JP2023525202A - ドロタベリン又はその塩を含む制御放出製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ドロタベリン若しくはその塩、又は酸化/加水分解劣化する傾向が類似した活性物質を含む制御放出製剤を提供する。本発明は、血漿レベルの揺らぎを回避し、簡易化された投与計画により錠剤数負担(pill burden)及び副作用を低減し、その結果、患者コンプライアンスを改善する、ドロタベリン又はその塩の1日1回又は2回の放出制御製剤を提供する。本発明はまた、ドロタベリン又はその塩の制御放出製剤の調製方法も提供する。本発明はさらに、対象における平滑筋の痙性状態を特徴とする胃腸、胆道、泌尿器及び婦人科系障害の少なくとも1つの症状を治療するためのドロタベリン又はその塩の制御放出製剤を提供する。【選択図】図１
Description
関連出願
本出願は、2020年3月9日に出願されたインド特許出願第202011010072号に対する優先権を主張するものであり、その発明を全体として参照により本明細書に援用する。
本出願は、2020年3月9日に出願されたインド特許出願第202011010072号に対する優先権を主張するものであり、その発明を全体として参照により本明細書に援用する。
本発明の分野
いくつかの態様において、本発明は、酸化及び加水分解により分解する傾向がある、ドロタベリン(Drotaverine)若しくはその塩又は類似の活性物質を含む制御放出製剤、並びにその調製方法に関する。いくつかの態様において、本発明は、本発明の制御放出製剤を投与することによる、平滑筋の痙攣状態を特徴とする胃腸、胆道、泌尿器及び/又は婦人科系障害の症状の治療に関する。
いくつかの態様において、本発明は、酸化及び加水分解により分解する傾向がある、ドロタベリン(Drotaverine)若しくはその塩又は類似の活性物質を含む制御放出製剤、並びにその調製方法に関する。いくつかの態様において、本発明は、本発明の制御放出製剤を投与することによる、平滑筋の痙攣状態を特徴とする胃腸、胆道、泌尿器及び/又は婦人科系障害の症状の治療に関する。
本発明の背景
ヒトや動物への経口投与により薬理的活性物質の制御放出を提供する製剤を調製することは、当該技術分野で周知されている。制御放出(CR)製剤は、治療的に有効な血漿薬物濃度を維持するために必要とされる投与頻度を低下させる。加えて、より一定した血中濃度をもたらすことによって、斯かる製剤は、用量間で、観察される血漿レベルの大きな変化を軽減する。制御放出製剤は、即時放出(IR)剤形の投与後に通常達成されるものに比べて、投与後に、より長い期間の薬理作用を提供することを意図している。斯かるより長い期間の応答は、即時放出調製物では達成されない治療効果を提供する。さらに、放出制御製剤は、より良好な患者コンプライアンスをもたらす。
ヒトや動物への経口投与により薬理的活性物質の制御放出を提供する製剤を調製することは、当該技術分野で周知されている。制御放出(CR)製剤は、治療的に有効な血漿薬物濃度を維持するために必要とされる投与頻度を低下させる。加えて、より一定した血中濃度をもたらすことによって、斯かる製剤は、用量間で、観察される血漿レベルの大きな変化を軽減する。制御放出製剤は、即時放出(IR)剤形の投与後に通常達成されるものに比べて、投与後に、より長い期間の薬理作用を提供することを意図している。斯かるより長い期間の応答は、即時放出調製物では達成されない治療効果を提供する。さらに、放出制御製剤は、より良好な患者コンプライアンスをもたらす。
ドロタベリンHCl[(Z)-1-(3,4-ジエトキシベンジリデン)-6,7-ジエトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン]は、ベンジルイソキノリン誘導体であり、かつ、パパベリンの類似体である。
ドロタベリンの分子量は397.50g/molであり、実験式はC24H31NO4である。ドロタベリンは、ホスホジエステラーゼ活性を阻害することによって平滑筋に直接的に作用する強力な鎮痙物質であり、かつ、抗コリン作用によるあらゆる副作用がない。ドロタベリンは、ホスホジエステラーゼアイソザイムIVの選択的阻害剤なので、平滑筋の痙性障害を制御する際に有用であることがわかっている。ドロタベリンには、二段階の作用機序がある。第一に、それは酵素ホスホジエステラーゼIV(PDE IV)を阻害する。これが、平滑筋における環状アデノシン一リン酸レベル(cAMP)の上昇を引き起こし、そして、遊離カルシウムイオン(Ca2+)濃度の減少をもたらす。第二に、それは、カルシウム結合タンパク質であるカルモジュリン(CM)を阻害する。カルモジュリンの阻害と連動したCa2+イオンの減少は「カルモジュリン-カルシウム複合体」(CM-Ca2+)形成の阻害につながる。このプロセスは、ミオシン軽鎖キナーゼ酵素(MLCK)を阻害し、アクトミオシンリン酸複合体の脱リン酸化につながり、これにより、平滑筋の正常化を引き起こす。
ドロタベリンは、経口及び非経口投与に好適な、非常に強力で安全な抗痙攣(鎮痙)剤である。ドロタベリンは、平滑筋の痙攣痛に適応とされる従来のIR生成物として現在販売されている。それは、それらの機能及び神経分布にかかわらずさまざまな臓器の平滑筋痙攣を軽減及び予防する。主として、薬物は単独で、及び組み合わせて、平滑筋の痙性状態を特徴とする、さまざまな胃腸、胆道、泌尿器及び/又は婦人科系障害の治療に適応とされる。
例えば、ドロタベリンは、以下に適応とされる：
i) 胃腸管の痙性状態：過敏性腸管症候群、胆道仙痛及び胆道の痙性状態、例えば胆嚢結石症、胆嚢炎、胆道炎など。
ii) 腎疝痛及び尿生殖路の痙性状態：腎石症、尿管結石、腎盂炎、膀胱炎。
iii) 子宮の痙性状態：月経困難症、切迫流産、痙攣陣痛。
i) 胃腸管の痙性状態：過敏性腸管症候群、胆道仙痛及び胆道の痙性状態、例えば胆嚢結石症、胆嚢炎、胆道炎など。
ii) 腎疝痛及び尿生殖路の痙性状態：腎石症、尿管結石、腎盂炎、膀胱炎。
iii) 子宮の痙性状態：月経困難症、切迫流産、痙攣陣痛。
それはまた、胃十二指腸潰瘍による痙性疼痛の治療法において、及び有益な診断法の前に、分娩の増強にも広く使用される。承認された日用量は、成人で120～240mg(2～3分割投与における)、1～6歳の小児で40～120mg(2～3分割投与における)及び6歳超の小児で80～200mg(2～5分割投与における)である。その非抗コリン作動性性質のため、ドロタベリンは、長期間にわたり安全に処方できる。ドロタベリンは、ヨーロッパ、アジア、アフリカ及び中米の50カ国超で登録されている。
疼痛が主症状である過敏性腸管症候群(IBS)のような適応症では、鎮痙薬が治療法の主剤となり、かつ、依然としてそのままである。ドロタベリンは、腸平滑筋に対する正常化効果を示し、そしてそれは、痛みを和らげるのを助けるが、抗コリン薬のような副作用を有しない。抗コリン性鎮痙薬は、便秘が存在する(IBS-便秘が主症状である)IBSにおいて避けられる。
ドロタベリンは、その独特の部位選択的作用によってIBSの痙攣の軽減をもたらし、かつ、平滑筋収縮の正常化を引き起こす。よって、それは便秘を引き起こさず、それをすべてのタイプのIBS(下痢優位型IBS、便秘優位型IBS、及び混合型IBS)における使用に好適にした。抗痙攣ドロタベリンは、過敏性腸症候群(IBS)における痛みを消すために長い間使用されている。しかしながら、その薬物を1日に2～3回投与しなければならないという問題は依然として残っており、そしてそれが、乏しい患者コンプライアンスと患者への不便につながる可能性がある。
腹痛は小児の共通した問題である。さまざまな障害が、小児の急性腹痛を引き起こし得る。ドロタベリンは、幼児期の反復性腹痛の管理において有効かつ安全な医薬剤である。それは、未就学児童及び就学児童の消化管問題のための最も一般的に使用される適応外薬物療法である。
ドロタベリンは、未産婦の間で胎児-母体危機を増強することなく、改善された分娩第1期の経過に関連していた。ドロタベリンは、未産婦の間で自然分娩の第一段階の持続期間を短くするために有効かつ安全な医薬剤であるとみなされる。
ドロタベリンは、良性前立腺肥大、泌尿器障害、膀胱機能不全に関連する障害、良性前立腺肥大を伴う若しくは伴わない下部尿路症状、尿失禁、良性前立腺肥大を伴う若しくは伴わない膀胱排尿障害、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱を改善及び/又は治療するのに効果的かつ有利である。
ドロタベリンは、単独又は組み合わせで、胃腸病学、泌尿器科学、婦人科学系及び/又は産科学が発端のさまざまな疾患における痛みのある攣縮を救う際に非常に効果的に貢献し、そして、救急医療における第一選択薬である。ドロタベリンは、「急性腹症」の症状を隠すわけではないので、ドロタベリンのこの特徴は、ドロタベリンを独特なものにしている。
鎮痙様ドロタベリンと抗プロスタグランジン様メフェナム酸は、外来診療所においてIUD(子宮内避妊器具)挿入を受ける女性の鎮痛法として使用され得る。ドロタベリンは、早期発症型疼痛を緩和し、かつ、メフェナム酸の持続した鎮痛効果を増強する。ドロタベリンとメフェナム酸の組み合わせは、その手順の間、疼痛の低減に有効であり、そしてその効果は頸傍ブロック又は静脈内鎮静法のものより長時間続く。
Aceclofenacへのドロタベリンの追加は、原発性月経困難症に関連した痛みを消す際に有意な治療効果を提供する。ドロタベリンは鎮痙作用により急速な鎮痛を生じさせ、それと同時に、Aceclofenacは持続的な鎮痛作用を提供する。そのため、Aceclofenac-ドロタベリンの固定用量即時放出(IR)組み合わせは、原発性月経困難症に関する有効かつ十分に許容された治療とみなされるはずである。
PCM単独で治療した対象と比較して、ドロタベリンヒドロクロリド(80mg)とPCM(500mg)で治療したとき、急性感染性胃腸炎を患っている対象の腹痛の有意な減少があり、急性感染性胃腸炎に関連する腹痛の改善に関してドロタベリンヒドロクロリド(80mg)とParacetamol(PCM)500mgの固定用量IR組み合わせの有効性が実証された。
ドロタベリンとのその他の可能な組み合わせが文献で試験された：
WO2016075617は、月経痛及び腹部痙攣を治療するための、イブプロフェン(400mg)とドロタベリン(80mg)などの鎮痛剤と抗痙攣剤の組み合わせが、月経に関連する疼痛を緩和し、及び腹部痙攣を軽減することを開示する。
WO2016075617は、月経痛及び腹部痙攣を治療するための、イブプロフェン(400mg)とドロタベリン(80mg)などの鎮痛剤と抗痙攣剤の組み合わせが、月経に関連する疼痛を緩和し、及び腹部痙攣を軽減することを開示する。
Zhu, J. et al (2017)は、ケトロラク、ジクロフェナク、及びドロタベリンの併用療法が、中位及び近位輸尿管結石症による急性腎仙痛、特に疼痛の軽減において有効であり、かつ、この治療法が救急鎮痛法の使用の軽減に関連していたことを開示する。
これらの市販されたドロタベリンとの組み合わせのすべてが、即時放出剤形として利用可能であり、そして、その組み合わせは、放出制御製剤を開示していない。
これらの市販されたドロタベリンとの組み合わせのすべてが、即時放出剤形として利用可能であり、そして、その組み合わせは、放出制御製剤を開示していない。
