DE2239136A1

DE2239136A1 - 4-(4'-hydroxy-3'-jod-phenoxy)-3,5dijodphenylessigsaeuresalze und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2239136A1
Application number: DE19722239136
Authority: DE
Inventors: Roland Jaeger
Original assignee: IND CHIMIQUE SA
Current assignee: IND CHIMIQUE SA
Priority date: 1971-09-24
Filing date: 1972-08-09
Publication date: 1973-03-29
Also published as: FR2153202B1; FR2153202A1

Description

PATENTANWÄLTE

DR. ING. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER

21 HAMBURG 9O β MÜNCHEN 80

WILSTORFER »TR. SS · TEL. (04 111 77 08 61 !.UCILE-GRAHN-STR. 32 · TEL. (OS 11> 47 29 47

München, 9., August 1972 Dr. Lo

Anmelder: SOCIETE ANONYME POUR L¹INDUSTRIE CHIMIQUE, 72,, Rue de Thann, 68-Mulhouse-Dornach, Frankreich

-Hydroxy-3'-jod-phenoxy)-3,5-dijodphenylessigsäuresalze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neuartige Salze von 4-(4·-Hydroxy- 3'-dod-phenoxy)-3,5-dioodphenylessigsäure, welche auch als Trijodthyroessigsäure oder TA, bezeichnet wird, und ein Verfahren zur Herstellung von ΪΑ,-Salzen.

Gemäß der Erfindung werden zwei Arten von Salzen hergestellt:

1) Salze von Alkalibasen oder organischen Basen, die in Wasser gering löslich, sind, und

2) Salze von anderen als Alkalimetallen, welche in Wasser unlöslich sind.

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DiUni.llI IAN K AG., H A Il 9 U Λ C 9)/?·>4Μ POSTtCHSCKi HAMiURG 11/11»

TILIDiAMMEi LiHi Ι1ΙΜΓΙΙΙΓ MOMCHIN

In dem ersten, französischen Zusatzpatent 77 851 zu der französischen Patentschrift 1 012 753 ist die Herstellung des Natriumsalzes von IEA-, durch Auflösen von IA, in einer warmen, wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat unter Zugabe einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid und anschließendem Abkühlen des Gemisches zur Gewinnung des gewünschten Salzes, das gewonnen und getrocknet wird, beschrieben.

Die Erfindung liefert ein einfacheres und technisch fortschrittlicheres Verfahren zur Herstellung von Salzen von IA, der allgemeinen Formel

HO —<7 IV- O (I U— CH₂ - CO₂ M

wobei diese Salze in Wasser ein wenig löslich sind, wenn H ein Alkalimetall oder ein Kation einer organischen Base ist, und diese Salze in Wasser unslöslich sind, wenn M ein Grammäquivalent eines anderen Metalls als der Alkalimetalle ist, wobei sich das Verfahren dadurch auszeichnet, daß Trijodthyroessigsäure (IA,) in alkoholisch-wäßriger Lösung in der Kälte mit der stöchiometrisehen Menge einer Alkalibase oder organischen Base in wäßriger Lösung umgesetzt wird, anschließend die Lösung unter Vakuum eingedampft und das entstandene Produkt zerkleinert und getrocknet wird, um die Salze der oben angegebenen Formel, in der M ein Alkalimetall oder ein Kation einer organischen Base ist, herzustellen, und daß zur Herstellung der Salze der oben genannten Formel, in der M ein Grammäquivalent eines anderen Metalls als der Alkalimetalle ist, ein. lösliches Salz von Irijodthyroessigsäure in alkoholischwäßriger Lösung mit einem löslichen Salz des betreffenden Metalls in wäßriger Lösung umgesetzt wird, anschließend die Abtrennung

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durch. Filtration durchgeführt wird, und der gebildete niederschlag gewaschen und getrocknet wird.

Erfindungsgemäß konnten zahlreiche neue Salze-von TA, erhalten werden.

Das Verfahren wird im folgenden näher beschrieben.

