DE2918319C2

DE2918319C2 -

Info

Publication number: DE2918319C2
Application number: DE2918319A
Authority: DE
Inventors: Karl Dieter Dr. 6101 Bickenbach De Voelger
Original assignee: Roehm Pharma GmbH
Current assignee: Roehm Pharma GmbH
Priority date: 1979-05-07
Filing date: 1979-05-07
Publication date: 1988-07-07
Also published as: DE2918319A1

Description

Das Pteridinderivat 2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin (Triamteren) wurde vor ca. 15 Jahren als Wirkstoff mit diuretischer Wirksamkeit vorgestellt (US-PS 30 81 230). Seitdem nimmt es wegen seiner ausge prägten kaliumretinierenden Eigenschaften einen wich tigen Platz in der Therapie von Ödemen ein. Seit kurzem findet auch das kardioprotektive Potential dieses Wirk stoffs zunehmende Beachtung.

Für das Triamteren galt bisher, daß es ausschließlich oral verabreicht werden konnte. Alle Angaben im Schrift tum über die Applikation, die Dosierung, die Konfek tionierung usw. gehen ausgesprochen oder unausgesprochen von der Tatsache der oralen Verabreichung aus. Die lo gische Begründung hierfür lag in der von Anfang an fest gestellten Schwerlöslichkeit des Triamterens in wäßrigem Medium.

Obgleich das Bedürfnis nach einer, die langwierige Passage durch den Magen-Darmtrakt umgehenden Verabreichungsform für den Wirkstoff-Triamteren schon früh vorhanden gewesen sein muß, wurde keine alternative Applikationsform zur Verfügung gestellt. Die Bemühungen waren vielmehr auf das Ziel gerichtet, Wirkstoffe zu schaffen, die eine gegenüber Triamteren verbesserte Wasserlöslichkeit aufweisen. Er staunlicherweise stellte sich dabei heraus, daß ein Meta bolit des Triamterens, der Schwefelsäurehalbester des 2,4,7-Triamino-6-p(hydroxyphenyl)-pteridins noch eine interessante therapeutische Aktivität besitzt (DE-OS 26 14 738).

Entgegen den in der Literatur ent wickelten Vorstellungen bieten auch eine Reihe anderer Derivate des Triamterens, bei denen die para-Stellung am Phenylrest mit einer Hydroxygruppe oder mit über wiegend hydrophilen Derivaten der Hydroxygruppe besetzt ist, interessante Eigenschaften derselben Wirkungsrich tung wie das Triamteren selbst (DE-OS 27 00 073). Mit der unbefriedigenden Wasserlöslichkeit des Triamterens und der daraus folgenden Beschränkung auf perorale Ver abreichungen schien man sich abgefunden zu haben. Zwar verleiten die verschiedenen basischen Zentren im Molekül des Triamterens zu der Annahme, durch Über führung in die Säureadditionssalze könne man besser wasserlösliche Applikationsformen gewinnen, aber die Praxis zeigte, daß dieser Weg kein allgemein gangbarer war. Zunächst muß der Tatsache Rechnung getragen werden, daß die hydrolytische Zersetzung des Triamterens durch Protonen katalysiert wird. Triamteren ist also im sauren pH-Bereich grundsätzlich als instabil zu betrachten. Damit erschien das Konzept, durch Überführung in Säure additionssalze zu therapeutisch brauchbaren wäßrigen Triamterenlösungen zu kommen, von Anfang an als wenig aussichtsreich.

Wird weiterhin Triamteren mit den folgenden pharma zeutisch vertretbaren, organischen Säuren Zitronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutamin im molaren Verhältnis 1 : 3 in Wasser unter Er hitzen in eine Art Lösung überführt, so bleibt diese von Anfang an trübe und diese Trübung verstärkt sich beim Abkühlen eher noch. Bei der Behandlung des Tri amterens mit den genannten Säuren im molaren Verhält nis 1 : 4 unter Erhitzen gehen zwar die Proben mit As corbinsäure und Weinsäure zunächst klar in Lösung, beim Abkühlen bildet sich aber wieder eine Trübung aus. Sämtliche Lösungen wurden 10 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und danach steril filtriert (Membran filter SM 11 309, Porengröße 0,20 µm). Die Lösung mit Weinsäure bildet eine Gallerte und konnte nur nach Erwärmen und Verflüssigung steril filtriert werden. Anschließend wurde eine photometrische Gehaltsbe stimmung durchgeführt (Messung der Extinktion bei 357,5 und 390 nm am Zeiss-Spektralphotometer PM QII). Die Lösung mit Weinsäure bleibt gallertartig und kann auch bei weiterem Verdünnen nicht der spektrophoto metrischen Gehaltsbestimmung unterzogen werden. Bei der Probe mit Glutarsäure ließ sich keine Extinktion feststellen. Die Proben mit den genannten Säuren wurden nach der Sterilfiltration weitere 4 Wochen bei Raum temperatur stehen gelassen. Dabei zeigte sich bei allen Proben eine Trübung, die eine unmittelbare intravenöse Verabreichung als nicht angebracht erscheinen läßt.