ドロタベリンの排出、半減期、血漿クリアランス、腎クリアランス、及び見かけ分布容積などの薬物動力学パラメーターは、薬物投与の経路によって影響を受けない(Bolaji OO et al., 1996)。即時放出(IR)ドロタベリンタブレット80mgの薬物動力学パラメーターが試験された。その薬物は、腎クリアランスが総血漿クリアランスの0.31＋/－0.13%しか占めていないため、非腎経路によって主に排出される。絶対生物学的利用能は、変動かつ対象依存し、そして、平均58.2＋/－18.2%(平均＋/－SD)であり、24.5～91%の範囲に及ぶ。経口投与後のドロタベリンHClの生物学的利用能の高い変動度合いが薬物に対する治療反応の有意な個体相互差をもたらすことが示唆される。薬物動力学的及び生物学的利用能研究では、ドロタベリンは、急速な吸収、つまり、80mg濃度のIR錠剤の経口投与後12分以内に作用開始、及び小腸からほぼ90%の薬物吸収、を示した。ピーク血漿レベルは1～3時間後に得られ、その一方で、消失半減期は7～11.95時間に及んだ。ドロタベリンは、ドロタベリンの報告された経口LD50は>1000mg/kg体重であり、したがって、幅広い治療係数を有するので、毒物学研究において非常に安全であると見なした(Blasko G, 1996)。
CN102149382では、遊離形式又は塩形態のドロタベリンが、良性前立腺肥大、泌尿器疾患、膀胱機能不全を伴う状態、良性前立腺肥大に関連するか若しくは関係ない下部尿路症状、尿失禁、膀胱排尿障害、間質性膀胱炎、及び良性前立腺肥大に関連するか若しくは関係ない過活動膀胱を改善及び/又は治療することに役立っていることを提供し；ここで、好ましいドロタベリン塩はドロタベリンHClである。提供された医薬組成物は、経口又は非経口経路による投与に好適であり、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、局部又は直腸投与のためにさらに用意され得る。医薬組成物は、ドロタベリン又はその塩の重量に基づいて、1重量%～90重量%の範囲に及ぶ比で(単数若しくは複数の)医薬品添加物の取り込みによって調製される。固形医薬組成物の調製に使用される賦形剤の例としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
錠剤の形態で固体組成物を調製するとき、活性成分は賦形剤と混ぜられる。錠剤はスクロース又は他の好適な材料で被覆され得るか、又はそれらが延長若しくは遅延された活性を有するようにそれらは治療され得、そして、それらは、活性成分の所定の量を継続的に放出する。ゼラチンカプセルの形態での調製は、活性成分を希釈剤と混ぜることによって、及び得られた混合物を軟又は硬ゼラチンカプセル内に注ぎ入れるによって、得られる。経口投与のための液体組成物の調製において、水又は植物油などの従来の不活性な希釈剤の使用が報告された。液体組成物は、不活性な希釈剤に加えて、湿潤剤、懸濁助剤、甘味料、芳香剤、着色料、保存料などの補助剤を組み込むことが開示される。得られた液体組成物は、ゼラチンなどの易吸収性材料で作られたカプセル内に充填され得る。CN102149382の発明は、非経口投与のための組成物、つまり、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンなどを含めた注射剤及び坐剤、の調製に使用される溶媒又は懸濁培地の例を提供する。坐剤に使用される基礎材料の例としては、例えば、カカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリル脂質、ウィテップゾールが挙げられる。CN102149382の組成物が非経口経路又は経口経路によってヒトに投与されるとき、ドロタベリンの日用量は、15～250mgの間；好ましくは120～240mgの間で変動する。より好ましくは、ドロタベリンHClの用量は、即時放出剤形として40mgを1日あたり1回～6回、又は80mgを1日あたり1回～3回である。ドロタベリンの効果は、ヒトの単離排尿筋における収縮の誘発プラトーにおいて試験された。CN102149382は、ドロタベリンがヒト排尿筋筋肉の収縮の有意な濃度依存性の緩和を引き起こすことが示された。
EP2709599 B1は、経口投与のためのドロタベリンHClの安定した即時放出医薬組成物に関する。その文書は、5～30%(w/w)のドロタベリンHCl；少なくとも60%(w/w)の非イオン性親水性界面活性剤と非イオン性疎水性界面活性剤の液体混合物(該非イオン性親水性界面活性剤がポリソルベート80であり、及び非イオン性疎水性界面活性剤がプロピレングリコールモノカプリラートであり；ドロタベリンHCl対界面活性剤の液体混合物の重量比が1：3～1：7である)、を含む経口投与のための軟カプセルの形態で医薬組成物を提供する。EP2709599 B1は、ゼラチン含有生成物の架橋に起因すると考えられる(経年変化により分解の明らかな減少がある)ゼラチンベースの組成物に関する問題に対処する。架橋は、薄膜としても知られている、膨化した、非常に薄い、強靭な、ゴム状の、水不溶性膜の形成を引き起こす。薄膜は、バリアとして機能し、薬物の放出を制限する。ドロタベリン又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物のような薬物は、ゼラチンと反応する傾向があるので、そのせいで安定性試験中に分解低下の可能性が高くなる架橋を誘発する。EP2709599 B1は、斯かるゼラチンの架橋が、ゼラチンシェル(shall)製剤の重量ベースで約0.1～1.0%の量のグリシンと組み合わせた、酒石酸、クエン酸又はその組み合わせなどの特定の弱酸の添加によって克服されることを提供する。さらに、その文書は、ドロタベリン組成物との使用のための軟ゼラチンカプセルを組み立てるのに使用するための好ましいゼラチン組成物が、ゼラチン、並びにプロピレングリコールやソルビトールのような(単数若しくは複数の)可塑剤を含むことを提供する。結果は、NoSpa（登録商標）錠剤に関して100%(w/w)のドロタベリンHCl溶存態が30分後に、そしてEP2709599 B1による組成物に関して45分後に、放出されることを明らかにする。
EP1200088A2は、安定化剤としての1若しくは複数の有機酸又はソルビン酸カリウム、1若しくは複数の通常使用される医薬的な補助剤との混合物で、任意選択で活性成分としてのリン酸コデインを伴う、パラセタモルとドロタベリンHClを含む錠剤型での鎮痛/解熱即時放出組成物に関する。一般的に使用される増量剤及び用いられた賦形物は、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、グライダー、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルク、さらに、崩壊を容易にする物質、例えば、ポリ(ビニルポリ-ピロリドン)、デンプン、セルロース及び顔料、例えば、鉄(III)酸化物、又は有機染料である。EP1200088A2の医薬組成物は、サッカリド型増量剤及び安定化剤としての有機酸を任意選択で利用した。EP1200088A2の組成物の分解生成物の数量が、加速及び長期間安定性試験の状態下の長時間後であっても低いことがわかった。EP1200088A2に従って製造された錠剤が、一様な物理的及び化学的態様から安定していると報告された。
インド特許出願1625/DEL/2006は、鎮痙及び鎮痛組成物として使用するために2種類の治療的活性物質を含む固形経口即時放出医薬組成物を提供する。当該出願は、痙攣性疾患に関連する炎症状態があるときはいつも、ドロタベリンなどの鎮痙薬が抗炎症薬を用いて製剤されることが多いことを提供する。当該出願は、2種類の薬物、すなわち、ケトロラクトロメタミンとドロタベリンHClが混合物として剤形に製剤されたとき、一定量の分解を受けることを開示する。当該出願は、ケトロラクとドロタベリンとの接触を回避することによって薬物間の不適合性を回避し、そして、二層錠剤として固形経口医薬組成物を製剤した。固形剤形は、(1若しくは複数の希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤及び滑沢剤を含めた)医薬的に許容し得る担体をさらに含む。
RU2535049C1は、安定したドロタベリンヒドロクロリドを調製するプロセスを開示する。酸化分解/分解からドロタベリンヒドロクロリドを保護するために、ドロタベリンヒドロクロリドは、結晶化のために供給されるドロタベリンヒドロクロリドの最大1.0重量%の量でのクエン酸とそのナトリウム塩の混合物の安定化添加物の存在下で結晶化される。その文書は、溶液からのドロタベリンヒドロクロリドの再結晶化プロセス中に安定化添加物が反応質量に導入されることを特徴とする、安定化添加物を導入することによってドロタベリンヒドロクロリドの安定した物質を作製する方法を開示する。RU2199308C1は、ドロタベリンヒドロクロリドの安定化が、溶液中に、亜硫酸ナトリウム、エチルアルコールなどの安定化添加物を導入することによって実施されることを開示する。
WO2019149917A1は、前記組成物中のメタミゾールがメタミゾールを含む粒状物の形態で存在し、かつ、ドロタベリンとカフェインがその粒状物の外側に存在することを特徴とする、メタミゾール、ドロタベリン、及びカフェインを、1つの剤形に、含む即時放出医薬組成物を開示する。WO2019149917A1は、メタミゾール、ドロタベリン及びカフェインの組み合わせがその強い鎮痛作用で知られており、そして、斯かる組み合わせが重篤かつ永続的な疼痛及び発熱の場合に使用できることを提供する。さらに、抗痙攣物質(ドロタベリン)と鎮痛物質(メタミゾール)の組み合わせは、片頭痛、月経、疝痛などの間に起こる痙性疼痛を効率的に軽減する。組成物中の第三の活性物質(カフェイン)は、本薬の最初の作用を可能にすることによって助け、そして、他の物質(メタミゾールとドロタベリン)の鎮痛作用を強化する。上記の引用文献のすべてが即時放出調製を開示し、そして、それらすべてがドロタベリンの制御放出剤形に関連しない。
Om Prakash et al., 2013は、ドロタベリンを含有するフローティング薬物送達システムの開発を報告した。Om Prakashによって報告された試験の主な目標は、24時間超の総フローティング時間を有する胃滞留時間を延長するドロタベリンHClのフローティング錠剤を開発することであった。この試験はまた、24時間の薬物放出プロファイルを確保するために、ガス形成剤として炭酸ナトリウムとクエン酸を伴った、必須成分としての親水性(HPMC)及び疎水性(カーボポール-934P)ポリマーの組み合わせを使用することを開示する。この試験による製剤は、8時間以内に約50%の薬物放出；16時間以内に75%の薬物放出及び24時間以内に約99%の分解を有する非常に遅い分解を示す。これは単なる研究報告書であり、どんな産業適用性も有しないように見える。この研究報告書の目的は、胃滞留時間を延長することであり、実行可能な制御放出製剤の開示が存在しない。この従来技術に関する教示に基づいて、当業者は12～24時間の制御放出プロファイルを有するドロタベリンの製剤を開発できない。
ドロタベリンHClは酸化に対して高い感受性を有する。それは、中性又はアルカリ性培地中で、ドロタベラルディン(Drotaveraldine)への酸化分解によって酸化的分解反応を受け、それと同時に、光への曝露によって、分子はパーパリン(perparin)に分解され、その後、脱水素によってパーパラルジン(perparaldin)に分解される。
適合性研究では、ドロタベリンヒドロクロリドの固形医薬組成物の化学的安定性が錠剤化賦形剤、顆粒剤、及び錠剤の水分含量、並びに組成物の化学反応によって有意に影響を受けることがわかった。利用可能な従来技術は、化学的に安定したドロタベリンの制御放出剤形を調製するためにどんな手がかりも与えなかった。
