DE4409949A1

DE4409949A1 - Verwendung von Calcium-Alkalicitraten zur Prophylaxe und Behandlung degenerativer Erkrankungen des Knochengerüstes

Info

Publication number: DE4409949A1
Application number: DE19944409949
Authority: DE
Inventors: Paul-Otto Prof Dr Rer Schwille; Renate Siegert-Stowasser
Original assignee: Madaus AG
Current assignee: Madaus Holding GmbH
Priority date: 1994-03-23
Filing date: 1994-03-23
Publication date: 1995-09-28
Anticipated expiration: 2014-03-24
Also published as: DE4409949C2

Description

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Calcium-Alka limetallcitraten zur Prophylaxe und Behandlung degenerativer Erkrankungen des Knochengerüstes.

Eine Vielzahl von Calcium-organischen Verbindungen, welche in der pharmazeutischen Industrie als Calciumpräparate eine große Bedeutung haben, ist bekannt; insbesondere finden Calciumci trat i.e. Ca₃(C₆H₅O₇)₂ als Tetrahydrat und Calciumcarbonat Anwen dung. Das Calciumcitrat Ca₃(C₆H₅O₇)₂ ist in Wasser nur gering löslich und wird in Form von Injektionslösung, Kautablette, Dragee oder Lutschtablette bei Calciummangelerscheinungen, allergischen Reaktionen und Osteoporose appliziert. Calcium carbonat wird als Antacidum häufig verabreicht, da seine Säu rebindungskapazität im Vergleich zu Natriumhydrogencarbonat größer ist.

Calcium ist ein unentbehrlicher Bestandteil des Gewebes und der Organe, insbesondere des Skeletts, wobei 99,9% des Calci ums sich im Skelett befindet, so daß bei Calciummangel oder aufgrund von altersabhängiger gesteigerter Empfindlichkeit gegen das endogen gebildete Parathormon, von Menopause oder von gestörter intestinaler Calciumresorption ein Knochenver lust auftritt. Die Verminderung, die eine knöcherne Brüchig keit hervorruft, führt zu geringerer mechanischer Belastbar keit und Neigung zu Frakturen und Spontanverformungen. Dieser als Osteoporose oder -porosis bekannte Verlust an Knochengewe be in knöchernen Organen wird üblicherweise therapiert durch die Verabreichung von Calciumderivaten, wie Calciumglukonat oder früher durch Calciumchlorid, wobei jedoch, insbesondere bei der Applikation von Calciumchlorid, starke Nebenwirkungen auftreten.

Der Stand der Technik schlägt zur Therapie der Osteoporose die Verwendung einer Reihe von Medikamenten vor, die jedoch auf grund ihrer Nebenwirkungen auf den menschlichen Organismus, wie unten ausgeführt wird, nicht unbedenklich sind.

So finden Calciumsalze wie Calciumglukonat bei der Therapie von Hypocalcämie, bei Vitamin-D-Mangel und insbesondere bei der Immobilisations-(Alters-) Osteoporose Anwendung. Calcium glukonat wird herkömmlicherweise als 10% Lösung injiziert oder als geringer konzentrierte Lösung mittels Dauerinfusion ver abreicht. Dabei besteht jedoch die Gefahr der Hypercalcämie, wobei neben Arrhythmien ebenso aufgrund einer verminderten tubulären Resorption von NaCl und Flüssigkeit eine Polyurie resultieren kann (Forth et al., Pharmakologie und Toxikologie, 2. Auflage, Seiten 235ff.). Daher wird Calciumglukonat um ständlicherweise auch bei oraler Einnahme möglichst unter Kontrolle verabreicht.

Das früher verabreichte CaCl₂ wird in der Regel nicht mehr appliziert, da irritierende Wirkungen auf Venen und den Gast rointestinaltrakt auftreten.

Darüber hinaus wird die Anwendung von Natriumfluorid vorge schlagen, um aufgrund der Anregung der Knochenneubildung die verbliebenen Knochenstrukturelemente zu verstärken. Die Ein nahme von Fluorid kann jedoch bei der Langzeiteinnahme zu Fluorose führen, so daß aufwendige und kostspielige jährliche Röntgenuntersuchungen erforderlich sind, um diese Nebenwirkun gen zu vermeiden. Auch die vom Stand der Technik vorgeschlage ne Kombination von Calcium und Vitamin D ist nicht frei von Nebenwirkungen, da plötzliche und starke gastrointestinale Beschwerden wie Magenschmerzen und Völlegefühl und damit ein hergehend eine geringere Nahrungsaufnahme feststellbar sind (Bader et al., Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 2. Auflage, Seiten 207ff.).

Außerdem muß bei der Einnahme von Fluoriden der Umstand be rücksichtigt werden, daß häufig bereits dem Trinkwasser Fluo ride zugesetzt werden, um möglichst Überdosierungen zu vermei den. Auch die dem Stand der Technik entsprechende Kombination von Vitamin D und Natriumfluorid macht einen stationären Auf enthalt u. U. nötig, da Vitamin D-Intoxikation und Fluorose drohen können.

Weiterhin führen die früher empfohlenen Gaben von Östrogenen nur kurzfristig zu einer Besserung der Symptome der Osteoporo se. Trotz der unzureichenden Therapiemöglichkeiten schlägt man bei älteren Patientinnen die Verabreichung von Östrogenen vor, obwohl das Risiko der Bildung von Korpuskarzinomen und Hyper plasien des Endometriums nicht zu vernachlässigen ist. Dabei kann außerdem der Mineralien- und Lipid-Spiegel im Serum un günstig beeinflußt werden (laut MSD-Manual, 4. Auflage, Urban & Schwarzenberg).

