KR20020031342A - 피복된 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및수크랄페이트를 함유하는 경구용 위장질환 치료용 약제조성물 - Google Patents

피복된 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및수크랄페이트를 함유하는 경구용 위장질환 치료용 약제조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피막 파열 시간이 20 내지 90분인 피막 형성 조성물로 피복된 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 활성성분으로 함유하는 경구용 위장질환 치료용 약제 조성물에 관한 것이다.

Description

피복된 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 함유하는 경구용 위장질환 치료용 약제 조성물{Orally Administrable Pharmaceutical Preparation Having Therapeutic Effect on Gastrointestinal Disorders Comprising Coated Ranitidine, Bismuth Subcitrate and Sucralfate}
위염, 위궤양, 십이지장염, 십이지장궤양 등의 위장질환의 원인은 매우 다양한 것으로 알려져 있으나 최근의 연구결과로는 위산, 펩신, 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori) 등의 공격인자와 점막에서 분비되는 점액, 조직 재생능력, 혈행 개선능력 등 방어인자의 불균형에 의한 것으로 밝혀지고 있다.
이러한 위장질환을 치료하기 위하여 첫째, 위산 등의 공격인자의 분비를 억제하여 위궤양 등을 치료하는 라니티딘, 시메티딘, 파모티딘 등의 H2길항제가 개발되었으나 그 효과가 지속적이지 못하여 위장질환의 치료에 있어서 재발율이 높은 것으로 알려져 있다[The American Journal of Medicine, Volume 91(Suppl. 2A), August 8, 1991].
둘째, 방어인자를 증강시킴으로써 위, 십이지장 궤양 부위를 보호하고 헬리코박터 피로리의 사멸을 목적으로 비스마스 서브시트레이트, 비스마스 서브살리실레이트 등의 비스마스 제제가 위장질환을 치료하기 위해 개발되었으나[Drugs 36, 132 ~ 157(1988); Gut 28, 201~205(1987); The American Journal of Gastroenterology Vol. 84, No. 3(1989)] 위산의 제산작용과 위산에 의한 동통 완화 작용이 없는 것으로 알려져 있다.
셋째, 공격인자인 펩신을 불활성화하고 방어인자인 점액분비촉진, 제산작용, 점막세포의 재생촉진, 프로스타그란딘 분비 자극 작용 등에 의하여 수크랄페이트 제제가 위염, 위궤양의 치료 목적에 사용되고 있으나 산분비 억제에는 관여치 않는 것으로 알려져 있다.
이에 H2길항제와 비스마스 제제를 병용투여하여 위궤양을 치료하고자 하는연구(유럽특허 제282132호)와 H2길항제와 수크랄페이트를 병용투여하여 위궤양을 치료하고자 하는 연구[The American Journal of Medicine, Volume 79(suppl 2c), August 30, 1985]들이 진행되어 왔으나 이러한 방법들도 위장질환의 치료에 충분하지 못하였다.
이에 본 발명자들은 위궤양 등의 위장질환을 단기간 내에 치료하고 재발율을 저하시키기 위해서는 공격인자로 작용하는 요소와 방어인자로 작용하는 요소가 균형을 이루게 함으로써 위장기능을 전체적으로 정상화시킬 수 있다는 점에 착안하여 H2길항제 중 라니티딘과, 비스마스제 중 비스마스 서브시트레이트 그리고 수크랄페이트를 랫트에 병용투여할 경우 각 약물의 단점을 극복하여 위궤양 및 십이지장 궤양에 뛰어난 치료효과를 나타냄을 확인하여 특허출원(대한민국 특허공고 제97-6083호)한 바 있다.
그런데, 라니티딘을 비스마스 서브시트레이트와 혼합하게 될 경우 비스마스 서브시트레이트에 의하여 라니티딘의 물성이 변화하는 문제가 발생하기 때문에 라니티딘을 비스마스 서브시트레이트와 분리하기 위하여 먼저 라니티딘을 통상적인 방법으로 타정한 후 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 글리세린을 이용하여 필름코팅하여 핵정으로 제조한 후 이를 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트와 혼합하여 핵정을 포함하는 이중정으로 제조하였다.