(錠剤化で広く使用される)ステアリン酸マグネシウムのような多くの錠剤化賦形剤とドロタベリンHClの相互作用が試験され、そして、ドロタベリンHClの分解が、特に湿気の存在下におけるそのアルカリ加水分解によって大いに促進されることがわかった。加えて、ドロタベリンヒドロクロリドの化学的不安定性は、製剤のpHによって有意に影響を受け、そして、分解速度はステアリン酸マグネシウムの存在下で大幅に高められた。この発明の開発製剤は、驚いたことに、ステアリン酸マグネシウムの存在下でさえ良好な安定性を実証し、したがって、従来技術で報告されたステアリン酸マグネシウム添加の制限を首尾よく克服した。
完成製品においてドロタベリンHClの最小限の分解を確実にするために、水分含量レベルを制御する必要性も存在する。さらに、ドロタベリンHCl又は酸素に対して感受性の高い薬物分子の相似型もまた、保存期限をさらに改善するために一次充填した完成製品において、カプセル封入又は特別なコーティング又は不活性ガス、例えば、窒素などを伴った微小環境を必要とし得る。
恐らく、酸化及び加水分解劣化に対するドロタベリンの非常に高い感受性、並びに他の理由のため、ドロタベリンの制御放出(CR)製剤は可能であるか又はふさわしいと考えられることは決してなかった。
あらゆる薬物送達システムの目標は、所望の薬物濃度を達成し、その後、維持するために、体内に治療量の薬物を提供することである。薬物の一貫した、持続送出は、患者が多くの投与を必要としないので、より良好な患者コンプライアンスをもたらす。放出制御製剤はまた、薬物濃度の危険な急上昇に関連する副作用を減らすので、より安全である。これにより、より少ない投薬頻度、好ましくは1日あたり1回の投与、によるCR製剤の必要性が存在する。特に、急速な作用開始を確実にすると同時に、薬物の制御放出を提供するドロタベリンの経口製剤が当該技術分野で必要とされる。本発明は、1日の経過を通じて薬物を放出するように、単回摂取錠剤又はカプセル剤から薬物を放出するドロタベリン又はその塩のCR製剤を提供する。
本発明の製剤の実施形態の一つは、即時及び持続した鎮痛のための「即時及び持続」放出部分の良好な取り込みを有する「二相性放出プロファイル」を示す。
参照文献：
1. Bolaji OO, Onyeji CO, Ogundaini AO, Olugbade TA, Ogunbona FA. Pharmacokinetics and bioavailability of Drotaverine in humans. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1996; Jul-Sep; 21(3):217-21.
2. Blasko G. Pharmacology, mechanism of action and clinical significance of a convenient antispasmodic agent: Drotaverine. J Am Med Assoc Ind. Physicians’ Update 1998; 1:63-9.
3. Om Prakash, S Saraf, M Rahman, Neeraj Agnihotri, and Vinay Pathak. Formulation and Evaluation of Floating Drotaverine Hydrochloride Tablets Using Factorial Design. Res J Pharm, Bio and Chem Sci, 2003; Oct-Dec; 4(4): 546-555.
4. Zhu, J. & Cao, Y. & Yu, M.-L & Liu, C. & He, W. & Zeng, B. & Li, J. Efficacy and safety of combination therapy with Drotaverine and ketorolac versus ketorolac mono-therapy for acute renal colic: A retrospective study of 322 patients. International Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2017; 10; 3454-3461.
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ある実施形態において、本発明は、ドロタベリン若しくはその塩又は類似の活性物質(それらは酸化及び加水分解劣化する傾向がある)の制御放出製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、ドロタベリン若しくはその塩又は類似の活性物質(それらは酸化及び加水分解劣化する傾向がある)の1日(約12～24時間にわたる)1回又は2回の安定な製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、ドロタベリン若しくはその塩又は類似の活性物質(それらは酸化及び加水分解劣化する傾向がある)の1日(約12～24時間にわたる)1回又は2回の安定な製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、従来技術の製剤と比較して、より均一かつ予測可能な経口的生物学的利用能を有するドロタベリン又はその塩の安定した放出制御製剤を提供する。
別の実施形態において、本発明は、ドロタベリン若しくはその塩又は類似の活性物質(それらは酸化及び加水分解劣化する傾向がある)の放出制御製剤の調製の方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、ドロタベリン若しくはその塩又は類似の活性物質(それらは酸化及び加水分解劣化する傾向がある)の放出制御製剤の調製の方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の制御放出製剤を投与することによって、平滑筋の痙性状態を特徴とする、胃腸、胆道、泌尿器及び/又は婦人科系の症状の治療法を提供する。
よって、重要な態様において、本発明は、酸性化剤とポリマーを使用した1日1回又は2回の投薬としてドロタベリン又はその塩を含む安定したCR製剤を提供する。選択されるポリマーは、薬物放出性の制御における柔軟性を確保する、さまざまな親水性、疎水性、膨張、崩壊及びpH依存性溶解特性を有する。開発したCR製剤は、多層性、マルチコーティング錠剤又はカプセル剤の形態として投与できる。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されるドロタベリンCR製剤は、1日1回投薬され、そして、より良好な患者の利便性及びコンプライアンスにつながり得る。それらは、単層、二層、三層錠剤若しくはマルチコーティングミニ錠剤若しくはビーズ又はMUPS(マルチプルユニットペレットシステム)錠剤として打錠されるペレットとして製剤され得るか、或いはカプセル内に充填され得る。使用されるカプセルシェルは、ゼラチン又は非ゼラチン基材のものであり得る。
錠剤製剤のさまざまなパラメーターを同定するために、IR層とCR(制御放出)層の試験に供された。IR及びCR層の両方を有する最良の基本形製剤は、それらの分解プロファイルに基づいて選択された。さまざまな濃度の超崩壊剤、つまり、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドンが、IR層薬物放出を改善するために、単独又は組み合わせで使用され、そして、さまざまなグレードのポリマーが、CR層を開発するために、単独又はさまざまな濃度の組み合わせで使用される。
経口摂取は、その投与の簡便性、高い患者コンプライアンス、原価効率、最少の不妊制限、及び剤形のデザインの柔軟性により、薬物送達の最も簡便かつ一般的に利用される経路である。ドロタベリンは、経口投与後12分以内に疼痛からの軽減を開始する速い作用開始を有する。よって、本発明の組成物及び方法の利点は、経口的に投与したとき、IR錠剤との比較において、ドロタベリン薬物送達の薬物放出速度プロフィルを調整することによって疾患マネジメントを改善することである。これは順に、(より優れた利便性とより良好な患者コンプライアンスを提供する)1日3回～1日1回又は2回の投薬頻度の削減につながる。
別の実施形態において、本発明のドロタベリンCR製剤は、12～24時間の期間にわたる血流中の一様かつ治療的に有効な予測血漿濃度レベルを保障し、その結果、通常、IR錠剤薬物療法で観察される薬物血漿レベルの揺らぎを回避する。1日1回の制御放出製剤はまた、患者に対する錠剤数負担(pill burden)を軽減する。本発明によって提供されるドロタベリン又はその塩のCR製剤は、即時放出剤形に類似した血漿レベルを達成するように最初の1時間以内に十分な量の薬物が迅速に放出されるような方法で設計され、かつ、
残りの薬物が24時間の期間をかけて徐々に放出されて、治療濃度域内に薬物濃度を維持するようなものである。よって、本発明の製剤は、ドロタベリン又はその塩の即時放出と持続放出を保証する。本発明のドロタベリンCR製剤は、即時放出剤形のものと比較して、簡易化された投与計画による低減された副作用を伴う血漿レベルの揺らぎを回避し、その結果、患者コンプライアンスを改善する。
残りの薬物が24時間の期間をかけて徐々に放出されて、治療濃度域内に薬物濃度を維持するようなものである。よって、本発明の製剤は、ドロタベリン又はその塩の即時放出と持続放出を保証する。本発明のドロタベリンCR製剤は、即時放出剤形のものと比較して、簡易化された投与計画による低減された副作用を伴う血漿レベルの揺らぎを回避し、その結果、患者コンプライアンスを改善する。
本発明は、ドロタベリン若しくはその塩又は類似の鎮痙剤のCR製剤に関する。本発明の製剤は、経口的に投与されたとき、その製剤がドロタベリン又はその塩を制御放出(CR)様式で長期間(例えば、12～24時間)にわたり放出するように、ドロタベリン若しくはその塩、1若しくは複数のポリマー及び1若しくは複数の医薬的に許容される賦形剤を含む。明細書を通じて使用される「制御放出」という用語は、剤形、マトリックス、粒子、コーティング、その一部、又はいずれかの方法で活性成分の放出を変更する組成物に適用されるものとする。制御放出のタイプとしては、調節、持続、徐放、延長、遅延などが挙げられる。
いくつかの態様において、本発明は、血漿レベルの揺らぎを回避する、錠剤数負担(pill burden)及び副作用を低減する、並びに簡易化された投与計画を容易にし、その結果、患者コンプライアンスを改善する、ドロタベリン又はその塩の1日1回又は2回の制御放出製剤に関する。いくつかの実施形態において、製剤は、従来のIR剤形に類似した血漿レベルを達成するように、投与後最初の1時間以内に十分な量のドロタベリン又はその塩を即時放出し、その結果、迅速に最小有効濃度(MEC)を達成する。その後、薬物は、12～24時間の期間にわたり徐々に放出されて、治療濃度域、つまり、MECの範囲内で薬物濃度を維持する。
いくつかの実施形態において、本発明のCR製剤は、圧縮錠のフィルムコーティングのための先の一覧からの、ポリマー、つまり、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース若しくはその塩、エチルセルロース、カルボマー、メタクリル酸及びポリエチレンオキシド(非イオン性ポリマー)を単独又は組み合わせて、アクリル系コポリマー及び他の錠剤化賦形剤、そして任意選択で1若しくは複数のポリマーを利用する。