Auch die Kombination von Natriumfluorid mit Calcium ist nicht unumstritten, zumal die Wirksamkeit dieser Behandlung nach Meinung der FDA noch nicht abschließend bewiesen ist (MSD- Manual, 4. Auflage, Urban & Schwarzenberg).

Da wegen der bisher unvollkommenen Therapiemöglichkeiten der Osteoporose, insbesondere der gezielten Therapie gegen den fortschreitenden Knochengewebeschwund und den Abbau der Struk turelemente keine erfolgversprechenden Medikamente zur Verfü gung stehen, wird ein Therapieerfolg zur Zeit "nur durch Gaben von Natriumfluorid zu gewährleisten" sein (Heilmeyer, L., Inne re Medizin, 4. Auflage, Springer-Verlag, Berlin), trotz der Nebenwirkungen, wie Hypotonie und Atemdepression, die vorwie gend aufgrund der Inhibierungseigenschaften von Fluoridderiva ten auf viele Enzymsysteme hervorgerufen werden. In Ermange lung weiterer Heilmethoden verweist man auch auf die Anwendung konservativer Therapien wie Übungsbehandlung etc.

Weiterhin ist bekannt, daß ein saures Alkalicitrat der Formel K₆Na₆H₃(C₆H₅O₇)₅ als Hydrat zur Auflösung von Harnsäuresteinen und zur Verhinderung ihrer erneuten Bildung verabreicht wird. So beschreibt die DE PS 27 27 304 die Verwendung von diesem sauren Alkalicitrat zur Bekämpfung der Urolithiasis, wobei bei der Anwendung als Arzneimittel Citrat-, Natrium- und Kalium ionen in einem bestimmten äquivalenten Verhältnis freigesetzt werden und eine therapeutisch gewünschte pH-Wert-Erhöhung des Harns auf pH 6,2 bis 7,0 bewirkt wird. Bei Patienten mit Hy perurikusurie bewirkt saures Alkalicitrat, welches im Zustand eines definierten Kristallisats vorliegt, durch die gezielte pH-Anhebung im Harn eine Auflösung und zudem eine Verhinderung der Neubildung von Harnsäuresteinen.

Der Stand der Technik beschreibt zwar die Anwendung von Alka licitraten und Citronensäure als Arzneimittel bei der Behand lung der oben genannten Krankheiten, dabei beschränken sich jedoch die bisher bekannten Therapien mit den Alkalicitraten ausschließlich auf Erkrankungen und o.g. Schädigungen der ableitenden Harnwege.

Die Aufgabe der Erfindung besteht nun darin, ein Mittel an zugeben, welches bei der Osteoporosebehandlung den fortschrei tenden Knochengewebeschwund verhindert und möglichst die noch verbliebenen Strukturelemente im Knochen verstärkt, das sowohl für den menschlichen Organismus gut verträglich ist, i.e. eine komplikationslose Verstoffwechslung im menschlichen Organismus ermöglicht, als auch bei der Einnahme weiterer Medikamente keine Nebenwirkungen aufweist. Da man heutzutage aufgrund des wachsenden Kostendrucks in der Therapeutik weiterhin bestrebt ist, statt eine bereits manifeste Krankheit zu therapieren, einer zukünftigen Erkrankung vorzubeugen, sollte das Medika ment nicht nur Knochensubstanz aufbauen helfen sondern auch auch bei möglichst rechtzeitiger Einnahme im Rahmen einer prophylaktischen Behandlung bereits den Abbau des Knochengewe bes verhindern helfen, was gerade auch bei der Alters- oder bei der Steroidosteoporose erforderlich ist, da bekannterweise Cortikoide die Mobilisation von Calcium aus dem Skelett för dern.

Dazu ist ein Medikament nötig, welches keine Nebenwirkungen oder bei einer Langzeiteinnahme nur vernachlässigbare Neben wirkungen aufweist und somit den Nierenstoffwechsel und den Mineralgehalt im Serum nicht beeinflußt. Da außerdem bei einer Langzeittherapie zur Prophylaxe von Osteoporose die Nierentä tigkeit in erster Linie betroffen sein wird, ist gerade hier bei die Wirkung des zu verabreichenden Arzneimittels zu be achten.

Außerdem ist beachtenswert, daß das Medikament nicht nur die Darmausscheidung, die Sekretion sowie das Urinvolumen sondern auch die Nahrungsaufnahme nicht ungünstig beeinflussen darf, zumal gerade die Osteoporose als Involutionsosteoporose bei älteren Patientinnen/Patienten, die häufig unter großer Appe titlosigkeit leiden, als präsenile oder senile Form auftritt.

Ebenso ist es angebracht, die Wirksubstanz so zu wählen, daß sie einfach und damit preiswert herstellbar ist, um die Her stellungskosten des Medikaments zu senken und den Patienten ein preiswertes und wirksames Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, was bei einer Langzeittherapie zur Prophylaxe von entscheidender Bedeutung ist.

Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung von Calcium-Alka limetallcitraten gemäß der Hauptansprüche und der Nebenansprü che. Die Unteransprüche betreffen bevorzugte Ausführungsformen dieses Erfindungsgegenstandes.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Calcium-Alka limetallcitraten der Formel CaXC₆H₅O₇, worin X ein Alkalimetall ist oder eines Hydrats oder Hydratgemisches davon, zur Prophy laxe oder Behandlung des Knochengewebeschwundes und zur Ver stärkung der Knochenstrukturelemente sowie zur Prophylaxe oder Behandlung der Osteoporose.

Insbesondere ist die Verwendung von Calcium-Alkalimetallci trat in Form einer Mischung mit ein oder mehreren Zusatzstof fen, wie Citronensäure oder anderen später offenbarten Sub stanzen, vorteilhaft. Besonders vorteilhaft sind dabei als Calcium-Alkalimetallcitrate CaNaC₆H₅O₇ und CaKC₆H₅O₇.

Die Herstellung der Calcium-Alkalimetallcitrate der Formel CaC₆H₅O₇, worin X ein Alkalimetall ist, erfolgt dadurch, daß man eine wäßrige Ca-Citrat-Suspension mit einem Alkalimetallcitrat und Citronensäure in konzentrierter wäßriger Lösung in einem Molverhältnis von Calciumcitrat, Alkalimetallcitrat und Citro nensäure von 2 : 2 : 1 bis 2 : 2,5 : 1 bei einem pH-Bereich von 4,6 bis 4,8 bei einer Temperatur von 80-95°C unter Rückfluß während 1 bis 1,5 Stunden unter Rührung umsetzt und man entwe der nach der Umsetzung die Lösung mit dem Niederschlag fil triert, den Rückstand mindestens einmal mit Wasser wäscht und trocknet oder man nach der Umsetzung die Lösung mit dem gebil deten Niederschlag sofort bis zur Trockne einengt, oder daß nach der Umsetzung die Lösung mit dem gebildeten Niederschlag als Suspension das Endprodukt ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform vermischt man

a) eine wäßrige Suspension aus Calciumcitrat-Suspension mit 31,7% (w/v) Calciumcitrat · 4H₂O mit einer wäßrigen Lösung, wel che 0,56 m Alkalimetallcitrat und 0,28 m Citronensäure ent hält,
b) rührt unter Wasserzugabe, vorzugsweise 1,5 Stunden lang, und arbeitet anschließend die Lösung bis zur Trocknung des Rückstandes wie oben angegeben auf.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform verfährt man wie unter a) und b), verwendet aber eine wäßrige Lösung, welche 0,7 m Alkalimetallcitrat und 0,28 m Citronensäure enthält.

Weiterhin können Calcium-Alkalimetallcitrate der Formel CaXC₆H₅O₇, worin X ein Alkalimetall ist, dadurch hergestellt werden, indem man entweder Calciumcitrat mit einem Alkalime tallcarbonat, z. B. Kalium- oder Natriumcarbonat, und Citro nensäure in konzentrierter wäßriger Lösung in einem Molver hältnis von Calciumcitrat, Alkalimetallcarbonat und Citronen säure von 2 : 3 : 3 bis 2 : 3,75 : 3 oder Calciumcitrat mit einem Alkalimetallhydrogencarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumhydro gencarbonat, oder Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, und Citronensäure in konzentrierter wäßriger Lösung in einem Molverhältnis von Calciumcitrat, Alkalimetall hydrogencarbonat bzw.-hydroxid und Citronensäure von 2 : 6 : 3 bis 2 : 7,5 : 3 bei einem pH-Bereich von 4,6 bis 4,8 bei einer Temperatur von 80-95°C unter Rückfluß während 1 bis 1,5 Stunden unter Rührung umsetzt und man entweder nach der Umsetzung die Lösung mit dem Niederschlag filtriert, den Rückstand minde stens einmal mit Wasser wäscht und trocknet oder man nach der Umsetzung die Lösung mit dem gebildeten Niederschlag sofort bis zur Trockne einengt, oder daß nach der Umsetzung die Lö sung mit dem gebildeten Niederschlag als Suspension das End produkt ist.

Vorteilhaft ist es, daß man

a) eine wäßrige Suspension aus 31,7% (w/v) Calciumcitrat·4H₂O mit einer wäßrigen Lösung unter Rühren vermischt, welche 0,83 m Citronensäure enthält,
b) unter Wasserzugabe, vorzugsweise 1,5 Stunden lang, rührt,
c) Alkalimetallcarbonat bis zu einer Konzentration von 0,28 m zugibt,
d) die Lösung, vorzugsweise 0,5 Stunden lang, rührt, und man anschließend die Lösung bis zur Trocknung des Rückstandes, wie oben angegeben, aufarbeitet.

In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform verfährt man wie unter a) und b), setzt Alkalimetallcarbonat bis zu einer Konzentration von 0,35 in zu und arbeitet wie unter d) be schrieben weiter.

Bei einem weiteren Herstellungsverfahren vermischt man eine Calciumcarbonat oder -oxidlösung mit einem Alkalimetallcar bonat und Citronensäure in konzentrierter wäßriger Lösung in einem Molverhältnis der Calciumcarbonat, Alkalimetallcarbo nat und Citronensäure von 6 : 3 : 7 bis 6 : 3,75 : 7 bei einem pH- Bereich von 4,6 bis 4,8 bei einer Temperatur von 80-95°C unter Rückfluß während 1 bis 1,5 Stunden unter Rührung umsetzt und man entweder nach der Umsetzung die Lösung mit dem Nieder schlag filtriert, den Rückstand mindestens einmal mit Wasser wäscht und trocknet, oder man nach der Umsetzung die Lösung mit dem gebildeten Niederschlag sofort bis zur Trockne ein engt, oder daß nach der Umsetzung die Lösung mit dem gebilde ten Niederschlag als Suspension das Endprodukt ist.

