KR101794529B1 - 위장질환 치료용 필름코팅정제, 및 이의 제조방법 - Google Patents

위장질환 치료용 필름코팅정제, 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 위장질환 치료용 필름코팅정제, 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 활성성분으로서 라니티딘, 비스무트, 및 수크랄페이트를 단일층에 균일하게 혼합하여 함유하되, 상기 수크랄페이트는 결합제와 함께 과립상을 이루고 있는 것이고, 정제는 폴리비닐알콜을 포함하는 방습성 코팅층을 구비하는 것을 특징으로 하고, 라니티딘염산염, 수크랄페이트, 비스무트시트르산염칼륨을 포함하고 있는 위장질환 치료용 약학 조성물의 안정성과 생산성을 높일 수 있는 개선된 제조공정을 제공한다. 본 발명에 따르면, 수크랄페이트를 습식과립으로, 라니티딘염산염과 비스무트시트르산염칼륨을 혼합하여 타정이 가능하여 제조가 간단할뿐 아니라, 라니티딘염산염의 인습성에 의한 성상 안정성 저하 문제의 개선과 동시에, 단층정으로 제조하여 경제성을 높일 수 있다. 또한, 제조된 정제는 크기가 작아 복용 편의성을 제공하면서도, 제품 간 라니티딘 용출 편차가 적어 품질균일성이 높은 효과가 있다.

Description

위장질환 치료용 필름코팅정제, 및 이의 제조방법{FILM-COATED TABLET FOR GASTROINTESTINAL DISEASE, AND METHOD OF PREPARING THE SAME}
본 발명은 (재) 경기과학기술진흥원의 "안정성 및 생산성을 개선한 소화성궤양치료 복합제제의 상용화 기술개발" 과제(H151502)의 결과물로서, 위장질환 치료용 필름코팅정제, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
소화성 궤양과 같은 위장 질환은 다양한 원인에 의하여 발병하게 되며 위산, 펩신, 담즙, 비스테로이드성소염제, 알코올, 흡연, 스트레스, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 등의 공격인자와 위 점막에서 분비되는 점액층, 점막혈류, 중탄산이온, 상피세포의 타이트 정션(tight junction), 점막재생능력 등 방어인자의 불균형에 의한 것이 주요 원인으로 평가되고 있다.
소화성 궤양의 병인에 대한 병태생리학적 소견은 크게 1) 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염, 2) 아스피린 등의 비스테로이드성소염제의 복용, 3) 약물, 크론병, 림프종 등의 종양 질환, 중증의 전신질환, 졸링거-엘리슨 증후군 등의 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 음성 및 스테로이드성소염제 음성 궤양, 4) 전암성 병변 및 조기위암 병변에 대한 내시경적 절제술 등으로 구분하며, 소화성 궤양의 알려진 임상 양상은 십이지장 궤양, 위궤양, 오심 및 구토, 공복감과 식욕감퇴, 소화불량 등이 대표적인 양상이다.
소화성 궤양의 치료 목표는 임상적 병변 증상을 없애고 궤양을 치유함으로써 합병증 및 재발을 방지하는 것이다. 보통 치료는 합병증이 없는 한 약물 치료를 1차 요법으로 한다. 궤양 치료제는 궤양 발생기전과 연관하여 위산, 펩신 등의 공격인자를 감소시키는 약제와 방어인자를 증강시키는 약제로 구분되고, 그 외 양쪽 인자에 모두 작용하는 약제 등 그 종류가 다양하다.