いくつかの実施形態において、本発明のCR製剤はまた、酸性化剤を含む。酸性化剤は、単独又は組み合わせて、例えば、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸及び酒石酸から選択できる。
CR製剤は、増量剤、流動助剤、滑沢剤を含めた他の医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。開発した製剤における追加の成分はまた、安定化剤、例えば、酸性化剤、抗酸化剤など、も含み得る。
さらに、ドロタベリンHCl又は酸素に感受性が高い薬物分子の相似型はまた、保存期限をさらに改善するために完成製品の一次包装において、カプセル封入若しくは特別なコーティング又は不活性ガス、例えば、窒素など、を用いた微小環境も必要とし得る。酸化的分解反応する傾向がある薬物の好適な例は、これだけに限定されるものではないが、ドロタベリン、Mebeverine、Alevarine、Papaverine及び医薬として許容されるその塩から選択される。
制御放出(CR)製剤は、活性成分の治療的に有効な血中濃度を確立し、そして、いったん血中濃度が達成されると、体が薬物を排出するのと同じ速度で体に薬物を送達することによって、長期間にわたって一定の血中濃度を維持するようにそれらを継続するように、薬物を本体に送達する。即時放出剤形に関連する活性成分の血中レベルの山と谷を回避することによって、その制御薬物送達システムは、有害影響又は副作用の発生を抑える。また、その制御薬物送達システムは、投薬の頻度を低減し、そして、指定された投薬レジメンに対する投薬とコンプライアンスに関して患者への利便性につながる。
本発明はまた、すばやい治療効果を生じさせるように、血流中の薬物、ドロタベリンの十分な濃度を可能にする速い(速効性)放出画分、及び治療効果を維持する遅い(制御性)放出画分を有する、ドロタベリンのCR剤形も記載する。よって、いくつかの態様において、本発明は、即時放出剤形に類似した最小有効濃度(MEC)レベルを達成するように、投与後約1時間以内に十分な量の薬物が放出されるような、及び1日1回又は2回の薬物送達剤形として治療効率を達成するように、約12～24時間の期間にわたり残りの薬物が放出されるような、ドロタベリン又はその塩の制御放出剤形を提供する。
さらに、いくつかの態様において、本発明は、ドロタベリン又はその塩の放出制御製剤の調製の方法を提供する。また、いくつかの態様において、本発明はさらに、対象の平滑筋の痙性状態を特徴とする胃腸、胆道、泌尿器及び/又は婦人科系障害の少なくとも1つの症状を治療するためのドロタベリン又はその塩の制御放出製剤を提供する。
本発明の実施形態は、以下のものを本明細書中に提供する：
本発明のある実施形態は、ドロタベリン又はその塩、ポリマー又はポリマーの混合物、及び少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤を含む制御放出製剤を開示し、ここで、前記製剤は、少なくとも1つの酸性化剤と0～10重量%の抗酸化剤を含む。
別の実施形態において、本発明は、その製剤が約10～約300mgのドロタベリン又はその塩を含むことを開示する。
本発明のある実施形態は、ドロタベリン又はその塩、ポリマー又はポリマーの混合物、及び少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤を含む制御放出製剤を開示し、ここで、前記製剤は、少なくとも1つの酸性化剤と0～10重量%の抗酸化剤を含む。
別の実施形態において、本発明は、その製剤が約10～約300mgのドロタベリン又はその塩を含むことを開示する。
さらに別の実施形態において、本発明は、製剤がその製剤の15%～60%(w/w)の範囲内でドロタベリン又はその塩を含むことを開示する。また別の実施形態において、本発明は、その製剤中のドロタベリン塩がドロタベリンヒドロクロリドであることを開示する。
さらに別の実施形態において、本発明は、その製剤中の少なくとも1つの酸性化剤が、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸及びそれらの組み合わせから成る群から選択されることを開示する。
さらに別の実施形態において、本発明は、その製剤中の少なくとも1つの酸性化剤が、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸及びそれらの組み合わせから成る群から選択されることを開示する。
本発明の更なる実施形態は、そのポリマー又はポリマーの混合物が、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム若しくはその塩、エチルセルロース、カルボマー、メタクリル酸、ポリエチレンオキシド(PEO)、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されることを開示する。
別の実施形態において、本発明は、そのポリマーがポリエチレンオキシド(PEO)であることを開示する。
さらに別の実施形態において、本発明は、そのポリマー又はポリマーの混合物が、約100～150,000cPに及ぶ見かけ上の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを開示し、ここで、任意選択で、該ポリマー又はポリマーの混合物がK100、K4M、K15M、K100M、E4M、E10M、Methocel K100M CR、又はそれらの組み合わせである。
さらに別の実施形態において、本発明は、そのポリマー又はポリマーの混合物が、約100～150,000cPに及ぶ見かけ上の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを開示し、ここで、任意選択で、該ポリマー又はポリマーの混合物がK100、K4M、K15M、K100M、E4M、E10M、Methocel K100M CR、又はそれらの組み合わせである。
さらに別の実施形態において、本発明は、その製剤が製剤の0.5%～30%(w/w)の範囲内で制御放出ポリマーを含むことを開示する。また別の実施形態において、本発明は、製剤中の少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤が、ゴム、増量剤、流動助剤、滑沢剤、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されることを開示する。
別の実施形態において、本発明は、その製剤中のゴムが、キサンタンガム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アクリル系ポリマー、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され；希釈剤が、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、デンプン、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され；結合剤が、デンプン、ポリビニールピロリドン、天然若しくは合成ゴム、セルロースポリマー、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され；滑沢剤及び流動促進剤が、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され；並びに崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されることを開示する。
別の実施形態において、本発明は、その製剤が経口送達のためのものであることを開示する。
さらに別の実施形態において、本発明は、その製剤が、錠剤、ミニ錠剤、MUPS(マルチプルユニットペレットシステム)錠剤又はカプセル剤であることを開示する。
さらに別の実施形態において、本発明は、その製剤が、錠剤、ミニ錠剤、MUPS(マルチプルユニットペレットシステム)錠剤又はカプセル剤であることを開示する。
別の実施形態において、本発明は、その製剤が、カプセル剤の中に充填され得るか又は錠剤に打錠され得る、単層、二層、多層、コーティング、非コーティング、又はマルチコーティングペレット、顆粒、又はビーズの形態であることを開示する。
また別の実施形態において、本発明は、その製剤が、制御放出部分と即時放出部分を含むことを開示する。
さらなる実施形態において、本発明は、その製剤が、任意選択で、機能性又は無機能性コーティングを含むことを開示する。
また別の実施形態において、本発明は、その製剤が、制御放出部分と即時放出部分を含むことを開示する。
さらなる実施形態において、本発明は、その製剤が、任意選択で、機能性又は無機能性コーティングを含むことを開示する。
別の実施形態において、本発明は、その錠剤又はカプセル剤が、湿式造粒、乾式造粒/スラッグ打錠、又は直接打錠プロセスによって調製されることを開示する。
また別の実施形態において、本発明は、カプセル剤が、ゼラチン又は非ゼラチン基材によって調製されるシェルを含むことを開示する。
また別の実施形態において、本発明は、カプセル剤が、ゼラチン又は非ゼラチン基材によって調製されるシェルを含むことを開示する。
別の実施形態において、本発明は、その製剤が、少なくとも24時間にわたりドロタベリン又はその塩を放出することを開示する。
また別の実施形態において、本発明は、その製剤が、約1時間以内に従来の即時放出剤形に類似した対象血漿中の最少有効濃度を生じさせ、そして、残りの薬物を約12～24時間の期間にわたり徐々に放出して、ドロタベリンの治療濃度域内に薬物濃度を維持することを開示する。
また別の実施形態において、本発明は、その製剤が、約1時間以内に従来の即時放出剤形に類似した対象血漿中の最少有効濃度を生じさせ、そして、残りの薬物を約12～24時間の期間にわたり徐々に放出して、ドロタベリンの治療濃度域内に薬物濃度を維持することを開示する。
さらに別の実施形態において、本発明は、その製剤が、約1時間後に25%～40%、約2時間後に30%～50%、約4時間後に40%～65%、約8時間後に60%～85%、そして約16時間後に約85%以上のインビトロ分解放出プロファイルを有することを開示する。
本発明のある実施形態は、ドロタベリン又はその塩、ポリマー又はポリマーの混合物、及び少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤を含む制御放出製剤を開示する。
別の実施形態において、本発明は、その製剤が約10～約300mgのドロタベリン又はその塩を含むことを開示する。
別の実施形態において、本発明は、その製剤が約10～約300mgのドロタベリン又はその塩を含むことを開示する。
さらに別の実施形態において、本発明は、その製剤が製剤の15%～60%(w/w)の範囲内でドロタベリン又はその塩を含むことを開示する。また別の実施形態において、本発明は、その製剤中のドロタベリン塩がドロタベリンヒドロクロリドであることを開示する。
更に別の実施形態において、本発明は、その製剤中のポリマー又はポリマーの混合物が、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム若しくはその塩、エチルセルロース、カルボマー、メタクリル酸、ポリエチレンオキシド(PEO)、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されることを開示する。