그러나, 상기와 같은 특허공고 제97-6083호의 정제(이중정)를 인체에 경구투여하여 임상시험을 진행한 결과 십이지장궤양의 경우 치료효과가 90% 이상으로 우수하였으나, 위궤양의 경우에는 십이지장궤양과는 달리 수크랄페이트에 의하여 라니티딘이 흡착하게 됨으로써 라니티딘의 흡수율이 20 내지 30% 정도 저하되어 치료효과가 충분히 나타나지 않는 문제가 발생하게 됨을 알게 되었다.
즉, 라니티딘은 주로 소장 상부에서 생체 내로 흡수된 후 혈액을 따라 위로 이동하여 위산분비를 억제함으로써 위장질환을 치료하는 반면 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트는 위 내에서 직접 작용을 하는데, 특히 수크랄페이트는 산성의 위액에서 점성 물질로 변화한 후 위벽을 도포함으로써 위산 등의 공격인자가 위벽을 공격하는 것으로부터 위벽을 보호한다. 이와 같이 수크랄페이트는 위액의 산성조건하에서 높은 점성을 나타내기 때문에 라니티딘과 수크랄페이트를 동시에 복용하게 되면 수크랄페이트의 높은 점성으로 인하여 라니티딘이 수크랄페이트에 의하여 흡착되게 된다. 따라서 라니티딘이 소장 상부로 이동하는 것이 저해되어 라니티딘의 흡수율이 20 내지 30% 정도 저하되어 위궤양의 경우 치료율이 55 내지 65% 정도로 저조하게 나타나게 되었다.
본 발명은 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 함유하는 약제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 구체적으로, 본 발명은 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 동시에 경구 투여할 경우 수크랄페이트에 의하여 라니티딘의 흡수가 저해되어 약효가 떨어지는 것을 개선함으로써 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트가 상승효과를 나타나게 할 수 있는 새로운 경구용 제형에 관한 기술이다.
본 발명의 경구용 제형은 라니티딘의 흡수를 원활히 이루어지게 함으로써 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트의 3가지 약물이 상승작용을 발휘하여 위궤양 및 십이지장 궤양에 높은 치료효과를 나타낸다.
본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명자들은 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 함유하는 경구용 조성물에 있어서, 인체 투여시 라니티딘의 흡수율을 증강시킴으로써 치료효과를 증진시키고자 오랜 연구를 한 끝에 라니티딘을 피복하는 피막의 파열시간이 라니티딘이 위에서 소장상부로 이동하는 시간보다 길 경우 라니티딘이 수크랄페이트에 의하여 위에서 흡착되지 않고, 소장으로 이동하여 소장에서 흡수되므로 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트와 함께 정제, 캅셀제 또는 과립제 등과 같은 경구 투여용 제제를 제조하여 동시에 복용하여도 라니티딘의 흡수가 충분히 이루어져 위장질환 치료효과가 높게 나타남을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 함유하는 경구용 조성물에 있어서, 수크랄페이트에 의한 라니티딘의 흡착을 방지하여 라니티딘의 흡수율을 증강시킴으로써 위장질환 치료효과가 뛰어난 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 함유하는 경구용 제형을 제공하는데 있다.
본 발명에 따르면, 라니티딘을 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트와 동시에 인체에 투여하여도 라니티딘이 위 내에서 용출되어 점성이 높은 수크랄페이트에 의하여 흡착이 되는 것을 방지하고, 라니티딘이 피막에 피복된 채로 소장 상부로 이동된 후 붕해, 용출되게하여 라니티딘의 흡수가 충분히 이루어지도록 함으로써 위궤양 등의 치료율을 높일 수 있다.
