즉각적인 생체이용률을 보장하며, 이는 통증성 질병으로 고통 받는 환자의 경우에 특히 바람직하다. IR부는 부형제와 안정화제의 혼합물, 및 IR 정제와 유사한 즉시 방출 작용을 허용하는 활성 물질의 적합한 양과 함께, 12시간 내지 24시간에 걸쳐 제어 방식으로 약물 방출을 보장하는 활성 약물의 적합부에 배치된 적절한 양의 중합체, 부형제 및 안정화제를 포함하는 CR 약물부를 포함한다.
본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 드로타베린 또는 이의 염, 적어도 하나의 산성화제, 및 중합체 또는 중합체들의 혼합물을 포함하는 제어 방출 제제를 제공하며, 여기서 상기 제제는 항산화제가 실질적으로 없다. 항산화제는 제제의 0 내지 10% (w/w)로 존재할 수 있다.
본 발명의 예시적인 CR 제제는 개발된 제제에 따른 각각의 성분의 % 범위와 함께 표 6에 제공된다.
본 발명의 예시적인 CR 제제
구성 성분 % w/w 범위
활성 약물 15-60
충전제 13-55
착색제 0.1-0.6
안정화제 0.5-10
결합제 3-9
붕괴제 0.5-8
유동조제 0.2-1.5
윤활제 0.2-2
CR 중합체 5-30
개발된 CR 제제는 서로 다른 제제, 즉 직접 혼합, 직접 압축, 건식 과립화 또는 습식 과립화 기반 기술에 의해 제조된 정제 또는 캡슐로 제조되었다. 습식 과립화 제조 공정의 경우, 과립화 유체는 하이드로알코올성 또는 비수성 과립화 유체, 즉 알코올성 용매일 수 있다.
드로타베린 또는 이의 염의 제제를 포함하는 단층 제어 방출 정제의 제조 방법은, (a) 유효 성분을 산성화제, 중합체 및 부형제와 체질 및 건식 혼합하여 약물-부형제 혼합물을 수득하는 단계; (b) 과립외 성분을 단계 (a)에서 수득된 약물-부형제 혼합물과 체질 및 혼합하는 단계; (c) 단계 (b)의 제제를 압축하여 정제를 형성하는 단계를 포함한다.
드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 단층 또는 다층 정제의 제조 방법으로서, 상기 방법은 (a) 유효 성분을 산성화제, 중합체 및 부형제와 체질 및 건식 혼합하여 건조 혼합물을 수득하는 단계; (b) 건조 혼합물을, 적어도 폴리비닐피롤리돈 및 이소프로필 알코올을 포함하는 결합제 용액으로 과립화하여 과립을 수득하는 단계; (c) 과립을 건조시켜 건조된 과립의 원하는 건조 감량을 수득하는 단계; (d) 건조된 과립을 밀링한 후에 체질하여 특정 크기의 과립을 수득하는 단계; (e) 과립외 성분을 체질한 후에 단계 (d)에서 수득된 과립과 혼합하는 단계; (f) 단계 (e)의 제제를 압축하여 정제를 형성하는 단계를 포함한다.
이하의 비제한적 실시예는 드로타베린 또는 이의 염의 CR 제제, 및 이러한 제제의 제조 방법을 추가로 예시한다.
실시예 1:
이하의 방식으로 직접 압축법에 의해 '단층' 정제로 제조된 드로타베린 CR 제제:
Figure pct00003
실시예 2:
이하의 방식으로 습식 과립화법에 의해 '단층' 정제로 제조된 드로타베린 CR 제제:
Figure pct00004
실시예 3:
습식 과립화법에 의해 '2층' 정제로 제조된 드로타베린 CR 제제:
Figure pct00005
실시예 4:
습식 과립화법에 의해 '2층' 정제로 제조된 드로타베린 CR 제제:
Figure pct00006
실시예 5:
습식 과립화법에 의해 '2층' 정제로 제조된 드로타베린 CR 제제:
Figure pct00007
선택적으로 압축 정제는 기능적 및 비기능적 코팅제로 코팅될 수 있다.