제산제는 위산과 결합하여 염과 물을 형성하는 약염기 물질로서 위산을 중화시켜 위 속의 pH를 일시적으로 높게 유지시키는 역할을 하며, 펩신과 담즙산을 불활성화시켜 일부 궤양치료에도 효과가 있다. 히스타민 수용체 길항제는 위산 분비에 가장 많이 관여하는 히스타민 수용체와 유사한 구조를 가지며, 벽세포의 히스타민 수용체에 부착될 수 있어 히스타민과 경쟁적으로 작용하여 위산분비를 억제한다. 양성자 펌프 억제제의 대사는 간의 cytochrome p450에 의해서 이루어지며, 위산 분비의 최종 단계인 벽세포의 양성자 펌프에 비가역적으로 결합하여 양성자 펌프의 활성화를 방지하여 위산 분비를 억제한다. 위점막보호제인 수크랄페이트는 위산의 중화작용이나 위산 및 펩신의 분비에 영향을 주지 않고 급성 화학 손상으로부터 점막을 보호한다. 비스무트시트르산염칼륨은, 위궤양을 일으키는 헬리코박터 파일로리에 대한 억제작용를 나타낸다. 기타 점막보호제는 위산 억제제와 병용하여 투여되어 점막에서 프로스타글란딘의 생성을 억제하고 성장인자 분비를 유도하여 항산화제로 작용하여 염증반응을 억제하는 주요 기전을 갖는다.
또한 각 치료 약제들이 가진 알려진 단점은 다음과 같다. 1) H2 수용체 길항제의 경우 지속성이 짧아 위장 질환 치료에 있어 재발율이 높으며, 2) 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)의 억제제인 비스무트시트르산염칼륨은 위산의 제산작용과 위산에 의한 동통 완화 작용이 부족하고, 3) 공격인자인 펩신의 불활성화 및 방어인자인 점액분비촉진, 제산작용, 점막세포 재생촉진, 프로스타글란딘 분비 작용 촉진 치료제인 수크랄페이트는 산 분비 억제에는 관여하지 않는 것으로 알려져 있다. 따라서 각 치료 약제의 단점을 보완하기 위하여 서로 상이한 기전의 치료 약제를 병용 처방하는 임상적 연구가 꾸준히 진행되었다.
서로 상이한 기전의 치료 약제를 병용 처방하는 연구는, 위궤양 치료 목적의 H2 수용체 길항제 및 비스무트시트르산염칼륨 제제 병용 처방 연구사례(EP 2821432)나, H2 수용체 길항제 및 수크랄페이트 제제 병용 처방 연구사례(The American Journal of Medicine, Volume 79(suppl 2c), August 30, 1985)가 있으며, 국내에서는 대웅제약의 알비스정™이 서로 상이한 위장 질환 치료 기전을 가진 약제들의 복합 조성 의약품으로 개발되었다. 알비스정은 공격인자 억제제인 라니티딘염산염, 방어인자 증강제인 수크랄페이트 및 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 사멸제인 비스무트시트르산염칼륨을 조합한 완제 의약품으로서, 각 주성분의 활성용량은 정제당 라니티딘염산염 84mg, 비스무트시트르산염칼륨 100mg, 수크랄페이트 300mg을 함유하고 있고, 위궤양, 위염, 십이지장 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 역류성 식도염 등의 질환에 대한 적용증을 가진다.
그러나, 복합 제제의 경우, 약제들의 상호작용에 의하여 약제의 보관안정성이 저하되거나, 약물 흡수에 상호작용을 일으켜 흡수가 저해될 수 있는 문제점이 있다.
종래의 기술은 이러한 복합 성분 상호 간에 일어나는 문제점을 해결하기 위해, 주성분을 분리한 이중핵정을 제조하거나(특허문헌 1; 대한민국 특허공보 제 특1997-0006083호), 라니티딘을 피막을 피복하는 방법(특허문헌 2; 대한민국 등록특허 제10-0483179호) 등을 사용하고 있고, 특히, 시판되는 알비스정™은 이중핵정으로 제조되고 있다(이로써, 특허문헌 1 및 2의 내용 전부는 본 명세서의 배경기술 내용으로서 인용·합체된다).
그러나, 이러한 종래의 기술에 의하면, 핵정을 제조하고 이를 코팅하는 단계를 수반하여 제조가 용이하지 않고 시간과 비용이 많이 소요되며, 주성분의 양이 많은 경우 전체적으로 정제 질량 및 크기가 커지면서 복용에 불편함이 있을 뿐 아니라, 동일 제조단위당 제제학적 안정성이 결여되어 각 제품 간 활성성분의 용출 편차 또는 혈중 농도 편차가 심한 문제가 있다.