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 함유하는 위장질환 치료용 경구용 조성물에 있어서, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트는 복용 즉시 위 내에서 신속하게 붕해되어 위장질환 치료작용을 하고, 라니티딘은 소장 상부로 이동하여 흡수되어 위산분비를 억제함으로써, 높은 위장질환 치료효과를 나타내는 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 함유하는경구용 제형에 관한 것이다.
본 발명에서 라니티딘이 비스마스 서브시트레이트에 의하여 변성되는 것과 위 내에서 수크랄페이트에 의한 흡착이 되는 것을 방지하여, 소장에서의 라니티딘 흡수율을 증가시키기 위하여 라니티딘을 피복함으로써 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트와 분리시켜 경구용 제형으로 제조한다. 즉, 라니티딘을 피막 형성 조성물로 피복을 한 후 비스마스 서브시트레이트와 수크랄페이트와 혼합하여 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 함유하는 경구용 제제를 제조한다. 이때 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 함유하는 제제를 복용할 경우 비스마스 서브시트레이트와 수크랄페이트가 먼저 위 내에서 용출이 되고 피복된 라니티딘이 위액에 노출되게 된다. 만약 피복된 라니티딘이 소장으로 이동하기전 위 내에서 붕해, 용출이 될 경우 위 내에서 높은 점성을 띄는 수크랄페이트에 의하여 라니티딘이 흡착되게 되므로 라니티딘이 충분히 체내로 흡수되게 하기 위하여는 라니티딘이 위 내에서는 용출되지 않은 채로 소장 상부로 이동하게 하는 것이 중요하다. 시험결과 공복시 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 복용한 경우 라니티딘이 위에서 소장 상부로 이동하는 시간이 20 내지 30분 가량 소요되며, 복용 후 70 내지 90분이 경과하면 소장상부를 완전히 통과하게 됨을 알 수 있었다.
따라서 라니티딘이 위 내에서 수크랄페이트에 의하여 흡착되지 않고 소장 상부로 이동한 다음 흡수되게 하기 위하여는 산성의 위액에서의 피막 파열시간이 20 내지 90분이 되도록 라니티딘을 피복하는 것이 바람직하며, 30 내지 70분이 되도록피복하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에서는 라니티딘 피막 파열시간이 위액에서 20 내지 90분이 되도록 제조하기 위해서, 피복된 라니티딘을 37℃에서 0.07M 염산을 넣은 비이커 중에 넣어 피막 파열시간을 측정하였다. 피막 파열시간은 라니티딘을 비이커에 넣은 때부터 파열된 피막을 통하여 라니티딘이 육안으로 처음 보이게 되기까지 경과한 시간으로 서 측정하였다.
즉, 본 발명의 특징은 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트, 수크랄페이트를 함유하는 위장질환 치료용 경구용 조성물에 있어서, 라니티딘의 변성과 흡착의 방지 및 흡수증대를 위해 라니티딘을 피복하며, 상기 피막은 본 발명에서 정의한 바와 같은 피막 파열시험에 의하여 측정하였을 때 피막 파열시간이 20 내지 90분인 것에 있다.
본 발명에서 라니티딘을 당업계에 공지된 코팅방법을 이용하여 피막 형성 조성물로 피복시킬 수 있다. 예를 들어 마네스티 악세라코타(Manesty Accelacota), 드리암(Driam) 피복기 또는 하이-코우터(Hi-coater)와 같은 통상의 피복기로 피복시킬 수 있다.
피복된 라니티딘은 피복시킨 후 피복기 중에 방치하거나 건조 오븐 또는 고온 건조기로 옮겨 건조시킬 수 있다.
라니티딘을 피복하는 피막 형성 조성물로서는 0.07M 염산의 산성위액에서는 피막 파열시간이 20분 이상 되거나 또는 산성 조건에서는 파열되지 않고 알칼리 또는 중성의 소장에서 파열되는 성분들이 바람직한데, 예를 들면 장용성 피막성분인히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 유드라짓 E. S. 등이 단독으로 사용되거나 또는 수용성 용매계와 비수용성 용매계 모두에 사용될 수 있는 다른 셀룰로오스 기재 중합체(예 : 세피필름(Sepifilm) 002와 같은 셀룰로오스 기질상의 히드록시프로폭시 및 메틸 에테르), 수용성 용매계에 사용될 수 있는 알킬 셀룰로오스(예 : 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 류), 유드라짓 E 등과 같은 피막 형성 특성을 갖는 중합체 물질들과 혼합하여 사용될 수 있다.