さらに別の実施形態において、本発明は、その製剤中のポリマー又はポリマーの混合物が、約100～150,000cPに及ぶ見かけ上の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを開示し、ここで、任意選択で、該ポリマー又はポリマーの混合物がK100、K4M、K15M、K100M、E4M、E10M、Methocel K100M CR、又はそれらの組み合わせである。
別の実施形態において、本発明は、その製剤が製剤の0.5%～30%(w/w)の範囲内で制御放出ポリマーを含むことを開示する。さらなる実施形態において、本発明は、製剤中の少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤が、ゴム、増量剤、流動助剤、滑沢剤、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されることを開示する。
別の実施形態において、本発明は、その製剤中のゴムが、キサンタンガム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アクリル系ポリマー、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され；希釈剤が、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、デンプン、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され；結合剤が、デンプン、ポリビニールピロリドン、天然若しくは合成ゴム、セルロースポリマー、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され；滑沢剤及び流動促進剤が、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され；並びに崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されることを開示する。
別の実施形態において、本発明は、その製剤が経口送達のためのものであることを開示する。
さらに別の実施形態において、本発明は、その製剤が、錠剤、ミニ錠剤、MUPS(マルチプルユニットペレットシステム)錠剤又はカプセル剤であることを開示する。
さらに別の実施形態において、本発明は、その製剤が、錠剤、ミニ錠剤、MUPS(マルチプルユニットペレットシステム)錠剤又はカプセル剤であることを開示する。
別の実施形態において、本発明は、その製剤が、カプセル剤の中に充填され得るか又は錠剤に打錠され得る、単層、二層、多層、コーティング、非コーティング、又はマルチコーティングペレット、顆粒、又はビーズの形態であることを開示する。
また別の実施形態において、本発明は、その製剤が、制御放出部分と即時放出部分を含むことを開示する。
さらなる実施形態において、本発明は、その製剤が、任意選択で、機能性又は無機能性コーティングを含むことを開示する。
また別の実施形態において、本発明は、その製剤が、制御放出部分と即時放出部分を含むことを開示する。
さらなる実施形態において、本発明は、その製剤が、任意選択で、機能性又は無機能性コーティングを含むことを開示する。
また別の実施形態において、本発明は、その製剤が、約1時間以内に従来の即時放出剤形に類似した対象血漿中の最少有効濃度を生じさせ、そして、残りの薬物を約12～24時間の期間にわたり徐々に放出して、ドロタベリンの治療濃度域内に薬物濃度を維持することを開示する。
さらに別の実施形態において、本発明は、その製剤が、約1時間後に25%～40%、約2時間後に30%～50%、約4時間後に40%～65%、約8時間後に60%～85%、そして約16時間後に約85%以上のインビトロ分解放出プロファイルを有することを開示する。
本発明のある実施形態は、ドロタベリン又はその塩を含む単層放出制御錠剤を調製する方法を開示し、その方法は、以下の：
(a) ドロタベリン又はその塩をふるいにかけ、そして酸性化剤、ポリマー及び賦形剤と乾式混合して、薬物-賦形剤混合物を得；
(b) 顆粒外成分をふるいにかけ、そしてその薬物-賦形剤混合物と混合して、製剤を得；
(c) その製剤を打錠して、錠剤を形成すること、
を含む。
(a) ドロタベリン又はその塩をふるいにかけ、そして酸性化剤、ポリマー及び賦形剤と乾式混合して、薬物-賦形剤混合物を得；
(b) 顆粒外成分をふるいにかけ、そしてその薬物-賦形剤混合物と混合して、製剤を得；
(c) その製剤を打錠して、錠剤を形成すること、
を含む。
本発明のある実施形態は、ドロタベリン又はその塩を含む単層又は多層錠剤を調製する方法を開示し、その方法は、以下の：
(a) ドロタベリン又はその塩をふるいにかけ、そして酸性化剤、ポリマー及び賦形剤と乾式混合して、乾燥混合物を得；
(b) その乾燥混合物を、少なくともポリビニールピロリドンとイソプロピルアルコールを含む結合剤溶液を用いて粒状にして、顆粒剤を得；
(c) その顆粒剤を乾燥させて、その乾燥顆粒剤の所望の乾燥減量を得；
(d) その乾燥顆粒剤を製粉し、続いて、ふるいにかけて、特定のサイズの顆粒剤を得；
(e) 顆粒外成分をふるいにかけて、続いて、特定のサイズの顆粒剤と混合して、製剤を得；そして
(f) 製剤を打錠して、錠剤を形成すること、
を含む。
(a) ドロタベリン又はその塩をふるいにかけ、そして酸性化剤、ポリマー及び賦形剤と乾式混合して、乾燥混合物を得；
(b) その乾燥混合物を、少なくともポリビニールピロリドンとイソプロピルアルコールを含む結合剤溶液を用いて粒状にして、顆粒剤を得；
(c) その顆粒剤を乾燥させて、その乾燥顆粒剤の所望の乾燥減量を得；
(d) その乾燥顆粒剤を製粉し、続いて、ふるいにかけて、特定のサイズの顆粒剤を得；
(e) 顆粒外成分をふるいにかけて、続いて、特定のサイズの顆粒剤と混合して、製剤を得；そして
(f) 製剤を打錠して、錠剤を形成すること、
を含む。
さらに別の実施形態において、本発明は、ドロタベリン又はその塩を含む単層又は多層錠剤を調製する方法が1若しくは複数の機能性又は無機能性コーティングで錠剤をコーティングすることを含むことを開示する。
本発明のある実施形態は、本発明の製剤を対象に投与することを含む、それを必要としている対象の、平滑筋の痙性状態を特徴とする胃腸、胆道、泌尿器及び婦人科系障害、例えば、過敏性腸管症候群、胆道の疝痛、胆嚢結石症、胆嚢炎、胆道炎、腎疝痛、腎石症、尿管結石、腎盂炎、膀胱炎、月経困難症、切迫流産、又は痙攣陣痛、のうちの少なくとも1つの症状を治療する方法を開示する。
また別の実施形態において、本発明は、本発明の製剤を対象に投与することを含む、それを必要としている対象の、平滑筋の痙性状態を特徴とする胃腸、胆道、泌尿器及び婦人科系障害の少なくとも1つの症状を治療する方法を開示し、ここで、該製剤は、錠剤又はカプセル剤形態の、単層、二層、多層、非コーティング、コーティング若しくはマルチコーティングペレット、ビーズ、又は顆粒剤として投与される。
本発明のある実施形態は、製剤を対象に投与することを含む、対象の平滑筋の痙性状態を特徴とする胃腸、胆道、泌尿器又は婦人科系障害の少なくとも1つの症状を治療するための本発明の製剤の使用を開示する。
本発明の詳細な説明
ポリマーの幅広い製品ラインアップは、新製品の開発の助けとなる特定の製剤薬物送達を満たすための専門的技術の適用に伴ったCR薬物送達製剤/システムに利用可能である。制御放出ポリマーは、1若しくは複数のヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、エチルセルロース、カルボマー、メタクリル酸及びポリエチレンオキシド(非イオン性ポリマー)であってもよく、さまざまな医薬グレードが利用可能であり、そして、さまざまな剤形や処理方法向けの幅広いCR特性を提供する。分子量や化学的置換におけるバリエーションは、製剤性能を最適化するための無数の方法を提供する。それぞれの範囲は、基本的に異なった親水性、疎水性、湿潤性、pH依存性分解、膨張、及び浸食特性を有して、放出の主要機構の制御における柔軟性を提供する。
ポリマーの幅広い製品ラインアップは、新製品の開発の助けとなる特定の製剤薬物送達を満たすための専門的技術の適用に伴ったCR薬物送達製剤/システムに利用可能である。制御放出ポリマーは、1若しくは複数のヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、エチルセルロース、カルボマー、メタクリル酸及びポリエチレンオキシド(非イオン性ポリマー)であってもよく、さまざまな医薬グレードが利用可能であり、そして、さまざまな剤形や処理方法向けの幅広いCR特性を提供する。分子量や化学的置換におけるバリエーションは、製剤性能を最適化するための無数の方法を提供する。それぞれの範囲は、基本的に異なった親水性、疎水性、湿潤性、pH依存性分解、膨張、及び浸食特性を有して、放出の主要機構の制御における柔軟性を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明のCR製剤は酸性化剤を含む。その酸性化剤は、例えば、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸及び酒石酸、又はその組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明のCR製剤は、経口投与したとき、その製剤が長期間にわたりCR様式でドロタベリンを放出するように、ドロタベリン又はその塩、1若しくは複数の親水性ポリマー及び1若しくは複数の医薬的に許容される添加剤を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される製剤は、USP II法を使用して計測したときに、約75rpm、約1000ml、0.1NのHCl(pH1.2)中、約37±0.5℃にて、約1時間後に約25%～約40%放出される、約2時間後に約30%～約50%放出される、約4時間後に約40%～約65%放出される、及び約8時間後に約60%～約85%放出される、そして約16時間後にNLT(少なくとも)約85%のドロタベリン又はその塩のインビトロ分解特性を示す。いくつかの実施形態において、その製剤は、十分な濃度の血流中の薬物を可能にする十分な量のドロタベリン薬物を放出して、迅速な治療効果を生じさせ、その後、約24時間の持続時間にわたる効果を維持する約16時間にわたる一定かつ遅行性の薬物放出を提供する。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、約1時間以内に薬物の約20%を放出し、その後、1日1回又は2回の薬物送達剤形として約24時間にわたる治療作用を確実にするために、約80%の残りが放出されるであろう、調節放出剤形を提供する。
いくつかの実施形態において、経口制御放出投薬製剤は、単独又は非イオン性ポリマー、他の錠剤化賦形剤、及び任意選択で1若しくは複数の腸溶性ポリマーを伴ったヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)と組み合わせて、低分子量ポリエチレンオキシド(PEO)のポリマーを含む。
よって、いくつかの実施形態において、本発明のCR製剤は次のものを含む：