따라서, 라니티딘, 비스무트 화합물 및 수크랄페이트을 포함하는 위장질환 치료용 복합 약학적 조성물에 있어서, 제조가 간편하고, 복용 편의성을 제공하면서도, 제품 간 라니티딘 용출 편차가 적어 품질균일성이 높은 라니티딘, 비스무트 화합물 및 수크랄페이트 함유 복합 약학적 제제의 개발이 요구된다.
KR 특1997-0006083 B1 (1997.04.23.) KR 10-0453179 B1 (2004.10.06.)
본 발명의 목적은, 라니티딘염산염을 내핵정으로, 비스무트시트르산염칼륨, 수크랄페이트를 핵외층으로 구성된 이중핵정 제형인 알비스정의 제조공정을 개선하여 제조원가 절감이 가능한 제조공정을 개발하고, 동시에 알비스정과 의약품동등성을 확보하면서도, 복용편의감이나 개체간 편차가 적은 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,
활성성분으로서 라니티딘, 비스무트, 및 수크랄페이트를 단일층에 균일하게 혼합하여 함유하되, 상기 수크랄페이트는 결합제와 함께 과립상을 이루고 있는 것이고, 정제는 폴리비닐알콜을 포함하는 방습성 코팅층을 구비하는 것을 특징으로 하는 위장질환 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 결합제는 옥수수전분을 포함하는 것을 특징으로 하는 위장질환 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스를 더 포함하고, 옥수수전분 : 히드록시프로필셀룰로오스 = 1 : 1 ~ 5 중량비인 것을 특징으로 하는 위장질환 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 결합제는, 정제 전체 중량 대비, 2 내지 8 중량% 범위 이내인 것임을 특징으로 하는 위장질환 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 수크랄페이트 과립물의 수분함량은 10 ~ 15% 범위 이내인 것을 특징으로 하는 위장질환 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 방습성 코팅층은, 코팅층 전체 중량 대비, 35 내지 40 중량%의 폴리비닐알콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 위장질환 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 방습성 코팅층은, 정제 전체 중량 대비, 2.2 내지 10 중량% 범위 이내로 형성되는 것을 특징으로 하는 위장질환 치료용 필름코팅정제를 제공한다.
또한, 수크랄페이트를 옥수수전분 및 히드록시프로필셀룰로오스에서 선택되는 1종 이상의 결합제와 함께 과립화하는 단계;
상기 과립물, 라니티딘, 및 비스무트를, 붕해제, 부형제, 및 활택제에서 선택되는 1종 이상의 첨가제와 함께 혼합하는 단계; 및
상기 혼합물을 폴리비닐알콜이 포함된 방습성 코팅기제로 코팅하는 단계를 순차적으로 포함하는 청구항 1의 위장질환 치료용 필름코팅정제의 제조방법를 제공한다.
본 발명은 라니티딘, 비스무트 화합물 및 수크랄페이트을 포함하는 위장질환 치료용 복합 약학적 조성물에 있어서, 제조가 간편하고, 복용 편의성을 제공하면서도, 제품 간 라니티딘 용출 편차가 적어 품질균일성이 높은 효과가 있다.
도1은, 본 발명에 따른 제조공정이 개선된 실시예의 모식도이다.
도2는, 본 발명에 의한 실시예의 단층정 절단면을 나타낸 것이다(佐: 알비스정™; 右: 실시예).
도3는, 본 발명에 따른 실시예의 정제를 투여한 생물학적동등성시험 피험자의 혈장 중 라니티딘염산염의 평균 농도 추이를 나타낸 것이다.
도4는, 본 발명에 따른 실시예의 정제를 투여한 생물학적동등성시험 피험자의 혈장 중 비스무트시트르산염칼륨의 평균 농도 추이를 나타낸 것이다.
도5은, 본 발명에 따른 실시예의 수크랄페이트의 pH1.2액에서의 비교용출률 추이를 나타낸 것이다.