Dabei zeigt sich, daß es vorteilhaft ist, wenn man

a) einer 1,89 m wäßrigen Citronensäure-Lösung unter Rühren portionsweise Calciumcarbonat in einer solchen Menge zugibt, daß eine Konzentration von 1,62 m Calciumcarbonat vorliegt,
b) unter Wasserzugabe , vorzugsweise 1,5 Stunden lang, rührt,
c) Alkalimetallcarbonat bis zu einer Konzentration von 0,55 m zusetzt,
d) die Lösung, vorzugsweise 0,5 Stunden lang, rührt, und man anschließend die Lösung, wie oben angegeben, einengt.

In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform verfährt man wie unter a) und b), setzt Alkalimetallcarbonat bis zu einer Konzentration von 0,68 m zu und arbeitet wie unter d) be schrieben weiter.

Außerdem zeigt es sich, daß man vorteilhafterweise nach der Waschung der Rückstände eine Säure, z. B. Citronensäure oder HCl, in pharmakologisch vertretbaren Mengen als Stabilisator zugeben kann, um eine Hydrolyse des Endproduktes zu vermeiden. Zur Trocknung der Lösungen oder der gewaschenen Rückstände eignen sich besonders Trockenbleche oder Tellertrockner.

Herstellungsbeispiel 1 Darstellung von Calcium-Natriumcitrat der Formel: CaNaC₆H₅O₇

57 kg Calciumcitrat·4H₂O werden in 180 l Wasser suspendiert. Parallel hierzu werden 29,4 kg Natriumcitrat·2H₂O und 9,6 kg Citronensäure in 180 l Wasser gelöst. Diese klare Lösung wird unter Rühren zur Suspension gegeben und unter Rühren auf 80°C aufgeheizt sowie unter Rückfluß 1,5 Stunden auf Temperatur gehalten. Während dieser Zeit gibt man portionsweise ein wei teres Mal bis zu 180 l Wasser hinzu. Anschließend wird die Lösung filtriert und der Rückstand mindestens einmal mit Was ser gewaschen. Danach wird der Rückstand auf Trockenblechen getrocknet.

Zur Charakterisierung von CaNaC₆H₇O₇ werden die Röntgenbeugungs linien angegeben, die nach dem Guinier-Verfahren mit CuKα- Strahlung entsprechend dem Beugungswinkel 4Θ gemessen wurden.

20.50; 22.20; 23.05; 30.05; 34.40; 43.00; 45.45; 49.80; 58.25; 59.75; 61.30; 63.25; 68.05; 70.03; 71.30; 75.70; 78.80; 81.20; 84.30; 86.90; 89.40; 92.30.

Herstellungsbeispiel 2 Darstellung einer Mischung, welche i.w. Calcium-Natriumcitrat der Formel: CaNaC₆H₅O₇ und Citronensäure enthält

Die Herstellung erfolgt entsprechend der Vorschrift von Her stellungsbeispiel 1, wobei jedoch anstelle der Filtration der Lösung nach der Umsetzung sich eine sofortige Trocknung der Lösung anschließt. Die Trocknung erfolgt auf Trockenblechen.

Die Gehaltsbestimmung des so erhaltenen Produkts ergab folgen de Werte ([%] bezogen auf wasserfreie Substanz)

Herstellungsbeispiel 3 Darstellung von Calcium-Natriumcitrat der Formel: CaNaC₆H₅O₇

114,1 kg Calciumcitrat·4H₂O werden in 360 l Wasser suspendiert. Parallel werden 57,6 kg Citronensäure in etwa 360 l Wasser gelöst und unter Rühren zu der Calciumcitrat-Suspension gege ben. Nach dem Aufheizen wird die Lösung unter Rückfluß auf etwa 80°C für etwa 1,5 Stunden gehalten. Während dieser Zeit werden bis zu 360 l Wasser zugesetzt. Anschließend versetzt man portionsweise mit 31,8 kg wasserfreiem Natriumcarbonat und hält die Temperatur weitere 30 Minuten auf 80°C. Anschließend wird die Lösung filtriert und der Rückstand mindestens einmal mit Wasser gewaschen. Danach wird der Rückstand auf Trocken blechen getrocknet.

Herstellungsbeispiel 4 Darstellung einer Mischung, welche i.w. Calcium-Natriumcitrat der Formel: CaNaC₆H₅O₇ und Citronensäure enthält

Die Herstellung erfolgt entsprechend der Vorschrift von Her stellungsbeispiel 3, wobei jedoch statt der Filtration der Lösung und Waschung des Rückstandes die Lösung nach der Umset zung sofort getrocknet wird. Die Trocknung erfolgt auf Trocken blechen oder auf Tellertrocknern.