피막 형성 조성물에는 또한 가소제(예 : 프로필렌 글리콜, 미바세트(Myvacet), 글리세롤, 소르비톨, 글리세롤 트리아세테이트, 디에틸 프탈레이트 또는 트리에틸 시트레이트), 방부제(예: 메틸 히드록시벤조에이트 또는 프로필 히드록시벤조에이트) 및 착색제(예: 진홍 색소를 함유하는 이산화티탄 안료 또는 산화철 안료)와 같은 부형제를 함유시킬 수도 있다. 이들 부형제들은 피복공정을 원활히 해주고 피막의 성상을 향상시킬 수 있다.
피막 형성 조성물의 양은 라니티딘의 양의 0.1 내지 10.0 중량%의 비로 사용하는 것이 바람직한데, 만약 0.1 중량% 미만으로 피복하게되면 라니티딘이 소장으로 이동하기 전에 위액에서 피막이 파열되고 라니티딘이 용출됨으로써 수크랄페이트에 흡착되게 되며, 10.0 중량%를 초과하여 피복하게되면 소장 상부에서 피막 파열이 지연되어 용출, 흡수되기 전에 소장 상부를 지나게 되어 흡수율이 떨어지게 된다.
본 발명은 크게 2가지 방법으로 라니티딘을 피복하여 경구용 제형으로 제조할 수 있다.
첫째, 라니티딘을 통상적인 방법으로 과립형태로 제조한 후 피막 형성 조성물로 피복하여 피복된 라니티딘 과립을 제조한 후, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트와 함께 약제학적으로 허용되는 1개 이상의 담체 또는 부형제를 이용하여 상기 라니티딘 과립을 함유하는 과립제 또는 정제 또는 캅셀제로 제조한다.
또 다른 방법은, 통상적인 방법으로 라니티딘을 함유하는 핵정을 제조하고 이를 피막 형성 조성물로 피복하여 피복된 라니티딘 핵정을 제조한 후, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트 및 약제학적으로 허용되는 1개 이상의 담체 또는 부형제와 함께 라니티딘 핵정을 포함하는 이중정으로 제조한다.
본 발명의 과립제, 정제, 캅셀제 및 핵정을 포함하는 이중정은 당 업계에서 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 1개 이상의 담체 또는 부형제를 포함할 수 있는데 이러한 담체 또는 부형제의 예로서 결합제(예: 전젤라틴의 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 5 또는 6과 같은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 충전제(예: 전분, 락토오스, 미결정 셀룰로오스 또는 인산칼슘), 붕해제(예: 감자 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 탈지 대두 추출물, 가교 폴리비닐 피롤리돈 또는 가교 카르복시메틸셀룰로오스), 윤활제 또는 유동 보조제(예: 수소첨가 식물성 오일, 탈크 또는 실리카) 또는 습윤제(예: 소듐 라우릴 술페이트(Sodium Lauryl Sulfate))를 들 수 있다.
본 발명의 경구용 제형에서 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트의 함량은 일반적으로 라니티딘 1 내지 2 중량부, 비스마스 서브시트레이트 2 내지 4 중량부, 수크랄페이트 6 내지 12 중량부의 조성비로 구성하되, 라니티딘 50내지 300㎎, 비스마스 서브시트레이트 100 내지 400㎎, 수크랄페이트 300 내지 1200㎎을 함유하도록 제조하는 것이 바람직하며, 라니티딘 50 내지 150㎎, 비스마스 서브시트레이트 100 내지 200㎎, 수크랄페이트 300 내지 600㎎을 함유하도록 제조하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 조성물은 1일 1 ~ 2회, 1회 라니티딘 기준으로 50 내지 150㎎씩 복용하는 것이 바람직하나 정확한 투여량은 환자의 상태 및/또는 본 발명의 조성물을 처방하는 의사의 판단에 따라 가감될 수 있다.