실시예 6:
습식 과립화법에 의해 '2층' 정제로 제조된 드로타베린 CR 제제(60mg 농도)
Figure pct00008
실시예 7:
습식 과립화법에 의해 '2층' 정제로 제조된 드로타베린 CR 제제(120mg 농도)
Figure pct00009
실시예 8:
습식 과립화법에 의해 '2층' 정제로 제조된 드로타베린 CR 제제(180mg 농도)
Figure pct00010
실시예 9:
습식 과립화법에 의해 '2층' 정제로 제조된 드로타베린 CR 제제(240mg 농도)
Figure pct00011
실시예 10:
습식 과립화법에 의해 제조된 드로타베린 CR 제제 과립(240mg 농도)
Figure pct00012
실시예 11:
습식 과립화법에 의해 제조된 드로타베린 CR 제제 과립(240mg 농도)
Figure pct00013
실시예 12:
습식 과립화법에 의해 제조된 드로타베린 CR 제제 과립(240mg 농도)
Figure pct00014
실시예 13:
습식 과립화법에 의해 제조된 드로타베린 CR 제제 과립(240mg 농도)
Figure pct00015
실시예 14:
습식 과립화법에 의해 제조된 드로타베린 CR 제제 과립(240mg 농도)
Figure pct00016
실시예 15:
습식 과립화법에 의해 제조된 드로타베린 CR 제제 과립(240mg 농도)
Figure pct00017
실시예 16:
습식 과립화법에 의해 제조된 드로타베린 CR 제제 과립(240mg 농도)
Figure pct00018
실시예 17:
습식 과립화법에 의해 제조된 드로타베린 CR 제제 과립(240mg 농도)
Figure pct00019
실시예 18:
드로타베린 CR 제제 MUPS(다중 유닛 펠릿 시스템) 정제(240mg 농도)
Figure pct00020
실시예 19:
CR 펠릿을 갖는 드로타베린 CR 제제 캡슐(240mg 농도)
Figure pct00021
시험관내 용해 프로파일
본 발명의 제제는 상기 제공된 실시예에 예시되어 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 예시적인 제제에 대한 대표적인 약물 용해 방출 속도 프로파일은 도 1에 도시되어 있다. 개발된 제제는 37±0.5℃에서 1000ml, 0.1N HCl(pH 1.2)로 75rpm에서 USP II법을 사용하여 '시험관내 용해 프로파일'에 대해 평가된다. 본 발명의 CR 제제의 시험관내 용해 방출 프로파일은, 약 1시간 후에 약 25% 내지 약 40% 방출, 약 2시간 후에 약 30% 내지 약 50% 방출, 약 4시간 후에 약 40% 내지 약 65% 방출, 약 8시간 후에 약 60% 내지 약 85% 방출, 약 16시간 후에 약 85% 이상 방출되는 것으로 밝혀졌다.
화학적 안정성:
원료 의약품의 분해 생성물, 또는 부형제 및/또는 즉시 용기 폐쇄 시스템과의 반응 생성물과 같은 신규한 의약품의 불순물을 총칭하여 "분해 생성물"이라 한다. 일반적으로, 신규한 원료 의약품에 존재하는 불순물은 분해 생성물이 아닌 한 신규한 의약품에 있어서 모니터링하거나 명시할 필요가 없다.
본 발명은 산화분해/가수분해되기 쉬운 드로타베린 또는 이의 염 또는 유사한 활성제의 안정적인 CR 제제를 제공한다. 개발된 제제는 각각 알려지지 않은 불순물 레벨이 0.2%w/w 미만인, 향상된 화학적 안정성을 갖는다(현재 의약품에 대해 전세계적으로 허용 가능한 표준에 따른다).
본 발명의 CR 제제의 비제한적 이점:
1. 활성 약물에 대한 중합체, 결합제, 부형제의 효과적인 비율의 개발 및 광범위한 시험에 의해 개발된 드로타베린의 CR 제제는 1회 섭취 가능한 제제로부터 목표 약물 방출 속도를 달성하고, 약 24시간 동안 목표 MEC의 유지를 달성한다.
