DE2105925C3 - Arzneimittel mit kalkspiegelanhebender und recalcifikationsfördernder Wirkung - Google Patents

Description

C₃H₇

C₃H₇

Calciums.ulze für therapeutische Zwecke sind bekannt. So werden beispielsweise Calciumacetat, CaI-ciumlactat, Calciumglucogalactogluconat usw. verabreicht, um den Kalksniegr-' im Blut zu heben und einen Kalkschwund zu beseitigen bzw. die Zurückbildung von Knochengewebe zu fördern.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Calciumdipropylacetat bei Verabreichung z. B. in Form von Tabletten oder trinkbaren Lösungen oder in Form von injizierbaren Lösungen in relativ kurzer Zeit zu einer Erhöhung des Kalkspiegels führt und bei verlängerter Verabreichung die Fixierung und den Einbau von Calcium im Knochengewebe merklich fördert, und zwar, wie weiter unten gezeigt wird, über das bei den bekannten Calciumpräparaten übliche Maß hinaus, so daß Erleichterungen, insbesondere bei der Verheilung von Knochenbrüchen, erzielt werden können. Das Calciumdipropylacetat ist daher therapeutisch Tür die Bildung und Wiederherstellung von Knochengewebe und speziell für die raschere Konsolidierung von Frakturen von besonderem Interesse.

Die Herstellung von Calciumdipropylacetat erfolgt grundsätzlich nach der folgenden Gleichung:

C₃H₇

CH-COOH

C₃H₇

+ CaO

C₃H₇
\

CH—COO

C₃H₇

Ca + H₂O

Für die praktische DurchRihrwrig werden beispielsweise in ein Reaktionsgefäß 4000 g gereinigtes Wasser und 29,5 g löslicher Kalk (Calciumhydroxyd) gegeben und die Mischung gerührt. Nach Aufheizen bis auf

70⁰C werden 144 g (I Mol) Dipropylessigs8ure hinzugegeben. Danach wird die Temperatur bis auf 80 bis 90^c C erhöht und 4 Stunden lang dabei gebalten. Dann wird durch eine Glasfritte filtriert und das Filtrat in einer Eindarapfvorrichtung unter vermindertem Druck

ίο (p = 100 mm Hg) bei einer Wasserbadtemperatur von 80° C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird 2 Stunden lang mit 120 g Aceton verrührt. Man saugt ab, wäscht mit 30 g Aceton und trocknet schließlich Vakuumtrockenschrank auf konstantes Gewicht

im

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Arzneimittel bzw. Kalkpräparat mit kalkspiegelanhebender und recalciiikationsfördernder Wirkung, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an Calciumdipropylacetat der Formel

C₃H₇ C₃H₇

CH—COO —Ca—OOC —CH

(p = 200mm Hg; t = 80⁰C). Man erhält so 107g Calciumdipropylacetat mit einer Reaktionsausbeute von 65,5% (M = 326,1).

Das Calciumdipropylacetat wurde den nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen zo unterworfen. Bei der folgend^·;? R".-chreibuiig wird Bezug genommen auf die Zeichnungen, in denen Versuchsergebnisse schematisch und in Kurvenform dargestellt sind, es zeigt

F i g. 1 eine graphische Darstellung der weiter unten in Tabelle III zusammengefaßten Werte für den CaI-ciumgehalt im Plasma in Abhängigkeit von der Zeit,

F ig. 2 eine graphische Darstellung der in Tabelle II angegebener; Werte für den Kalkgehalt im Oberschenkelknochen nach künstlich herbeigeführter Frakjo tür in Abhängigkeit von der Zeit und

Fig. 3. 4 und 5 Skizzen nach Röntgenaufnahmen von drei Oberschenkelfrakturen am 7. Tag nach der Fraktur bei einem Vergleichstier (F i g. 3), einem mit Calciumglucogalactogluconat behandelten Tier (Fig. 4) und einem mit Calciumdipropylacetat behandelten Tier (F i g. 5).

A. Vergleichende Untersuchung der Calciumresorption und des Calciumspiegels im Blut bei Verabreichung verschiedener Calciumsalze

Zur Vereinfachung w-'rd das Calciumdipropylacetat nachfolgend mit der Code-Nr. »B 39.65« bezeichnet.

Für den Vergleich mit dem B 39.65 wurden die folgenden therapeutisch am häufigsten angewandten Calciumsalze herangezogen:

Calciumchlorid · 6H₂O,

Calciumacetat,

Calciumglucogalactogluconat.

Calciumglucoheptogluconat.

Calciumlactat.