・約10～約300mg、例えば、40～約240mgの範囲のドロタベリン又はその塩。ドロタベリンは、好ましくは1日1回又は2回投薬に好適な量で存在する。
・それらが酸化的分解反応に感受性が高いという点で相似型の薬物分子である、1若しくは複数の活性成分。酸化的分解反応の傾向がある薬物の非限定的な例としては、ドロタベリン、Mebeverine、Alevarine、Papaverine、及び医薬として許容されるその塩が挙げられる。
・崩壊剤/超崩壊剤、つまり、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドンは、単独又は組み合わせで選択されて、IR層の薬物放出を改善し得る。
・約10～約300mg、例えば、40～約240mgの範囲のドロタベリン又はその塩。ドロタベリンは、好ましくは1日1回又は2回投薬に好適な量で存在する。
・それらが酸化的分解反応に感受性が高いという点で相似型の薬物分子である、1若しくは複数の活性成分。酸化的分解反応の傾向がある薬物の非限定的な例としては、ドロタベリン、Mebeverine、Alevarine、Papaverine、及び医薬として許容されるその塩が挙げられる。
・崩壊剤/超崩壊剤、つまり、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドンは、単独又は組み合わせで選択されて、IR層の薬物放出を改善し得る。
・エチレンオキシド(CAS登録番号25322-68-3)の非イオンホモポリマーとしてのポリエチレンオキシド(PEO)。PEOは、化学的にポリエチレングリコールに類似しているが、100,000～700万g/molの範囲に及ぶ高い分子量を有する。医薬グレードのPEOは、例えば、非イオン性、高度な膨潤性、親水性、及び熱可塑性の挙動などの独特な性質を有し得る。PEOは、胃腸管を通して吸収されない安全かつ無毒のポリマーである。PEOは、経口適用に関して1錠剤あたり約543.9mgのIID(非活性成分データベース)制限がある。
・「親水性制御放出ポリマー」は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される1若しくは複数のセルロース誘導体；及びキサンタンガム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びアクリル系ポリマーから選択されるゴム、から選択される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、例えば、特定の見かけ上の粘度、例えば、約100～150,000cP(20℃にて水中2%)に及ぶ粘性、を有するMethocel（登録商標）プレミアム製品グレードなどの市販の生成物、例えば、K100、K4M、K15M、K100M、E4M、E10Mなど；80000～120,000cP(20℃にて水中2%)に及ぶ粘性、例えば、Methocel（登録商標）K100M CRなど、であってもよい。ドロタベリン又はその塩の1単位あたりの親水性ポリマーの量は、製剤の放出特性において主要な役割を担うことが観察された。親水性制御放出ポリマーの量は、剤形の単位重量あたり約0.5～30%w/wに及び得る。
・その製剤は、1若しくは複数の親水性ポリマーの組み合わせを伴う疎水性ポリマーを含めた他の放出-減速剤を含んでもよい。しかしながら、親水性ポリマーは単独で、または、本明細書に開示される製剤によって達成される所望の特徴を有する放出制御製剤を得るためにも使用できる。
・制御放出製剤はまた、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、及び流動促進剤のうちの1若しくは複数から選択される「医薬的に許容される賦形剤」を含んでもよい。
・制御放出製剤はまた、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、及び流動促進剤のうちの1若しくは複数から選択される「医薬的に許容される賦形剤」を含んでもよい。
・例えば、希釈剤は、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、及びデンプンのうちの1若しくは複数から選択されてもよい。
・結合剤は、例えば、デンプン、ポリビニールピロリドン、天然若しくは合成ゴム及びセルロースポリマーのうちの1若しくは複数から選択されてもよい。
・滑沢剤及び流動促進剤は、例えば、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムのうちの1若しくは複数から選択されてもよい。
・結合剤は、例えば、デンプン、ポリビニールピロリドン、天然若しくは合成ゴム及びセルロースポリマーのうちの1若しくは複数から選択されてもよい。
・滑沢剤及び流動促進剤は、例えば、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムのうちの1若しくは複数から選択されてもよい。
・酸化的分解反応からドロタベリンヒドロクロリドを保護するために、開発した製剤は酸性化剤を含む。
・酸性化剤は、例えば、単独又はクエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸及び酒石酸の組み合わせ、から選択され得る。
・抗酸化剤は、例えば、単独又はブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、アスコルビン酸及びシステインの組み合わせ、から選択され得る。
・酸性化剤は、例えば、単独又はクエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸及び酒石酸の組み合わせ、から選択され得る。
・抗酸化剤は、例えば、単独又はブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、アスコルビン酸及びシステインの組み合わせ、から選択され得る。
いくつかの実施形態において、ドロタベリン又はその塩のCR製剤は、錠剤、ビーズ、ペレット又はカプセル剤の形態で得てもよい。錠剤は、非コーティング錠剤、コーティング錠剤、又はミニ錠であってもよい。例えば、CR製剤は、機能性又は無機能性コーティングの有無にかかわらず、単層マトリックス錠、又は二層、三層、若しくは多層錠剤であってもよい。機能性フィルムコーティングは、固形の経口剤形(例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤又はペレット)のAPI(活性薬剤成分)の薬物放出に対する直接的な影響を有するコーティングであり、その例としては、可溶性ポリマーを用いたエチルセルロース分散液又は水溶性成分を用いた腸溶性ポリマーベースの分散液が挙げられる。しかし一方、無機能性フィルムコーティングは、APIの薬物放出に対して直接的な影響を及ぼさない。その例としては、ドロタベリンのような苦い味の薬物の製品受容性を高めるための香味料の有無にかかわらず、HPMCベースのフィルム分散液が挙げられる。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒法/スラッグ打錠、又は直接打錠プロセスによって調製されてもよい。
入力する原料は、(ドロタベリンヒドロクロリドの分解を引き起こす際に有害となり得る)最少レベルの自由水が存在するのを確実にするように選択される。製造プロセス、特に湿式造粒プロセスは、試験を実施して、最終的な医薬品製剤中の残留水分率のレベルを調整することを必要とする。
いくつかの実施形態において、圧縮錠は、好適なフィルムでコーティングされて、組成物を成形してもよい。
当該技術分野で知られているドロタベリンIR錠剤の特性に基づいて、ドロタベリンの「1日1回剤形」の生物学的利用能及び薬物動力学的特性を示す理論に基づいているが、しかし、現在に至るまでまだ対処されていない薬物放出パターンは、以下のとおりであろう：
当該技術分野で知られているドロタベリンIR錠剤の特性に基づいて、ドロタベリンの「1日1回剤形」の生物学的利用能及び薬物動力学的特性を示す理論に基づいているが、しかし、現在に至るまでまだ対処されていない薬物放出パターンは、以下のとおりであろう：
本発明の発明者らは、CRポリマー、増量剤及び他の医薬的な補助成分の単独若しくは組み合わせから成るいくつかの製剤の試験を受け、先に記載したドロタベリン又はその塩のCR放出製剤に到達するような乾式及び湿式造粒製造プロセスを試みた。初期実験は単層及び二層錠剤製剤として受けた。しかしながら、いくつかの試験を実施するが、単層錠剤に関して以下の表1及び2、並びに二層錠剤に関して以下の表3及び4で明白である理論上の放出パターンに従って放出プロファイルを制御することが本当に難しかった。
表1：さまざまな製造プロセスによって調製された単層錠剤製剤
表-2：表1の単層錠剤製剤の分解放出プロファイル
表-3：二層錠剤製剤
表-4：表2の二層錠剤製剤の分解放出プロファイル
それに続いて、これらの試験バッチ錠剤のいくつかを、加速安定性条件に晒し、そして不純物プロファイリングに関して評価した。CR製剤の化学分解特徴を理解するために、基本製剤を「強制分解研究」に晒し、そして結果を以下の表5に提示する。加速条件に晒したサンプルに関してほとんど2～3%w/wのレベルにて未知の不純物が存在することが観察された。そのため、所望のプロファイルを有する安定したCR製剤を開発するために、ドロタベリン薬物特徴の予備製剤試験に供して、溶解性、分解、アッセイ及び関連物質パラメーター、並びに薬物安定性特徴など、いくつかの主要な生理化学的性質を測定した。
表5：「強制/加速分解研究」に供した提案したCR製剤の化学分解特徴
その試験の結果は最も驚くべきものであった。ドロタベリンが酸化及び加水分解劣化に感受性があるという事実を考慮すると、抗酸化剤を加えるとその安定性が増強されるであろうと思われた。しかしながら、抗酸化剤の添加は、ごくわずかしか安定性を改善しなかった。これに反して、そして、発明者らが最も驚いたことに、酸性化剤の添加が、ドロタベリンの制御放出製剤をもたらす安定性の顕著な改善をもたらした。その試験は、安定したCR放出製剤を得る抗酸化剤の少量の組み込みが、ドロタベリン若しくはその塩又は酸化/加水分解劣化傾向がある活性物質の酸化的分解反応を回避するのに有利であることを実証した。さらに、その結果は、単独又は少量の抗酸化剤と組み合わせた酸味料の添加もまた、ドロタベリン又はその塩の安定したCR製剤を開発する助けとなることを示す。
本発明の発明者らは、分解の低下(及び12～24時間持続する放出プロファイル)があるドロタベリン又はその塩の安定したCR剤形が、酸性化剤の添加によってのみ、かつ、少量の抗酸化剤の有無にかかわらず、達成され得ることが驚いたことにわかった。発明者らはさらに、カプセル内に充填されたペレット又はミニ錠剤として、単層又は多層；MUPS錠剤、コーティング、非コーティング錠剤としてさまざまなCR製剤を開発した。これらの開発錠剤は、無機能性又は機能性コーティングで被覆されてもよい。カプセルシェルは、ゼラチン又は非ゼラチンポリマーに基づいている。本発明の製剤は、二相性薬物放出プロファイルを実証する即時及び持続放出部分を含む錠剤又はカプセル剤であり得る。これは、(疼痛状態に罹患している患者の場合に特に望ましい)IR錠に類似した即時の生物学的利用能を確実にする。IR部分は、12～24時間の持続時間にわたり制御された様式での薬剤放出を確実にする好適な部分の活性薬物が組み入れられている、適切な数量のポリマー、賦形剤及び安定化剤を含むCR薬物部分と共に、IR錠剤に類似した即時放出作用を可能にする賦形剤と安定化剤及び好適な数量の活性物質の混合物を含む。