Als lösliche Salze von Trigodthyroessigsäure können die Salze von Lithium, Natrium, Kalium, Ethanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin und Morpholin genannt werden. Zu ihrer Herstellung behandelt man eine alkoholisch-wäßrige Lösung von TA, bekannter Konzentration in der Kälte mit der stöchiometrisehen Menge einer Titerlösung der betreffenden Base, wobei gegebenenfalls der Neutralisationspunkt, pH-Wert » etwa 8, kontrolliert wird, der zuvor mit Hilfe eines pH-Meters festgestellt wurde. Die Lösung wird unter Vakuum eingedampft, dann wird das Salz zerkleinert und im Trockenofen vollständig getrocknet.

Beispiele für die Gruppe der unlöslichen Salze sind die Salze von Magnesium, Kalzium, Zink und Kobalt. Zur Herstellung eines solchen unlöslichen Salzes wird wie zuvor beschrieben, eine Lösung eines löslichen Salzes von TA,, z. B. des Natriumsalzes, hergestellt, und es wird in der Kälte eine Lösung eines Salzes des betreffenden Metalls,.z. B. ein Chlorid oder ein Sulfat, hinzugegeben. Das unlösliche Salz fällt aus. Nach dem !Filtrieren, dem Waschen und. dem Trocknen wird das gewünschte Salz erhalten·

Alle Salze von Trijodthyroessigsäure mit Ausnahme des Natriumsalzes sind neu und gehören zum Gegenstand der Erfindung.

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Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden mehr ins einzelne gehend anhand von Beispielen erläutert. Die Angabe "Alkohol" in dem Beispiel bezieht sich immer auf Äthylalkohol.

Beispiel 1: Natriumsalz

5 g TA, werden in 10 ml Äthanol aufgelöst, anschließend mit 2 ml Wasser verdünnt. Es wird mit einer wäßrigen N Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 8 neutralisiert, gegebenenfalls Spurenmengen von Unlöslichem abfiltriert und unter Vakuum bei einer Temperatur unterhalb von 50 ⁰C eingedampft.

Es wird eine pastenförmige Kasse erhalten, die bei 50 ⁰C sehr leicht trocknet.

Me harte Hasse wird zerkleinert und in einem Trockenofen bei 50 ⁰C weiter bis zu konstantem Gewicht getrocknet.

Es wird ein beinahe weißes, in Wasser lösliches Pulver erhalten, welches Jedoch in TA, partiell dissoziiert,, was einen Nachteil darstellt. Dieser Nachteil kann beispielsweise durch Zugabe einer Puffermischung mit einem pH-Wert von 8 behoben werden.

Natriumtrijodthyroacetat'ist in alkoholisch-wäßrigen Gemischen wie 50 #igem Alkohol sehr löslich.

Beispiel 2; Kaliumsalz

Es wurde dieselbe Arbeitsweise wie in Beispiel 1 unter Ersatz des Natriumhydroxides durch Kaliumhydroxid angewandt. Hierbei wurde ein in Wasser lösliche«, weißliches Pulver erhalten,

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was jedoch dieselben Eigenschaften wie das Natriumsalz aufwies· ' -

Bas Kaliumsalz enthielt zwei Moleküle Kristallwasser, wie nach der Karl-Fischer-Methode bestimmt wurde.

Beispiel 3s Lithiumsalz

Es wurde unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 jedoch mit einer wäßrigen N Lithiumhydroxidlösung gearbeitet.

Es wurde ein gelb-braunes Pulver erhalten, das zwei Moleküle Kristallwasser enthielt und ähnliche, jedoch gering schwächere Löslichkeiten wie die Salze von Natrium und Kalium aufwies.

Beispiel 4: Äthanolaminsalz

3 g IA* wurden in 10 ml Äthanol aufgelöst und die stöchiometrische Menge, d. h. 4,82 ml, einer N Lösung von Ethanolamin in Wasser hinzugegeben. Es wurde wie in Beispiel 1 weiter gearbeitet,wobei in einfacher Weise ein gelb-braunes, klares Pulver erhalten wurde, das 2 Moleküle Kristallwasser enthielt, in Wasser wenig löslich jedoch in alkoholisch-wäßrigen Lösungen gut löslich war.