Herstellungsbeispiel 5 Darstellung von Calcium-Natriumcitrat der Formel: CaNaC₆H₅O₇

134,4 kg Citronensäure werden in 370 l Wasser gelöst. Unter Rühren wird portionsweise 60 kg Calciumcarbonat zugegeben. Die Lösung wird auf 80°C aufgeheizt und unter Rückfluß 1,5 Stunden auf Temperatur gehalten. Während dieser Zeit wird nochmals bis zu 180 l Wasser zugegeben. Dazu erfolgt das portionsweise Zusetzen von 31,8 kg wasserfreiem Natriumcarbonat. Die Lösung wird danach weitere 30 Minuten auf 80°C gehalten. Anschließend wird die Lösung filtriert und der Rückstand mindestens einmal mit Wasser gewaschen. Danach wird der Rückstand auf Trocken blechen getrocknet.

Herstellungsbeispiel 6 Darstellung einer Mischung, welche i.w. Calcium-Natriumcitrat der Formel: CaNaC₆H₅O₇und Citronensäure enthält

Die Herstellung erfolgt entsprechend der Vorschrift von Her stellungsbeispiel 5, wobei jedoch anstelle der Filtration der Lösung und Waschung des Rückstandes sich eine sofortige Trocknung der Lösung anschließt. Die Trocknung erfolgt auf Trockenblechen.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe als Tablette, Dragee, Kapsel, Pille, Granulat, Emulsion, Brausetablette oder Lösung appli ziert werden, wobei deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungs einheiten können zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten.

In einer weiteren Ausführungsform können nicht-toxische, iner te pharmazeutisch geeignete Zusatzstoffe als feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungs hilfsmittel zusammen mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen appliziert werden. Als Zusatzstoffe eignen sich vorzugsweise

(a) Füll- und Streckmittel, zum Beispiel Stärke, Milchzucker, Rohrzucker und Glucose,
(b) Bindemittel, zum Beispiel Gelatine, Carboxymethylcellulose und Alginate,
(c) Feuchthaltemittel, zum Beispiel Glycerin,
(d) Sprengmittel, zum Beispiel Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat,
(e) Lösungsverzögerer, zum Beispiel Paraffin,
(f) Resorptionsbeschleuniger, zum Beispiel quarternäre Ammoni umverbindungen,
(g) Netzmittel, zum Beispiel Glycerinmonostearat,
(h) Adsorptionsmittel, zum Beispiel Kaolin und Bentonit und
(i) Gleitmittel, zum Beispiel Talkum, Calcium- und Magnesium stearat,
(j) geruchs- oder geschmackverbessernde Zusätze,
(k) Karminativum z. B. Dimeticon

oder Gemische der unter (a) bis (k) aufgeführten Stoffe.

Als Trägerstoff für Lösungen und Emulsionen eignen sich vor zugsweise Wasser, Äthylalkohol und Öle, zum Beispiel Olivenöl, Maiskeimöl und Erdnußöl oder Gemische dieser Stoffe. In einer weiteren Ausführungsform finden sich als Sprengmittel Alkali metallsalze wie Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogen carbonat und als Hilfsstoff eine physiologische organische Säure. Dabei eignet sich besonders als geschmacksverbessernder Zusatz Saccharin und als Karminativum Dimeticon. Als besonders vorteilhaft erweist es sich, wenn das Arzneimittel als phy siologische organische Säure Citronensäure, Weinsäure oder Bernsteinsäure enthält. Die erfindungsgemäße Verwendung er folgt vorzugsweise oral.

Das Arzneimittel kann sowohl als Granulat, als Suspension oder in Form von Brausetabletten problemlos appliziert werden.

Formulierungsbeispiele a) Granulat (Calcium-Natriumcitrat wie auch Calcium-Natriumci trat mit Citronensäure als Zusatzstoff)

70 kg des nach den Herstellungsbeispielen 1-6 hergestellten Salzes wird zerkleinert, gesiebt und in einen Pelletierteller eingebracht. In den Druckbehälter werden 23 kg gereinigtes Wasser eingewogen. Bei geschlossenem rotierendem Teller mit eingeschaltetem Innenmischer werden die 23 kg Wasser mit einem Druck von 5 bar aufgedüst. Im Anschluß an die Granulierung wird das Granulat auf einem Trockenteller kontinuierlich ge trocknet.

b) Suspension

Zur Herstellung von 20 kg Suspension aus Calcium-Natriumcitrat mit dem Zusatzstoff Citronensäure werden 3,43 kg des nach Herstellungsbeispielen 2, 4 oder 6 hergestellten Salzes unter ständigem Rühren in einer Mischung aus 12,083 kg Lycasin 80/55 und 4,31 kg gereinigtem Wasser suspendiert. Der Ansatz wird unter kräftigem Rühren in Wasserbad auf 70°C erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur belassen. Nach dem Erkalten und Ergänzen des verdunsteten Wassers werden 0,167 kg einer 30%igen Lösung vom Natrium-Salz des Methyl-p-hydroxybenzoats in gereinigtem Wasser und 10 g Citronen-Aroma hinzugefügt und nochmals einige Minuten kräftig gerührt. Die fertige Suspen sion wird direkt in einen fest verschließbaren Behälter ge füllt.

Die Erfindung sei im folgenden näher unter Bezugnahme auf die beigefügten Abbildungen erläutert.

In den Abbildungen zeigen:

Vergleichsversuche

Die Vergleichsversuche wurden mit Ratten (unter Beachtung des deutschen Tierschutzgesetzes) durchgeführt, da Vergleichsver suche an Menschen aufgrund des oft langsam fortschreitenden Knochenschwundes sehr zeitaufwendig gewesen wäre. Außerdem wären bei den einzelnen Versuchsgruppen Versuchspersonen mit Knochenschwund in zeitlich identischem Erkrankungsstadium nötig gewesen, ein Umstand, der nur unter Einsatz größtem dia gnostischen Aufwands möglich gewesen wäre.