本発明は、医薬的に許容される賦形剤と共にドロタベリン又はその塩、少なくとも1つの酸性化剤及びポリマー又はポリマーの混合物を含む制御放出製剤を提供し、ここで、前記製剤は、実質的に抗酸化剤を含まない。抗酸化剤は、製剤の0～10%(w/w)存在し得る。
本発明の例示的なCR製剤は、開発した製剤のとおりそれぞれの成分の%範囲で表6に示される。
本発明の例示的なCR製剤は、開発した製剤のとおりそれぞれの成分の%範囲で表6に示される。
表6：本発明の例示的なCR製剤
開発したCR製剤は、さまざまな剤形、つまり、直接混合、直接打錠、乾式造粒又は湿式造粒に基づく技術によって調製される錠剤又はカプセル剤、で調製される。湿式造粒製造プロセスのために、顆粒化流体は、水-アルコール又は非水性顆粒化流体、つまり、アルコール溶媒であってもよい。
ドロタベリン又はその塩の製剤を含む単層制御放出錠剤を調製する方法は、(a) 活性成分をふるいにかけ、そして、酸性化剤、ポリマー及び賦形剤と乾式混合して、薬物-賦形剤混合物を得；(b) 顆粒外成分をふるいにかけ、そして、ステップ(a)で得られた薬物-賦形剤混合物と混合し；(c) ステップ(b)の製剤を打錠して、錠剤を形成すること、を含む。
ドロタベリン又はその塩を含む単層又は多層錠剤を調製する方法であって、その方法は、以下の：(a) 活性成分をふるいにかけ、そして酸性化剤、ポリマー及び賦形剤と乾式混合して、乾燥混合物を得；(b) その乾燥混合物を、少なくともポリビニールピロリドンとイソプロピルアルコールを含む結合剤溶液によって粒状にして、顆粒剤を得；(c) その顆粒剤を乾燥させて、その乾燥顆粒剤の所望の乾燥減量を得；(d) その乾燥顆粒剤を製粉し、続いて、ふるいにかけて、特定のサイズの顆粒剤を得；(e) 顆粒外成分をふるいにかけて、続いて、ステップ「d」で得られた顆粒剤と混合し；そして(f) ステップ(e)の製剤を打錠して、錠剤を形成すること、を含む。
以下の非限定的な例は、ドロタベリン又はその塩のCR製剤、及び斯かる製剤を作製するプロセスを例示する。
実施例1：
以下の様式による直接打錠法によって「単層」錠剤として調製したドロタベリンCR製剤：
以下の様式による直接打錠法によって「単層」錠剤として調製したドロタベリンCR製剤：
実施例2：
以下の様式による湿式造粒法によって「単層」錠剤として調製したドロタベリンCR製剤：
以下の様式による湿式造粒法によって「単層」錠剤として調製したドロタベリンCR製剤：
実施例3：
湿式造粒法によって「二層」錠剤として調製したドロタベリンCR製剤：
湿式造粒法によって「二層」錠剤として調製したドロタベリンCR製剤：
実施例4：
湿式造粒法によって「二層」錠剤として調製したドロタベリンCR製剤：
湿式造粒法によって「二層」錠剤として調製したドロタベリンCR製剤：
実施例5：
湿式造粒法によって「二層」錠剤として調製したドロタベリンCR製剤：
湿式造粒法によって「二層」錠剤として調製したドロタベリンCR製剤：
任意選択で、圧縮錠は、機能性及び無機能性コーティング剤で被覆され得る。
実施例6：
湿式造粒法(60mg強度)によって「二層」錠剤として調製したドロタベリンCR製剤
実施例6：
湿式造粒法(60mg強度)によって「二層」錠剤として調製したドロタベリンCR製剤
実施例7：
湿式造粒法(120mg強度)によって「二層」錠剤として調製したドロタベリンCR製剤
湿式造粒法(120mg強度)によって「二層」錠剤として調製したドロタベリンCR製剤
実施例8：
湿式造粒法(180mg強度)によって「二層」錠剤として調製したドロタベリンCR製剤
湿式造粒法(180mg強度)によって「二層」錠剤として調製したドロタベリンCR製剤
実施例9：
湿式造粒法(240mg強度)によって「二層」錠剤として調製したドロタベリンCR製剤
湿式造粒法(240mg強度)によって「二層」錠剤として調製したドロタベリンCR製剤
実施例10：
湿式造粒法(240mg強度)によって調製したドロタベリンCR製剤の顆粒剤
湿式造粒法(240mg強度)によって調製したドロタベリンCR製剤の顆粒剤
実施例11：
湿式造粒法(240mg強度)によって調製したドロタベリンCR製剤の顆粒剤
湿式造粒法(240mg強度)によって調製したドロタベリンCR製剤の顆粒剤
実施例12：
湿式造粒法(240mg強度)によって調製したドロタベリンCR製剤の顆粒剤
湿式造粒法(240mg強度)によって調製したドロタベリンCR製剤の顆粒剤
実施例13：
湿式造粒法(240mg強度)によって調製したドロタベリンCR製剤の顆粒剤
湿式造粒法(240mg強度)によって調製したドロタベリンCR製剤の顆粒剤
実施例14：
湿式造粒法(240mg強度)によって調製したドロタベリンCR製剤の顆粒剤
湿式造粒法(240mg強度)によって調製したドロタベリンCR製剤の顆粒剤
実施例15：
湿式造粒法(240mg強度)によって調製したドロタベリンCR製剤の顆粒剤
湿式造粒法(240mg強度)によって調製したドロタベリンCR製剤の顆粒剤
実施例16：
湿式造粒法(240mg強度)によって調製したドロタベリンCR製剤の顆粒剤
湿式造粒法(240mg強度)によって調製したドロタベリンCR製剤の顆粒剤
実施例17：
湿式造粒法(240mg強度)によって調製したドロタベリンCR製剤の顆粒剤
湿式造粒法(240mg強度)によって調製したドロタベリンCR製剤の顆粒剤
実施例18：
ドロタベリンCR製剤のMUPS(マルチプルユニットペレットシステム)錠剤(240mg強度)
ドロタベリンCR製剤のMUPS(マルチプルユニットペレットシステム)錠剤(240mg強度)
実施例19：
CRペレット(240mg強度)の入ったドロタベリンCR製剤のカプセル剤
CRペレット(240mg強度)の入ったドロタベリンCR製剤のカプセル剤
インビトロにおける分解特性
本発明の製剤は、これだけに限定されるものではないが、本明細書中で先に示された実施例に例示される。本発明の例示的な製剤の代表的な薬物溶出放出速度プロフィルを図1に示す。開発した製剤を、37±0.5℃、1000ml、0.1NのHCl(pH1.2)中、75rpmにてUSP II法を使用して「インビトロにおける分解特性」について評価する。インビトロにおける本発明のCR製剤の分解放出プロファイルが、約1時間後に約25%～約40%放出され、約2時間後に約30%～約50%放出され、約4時間後に約40%～約65%放出され、そして約8時間後に約60%～約85%放出され、及び約16時間後にNLT約85%放出されることがわかった。
本発明の製剤は、これだけに限定されるものではないが、本明細書中で先に示された実施例に例示される。本発明の例示的な製剤の代表的な薬物溶出放出速度プロフィルを図1に示す。開発した製剤を、37±0.5℃、1000ml、0.1NのHCl(pH1.2)中、75rpmにてUSP II法を使用して「インビトロにおける分解特性」について評価する。インビトロにおける本発明のCR製剤の分解放出プロファイルが、約1時間後に約25%～約40%放出され、約2時間後に約30%～約50%放出され、約4時間後に約40%～約65%放出され、そして約8時間後に約60%～約85%放出され、及び約16時間後にNLT約85%放出されることがわかった。
化学的安定性：
賦形剤及び/又は即時容器閉鎖システムを伴った原薬の分解生成物又は原薬の反応生成物などの新しい薬物生成物中の不純物をまとめて「分解生成物」と称する。ほとんどの場合、新しい原薬中の不純物の存在は、それらもまた分解生成物である場合を除いて、新しい薬物生成物中に観察されか、又は明記される必要はない。
賦形剤及び/又は即時容器閉鎖システムを伴った原薬の分解生成物又は原薬の反応生成物などの新しい薬物生成物中の不純物をまとめて「分解生成物」と称する。ほとんどの場合、新しい原薬中の不純物の存在は、それらもまた分解生成物である場合を除いて、新しい薬物生成物中に観察されか、又は明記される必要はない。
本発明は、酸化/加水分解劣化する傾向がある、ドロタベリン若しくはその塩又は類似の活性物質の安定したCR製剤を提供する。開発した製剤は化学的安定性が改善され、ここで、個々の未知の不純物レベルは、(薬物製品に関して現在利用可能な世界的に容認可能な基準に従って)0.2%w/w未満である。
本発明のCR製剤の非限定的な利点：
1. 大規模な試験によって実現される、及び活性薬物に対するポリマー、結合剤、賦形剤の有効な比を開発する、ドロタベリンのCR製剤は、単独の摂取可能な剤形からの目標薬物放出を達成し、かつ、約24時間にわたる目標MECの持続を達成する。
1. 大規模な試験によって実現される、及び活性薬物に対するポリマー、結合剤、賦形剤の有効な比を開発する、ドロタベリンのCR製剤は、単独の摂取可能な剤形からの目標薬物放出を達成し、かつ、約24時間にわたる目標MECの持続を達成する。
2. 本明細書中に開示したCR製剤は、作用の即時開始と徐放性プロファイルを達成するように設計される。例えば、ドロタベリン薬物の十分な(治療用)量が、投与後約1時間以内に放出されて、即時放出剤形に類似した血漿レベルを達成され、残りの薬物が約12～24時間の期間にわたり徐々に放出されて、治療濃度域の中に薬物濃度を維持する。
3. ドロタベリンのCR製剤は、単層若しくは多層錠剤又はマルチコートミニ錠剤、カプセル剤内に充填されたペレット若しくはビーズとして製剤化できる。
4. ドロタベリンの製剤は、直接打錠、乾式造粒、湿式造粒又は流動床処理法によって製造できる。
本発明の他の実施形態は、明細書の考慮事項と本明細書中に開示された実施形態の実施から当業者にとって明らかである。明細書と実施例が以下の請求項によって示される本発明の真の範囲と要旨により、単なる例示と見なされることを意図する。加えて、本出願が特定の順序で方法又は手順のステップを列挙した場合、数ステップが実施される順序を変更することが可能であり得るか、又はある特定の状況で好都合でさえあり得、そして、本明細書で以下に記載するその方法又は手順の請求項の特定のステップは、斯かる順序の特異性がその請求項において明確に述べられない限り、順序-特異的であると見なされないことを意図する。
Claims (43)
- ドロタベリン又はその塩、ポリマー又はポリマーの混合物、及び少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤を含む制御放出製剤であって、前記製剤が、少なくとも1つの酸性化剤と0～10重量%の抗酸化剤を含む、制御放出製剤。
- 前記製剤が、約10～約300mgのドロタベリン又はその塩を含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が、その製剤の15%～60%(w/w)の範囲内でドロタベリン又はその塩を含む、請求項1又は2に記載の製剤。
- 前記ドロタベリン塩が、ドロタベリンヒドロクロリドである、請求項1～3のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記少なくとも1つの酸性化剤が、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項1に記載の製剤。
- 前記のポリマー又はポリマーの混合物が、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム若しくはその塩、エチルセルロース、カルボマー、メタクリル酸、ポリエチレンオキシド(PEO)、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項1に記載の製剤。