2. 본 명세서에 개시된 CR 제제는 즉각적인 작용 개시 및 서방형 프로파일을 달성하도록 설계된다. 예를 들어, 충분한(치료적) 양의 드로타베린 약물은 투여 후 약 1시간 내에 방출되어 즉시 방출 제제와 유사한 혈장 레벨을 달성하고, 나머지 약물은 약 12시간 내지 24시간에 걸쳐 점진적으로 방출되어 치료 범위 내에서 약물 농도를 유지한다.
3. 드로타베린의 CR 제제는 단층 또는 다층 정제, 또는 캡슐에 채워진 다중 코팅된 미니정제, 펠릿 또는 비드로 제제화될 수 있다.
4. 드로타베린의 제제는 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화 또는 유동층 가공 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태는 본 명세서에 개시된 실시형태의 설명 및 실시를 고려함으로써 당업자에게 명백해질 것이다. 설명 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 본 발명의 진정한 범위 및 정신은 이하의 청구범위에 의해 나타내어진다. 또한, 본 출원이 특정 순서로 방법 또는 절차의 단계를 나열한 경우, 일부 단계가 수행되는 순서를 변경하는 것이 가능하거나 심지어 특정 상황에서는 심지어 편리할 수 있으며, 후술하는 방법 또는 절차 청구항의 특정 단계는 그러한 순서 특이성이 청구항에서 명시적으로 언급되지 않는 한 순서에 특정한 것으로 해석되지 않는 것이 의도된다.

Claims (43)

  1. 드로타베린(Drotaverine) 또는 이의 염, 중합체 또는 중합체들의 혼합물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제어 방출(controlled-release) 제제로서,
    여기서 상기 제제가 적어도 하나의 산성화제 및 0중량% 내지 10중량%의 항산화제를 포함하는, 제제.
  2. 청구항 1에 있어서,
    제제가 약 10mg 내지 약 300mg의 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는, 제제.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    제제가, 제제의 15%(w/w) 내지 60%(w/w)의 범위에서 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는, 제제.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    드로타베린 염이 드로타베린 염산염인, 제제.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 적어도 하나의 산성화제가 시트르산, 푸마르산, 젖산, 말레산, 말산, 타르타르산, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 제제.
  6. 청구항 1에 있어서,
    중합체 또는 중합체들의 혼합물이 하이프로멜로오스(Hypromellose), 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 또는 이들의 염, 에틸 셀룰로오스, 카보머, 메타크릴산, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 제제.
  7. 청구항 6에 있어서,
    중합체가 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)인, 제제.
  8. 청구항 6에 있어서,
    중합체 또는 중합체들의 혼합물이 약 100cP 내지 150,000cP 범위의 겉보기 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이고, 여기서 선택적으로, 중합체 또는 중합체들의 혼합물이 K100, K4M, K15M, K100M, E4M, E10M, 메토셀(Methocel) K100M CR, 또는 이들의 조합인, 제제.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    제제가, 제제의 05%(w/w) 내지 30%(w/w)의 범위에서 제어 방출 중합체를 포함하는, 제제.
  10. 청구항 1에 있어서,
    적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 검(gum), 충전제, 유동조제(flow aid), 윤활제(lubricant), 붕괴제, 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제(glidant), 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 제제.
  11. 청구항 10에 있어서,
    검이 크산탄검, 카라야검, 로커스트콩검, 알긴산, 알긴산 나트륨, 아크릴 중합체, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    희석제가 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 인산 이칼슘, 전분, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    결합제가 전분, 폴리비닐피롤리돈, 천연 검 또는 합성 검, 셀룰로오스 중합체, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    윤활제 및 활택제가 활석, 콜로이드성 이산화 규소, 스테아르산 마그네슘, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    붕괴제가 전분 글리콜산 나트륨(Sodium Starch Glycollate), 크로스카멜로오스 나트륨(Croscarmellose Sodium), 크로스포비돈(Crospovidone), 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 제제.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
    제제가 경구 전달용인, 제제.
  13. 청구항 12에 있어서,
    제제가 정제, 미니정제, MUPS(다중 유닛 펠릿 시스템, Multiple-Unit Pellet System) 정제 또는 캡슐인, 제제.