Beispiel 5; Diäthanolaminsalz

Unter Befolgung derselben Arbeitsweise wie mit .Ethanolamin wi rde ein gelb-braunes Pulver erhalten, das dieselben Eigenschaften aufwies, jedoch ein Molekül Kristallwasser enthielt.

Beispiel 6; Triathanolaminsalz

Die Arbeitsweise war dieselbe wie mit Diäthanolamin.

Das erhaltene Salz war dem zuvor beschriebenen Balz völlig gleichartig, kristallisierte jedoch schwieriger. Ferner enthielt es ein Molekül Kristallwasser.

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Beispiel 7t Morpholinsalz

Vie bei dem Äthanolaminsalz wurden 3 g IA, in alkoholischer Lösung mit der stöchiometrischen Menge einer wäßrigen N Morpholinlösung, d. h,, A-,82 ml, neutralisiert. Ein Teil dee Salzes rekrietallisierte. Dennoch wurde zur (Trockene eingedampft, wobei ein gut kristallisiertes, gelb-braunes Produkt erhalten wurde, das ein Molekül Kristallwasser enthielt, in Wasser wenig löslich und in 50 %igem wäßrigem Alkohol löslich war.

Beispiel 8t Magnesiumsalz

Zunächst wurde eine 10 %ige Natriumtrijodthyroacetatlösung in 50 %igem Alkohol hergestellt. 5 S EA* wurden in 25 ml Alkohol aufgelöst, dann mit etwa 8 ml N Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 8,2 neutralisiert. Es wurde mit etwa 16 ml Wasser verdünnt, um auf ein Gesamtvolumen von 50 ml einzustellen.

10 ml dieser Lösung wurden mit einer Lösung von 0,32 g Magnesiumchlorid in 4 ml Wasser behandelt.

Das Magnesiumsalz von Trijodthyroessigsäure kristallisiert langsam.

Nach dem Stehenlassen über Nacht wurde filtriert, mit 50 %igem Alkohol und anschließend mit Wasser gewaschen und im Heizofen bei 50 ⁰C getrocknet. Es wurden 9»9 g eines gelb-braunen Pulvers erhalten, das ein Molekül Kristallwasser enthielt, in Wasser wenig löslich jedoch in Alkohol-Wasser löslich war.

Beispiel 9t Kalziumsalz

Vie bei dem Magneeiumsalz wurden 10 ml der 1 g TA, enthaltenden Natriumtrijodthyroacetatlösung mit einer Lösung von 0,18 g

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Kalziumchlorid in 4- ml Wasser behandelt. Das Kalziumtrioodthyroacetat fiel sofort in Form einer etwas gummiartigen Masse aus, anschließend wurde es rasch hart. Nach mehrstündigem Stehenlassen wurde filtriert, dann der Festkörper in einen Mörser überführt und in Anwesenheit von etwas 50 tigern Alkohol zerrieben. Es wurde erneut filtriert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank getrocknet.

Es wurden 0,9 g eines weißen Salzes erhalten, das ein Molekül Kristallwasser enthielt, in Wasser unlöslich und in alkoholischwäßrigen Gemischen ziemlich gering löslioh war.

Beispiel 10; Zinksalz

Wie bei dem Magnesiumsalz wurden 10 ml der 1 g TA, enthaltenden Natriumtrioodthyroacetatlösung mit einer Lösung von 0,48 g Zinksulfat in A ml Wasser behandelt. Der gummiartige Niederschlag erhärtete langsam. Nach dem Stehenlassen über Nacht wurde er filtriert, dann in einem Mörser zerstoßen und auf einem Filter gesammelt. Es wurde etwas mit 50 %igem Alkohol, dann mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank getrocknet.