본 발명의 발명자들은 상기 본 발명의 조성물을 인체에 경구 투여한 결과 라니티딘의 흡수가 수크랄페이트에 의하여 저해되는 문제가 해결되어 라니티딘의 흡수가 충분히 이루어지고 그 결과 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트가 상승작용을 이루어 높은 위궤양 치료효과를 나타냄을 확인하였다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 구체적으로 설명하고자 하며, 다음의 실시예에 의하여 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
피복된 라니티딘 과립을 함유하는 과립제의 제조
A. 피복된 라니티딘 과립의 제조
(1) 라니티딘 과립의 제조
염산 라니티딘(라니티딘으로서 75㎎) 84.0㎎
미결정 셀룰로오스 6.0㎎
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 8.0㎎
히드록시프로필 셀룰로오스 1.0㎎
상기 조성을 적당량의 에탄올 용액에 첨가하여 연합한 후 통상의 방법에 따라 과립을 제조하였다. 제조된 과립을 20메쉬(mesh) 통과물과 32메쉬 잔류물로 과립제를 선별하였다.
(2-1) 필름 피복
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 4.00㎎
에틸 셀룰로오스 1.00㎎
글리세린 0.17㎎
상기 조성을 적당량의 에탄올에 첨가하여 필름 코팅액을 제조한 후 상기 실시예 1의 A-(1)에서 제조한 과립을 통상의 방법에 따라 필름코팅하여 필름 피복된 라니티딘 과립을 제조하였다.
(2-2) 장용 피복
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 7.3mg
정제 셸락(Purified Shellac) 1.8mg
미바세트 0.9mg
상기 조성을 적당량의 증류수에서 적당량의 메틸렌 클로라이드 및 이소프로판올 용액에 첨가하여 장용코팅액을 제조한 후 상기 실시예 1의 A-(1)에서 제조한과립을 통상의 방법에 따라 장용코팅하여 장용 피복된 라니티딘 과립을 제조하였다.
B. 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트 과립의 제조
수크랄페이트 300.00㎎
비스마스 서브시트레이트 100.00㎎
미결정 셀룰로오스 2.83㎎
히드록시프로필 셀룰로오스 14.00㎎
상기 조성을 적당량의 증류수에 첨가하여 고속 혼합기에서 과립으로 만든 후 건조하여 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 함유하는 과립을 제조하였다.
C. 피복된 라니티딘 과립을 함유하는 과립제의 제조
상기 실시예 1의 B에서 제조한 과립을 상기 실시예 1의 A에서 제조한 필름 피복 또는 장용 피복된 라니티딘 과립(라니티딘으로서 75㎎) 104.17㎎과 혼합하여 피복된 라니티딘 과립을 함유하는 과립제를 제조하였다.
실시예 2
피복된 라니티딘 과립을 함유하는 캅셀제의 제조
실시예 1에서 제조된 과립제 521㎎을 통상의 제조방법에 따라 캅셀에 충전하여 피복된 라니티딘 과립을 함유하는 캅셀제를 제조하였다.
실시예 3
피복된 라니티딘 과립을 함유하는 정제의 제조
실시예 1의 A에서 제조한 필름 피복된
라니티딘 과립(라니티딘으로서 75㎎) 104.17㎎
수크랄페이트 300.00㎎
비스마스 서브시트레이트 100.00㎎
미결정 셀룰로오스 53.83㎎
락토오스 30.00㎎
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 10.00㎎
스테아린산 마그네슘 2.00㎎
상기 조성을 통상의 제조 방법에 따라 600㎎ 정제를 제조하였다.