도6은, 본 발명에 따른 가속시험 후의 라니티딘염산염의 성상 안정성을 나타낸 것이다(佐: 알비스정™; 右: 실시예).
본 발명은 (재) 경기과학기술진흥원의 "안정성 및 생산성을 개선한 소화성궤양치료 복합제제의 상용화 기술개발" 과제(H151502)의 결과물로서, 위장질환 치료용 필름코팅정제, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 명세서 상에 사용된 용어에 대하여 정의한다.
위장질환은, 위장 또는 장관에 일차적 또는 계속적으로 장애를 일으켜서 정상적인 기능을 할 수 없는 상태를 말하고, 이의 예시로, 위염, 위궤양, 십이지장염, 십이지장궤양 등을 들 수 있다.
치료는 협의의 의미의 질병 발생 이후의 치료뿐 아니라, 질환 발생 가능성이 높은 경우에 사전 투여되는 예방적 치료를 포함한다.
이하, 본 발명의 내용에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 일측면은,
활성성분으로서 라니티딘, 비스무트, 및 수크랄페이트를 단일층에 균일하게 혼합하여 함유하되, 상기 수크랄페이트는 결합제와 함께 과립상을 이루고 있는 것이고, 정제는 폴리비닐알콜을 포함하는 방습성 코팅층을 구비하는 것을 특징으로 하는 위장질환 치료용 필름코팅정제에 대한 것이다.
수크랄페이트는 녹아서 체내에 흡수되지 않기 때문에, 위벽 등에 남아서 다른 활성성분을 흡착시키거나 용출된 활성성분이 체내로 흡수되는 것을 막을 수도 있으므로, 다른 활성성분들과 분리되도록 수크랄페이트를 결합제와 함께 과립화 시킨다(이러한 점에서, 3성분을 단순 혼합·타정하는 경우, 용출이 좋지 않게 된다).
상기 결합제는 옥수수전분을 포함하는 것이 바람직하다. 옥수수전분은 통상적으로 널리 사용되는 HPMC 등의 결합제에 비해 수분 함량 조절이 용이하고, 수분에 의한 뭉침현상 등 제제나 용출에 부정적인 부분을 억제할 수 있기 때문에, 수분에 의한 간섭현상 최소화를 위하여 본 발명의 결합제로서 특별히 선택되어 진다.
상기 결합제는, 옥수수전분 이외에 히드록시프로필셀룰로오스를 더 포함할 수 있고, 이 경우, 옥수수전분 : 히드록시프로필셀룰로오스 = 1 : 1 ~ 5 중량비 범위 이내인 것이 바람직하다. 이 범위를 벗어나 옥수수전분이 많을 경우, 결합력이 다소 떨어지기 때문에 보다 많은 양의 결합제가 투입되어야 하고 많은 양의 결합제는 제제 용출에 있어서 노이즈로 작용하기 때문에 좋지 않을 수 있고, 반대로 히드록시프로필셀룰로오스가 많을 경우, 수분 함량 조절 및 뭉침현상 개선에 충분치 않을 수 있다.
상기 결합제는, 정제 전체 중량 대비, 2 내지 8 중량% 범위 이내인 것이 바람직하고, 4 내지 6 중량%인 것이 더 바람직하다. 이 범위를 벗어나 결합제의 함량이 너무 적은 경우, 수크랄페이트와 다른 활성성분과의 간섭 현상이 일어나 용출과 보관안정성이 좋지 않을 우려가 있을 뿐 아니라 약한 결합력으로 인한 미분 발생 시 타정성에 문제가 있을 수 있다. 또한, 결합제의 함량이 너무 많을 경우, 수크랄페이트의 용출이 좋지 않게 될 우려가 있다(결과적으로 알비스정™과의 용출동등성에도 문제가 생길 것이다)
상기 수크랄페이트 과립물의 수분함량은 10 ~ 15% 범위 이내인 것이 바람직하다. 이 범위를 벗어나 수분함량이 너무 많을 경우, 다른 활성성분의 보관안정성을 크게 해하게 된다. 특히, 라니티딘은 흡습성이 있으므로, 수분에 의해 갈변되는 등 성상 안정성이 크게 저하될 수 있다.