Daher wurden Tiermodelle herangezogen, insbesondere Tiere mit kurzer Lebensspanne und einem Knochenstoffwechsel mit hohem Umsatz. Die Vergleichsversuche mit Ratten entsprechen im Er gebnis denen bei Menschen bez. der Identität des Abbaus von Knochensubstanz und der Physiologie der Erkrankung, da für das Studium mineral-metabolischer Komplikationen wie Osteoporose oder Osteopenie infolge Hypogonadismus der Zustand nach Or chiektomie als geeignete Situation betrachtet wird (Stepan et al., J.Clin. Endocr. Metab. 69, 523-527, 1989).

a) Methodik

Männliche, Pentobarbital betäubte Ratten (Sprague-Dawley Rat ten) wurden kastriert, wobei die Versuchsgruppen aus minde stens 4 Tieren bestanden.

Folgende Versuchsgruppen wurden untersucht:
SHAM Kontrolle: Ratten, deren Bauchhöhle geöffnet und geschlossen wurde, jedoch ohne Kastration, deren Trinkflüssigkeit aus deionisiertem Was ser bestand
OR-X Ratten, deren Bauchhöhle geöffnet und ge schlossen wurde, mit Kastration, deren Trink flüssigkeit aus deionisiertem Wasser bestand
OR-X+CNC Ratten, deren Bauchhöhle geöffnet und ge schlossen wurde, mit Kastration, deren Trink flüssigkeit 0,25 Gew.% einer Mischung mit CaNaC₆H₅O₇ und Citronensäure (=CNC) enthielt.

Markierung des Knochens mit ⁴⁵Calcium

15 Tage vor Beendigung des Versuchs wurde allen Tieren in Narkose (siehe oben) ⁴⁵Calcium (Amersham, Braunschweig; BRD) unter die Bauchhaut injiziert. Im allgemeinen wurde mit der einmaligen Verabreichung dieser hohen Dosis ⁴⁵Calcium der Pool des rasch austauschbaren Knochencalciums innerhalb dieses Zeitraumes markiert. Unter der Annahme, daß nach dieser Zeit der im Blut zirkulierende Tracer ossärer Herkunft war, konnte außerdem ⁴⁵Calcium in den Faeces als Indikator der endogenen Calcium-Sekretion betrachtet werden. Mit Hilfe dieser Technik wurden die Einflüsse von CNC auf die Bewegungen von Calcium besser transparent gemacht.

Vor dem letzten Versuchstag wurden die Tiere 12 h nüchtern gesetzt, dabei die Tränke belassen. Die Blutentnahme erfolgte in Narkose (siehe oben). Zuerst wurde die Schwanzspitze ampu tiert, um arterio-venöses Mischblut für die sofortige Hämato krit- und Blutgasbestimmung zu gewinnen. Anschließend wurde laparotomiert, die abdominale Aorta freigelegt, punktiert, das Tier vollständig entblutet und das Blut in vorgekühlten Röhren gesammelt. Im Serum wurde am selben Tag die Radioaktivität von ⁴⁵Calcium gemessen; weitere Aliquots für andere Bestimmungen wurden bei -30°C gelagert. Die Nieren wurden entnommen und nach Steinen durchsucht. Beide Femora und die linke Tibia wurden ausgehülst und entfettet. Der linke Femur wurde gewogen und das Volumen bestimmt. Anschließend wurde der Knochen getrock net, gewogen und verascht. Die Asche wurde gewogen, in 10 ml 6 M HCl aufgelöst und die Radioaktivität von ⁴⁵Calcium gemessen. Eine konventionelle Röntgenuntersuchung als Autoradiogramm erfolgte mit dem rechten Femur jeden Tieres.

Bestimmung des Mineralsalzgehalts mittels Röntgen-Computer tomographie

Da die Beurteilung der Knochendichte auf konventionellen Rönt genaufnahmen schwankt, d. h. nur qualitative Aussagen gestat tet, wurde die quantitative Computertomographie (QCT) des rechten Femurs und der linken Tibia angewandt.

Alle Ergebnisse wurden als arithmetischer Mittelwert +/- 1 mittlerer Fehler des Mittelwertes (SEM) angegeben.

b) Histologische Ergebnisse

Auf den Röntgenfilmen zeigen eindrucksvoll die Femora von OR- X-Ratten ohne CNC-Zugabe eine deutlich stärkere Durchlässig keit für Röntgenstrahlen als die der beiden anderen Gruppen (Abb. 1). Das bedeutet, daß ein Knochengewebeschwund in der Versuchsgruppe OR-X zu verzeichnen ist und somit mit der Osteoporose aufgrund des identischen Erscheinungsbildes ver gleichbar ist. Durch Zugabe von CNC jedoch wird überraschen derweise der eintretende Knochengewebeschwund aufgehalten und sogar, was noch wichtiger ist in Hinsicht auf bereits einge tretene Osteoporose, die noch verbliebenen Verstärkungselemen te angeregt, Knochensubstanz neu zu bilden, da in den auf der Abb. 1c unteren Bereichen des Femurs der OR-X-CNC Gruppe ein ausgeprägter Knochenaufbau zu erkennen ist. Diese Verstär kungswirkung übertrifft sogar die bereits im Femur der Kon trolle vorhandenen Knocheneinlagerungen Abb. 1a (SHAM-Grup pe).