  14. 청구항 13에 있어서,
    제제가, 캡슐에 채워지거나 정제로 압축될 수 있는, 단층이거나 2층이거나 다층이거나 코팅되거나 코팅되지 않거나 다중 코팅된 펠릿, 과립, 또는 비드의 형태인, 제제.
  15. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
    제제가 제어 방출부 및 즉시 방출(immediate release)부를 포함하는, 제제.
  16. 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
    제제가 선택적으로 기능적 또는 비기능적 코팅을 포함하는, 제제.
  17. 청구항 13 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
    정제 또는 캡슐이 습식 과립화, 건식 과립화/슬러깅(slugging) 또는 직접 압축 공정에 의해 제조되는, 제제.
  18. 청구항 13 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
    캡슐이 젤라틴 또는 비젤라틴(non-gelatin) 기반 재료에 의해 제조되는 껍질을 포함하는, 제제.
  19. 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
    제제가 적어도 24시간 동안 드로타베린 또는 이의 염을 방출하는, 제제.
  20. 청구항 1 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서,
    제제가 약 1시간 내에 즉시 방출 제제와 유사한, 대상체의 혈장에서의 최소 유효 농도를 유도하고, 나머지 약물이 약 12시간 내지 24시간의 기간에 걸쳐 점진적으로 방출되어 드로타베린의 치료 범위(therapeutic window) 내에서 약물 농도를 유지하는, 제제.
  21. 청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
    제제가 약 1시간 후에 25% 내지 40%, 약 2시간 후에 30% 내지 50%, 약 4시간 후에 40% 내지 65%, 약 8시간 후에 60% 내지 85%, 및 약 16시간 후에 약 85% 이상의 시험관내(in vitro) 용해 방출 프로파일을 갖는, 제제.
  22. 드로타베린 또는 이의 염, 중합체 또는 중합체들의 혼합물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제어 방출 제제.
  23. 청구항 22에 있어서,
    제제가 약 10mg 내지 약 300mg의 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는, 제제.
  24. 청구항 23에 있어서,
    제제가, 제제의 15%(w/w) 내지 60%(w/w)의 범위에서 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는, 제제.
  25. 청구항 22 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서,
    드로타베린 염이 드로타베린 염산염인, 제제.
  26. 청구항 22에 있어서,
    중합체 또는 중합체들의 혼합물이 하이프로멜로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 또는 이들의 염, 에틸 셀룰로오스, 카보머, 메타크릴산, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 제제.
  27. 청구항 26에 있어서,
    중합체 또는 중합체들의 혼합물이 약 100cP 내지 150,000cP 범위의 겉보기 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이고, 여기서 선택적으로, 중합체 또는 중합체들의 혼합물이 K100, K4M, K15M, K100M, E4M, E10M, 메토셀 K100M CR, 또는 이들의 조합인, 제제.
  28. 청구항 22 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서,
    제제가, 제제의 05%(w/w) 내지 30%(w/w)의 범위에서 제어 방출 중합체를 포함하는, 제제.
  29. 청구항 22에 있어서,
    적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 검, 충전제, 유동조제, 윤활제, 붕괴제, 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 제제.
  30. 청구항 29에 있어서,
    검이 크산탄검, 카라야검, 로커스트콩검, 알긴산, 알긴산 나트륨, 아크릴 중합체, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    희석제가 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 인산 이칼슘, 전분, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    결합제가 전분, 폴리비닐피롤리돈, 천연 검 또는 합성 검, 셀룰로오스 중합체, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    윤활제 및 활택제가 활석, 콜로이드성 이산화 규소, 스테아르산 마그네슘, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    붕괴제가 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 제제.
  31. 청구항 22 내지 청구항 30 중 어느 한 항에 있어서,
    제제가 경구 전달용인, 제제.
  32. 청구항 31에 있어서,
    제제가 정제, 미니정제, MUPS(다중 유닛 펠릿 시스템) 정제 또는 캡슐인, 제제.