실시예 4
피복된 라니티딘 핵정을 함유하는 이중정의 제조
A. 피복된 라니티딘 핵정의 제조
(1) 라니티딘 핵정의 제조
염산 라니티딘(라니티딘으로서 75㎎) 84.0㎎
미결정 셀룰로오스 6.0㎎
히드록시프로필 셀룰로오스 1.0㎎
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 8.0㎎
스테아린산 마그네슘 2.0㎎
상기 조성 중 염산 라니티딘, 미결정 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 혼화한 후 적당량의 에탄올 용액을 첨가하여 연합하고 통상의 방법에 따라 과립화하고 건조하였다. 건조물을 정립하고 상기 조성 중 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 스테아린산 마그네슘과 혼합을 한 후 타정하여 라니티딘 핵정을 제조하였다.
(2-1) 필름 피복
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 3.0㎎
에틸 셀룰로오스 1.0㎎
이산화티탄 0.8㎎
탈크 0.4㎎
폴리에틸렌 글리콜 0.2㎎
상기 조성을 적당량의 에탄올에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 실시예 4의 A-(1)에서 제조한 라니티딘 핵정을 통상의 방법에 따라 필름코팅하여 필름 피복된 라니티딘 핵정을 제조하였다.
(2-2) 장용 피복
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 7.2mg
미바세트 0.8mg
상기 조성을 적당량의 아세톤 및 에탄올 용액에 첨가하여 장용코팅액을 제조한 후 상기 실시예 4의 A-(1)에서 제조한 라니티딘 핵정을 통상의 방법에 따라 장용코팅하여 장용 피복된 라니티딘 핵정을 제조하였다.
B. 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트 과립의 제조
수크랄페이트 300.00㎎
비스마스 서브시트레이트 100.00㎎
미결정 셀룰로오스 86.46㎎
히드록시프로필 셀룰로오스 20.00㎎
상기 조성을 적당량의 에탄올 용액에 첨가하여 연합하고 연합물을 통상의 방법에 따라 과립화하고 건조하여 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 함유하는 과립을 제조하였다.
C. 라니티딘 핵정을 함유하는 이중정의 제조
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 20.00㎎
스테아린산 마그네슘 4.00㎎
상기 조성을 실시예 4의 B에서 제조한 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트가 함유된 과립과 혼합한 후 실시예 4의 A에서 제조한 필름 피복 또는 장용 피복된 염산 라니티딘 핵정(라니티딘으로서 75㎎) 106.4㎎과 혼합하여 통상의 방법에 따라 핵정을 함유하는 이중정을 제조하였다.
D. 피복
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 6.50㎎
이산화티탄 1.70㎎
탈크 0.90㎎
폴리에틸렌 글리콜 0.34㎎
상기 조성을 적당량의 에탄올에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 실시예 4의 C에서 제조한 이중정을 통상의 방법에 따라 필름코팅하여 필름 피복된 이중정 제조하였다.
비교예
피복되지 않은 라니티딘 핵정을 함유하는 이중정의 제조
염산 라니티딘(라니티딘으로서 75㎎) 84.0㎎
수크랄페이트 300.0㎎
비스마스 서브시트레이트 100.0㎎
미결정 셀룰로오스 3.5㎎
히드록시프로필 셀룰로오스 14.0㎎
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 17.0㎎
스테아린산 마그네슘 11.0㎎
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 14.5㎎
글리세린 5.1㎎
이산화티탄 0.9㎎
상기 조성을 대한민국 특허공고 제97-6083호의 실시예 4에 기재된 방법에 따라 피복되지 않은 라니티딘 핵정을 함유하는 이중정을 제조하였다.