Es wurden 0,73 g eines gelb-braunen Pulvers erhalten, das ein Molekül Kristallwasser enthielt, in Wasser unlöslich und in 50 #igem Alkohol gering löslich war.

Beispiel 11; Kobaltsalz

Wie bei dem Magnesiumsalz wurden 10 ml der 1 g TA, enthaltenden Natriumtri^odthyroacetatlösung mit einer Lösung von 0,22 g Kobaltchlorid in 4 ml Wasser behandelt. Das Kobalttrioodthyroacetat fiel sofort aus. Es wurde filtriert, mit 50 %igem Alkohol und dann mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank getrocknet. ·₇ .

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Ee wurden 0,8 g eines klaren, violettfarbenen Produktes erhalten, das zwei Moleküle Kristallwasser enthielt, in Wasser unlöslich und in 50 tigern Alkohol ziemlich löslich war.

Diese Salze sind als Medikamente brauchbar, welche insbesondere hypolipämische und hypocholesterix&mischje Wirkungen und Wirkungen gegen Cellulitis besitzen· '

Es ist bekannt, daß beim Menschen auf orale oder parenterale Weise applizierte Trijodthyroessigsäure in Dosen zwischen 1 und 5 mg/Tag eine Normalisierung des Gehaltes von Triglyceriden und des Blutcholesteringehaltes bewirkt ..So wird beispielsweise bei einem Kranken, der Λ mg Trijodthyroessigsäure pro Tag erhält, der Cholesterinwert bei dreiwöchiger Behandlung von 3,90 g/l auf 2,10 g/l erniedrigt. Ebenfalls ist es bekennt, daß Natriumtrijodessigsäure eine auflösende Wirkung für Fettinfiltrationen und cellulitische Bereiche bei lokaler Anwendung besitzt, wobei diese lokalen Applikationen in Form einer Salbe oder Pomade oder durch Ionisation erfolgen. Die erfindungsgemäßen Salze weisen die besonderentherapeutischen Eigenschaften auf, welche von Trijodthyroessigsäure herrühren.

Während jedoch Trijodthyroessigsäure in Wasser unlöslich sind, weisen die Salze von Kalium , Lithium, Äthanolämin, Diäthanolamin, Triäthanolamin und Morpholin eine solche Löslichkeit in Wasser auf, daß die therapeutische Anwendung erleichtert wird und bessere Ergebnisse ohne Erhöhung der applizierten Trijodthyroessigsäuremenge und auch ohne Erhöhung der Toxizität erhalten werden. Auf oralem Weg werden diese löslichen Stoffe in Form von Tabletten, Gelatinehüllen, Trinkampullen in Dosen zwischen 1 und 5 mg pro Tag, berechnet als reine Trijodthyroessigsäure, für sich alleine oder in Verbindung mit anderen

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Auf patentera! em Weg betragem die ausgedrückt als reine Eri^ödth-ptiessigs&ure, 0*5 bis

mg pm ißag« Auf lokaleia Weg ermöglicht die l/ösiiehkeit dieser einen besseren Durchtritt durch die Harnt $ die Salben» öder lOmadeit wesedeß mit Bösen vös gö "bis 5Ö0 iüg p3?ö

100 g hesigeötellti die !Lösungen fiis? die Ionisationen wenden iötit iiösen zwischen 100 und 600 ag piö 1 Vfaögei? odei? 30 Äthylalkohol hergestellt.

ninaus "biingt das Mtititiiiisäiz einen weite^ea_t f 6ütiseh nicht veienachlaesigbaieen f a^tör^ da Mthiuffi ein ttfikabaisenes Entgiftungsaittel ist, das die Musese foo?dei?t* Ferner wurde festgestellt, daß bei Anwendung des Kaliumsalzes ebenfalls eine günstige Wirkung auf die Diurese erfolgt«

Bei dem Morpholinsalz verstärkt die Morpholinkomponente die !Urijodthyroessigsiure* >