Es wurde nun gefunden, daß man zur intravenösen Verab reichung geeignete Verabreichungsformen für Triamteren erhält, wenn man den Wirkstoff zusammen mit Glutaminsäure und/oder Milchsäure in wäßrigem Medium löst und in an sich bekannter Weise, z. B. unter sterilen Bedingungen wie z. B. Ampullen etc. überführt. Bei Anwendung des ebenfalls erfindungsgemäßen Herstellungsver fahrens erhält man hinreichend stabile Lösungen, d. h., die Lösungen bleiben nach der Sterilfiltration mindestens 4 Wochen lang völlig klar. Vorzugsweise beträgt das molare Verhältnis Tri amteren zu Milch- und/oder Glutaminsäure 1 : 2 bis 1 : 4.

Der Gehalt am Wirkstoff Triamteren in der zur In fusion geeigneten Verabreichungsform beträgt in der Regel zwischen 0,5 und 1,5 mg Wirkstoff pro ml Lösung, vorzugsweise 1 ml Wirkstoff/ml Lösung. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verabreichungsformen wird sich nach Art und Schwere der vorliegenden Er krankung sowie nach der individuellen Situation des Patienten, beispielsweise Alter, Disposition usw. richten. Im allgemeinen wird man bei Infusionen eine Lösungsmenge verabreichen, die einem Wirkstoffgehalt von 5,0 ± 4,0 mg/min Triamteren entspricht. Die Infusion kann in Abhängigkeit vom Gesundheits zustand des Patienten - insbesondere in Abhängigkeit vom renalen und hepatogenen Status - mehrmals täglich, beispielsweise 2-4mal täglich wiederholt werden. Mit den erfindungsgemäßen Verabreichungsformen eröffnen sich neue Möglichkeiten der Medikamentierung mit Tri amteren, für die ein äußerst starkes Interesse be steht.

Außer dem Wirkstoff Triamteren, der Milch- bzw. Glut aminsäure und Wasser als Träger, können die erfindungs gemäßen Mittel auch noch weitere, zur intra venösen Verabreichung geeignete Hilfsstoffe ent halten, soweit diese nicht mit dem Wirkstoff oder der Säure interferieren sowie ggf. weitere, die Wirkung des Triamterens supplementierende und mit diesem und der Säurekomponente verträgliche Wirk stoffe.

Es sei darauf hingewiesen, daß bei der Herstellung und Anwendung der erfindungsgemäß in gelöster Form vorliegenden Mittel die einschlägigen Techniken be nutzt werden können und vor allem die üblichen Kautelen (steriles Arbeiten etc.) angewendet werden müssen.

Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Er findung, soll aber den nachgesuchten Schutz in keiner Weise einschränken:

Ausgangsstoffe

1,000 mgTriamteren 2,5 mlAqua pro injectione DAB₇ 4,0 mlMilchsäure

Das Triamteren wird mit der kleinen Wassermenge ange teigt, mit 4,0 ml Milchsäure innig verrührt und mit Wasser ad injectionem auf 1 l aufgefüllt. Die fertige Lösung wird zur Entkeimung durch ein steriles Membran filter (0,22 µm) in vorsterilisierte, geeignete Ge fäße (z. B. Penicillinfläschchen zu 50 ml) filtriert.

Der Gehalt an der o. a. Lösung beträgt 1 mg Tri amteren/ml. Die Extinktion einer Lösung von 1 mg Triamteren/100 ml Lösung beträgt 0,855 bei 357,5 nm (Quarzküvette von 1 cm Schichtdicke).

Claims

1. Wäßrige Lösungen zur intravenösen Applikation, enthaltend 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin (Triamteren) gemeinsam mit Glutaminsäure und/oder Milchsäure.

2. Wäßrige Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis Triamteren zu Säure 1 : 2 bis 1 : 4 beträgt.

3. Wäßrige Lösungen nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Triamteren zwischen 0,5 und 1,5 mg pro ml Lösung beträgt.