  33. 청구항 32에 있어서,
    제제가, 캡슐에 채워지거나 정제로 압축될 수 있는, 단층이거나 2층이거나 다층이거나 코팅되거나 코팅되지 않거나 다중 코팅된 펠릿, 과립, 또는 비드의 형태인, 제제.
  34. 청구항 22 내지 청구항 33 중 어느 한 항에 있어서,
    제제가 제어 방출부 및 즉시 방출부를 포함하는, 제제.
  35. 청구항 22 내지 청구항 34 중 어느 한 항에 있어서,
    제제가 선택적으로 기능적 또는 비기능적 코팅을 포함하는, 제제.
  36. 청구항 22 내지 청구항 35 중 어느 한 항에 있어서,
    제제가 약 1시간 내에 즉시 방출 제제와 유사한, 대상체의 혈장에서의 최소 유효 농도를 유도하고, 나머지 약물이 약 12시간 내지 24시간의 기간에 걸쳐 점진적으로 방출되어 드로타베린의 치료 범위 내에서 약물 농도를 유지하는, 제제.
  37. 청구항 22 내지 청구항 36 중 어느 한 항에 있어서,
    제제가 약 1시간 후에 25% 내지 40%, 약 2시간 후에 30% 내지 50%, 약 4시간 후에 40% 내지 65%, 약 8시간 후에 60% 내지 85%, 및 약 16시간 후에 약 85% 이상의 시험관내 용해 방출 프로파일을 갖는, 제제.
  38. 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 단층 제어 방출 정제의 제조 방법으로서,
    방법이
    (a) 드로타베린 또는 이의 염을 산성화제, 중합체 및 부형제와 체질(sieving) 및 건식 혼합하여 약물-부형제 혼합물을 수득하는 단계;
    (b) 과립외(extra-granular) 성분을 약물-부형제 혼합물과 체질 및 혼합하여 제제를 수득하는 단계;
    (c) 제제를 압축하여 정제를 형성하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  39. 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 단층 또는 다층 정제의 제조 방법으로서,
    방법이
    (a) 드로타베린 또는 이의 염을 산성화제, 중합체 및 부형제와 체질 및 건식 혼합하여 건조 혼합물을 수득하는 단계;
    (b) 건조 혼합물을, 적어도 폴리비닐피롤리돈 및 이소프로필 알코올을 포함하는 결합제 용액으로 과립화하여 과립을 수득하는 단계;
    (c) 과립을 건조시켜 건조된 과립의 원하는 건조 감량(Loss-on Drying)을 수득하는 단계;
    (d) 건조된 과립을 밀링(milling)한 후에 체질하여 특정 크기의 과립을 수득하는 단계;
    (e) 과립외 성분을 체질한 후에 특정 크기의 과립과 혼합하여 제제를 수득하는 단계; 및
    (f) 제제를 압축하여 정제를 형성하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  40. 청구항 38 또는 청구항 39에 있어서,
    정제를 하나 이상의 기능적 또는 비기능적 코팅으로 코팅하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  41. 필요로 하는 대상체에 있어서 평활근의 경련 상태를 특징으로 하는 위장 장애, 담도 장애, 비뇨기과 장애 및 부인과 장애의 적어도 하나의 증상, 예를 들어 과민성 대장 증후군, 담석산통, 담낭 결석증, 담낭염, 담관염, 신산통, 신장 결석증, 요관 결석증, 신우염, 방광염, 월경통, 절박유산 또는 자궁 파상풍(uterine tetanus)의 치료 방법으로서,
    청구항 1 내지 청구항 21 또는 청구항 22 내지 청구항 37 중 어느 한 항에 기재된 제제를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  42. 청구항 41에 있어서,
    제제가 정제 또는 캡슐 형태의, 단층이거나 2층이거나 다층이거나 코팅되거나 코팅되지 않거나 다중 코팅된 펠릿, 비드, 또는 과립으로서 투여되는, 방법.
  43. 대상체에 있어서 평활근의 경련 상태를 특징으로 하는 위장 장애, 담도 장애, 비뇨기과 장애 및 부인과 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위한 청구항 1 내지 청구항 21 또는 청구항 22 내지 청구항 37 중 어느 한 항에 기재된 제제의 용도로서,
    제제를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
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