상기 방습성 코팅층은, 코팅층 전체 중량 대비, 35 내지 40 중량%의 폴리비닐알콜을 포함하는 것을 사용할 수 있다. 상기 범위 미만으로 포함하는 경우, 방습성이 미흡할 수 있고, 상기 범위 초과로 포함하는 경우, 균일한 코팅면과 용출에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.
상기 방습성 코팅층은, 정제 전체 중량 대비, 2.2 내지 10 중량% 범위 이내로 형성되는 것이 바람직하다. 상기 범위 미만으로 포함하는 경우, 방습성이 미흡할 수 있고, 상기 범위 초과로 포함하는 경우, 균일한 코팅면과 용출에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 측면은,
수크랄페이트를 옥수수전분 및 히드록시프로필셀룰로오스에서 선택되는 1종 이상의 결합제와 함께 과립화하는 단계;
상기 과립물, 라니티딘, 및 비스무트를, 붕해제, 부형제, 및 활택제에서 선택되는 1종 이상의 첨가제와 함께 혼합하는 단계; 및
상기 혼합물을 폴리비닐알콜이 포함된 방습성 코팅기제로 코팅하는 단계를 순차적으로 포함하는 상술한 발명의 필름코팅정의 제조방법에 대한 것이다.
본 발명의 제조방법은 알비스정과 달리 수크랄페이트만 과립화되어 라니티딘염산염 및 비스무트시트르산염칼륨은 수크랄페이트 과립물과 직접 혼합되어 타정될 수 있는 것이 특징이다.
특히, 이중핵정과 달리 단일층 정제로 만들 수 있기 때문에, 고가의 이중핵정 타정기를 보유하기 않은 경우에도 정제를 제제할 수 있게 되어, 낮은 약가에 비한 높은 제조원가의 문제를 해결할 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 실시예, 및 실험예를 들어 보더 상세히 설명한다. 이하의 실시예 및 실험예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐이며, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 해둔다.
실시예
라니티딘염산염, 비스무트시트르산염칼륨, 수크랄페이트 함유 의약 조성물의 개선된 제조공정을 개발하고자 하였으며, 실시예는 하기 표 1의 조성 및 하기 표 2의 공정순서에 따라 라니티딘염산염, 비스무트시트르산염칼륨, 수크랄페이트를 포함하는 제제를 제조하였다.
원료약품 중량(%)
라니티딘염산염 13.32
비스무트시르트산염칼륨 15.86
수크랄페이트수화물 47.58
미결정셀룰로오스 7.93
옥수수전분 1.19
히드록시프로필셀룰로오스 3.97
크로스카멜로오스나트륨 2.54
스테아르산마그네슘 1.59
오파드라이 88A610005 5.55
오파그로스 97W19196 0.48
계 100.00
공정순서 공정명 성분명
1 원료칭량 전 성분
2 결합액1 조제 히드록시프로필셀룰로오스, 정제수
3 결합액2 조제 옥수수전분, 정제수
4 혼합 수크랄페이트,미결정셀룰로오스, 스테아르산마그네슘
5 연합 결합액1, 결합액2, 공정4의 수크랄페이트 혼합물
6 건조 및 정립 공정5의 연합물
7 사과 라니티딘염산염, 비스무트시트르산염칼륨, 크로스카멜로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 스테아르산마그네슘
8 최종혼합 및 타정 공정6의 정립물, 공정7의 사과물
9 1차코팅액 조제 및 1차코팅 오파드라이 88A610005 그린, 정제수, 공정8의 타정물
10 2차코팅액 조제 및 2차코팅 오파그로스 97W19196 클리어, 정제수, 공정9의 1차코팅물
11 선별 및 포장 공정10의 최종 코팅물
실험예
수크랄페이트 과립물의 수분함량
본 발명은 또한 수크랄페이트 과립공정 시 옥수수전분을 선택적 결합제로 사용함으로써 제조 시 사용되는 수분에 의한 간섭을 최소화하여 라니티딘염산염의 성상 안정성을 높일 수 있다.