Auch die indirekte Feststellung des Calciumgehalts im Femur mittels Computertomographie spiegeln die Wirkung von CNC-Zu gabe wider (Abb. 2).

So liegt der Calciumgehalt der OR-X-Gruppe deutlich um ca. 50% niedrigerer als diejenigen von SHAM- und OR-X-CNC-Gruppe als Hinweis auf die Calciummobilisation aus dem Knochen. Der weit aus größte durch die erfindungsgemäße Verbindung hervorgeru fene Calciumgehalt, direkt bezogen auf die Knochenascheanaly se, demonstriert, daß im Vergleich zu der Kontrolle deutlich mehr Calcium, nämlich ca. 10 bis 25%, eingebaut wurde, wohin gegen verglichen mit der Gruppe von kastrierten Ratten ohne CNC-Zugabe (OR-X) sogar mehr als 30% Calcium eingebaut wird.

Bei den OR-X-Ratten ergeben sich folglich auch niedrigere Werte beim Knochenvolumen und beim Trockengewicht. Bei den OR- X + CNC-Ratten dagegen ist nicht nur die Wiederherstellung der Werte wie bei den SHAM-Ratten zu erkennen sondern auch eine gegenüber der SHAM-Gruppe höhere Knochendichte festzustellen, wie dem unteren Teil der Abb. 2 zu entnehmen ist.

Das Molverhältnis von Calcium/Phosphor ist in Tab. 1 wieder gegeben.

Tabelle 1

Calcium/Phosphor-Quotienten

Die Werte der OR-X Gruppe weisen darauf hin, daß eine durch die Orchiektomie verursachte Reifungsstörung von Calcium phosphat zu Hydroxyapathit stattfindet. Im Gegensatz dazu normalisiert überraschenderweise die zusätzliche CNC-Zufuhr diese Variablen nicht nur, sondern es werden im Falle des Calcium/Phosphor-Quotienten, der Knochendichte und des Kno chencalciums die Durchschnittswerte der SHAM-Ratten sogar ein drucksvollerweise wiederum überschritten.

c) Körpergewicht sowie Nahrungs- und Flüssigkeitshaushalt

Verglichen mit SHAM unterscheidet sich die Gewichtszunahme während des Behandlungszeitraumes und das abschließende Kör pergewicht von OR-X + CNC-Ratten nicht, ein Hinweis auf die geringe und sogar nicht quantitativ feststellbare Wirkung von CNC auf die Verstoffwechslung von Nahrung im Organismus der Versuchsgruppe OR-X-CNC im Vergleich zu den unbehandelten Tieren (Tab. 2).

Hinsichtlich des Flüssigkeitsverbrauchs und dem Urinvolumen gibt es zwischen den drei Gruppen keine Unterschiede, so daß gerade die bei den herkömmlichen Medikamenten hervorgerufenen Nebenwirkungen wie verändertes Eßverhalten, z. B. durch ein tretendes Völlegefühl, oder ungünstige Einwirkung auf die Flüssigkeitsresorption durch die Nieren vernachlässigbar ge ring sind.

Bei den OR-X-, OR-X-CNC- und SHAM-Ratten gibt es hinsichtlich der Nahrungsmenge, Darmausscheidung, der partiellen Absorption von Calcium, Magnesium, Phosphor keine signifikanten Unter schiede (Daten nicht gezeigt), so daß auch unter der Berück sichtigung dieser Parameter Nebenwirkungen durch die Verabrei chung der erfindungsgemäßen Calcium-Alkalimetallcitrate im Gegensatz zu den herkömmlichen Medikamenten kein störender Einfluß auf die komplikationslose Verstoffwechslung im Säuger und damit auch im menschlichen Organismus zu diagnostizieren ist.

d) Nierenfunktion, Citrat und Mineralien in Blut und Urin

Der Umstand, daß Calcium-Alkalimetallcitrate im Gegensatz zu den bekannten o.g. Medikamenten ohne Nebenwirkungen auf die Nierentätigkeit sind, ergibt sich auch aus den Werten für Hämatokrit und für Serumkreatinin, welche im normalen Bereich bleiben, was auf einen hinsichtlich Osmolalität unveränderten extravasalen Raum bzw. eine normale Nierenfunktion in allen Gruppen hinweist, insbesondere in der mit CNC behandelten Ver suchsgruppe (Daten nicht angegeben).

Aufgrund der Bedeutung der Mineralien bei den vorliegenden Experimenten, wird die Calcium- und Magnesium-Bilanz in Tab. 3 dargestellt.

Citrat steigt im Serum bei OR-X + CNC-Versuchsgruppe an, was auf die Aufnahme des applizierten Calcium-Alkalimetallcitrats hinweist. Calcium bleibt jedoch in allen Gruppen konstant. Unbedenklich sind gleichfalls die Werte für Phosphor und Osteocalcin und sowie ⁴⁵Calcium. Der Blut-pH-Wert liegt bei allen Versuchsgruppen im konstanten Bereich (Tab. 4). Auch diese Daten weisen eindrucksvoll darauf hin, daß trotz CNC- Einnahme kein Einfluß auf das Säuren-Basen-Milieu im Blut er kennbar ist.