Die Untersuchung erfolgte an männlichen Ratten vom Stamm IFFA mit einem Gewicht von etwa 200 g. die an eine Temperatur von 25 C sowie an tierische Ernährung angepaßt waren und einer vorangehenden Wiisserdiät von 24 Stunden unterworfen worden waren. Pro Versuch wurden jeweils fünf Ratten herangezogen.

Alle untersuchten Produkte wurden in wäßriger Lösung mit einer Speiseröhrensonde direkt in den Magen eingeführt.

Gemessen wurde der Calciumspiegel im Blut zu verschiedenen Zeiten nach Verabreichung der einzelnen Produkte. Dabei wurde der Ca⁺"-gehalt im Plasma mit Dinatriumäthylendiamintetraacetat bestimmt. Diese Calciumbestimmung mit Hilfe von Äthylendiamintetraessigsäure (EDTA) ist in »Les

Möthodes de la Chimie Anwlytique« von C. Chariot, 1961, 4.Aulluge (Massen ei Cie), S, 654 bis 656, beschrieben.

Zum Zeitpunkt MO) erhielten alle Tiere die verschiedenen Produkte verabreicht; die Vergleichsgruppe erhielt 1 ml physiologische Kochsalzlösung.

Per Calciumspiegel wurde zu den Zeiten:! + 20 Minuten, t + 40 Minuten, t + 1 Stunde, t + 1 Stunde und 20 Minuten, t -i- 1 Stunde und 40 Minuten, ί + 2 Stunden, f + 2 Stunden und 20 Minuten und ί + 2 Stunden und 40 Minuten bestimmt.

Die verabreichte Ca⁺⁺-menge von 5 mg/kg entspricht bei den einzelnen Produkten:

B 39.65 40,9 mg/kg

CaCl₂ · 6H₂O 27,3 mg/kg

Ca-acetat 19.8 mg/kg

Ca-glucogalactogluconat ,. 2,5 ml handeisuo-⁶^ licher Lösung pro

Kilogramm Körpergewicht 1,8 ml handelsüblicher Lösung pro

Ca-glucoheptogluconat.

IO Kilogramm Körpergewicht

Ca-lactat 2,52 ml handelsüblicher Lösung pro Kilogramm Körpergewicht

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt

Kalkspiege! in Milligramm Ca¹

Orale Verabreichuni; von 5 ms; Ca' ' pro kg win

Physiologische Kochsalzlösung, 1 ml.

Tabelle I
pro Liter Plasma nach Verabreichung der Produkte

Zeil nach Verabreichung Iminl

J_ W) j XO j K) I 120 j 140

Vergleichstiere I 100

Behandelte Tiere 100

B 39.b5

Calciumchlorid · 6H₂O .

Calciumacetat

Ca-glucogalactogluconat
Ca-glucoheptogluconat .
Ca-iactat

110 I 100 I 107 ι 106 j 106

127 100 116 111 106 97.5

108	130	116	124	121	137,5	127
106	127	127	120	115	106	110
111	116	116		-	113	113
119	110	95,4	116	— ■	108	96,4
116	116	116	106	116	106	101
116	114	116	116	116	97,5	95,4

Eine Betrachtuni; der in dieser Tabelle angegebenen 35 gebracht wurde, die dann mit einem Stüzverband bzw.

Versuchsdaten zeigt, daß das B 39.65 in wäßriger Lösung bei oraler Verabreichung in einer Menge entsprechend 5 mgCa⁺⁺/kg — abgesehen von den ersten 20 Min· ten — zu einem höheren Kalkspiegel führt -apparat wieder eingerichtet wurde. Das Zusammenheilen wurde durch eine intensive Calciumbewegung bzw. ein starkes Calciumangebot im Bereich des Knochens unterstützt. Diese intensive Calcjumbe-

^UiYIi.. -icii — *.u »....„.ι. i.ui.ww. «.a.B.aH.wiw .um ι Knochens unterstützt. Diese inte j

als die anderen üblicherweise in der Therapie ver- 40 wegung im Bereich des Knochens äußert sich (otine d ilih d ih Cli ß Eä) i inem Abfall des Kalkspiegeis

wendeten mineralischen oder organischen Calciumsalze, wie Calciumchlorid, -acetat, -glucogalactogluconat, -glucoheptogluconat und -lactat.

Es ist danach klar, daß die Resorption des in Form des DJpropylacetats verabreichten Calciums höher isl als bei den bekannten üblicherweise verwendeten Calciumsalzen.

B. Vergleichende Untersuchung der Fixierung von eingestellt waren:

Ca⁺⁺ im Bereich der Knochen

5°

In diesem Falle wurde das B 39.65 mit dem derzeit in der Therapie am häufigsten angewandten Calciurrsalz, nämlich dem Calciumglucogalactogluconat verglichen.