하기 표 3은, 수크랄페이트 과립물의 수분함량 시험 결과를 나타낸 것이다.
시험항목 구분 측정결과
수분함량 실시예 1회 2회 3회 4회 5회
13.5% 12.7% 13.2% 13.8% 12.9%
상기 표3의 결과에서 수크랄페이트 과립물의 수분함량은 평균 12~13% 였으며, 수분함량의 목표치인 10~15% 이내로 적합하였다. 또한 코팅기제로 사용한 오파드라이 88A610005은 동업계에서 상용화되어 판매되는 제품으로, 방습효과가 우수한 폴리비닐알콜(PVA) 기제로 조성된 제품이다. 본 발명에 따라 수크랄페이트 과립물의 수분함량 관리와 PVA 계열의 코팅기제를 사용 시 함습에 의한 라니티딘 성상 위예방에 효과적일 것으로 판단된다.
실시예의 가속조건에서의 성상 안정성 평가
가속조건(60℃/75% RH)에서 2개월간 안정성 시험을 진행하여 보관조건에 따른 라니티딘염산염의 경시변화 정도를 평가하였다. 평가 결과 도6에서 보여지듯이 라니티딘염산염의 성상은 갈변정도가 덜하여 성상 안정성이 개선되었음을 확인하였다.
실시예의 라니티딘염산염 생물학적동등성시험 평가 결과
상기 실시예에 따라 제조된 정제를 시험약으로 하여, 대조약인 알비스정과 생물학적동등성시험을 진행하였다. 식품의약품안전처의 의약품동등성시험기준 중 생물학적동등성시험을 통해 약효 동등성을 입증해야 하는 의약품은 대조약과 시험약의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)와 최고혈중농도(Cmax)를 로그변환 통계처리 시, 로그 변환의 평균차의 90% 신뢰구간에서 log 0.8~ log 1.25 범위 이내에 해당될 경우 동등성이 인정된다. 본 발명의 실시예 중 라니티딘염산염의 AUC는 log 0.9211 ~ log 1.0651, Cmax는 log 0.9075 ~ log 1.0673로 동등함을 확인하였다.
도 3은 피험자 평균혈장 중의 라니티딘 농도 추이를 나타낸 것이고, 하기 표 4는 AUCt 및 Cmax값에 대한 결과이다.
구분 AUCt(ng·hr/mL) Cmax
mean±sd mean±sd
대조약 3488.05±1027.23 771.03±249.59
실시예 3794.36±956.00 756.27±246.98
실시예의 비스무트시트라산염칼륨 생물학적동등성시험 평가 결과
상기 실시예에 따라 제조된 정제를 시험약으로 하여, 대조약인 알비스정과 생물학적동등성시험을 진행하였다. 본 발명의 실시예 중 비스무트의 AUC는 log 0.8393 ~ log 1.1645, Cmax는 log 0.8093 ~ log 1.2426로 동등함을 확인하였다.
도 4는 피험자 평균혈장 중의 라니티딘 농도 추이를 나타낸 것이고, 하기 표 5는 AUCt 및 Cmax값에 대한 결과이다.
구분 AUCt(ng·hr/mL) Cmax
mean±sd mean±sd
대조약 15.90±11.32 4.03±3.61
실시예 13.59±5.56 3.38±2.38
실시예의 수크랄페이트 비교용출시험 평가 결과
상기 실시예에 따라 제조된 정제를 시험약으로 하여, 대조약인 알비스정과 비교용출시험을 진행하였다. 본 발명의 실시예 수크랄페이트는 라니티딘이나 비스무트와 달리 생체내로 흡수가 되지 않는 물질이므로, 대신에 비교용출시험을 실시하였다. 식약처 고시된 의약품동등성시험 비교용출시험액은 pH1.2액, pH4.0액, pH 6.8액, 물액의 4종이며, 수크랄페이트는 pH4.0액, pH 6.8액, 물액에서 규정시간까지 용출되지 않는 물질특성이 있어 pH1.2액에서 In-Vitro 적인 약물의 방출 양상을 평가하였다.