Tabelle 4

Blut-pH

Bei den OR-X-Ratten kommt es zu einem auffälligen Anstieg von Calcium und Natrium im Urin. Da alle vier Tiere der Gruppe diese Anzeichen entwickeln, und da die Nierenfunktion normal ist, scheint diese Triade für den Zustand des Stoffwechsels nach der Orchiektomie charakteristisch zu sein. Auch der An stieg bei der OR-X + CNC-Gruppe wird darüber hinaus überlagert durch die Applikation von Calcium-Natriumcitrat.

Überraschenderweise sind die Werte von Calcium und Citrat im Urin bei OR-X + CNC-Ratten nur unbedeutend höher, trotz der Tatsache, daß mit CNC eine zusätzliche Menge an beiden Sub stanzen verabreicht worden ist, was als Zeichen für eine schnelle Verteilung und Verstoffwechslung der erfindungsgemä ßen Verbindungen spricht. Keine signifikanten Veränderungen werden gleichfalls bei Magnesium im Urin festgestellt. Auch der pH-Wert des Urins (zahlenmäßig ca. 7) wird weder von der Orchiektomie allein, noch von zusätzlicher CNC-Zufuhr beein flußt. Das bedeutet eine unbedenkliche Applikation im Gegen satz zu den herkömmlichen Medikamenten, welche eine Beeinflus sung der Nierentätigkeit hervorrufen.

Der Umstand, daß Calcium-Alkalimetallcitrate ohne Nebenwir kungen im Gegensatz zu bekannten o.g. Medikamenten auf die Nierentätigkeit sind, ergibt sich auch aus der Bestimmung der Urinzusammensetzung (Tab. 3). Die Konzentrationen von bei spielsweise Magnesium, Phosphor, cAMP unterscheiden sich nur unwesentlich von denen der Kontrolle.

Diese Versuche zeigen somit eindrucksvoll und in einer für den Fachmann nicht vorhersehbaren Eindringlichkeit, daß die Ap plikationen mit Calcium-Alkalimetallcitraten aufgrund der Identität der Konzentrationen der Stoffwechselprodukte sowohl im Harn als auch im Blut zu einer ausgezeichneten Verträglich keit der Substanzen im Organismus als auch zu keinen nennens werten Nebenwirkungen führen.

Die Untersuchungen demonstrieren, daß CNC weder die Nieren tätigkeit aufgrund der Konstanz in den Serumanalysewerten und im mineralischen Stoffwechselhaushalt beeinflußt noch in den Flüssigkeitshaushalt störend eingreift. Calcium-Alkalimetall citrate sind somit gut und schnell im Organismus abbaubar. Da Calcium-Alkalimetallcitrate im Organismus zu Citrat und den entsprechenden Metallionen dissoziieren, sollten sie auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen, solange diese nicht mit dem körpereigenen Citrat in Wechselwirkung treten, zu keinen Kontraindikationen führen.

Da zur Therapie ein Derivat einer körpereigenen Substanz, i.e. Citrat-, Calciumverbindungen bzw. deren Salze, appliziert wird und da in den Vergleichsversuchen bei der Einnahme von CNC keine Änderungen im Stoffwechselhaushalt zu erkennen sind, ist ebenso eine Langzeiteinnahme möglich, wie es gerade die Be handlung mit beispielsweise Calcium-Alkalimetallcitraten der Formel CaXC₆₅H₅O₇, worin X ein Alkalimetall ist, oder eines Hydrats davon zur Prophylaxe oder Behandlung von Knochengewe beschwund und zur Verstärkung der Knochenstrukturelemente als Medikament gegen Osteoporose darstellt.

Auch sind die erforderlichen Ausgangssubstanzen wie Citronen säure, Kalium- oder Natriumcarbonat und Calciumcitrat zur Her stellung des erfindungsgemäßen jeweiligen Calcium-Alkalime tallcitrats chemische Massenprodukte und somit preiswerte Grundstoffe, so daß auch das Erfordernis der kostengünstigen Vorbeugung und Therapie von Knochengewebeschwund und der Ver stärkung der Knochenstrukturelemente als Medikament gegen Osteoporose erfüllt ist.

Tabelle 2

Allgemeine Status der Versuchstiere

Tabelle 3

Daten zu Serum, Urin, Knochen (Mittelwerte +/- SE)

Zu weiteren Einzelheiten siehe Angaben in Tabelle 2

Claims

1. Verwendung von mindestens einer Calcium-Alkalimetallcitrat- Verbindung der allgemeinen Formel CaXC₆H₅O₇, worin X ein Alkali metall ist oder eines Hydrates oder Hydratgemisches davon, zur Prophylaxe oder Behandlung des Knochengewebeschwundes und zur Verstärkung der Knochenstrukturelemente.

2. Verwendung von mindestens einer Calcium-Alkalimetallcitrat- Verbindung der allgemeinen Formel CaXC₆H₅O₇, worin X ein Alkali metall ist oder eines Hydrates oder Hydratgemisches davon, zur Prophylaxe oder Behandlung der Osteoporose.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Calcium-Alkalimetallcitrat in Form einer Mischung mit ein oder mehreren Zusatzstoffen verabreicht wird.

4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Zusatzstoff Citronensäure verabreicht wird.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge kennzeichnet, daß als Calcium-Alkalimetallcitrat CaNaC₆H₅O₇ oder CaKC₆H₅O₇ verabreicht wird.