Die Untersuchung wurde an Ratten durchgeführt, denen experimentell eine Oberschenkelfraktur bei-

Tabcllcll äußere Ergänzung) in einem Abfall des Kalkspiegels im Blut und eine Erhöhung des Ca⁺⁺-gehalts im Oberschenkelknochen.

Es wurden 3 Gruppen von je 25 »Oncins«-Ratten (Stamm IFFA) mit einem mittleren Gewicht von 180 g zu Beginn der Untersuchung verwendet, die auf eine Temperatur von 25° C und tierische Ernährung

Gruppü Nr. 1 diente als Vergleichsgruppe unc erhielt keinerlei Behandlung, Gruppe Ni. 2 erhielt 5 mg Ca^{+ +}/kg in Form vor B 39.65 täglich intraperitoneai (i.p.) verabreicht Gruppe Nr. 3 erhielt 5 mg Ca^{+ +}/kg in Form vor Calciumglucogalactogluconai täglich cbenfall: i.p. verabreicht.

Ca^{+ +} -gehalt im Oberschenkelknochen in Milligramm Ca⁺⁺ pro 100mg frischer Oberschenkelknochen

Gruppe Nr. 1 (Ve/gleichstiere)

Gruppe Nr. 2 mit ti 39.65 40 mg/kg (i.p.) Gruppe Nr. 3 mit Glucogalactogluconat 75 mg/kg (i.p.)

l-'raklurlap

8,5
8,5

8,5

Zahl der Tage nach der Fraktur

4	Il	15	18	25	29
17,3	12	18,5	8,5	12,2	8
19,5	9,5	14	13	13	14
17	8,5	11,8	11,8	12,2	10,5

Tabelle 111 Calciunispiegel im Blut in Milligramm Ca' ' pro Liter Plasma

jl r.iMurlai

Gruppe Nr. 1 (Verglcichsticrc)

Gruppe Nr. 2 mil B 39.65. 40 mg/kg (i.p.)...
Gruppe Nr. 3 mit Glucogalactogluconat
75 mg/kg (i.p.)

iIiI der TaBc nach dor I r.ikun

	π	15	IS	■><	''I ..
100	93	9X	112	ICK)	104
100	98	94	90	100	102
100	78	96	105	120	100

103 109

Tabelle IV

Änderung der in den Oberschenkelknochen eingebauten Ca * * -menge im Verlauf der Heilung der Fraktur

(Prozentsatz)

Gruppe Nr. 2 mit B 39.65

40 mg/kg (i.p.)

Gruppe Nr. 3 mit Ca-glucogalacto-

gluconat, 75 mg/kg (i.p.)

Vcrheilpcrimlc

Konsolidierung j YnllMiiniliui' ΗαΙιιημ /eil in Tagen

Tap nach Fraktur I 11 his 35 Tap j 35 Tat nach Irakliir

f5,7
- 15.2

+ 38.9
-13.3

+ 24.1 -14.1

Die Angaben beziehen sich auf die Ratten der Vcrgleichsgruppe Nr. 1.

Der Kalkspiegel im Plasma und der Ca^{f +}-gehalt im Oberschenkelknochen wurde am Tag der Fraktur und in den folgenden Tagen, und zwar am »Taue Null« (Tag der Fraktur) und am 4., 11., 15., 18., 25.. 29. und 35. Tage nach der Fraktur bestimmt und registriert.

Eine am 7. Tage angefertigte Röntgenaufnahme ermöglicht eine visuelle Abschätzung des Ausmaßes und Zustandes der Calcifikation des gebildeten Callus.

Die in den Tabellen II und III angegebenen Werte wurden in den F i g. 2 und 1 graphisch dargestellt.

F i g. 1 zeigt eine graphische Darstellung des CaI-ciumspiegels im Blut (aufgetragen längs der Ordinate in Milligramm Ca^{+ +} pro Liter Plasma) in Abhängigkeit von der Zeit (aufgetragen längs der Abszisse in Tagen nach d«r Fraktur).

F i g. 2 zeigt eine graphische Darstellung des CaI-ciumgehalts im Oberschenkelknochen (aufgetragen längs der Ordinate in Milligramm Ca⁺⁺ pro 100 g frischer Oberschenkelknochen) in Abhängigkeit von der Zeit (aufgetragen längs der Abszisse in Tagen nach der Fraktur).

Die erste Heilungsphase (bis zum 11. Tage) nach der Fraktur ist gekennzeichnet durch einen intensiven Verbrauch von Plasma-Ca^{+ +} für die Recalcifikation. Wenn man die Kurven für die Fixierung von Ca^{+ +} im Oberschenkelknochen von F i g. 2 und die Kalkspiegelkurven von F i g. 1 integriert, erhält man für das B 39.65 einen Calciumspiegel im Blut und einen Ca^{+ +}-gehalt im Knochen, die höher sind als bei den Vergleichstieren und bei den mit Calciumglucogalactogluconat behandelten Tieren.