Bei den'· erfindungsgemäßen, unlöslichen Salzen des Kalziums, tfagnesiums, Zinks, Kobalts werden die therapeutischen Eigen» schäften der !Drioödthyroessigsäure durch die jedem dieser betreffenden Spurenelemente sugehörUgen Eigenschaften verstärkt« Magnesium und Kalzium ermöglichen es, den spasflaophilen Bereich^ der häufig die Hypocholesterinamie begleitet» zu behandeln« Das Kobaltsalz ergibt gute Ergebnisse bei der geriatrisehen therapie, wo eine normal^lipamische Wirkung von llrigodth^roeeöigsäüre gefunden wird_t und einen spezifischeu. Effekt des Kobalts auf das Sympathikus- und £arasympäthikiiäs;?stem (nervöse Spasmen, arterielle Spasmen), Diese unlÖslicheÄ Salze werden in der !Therapie auf oralem Weg in. Form von Eablefc» ten oder ßelatinekapseln, auf lokalem Weg in Form von Salbe Pomade mit gleichen Dosen wie zuvor angegeben« verwendet»

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Claims

Patent an Sprüche

Salze von 4-(4'-Hydroxy-3^l-jod-phenoxy)-3,5-diJodphenylessigsäure der allgemeinen Formel
J J

J^ - CH₂ - CO₂ M

wobei diese Salze in Wasser ein wenig löslich sind, wenn Π ein Alkalimetall oder ein Kation einer organischen Base ist, und diese Salze in Wasser unlöslich sind, wenn K ein Grammäquivalent eines anderen Metalls als der Alkali» metalle ist, unter Ausschluß des Natriumsalzes.

2. Kaliumtrijodthyroacetat.

3. Mthiumtrijodthyroacetat.

4. Xthanolamintrijodthyroacetat.

5. Diäthanolamintrijodthyroaeetat.
6· Triäthanolamintrijodthyroacetat.
7. Morpholintrijodthyroacetat.

Θ. Magnesiumtrijodthyroacetat.

9. Kalziumtrijodthyroacetat.
10· Äinktrijodthyroacetat.
11. Köbalttrijodthyroacetat.

12. Verfahren zur Herstellung von Salzen von phenoaty)-3,5*dijodphenylessigöäure nach Anspruch 1, dadurch g e k θ η η ζ eiohnet, daß TrijodthyroesBigsäure in alkoholisch-wäßriger Lösung in der Kälte mit der stöchiometriechen Menge einer Alkalibase oder einer organischen Bate in wäßriger Lösung umgesetzt wird, anschließend die

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Lösung unter Vakuum eingedampft wird und das entstandene Produkt unter Gewinnung der Salz;e der oben angegebenen Formel, worin M ein Alkalimetall oder ein Kation einer organischen Base ist, zerkleinert und getrocknet wird und daß zur Gewinnung der Salze der oben angegebenen Formel, in der M ein Granunäquivalent eines anderen Metalls als der Alkalimetalle ist, ein lösliches Salz von Trijodthyroessigsäure in alkoholisch-wäßriger Lösung in der Kälte mit einem löslichen Salz des betreffenden Metalls in wäßriger Lösung umgesetzt wird, anschließend eine Trennung durch Filtration durchgeführt wird und der gebildete Niederschlag gewaschen und getrocknet wird.

Verfahren nach Anspruch 12, dadurch g e k e η η ζ eichnet, daß als Alkalibase Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, und als organische Basen Ethanolamin, Diäthanolamin, Triethanolamin oder Morpholin verwendet werden.

14·· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch geken, nz eichn e t, daß als lösliche Salze von anderen Metallen als den Alkalimetallen die löslichen Salze von Magnesium, Kalzium, Zink oder Kobalt verwendet werden.

15. Verfahren nach Anspruch 14-, dadurch g e.k-e η η ζ ei ch η e t, daß als lösliche Salze die Chloride oder die Sulfate verwendet werden.

16· Verwendung der Salze nach einem der Ansprüche* 1 bis 11, erhalten nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche bis 15 als hypolipämische oder hypocholesterinämische Medikamente oder als Mittel gegen Cellulitis,

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