하기 표 6은, 실시예의 pH1.2액 조건의 수크랄페이트 비교용출시험 결과를 나태낸 것이다.
분 5 10 15 30 45 60 90 120
실시예 2.10±0.8% 20.88±1.1% 35.32±1.5% 59.33±0.6% 71.60±4.3% 79.65±3.6% 83.13±1.8% 83.22±2.1%
알비스정 1.50±
1.2%		 18.36±1.1% 28.84±4.0% 50.41±4.8% 59.96
±5.0%		 75.20±5.2% 80.00±1.9% 86.28±4.0%
식약처 의약품동등성시험관리규정 제21조 제1항의 근거에 따라 규정시간 이내 대조약의 평균 85% 이상 용출시점을 기준으로 40%, 85% 두 시점에서 두 제제간의 평균용출률의 차가 ±15% 범위 이내이면 동등한 것으로 판단하였다. 판단 결과 두 제제간의 용출률은 동등한 것으로 판정되었다.
실시예 정제 중량 및 크기 측정
제조된 실시예의 정제 중량 및 크기를 현재 시판 중인 알비스정™, 및 알비스D정™과 비교하였다. 알비스정™의 경우, 실시예나 알비스D정™에 비해 용량이 절반이므로, 2알을 기준으로 하였다.
결과는 하기 표 7와 같았다.
중량 장축 단축 두께
실시예 1261㎎ 17.6㎜ 8.3㎜ 7.4㎜
알비스정™×2알 712㎎×2 11.1㎜×2 11.1㎜×2 6.5㎜×2
알비스D정™ 1300㎎ 21.2㎜ 8.7㎜ 6.9㎜
상기 표 7에서 확인한 바와 같이, 본 발명의 정제는, 기존의 시판 제제에 비해 크기가 작아 환자에게 복용감이 향상되는 효과가 있다.

Claims (8)

  1. 활성성분으로서 라니티딘, 비스무트, 및 수크랄페이트를 단일층에 균일하게 혼합하여 함유하되, 상기 수크랄페이트는 결합제와 함께 과립상을 이루고 있는 수크랄페이트 과립물이고, 정제는 폴리비닐알콜을 포함하는 방습성 코팅층을 구비하는 것을 특징으로 하는 위장질환 치료용 필름코팅정제에 있어서,
    상기 결합제는 옥수수전분 : 히드록시프로필셀룰로오스 = 1 : 1 ~ 5 중량비인 것을 특징으로 하는 위장질환 치료용 필름코팅정제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 결합제는, 정제 전체 중량 대비, 2 내지 8 중량% 범위 이내인 것임을 특징으로 하는 위장질환 치료용 필름코팅정제.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 수크랄페이트 과립물의 수분함량은 10 ~ 15% 범위 이내인 것을 특징으로 하는 위장질환 치료용 필름코팅정제.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 방습성 코팅층은, 코팅층 전체 중량 대비, 35 내지 40 중량%의 폴리비닐알콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 위장질환 치료용 필름코팅정제.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 방습성 코팅층은, 정제 전체 중량 대비, 2.2 내지 10 중량% 범위 이내로 형성되는 것을 특징으로 하는 위장질환 치료용 필름코팅정제.
  8. 수크랄페이트를 옥수수전분 : 히드록시프로필셀룰로오스 = 1 : 1 ~ 5 중량비인 결합제와 함께 과립화하는 단계;
    상기 과립물, 라니티딘, 및 비스무트를, 붕해제, 부형제, 및 활택제에서 선택되는 1종 이상의 첨가제와 함께 혼합하는 단계; 및
    상기 혼합물을 폴리비닐알콜이 포함된 방습성 코팅기제로 코팅하는 단계를 순차적으로 포함하는 청구항 1의 위장질환 치료용 필름코팅정제의 제조방법.
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Title
International Journal of Pharmaceutics, 457, 2013, pp.395-406*

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