Während der zweiten Phase (11. bis 35. Tag) ist die Inkorporation von Ca^{+ +} bei den mit B 39.65 behandelten Ratten stärker bei normal bleibendem Kalkspiegel im Blut. Die Vergleichstierc und die mit CaI-ciumglucogalactogluconal behandelten Tiere haben in diesem Stadium eine Phase der Hypercalcümic. was ein Zeichen für eine weniger gute Ausnutzung des zirkulierenden Ca^{+ +} ist.

Insgesamt kann man sagen, daß die Fixierung des Calciums durch die Verabreichung von Calctumglueogalactogluconat nicht erhöht ist. während bei Verabreichung von B 39.65 eine deutliche Erhöhung wahrgenommen wird.

Die am 7. Tage vorgenommene Röntgenkontrolle zeigt deutlich einen Beginn der Bildung und Wiederherstellung des Knochengewebes bei der mit B 39.65 behandelten Gruppe Nr. 2 (siehe F i g. 5). während die Gruppen 1 und Nr. 3 keine solche Bildung zeigen (siehe F i g. 3 und 4).

Das Calciumdipropylacetat erweist sich damit dem am meisten für die Fixierung und den Einbau von Calcium in den Knochen verwendeten Calchimsalz (Ca-glucogalactogluconat) überlegen.

Diese Untersuchungen bestätigen die bei den Resorptionsversuchen erhaltenen Ergebnisse welche zeigen, daß das in Verbindung mit dem Dipropylace

tation eingebrachte Ca⁺⁺ viel besser resorbiert wire als das in Verbindung mit anderen minderalischer oder organischen Anionen eingebrachte Ca^{+ +}. mi denen es verglichen wurde.

Es folgen zwei Versuchsbeispiele für die therapeu tische Anwendung des erfindungsgemäßen Kalk präparats.

Versuchsbeispiel 1

Behandelt wurde ein Patient von 27 Jahren, de sich durch einen Skiunfall eine Doppelfraktur de rechten Unterschenkels (Schien- und Wadenbein) zi gezogen hatte.

Nach orthopädischer Reposition wurde der Patici 50 Tage lang täglich mit 2 Tabletten mit B 39.65 i einer Dosis von 50 mg behandelt.

Nach Ablauf dieser Zeit zeigte die röntgenologiscl Kontrolle die Bildung eines bedeutenden und g' calcifizierten Callus, und es konnte für 30 Tage ein Ge

2

gips angelegt werden, nach Ablauf deren die endgültige Verfestigung des Knochens festgestellt wurde.

Versuchsbeispiel 2

Eine Patientin im Alter von 55 Jahren litt unter dif- $ fuser. Gelenk- u.nd Knochenschmerzen an den Beinen. Die Röntgenuntersuchung zeigte einen allgemeinen Kalkschwund der unteren Gliedmaßen, wahrscheinlich infolge von innersekretorischen Störungen der Menopause. to

Ihr wurden für die Dauer von 2 Monaten täglich 3 Tabletten mit B 39.65 in einer Dosis von 50 mg verschrieben.

Nach Ablauf dieser Zeit zeigte die erneute Röntgenuntersuchung eine erstaunliche Besserung der Dichte des Knochengrundgewebes mit Verschwinden der zahlreichen Osteoporosezonen.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann insbesondere in Form von Tabletten mit einem Gehalt von 50 bis 500 mg Calciumdipropylacetat oder als inji- _w zierbare oder trinkbare Lösung tut 0,5 bis 2,5% Calciumdipropylacetat vorliegen.

925

Folgende Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung bzw. Zusammensetzung von Arzneimitteln.

Beispiel 1 Es wurden Tabletten folgender Rezeptur hergestellt: Calciumdipropylacetat 250 mg Magnesiumstearat 30 mg

Talkum 20mg

Natriumdioctylsulfosucctnat 2 mg Maisstärke für 1 Tablette, ad 330 mg Beispiel 2

Herstellung einer 2%igen Lösung für orale Verab reichung folgender Rezeptur:

Calciumdipropylacetat 2 g Methyl-p-hydroxybenzoat 75 mg Propyl-p-hydroxybenzoat 75 mg Aq. dest, ad 100 ml Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

409647/3

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Arzneimittel roU kalkspiegelanbebender und recalcifikationsfördernder Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Calciumdipropylacetat der Formel

   C3H7 C₃H₇

   CH — COO—Ca —OOC —CH
   / \

   C₃H₇ C₃H₇