- 前記ポリマーが、ポリエチレンオキシド(PEO)である、請求項6に記載の製剤。
- 前記のポリマー又はポリマーの混合物が、約100～150,000cPに及ぶ見かけ上の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであって、ここで、任意選択で、該ポリマー又はポリマーの混合物がK100、K4M、K15M、K100M、E4M、E10M、Methocel K100M CR、又はそれらの組み合わせである、請求項6に記載の製剤。
- 前記製剤が、その製剤の0.5%～30%(w/w)の範囲内で制御放出ポリマーを含む、請求項1～8のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤が、ゴム、増量剤、流動助剤、滑沢剤、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項1に記載の製剤。
- 前記ゴムが、キサンタンガム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アクリル系ポリマー、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され；前記希釈剤が、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、デンプン、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され；前記結合剤が、デンプン、ポリビニールピロリドン、天然若しくは合成ゴム、セルロースポリマー、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され；前記の滑沢剤及び流動促進剤が、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され；並びに前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項10に記載の製剤。
- 前記製剤が、経口送達のためのものである、請求項1～11のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が、錠剤、ミニ錠剤、MUPS(マルチプルユニットペレットシステム)錠剤又はカプセル剤である、請求項12に記載の製剤。
- 前記製剤が、カプセル剤の中に充填され得るか又は錠剤に打錠され得る、単層、二層、多層、コーティング、非コーティング、又はマルチコーティングペレット、顆粒、又はビーズの形態である、請求項13に記載の製剤。
- 前記製剤が、制御放出部分と即時放出部分を含む、請求項1～14のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が、任意選択で、機能性又は無機能性コーティングを含む、請求項1～15のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記の錠剤又はカプセル剤が、湿式造粒、乾式造粒/スラッグ打錠、又は直接打錠プロセスによって調製される、請求項13～16のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記カプセル剤が、ゼラチン又は非ゼラチン基材によって調製されるシェルを含む、請求項13～17のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が、少なくとも24時間にわたりドロタベリン又はその塩を放出する、請求項1～18のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が、約1時間以内に即時放出剤形に類似した対象血漿中の最少有効濃度を生じさせ、そして、残りの薬物を約12～24時間の期間にわたり徐々に放出して、ドロタベリンの治療濃度域内に薬物濃度を維持する、請求項1～19のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が、約1時間後に25%～40%、約2時間後に30%～50%、約4時間後に40%～65%、約8時間後に60%～85%、そして約16時間後に約85%以上のインビトロ分解放出プロファイルを有する、請求項1～20のいずれか一項に記載の製剤。
- ドロタベリン又はその塩、ポリマー又はポリマーの混合物、及び少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤を含む、制御放出製剤。
- 前記製剤が、約10～約300mgのドロタベリン又はその塩を含む、請求項22に記載の製剤。
- 前記製剤が、その製剤の15%～60%(w/w)の範囲内でドロタベリン又はその塩を含む、請求項23に記載の製剤。
- 前記ドロタベリン塩が、ドロタベリンヒドロクロリドである、請求項22～24のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記のポリマー又はポリマーの混合物が、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム若しくはその塩、エチルセルロース、カルボマー、メタクリル酸、ポリエチレンオキシド(PEO)、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項22に記載の製剤。
- 前記のポリマー又はポリマーの混合物が、約100～150,000cPに及ぶ見かけ上の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであって、ここで、任意選択で、該ポリマー又はポリマーの混合物がK100、K4M、K15M、K100M、E4M、E10M、Methocel K100M CR、又はそれらの組み合わせである、請求項26に記載の製剤。
- 前記製剤が、その製剤の0.5%～30%(w/w)の範囲内で制御放出ポリマーを含む、請求項22～27のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記の少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤が、ゴム、増量剤、流動助剤、滑沢剤、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項22に記載の製剤。
- 前記ゴムが、キサンタンガム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アクリル系ポリマー、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され；前記希釈剤が、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、デンプン、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され；前記結合剤が、デンプン、ポリビニールピロリドン、天然若しくは合成ゴム、セルロースポリマー、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され；前記の滑沢剤及び流動促進剤が、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択され；並びに前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項29に記載の製剤。
- 前記製剤が、経口送達のためのものである、請求項22～30のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が、錠剤、ミニ錠剤、MUPS(マルチプルユニットペレットシステム)錠剤又はカプセル剤である、請求項31に記載の製剤。
- 前記製剤が、カプセル剤の中に充填され得るか又は錠剤に打錠され得る、単層、二層、多層、コーティング、非コーティング、又はマルチコーティングペレット、顆粒、又はビーズの形態である、請求項32に記載の製剤。
- 前記製剤が、制御放出部分と即時放出部分を含む、請求項22～33のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が、任意選択で、機能性又は無機能性コーティングを含む、請求項22～34のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が、約1時間以内に即時放出剤形に類似した対象血漿中の最少有効濃度を生じさせ、そして、残りの薬物を約12～24時間の期間にわたり徐々に放出して、ドロタベリンの治療濃度域内に薬物濃度を維持する、請求項22～35のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が、約1時間後に25%～40%、約2時間後に30%～50%、約4時間後に40%～65%、約8時間後に60%～85%、そして約16時間後に約85%以上のインビトロ分解放出プロファイルを有する、請求項22～36のいずれか一項に記載の製剤。
- ドロタベリン又はその塩を含む単層放出制御錠剤を調製する方法であって、以下の：
(a) ドロタベリン又はその塩をふるいにかけ、そして酸性化剤、ポリマー及び賦形剤と乾式混合して、薬物-賦形剤混合物を得；
(b) 顆粒外成分をふるいにかけ、そしてその薬物-賦形剤混合物と混合して、製剤を得；
(c) 前記製剤を打錠して、錠剤を形成すること、
を含む方法。 - ドロタベリン又はその塩を含む単層又は多層錠剤を調製する方法であって、以下の：
(a) ドロタベリン又はその塩をふるいにかけ、そして酸性化剤、ポリマー及び賦形剤と乾式混合して、乾燥混合物を得；
(b) その乾燥混合物を、少なくともポリビニールピロリドンとイソプロピルアルコールを含む結合剤溶液を用いて粒状にして、顆粒剤を得；
(c) その顆粒剤を乾燥させて、その乾燥顆粒剤の所望の乾燥減量を得；
(d) その乾燥顆粒剤を製粉し、続いて、ふるいにかけて、特定のサイズの顆粒剤を得；
(e) 顆粒外成分をふるいにかけて、続いて、特定のサイズの顆粒剤と混合して、製剤を得；そして
(f) 製剤を打錠して、錠剤を形成すること、
を含む方法。 - 1若しくは複数の機能性又は無機能性コーティングでその錠剤を被覆することをさらに含む、請求項38又は39に記載の方法。
- 請求項1～21又は22～37のいずれか一項に記載の製剤を対象に投与することを含む、それを必要としている対象の、平滑筋の痙性状態を特徴とする胃腸、胆道、泌尿器及び婦人科系障害、例えば、過敏性腸管症候群、胆道の疝痛、胆嚢結石症、胆嚢炎、胆道炎、腎疝痛、腎石症、尿管結石、腎盂炎、膀胱炎、月経困難症、切迫流産、又は痙攣陣痛、のうちの少なくとも1つの症状を治療する方法。
- 前記製剤が、錠剤又はカプセル剤形態の、単層、二層、多層、非コーティング、コーティング若しくはマルチコーティングペレット、ビーズ、又は顆粒剤として投与される、請求項41に記載の方法。
- 請求項1～21又は22～37のいずれか一項に記載の製剤の使用であって、その製剤を対象に投与することを含む、対象の平滑筋の痙性状態を特徴とする胃腸、胆道、泌尿器又は婦人科系障害の少なくとも1つの症状を治療するための使用。
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