시험예 1
0.07M 염산의 산성위액에서 피막 파열시간의 측정
본 발명의 실시예 4의 이중정과 비교예의 이중정과의 피막 파열시간을 측정하였다. 먼저 37℃에서 0.07M 염산용액을 비이커에 넣은 후 실시예 4와 비교예에서 제조한 이중정을 각각 첨가하였다. 이후 피막이 파열되어 라니티딘이 육안으로 처음 보이기까지 경과한 시간을 각각 관측하여 피막 파열시간을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
0.07M 염산의 산성위액에서 피막 파열시간(10정)
시험군 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
실시예4 34.5 38.8 35.1 37.3 36.4 35.3 37.9 34.8 39.2 38.5
비교예 6.2 6.8 7.4 7.8 6.1 6.6 7.2 6.3 7.5 6.7
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 실시예 4에 의해 제조된 이중정의 피막 파열시간은 30분 이상인데 비해 비교예에 의해 제조된 이중정은 피막 파열시간이 8분 미만으로 신속히 파열됨을 알 수 있다.
시험예 2
인체 경구 투여시 라니티딘 흡수율의 측정
본 발명에 따른 조성물을 인체에 투여시 라니티딘 흡수의 억제 여부를 확인하기 위해 25~30세의 건강한 남성 18명을 대상으로 라니티딘의 혈중농도를 시간대 별로 측정하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
인체 경구 투여시 라니티딘의 혈중농도 변동 및 약력학적 지표
시험군 피험자수(명) AUC(ng/hr/ml) Cmax(ng/ml) Tmax(hr)
실시예1 6 2285 ±115.2* 485.3 ±30.6* 2.86 ±0.29
실시예4 6 2354 ±103.5* 493.4 ±31.2* 2.69 ±0.35
비교예 6 1623 ±98.6 293.7 ±34.6 3.23 ±0.41
* 비교예의 이중정과의 유의성(Significance Level) : P < 0.05
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 이중정은 비교예에 따른 이중정과 비교하여 AUC와 최고 혈중농도(Cmax)가 유의적으로 증가되었음을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물을 투여시 라니티딘이 효과적으로 흡수될 것으로 기대된다.
시험예 3
인체에서의 위궤양 치료효과
본 발명에 따른 조성물의 위궤양 치료효과를 측정하기 위하여 20∼50세의 위궤양 환자 중, 위궤양의 직경이 10~25㎜인 지원자를 대상으로 실시예 1과 실시예 4에서 제조된 본 발명에 따른 조성물을 1일 2회, 1회에 2정 또는 이에 해당하는 양의 과립제를 6주간 복용시켰다. 위궤양의 완치 여부를 내시경으로 측정하여 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
인체에서의 위궤양 치료효과
시험군 피험자수(명) 완치된 환자수(명) 치료율(%)
실시예1 5 4 80
실시예4 5 5 100
비교예 5 3 60
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 이중정과 과립제가 비교예의 이중정과 비교하여 우수한 위궤양 치료 효과를 나타내었다.
피막 파열 시간이 20 내지 90분인 피막 형성 조성물로 피복된 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트를 활성성분으로 함유하는 본 발명의 경구용 약제 조성물은 라니티딘이 위에서 수크랄페이트에 의하여 흡착되어 흡수율이 저하되는 선행기술의 문제점을 해결함으로써 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트에 의한 상승작용이 이루어져 높은 위장질환 치료효과를 나타낼 수 있다.

Claims (8)

  1. 피막 파열시간이 20 내지 90분인 피막 형성 조성물로 피복된 라니티딘, 비스마스 서브시트레이트 및 수크랄페이트가 활성성분으로 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 경구용 위장질환 치료용 약제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 라니티딘의 피막 파열시간이 30 내지 70분인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 피막 형성 조성물은 전체 라니티딘 조성물 중량에 대하여 0.1 내지 10.0 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 피막 형성 조성물이 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 유드라짓으로 이루어지는 군에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 피막 형성 조성물은 장용성 피막 형성 조성물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 장용성 피막 형성 조성물은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 유드라짓 E.S.인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 과립제, 캅셀제, 정제 또는 피복된 핵정을 함유하는 이중정으로 제조되어짐을 특징으로 하는 약제 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 피복된 핵정이 라니티딘에 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 첨가하여 핵정을 제조하고 상기 핵정에 피막 형성 조성물로 피복하여 제조되어짐을 특징으로 하는 약제 조성물.
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