DE672018C - Verfahren zur Verhinderung der Zersetzung hitzeempfindlicher Loesungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Verhinderung der Zersetzung hitzeempfindlicher Lösungen Lösungen oder Suspensionen physiologisch wirksamer Stoffe zersetzen sich häufig, sei es durch Oxydation oder Verseifung oder in sonstiger Weise, vielfach leichter in einem pH-Bereich über 5 als im stärker sauren Gebiet. Dies ist insbesondere bei Temperaturerhöhungen der Fall, wie sie z. B. bei der Hitzesterilisation angewandt werden. Es kommt hinzu, daß die Lösungen vielfach in der Hitze eine pH-Verschiebung nach der alkalischen Seite hin zeigen, die zwar in der Kälte wieder zurückgeht, die jedoch die Zersetzung der Lösungen fördert. ' Es wurde nun gefunden, daß man diesem Nachteil dadurch entgehen kann, daß man den Lösungen oder Suspensionen vor denn Sterilisieren Harnstoff und eine Säure in solchen Mengen zusetzt, daß der für die Injektion günstige pH-Bereich zwischen etwa 5 und etwa 7 erst nach Ablauf der im Einzelfalle gewünschten Sterilisierzeit erreicht wird. Das System Harnstoff-Säure, beispielsweise Harnstoff-Salzsäure, beeinflußt nämlich den pH-Wert der Lösung in der Weise, daß infolge der Verseifung des Harnstoffs durch die Säure ' der PH-Wert nach der alkalischen Seite hin verschoben wird. Diese Verschiebung geht jedoch nicht gleichmäßig vor sich, sondern der pH-Wert steigt erst nach Ablauf einer gewissen Erhitzungsdauer sprunghaft von der ursprünglich vorhandenen Konzentration auf in der Nähe des Neutralpunktes liegende Werte. Die jeweils anzuwendende Menge an Harnstoff und -Säure ist im Einzelfall durch Vornahme eines einfachen Versuches leicht#zu ermitteln und auf die gewünschte Sterilisierzeit abzustimmen.
• Als anzuwendende Säuren kommen außer Salzsäure noch andere physiologisch verträgliche Säuren, beispielsweise Milchsäure, Weinsäure, Citronensäure, Phosphorsäure oder auch Fettsäuren, in Betracht. Die hier beschriebenen Systeme lassen sich innerhalb sehr weiter Grenzen regulieren, so daß es möglich ist, durch geeignete Abwand# lang der Harnstoff- oder Salzsäurekonzentraee -tion Lösungen herzustellen, die einen p.H-Wez:-zwischen, 2 und 4 für eine ganz bestimmte, wünschte Sterilisierzeit, z. B. für io oder @ä-oder für 5o Minuten, behalten; nach dem Sterilisieren regelt sich der pi-i-Wert in der zugeschmolzenen Ampulle selbsttätig auf 5,5 bis 7, je nach der zugesetzten Harnstoff- und Säuremenge, ein.
• Diese Art der Stabilisierung kann auch so ausgenutzt werden, daß man saure Lösungen oder Suspensionen von Arzneistoffen aller Art von einem PH-Wert von etwa 2-herstellt, die sich bei gewöhnlicher Temperatur jahrelang sauer halten und die erst kurz vor dem Gebrauch eine vorgeschriebene Zeit sterilisiert werden, um dann einen für die Injektion geeigneten pH-Wert zu erreichen.
• Nach der Patentschrift 628 157 hat man zwar schon Harnstoff zur Herstellung haltbarer. Lösungen der Chlorhydrate der Alkaminester der Amino- und Alkylaminobenzoesäure verwandt. Indessen ist damit die besondere Wirkung des Zusatzes des Systems Harnstoff-Säure nicht offenbart.
• Beispiele i. a) 0,8g salzsaures p-Butylaminobenzoyldimethylaininoäthanol;, o, 6 g Harnstoff, i o ccm n/io-Salzsäure und 5o ccm o,2-n-Monokaliumphosphatlösung werden mit Wasser zu i oo ccm aufgefüllt, in Ampullen 48 Minuten sterilisiert und hierauf vorsichtig auf Zimmertemperatur gekühlt.
• pH vor dem Sterilisieren.. z,54, pH nach dem. Sterilisieren. . 5,32, Verseifungsgrad . . . . . . . . . . 0,471%.
• b) Eine wässerige Lösung, die in i oo ccm o,8 g salzsaures p-Butylaminobenzoyldimethylaminoätha.nol, o, 6 g Harnstoff, i o ccm n/ i o-Salzsäure und 5o ccm o,2-n-Monokaliumphosphatlösung enthält, wird in Ampullen gefüllt, 27 Minuten sterilisiert und hierauf vorsichtig .auf Zimmertemperatur abgekühlt.
• pH vor dem Sterilisieren.. 2,81, pu nach dem Sterilisieren. . 5,34 Verseifungsgrad . . . . . . . . . . 0,470/0.
• Demgegenüber zeigte eine wässerige Lösung von o,8 % salzsaurem p-Butylaminobenzoyldimethylaminoäthanol und o, 15 % Harnstoff vor dem Sterilisieren einen pH-Wert von 6,o8, nach dem Sterilisieren von 6,73 und einen Verseifungsgrad von 1,420/'0.
• 2. Eine wässerige Lösung, die in ioo ccm o,oi g salzsaures o-Dioxyphenylpropanolamin, 0,6,g Harnstoff und ioccm n/io-Salzsäure enthält, wird in Ampullen gefüllt, in denen etwa i/5 des Raumes mit Luft gefüllt bleibt. Hierauf wird 2 5 Minuten sterilisiert. Die Lösung zeigt nur eine ganz schwachrosa Ver-.@ärbung. , PH vor dem Sterilisieren .. 1,93, PH nach dem Sterilisieren . . 5,8o. Demgegenüber zeigt eine ohne Zusatz von Harnstoff und Salzsäure hergestellte Lösung von o,oi g der genannten Verbindung in ioo ccm Wasser nach der gleichen Sterilisierzeit eine kräftig rötlichbraune Verfärbung und ein Absinken des PH-Wertes von 6,48 vor dem Sterilisieren auf 4,35 nach dem Sterilisieren.
• 3. 2 g p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanolhydrochlorid, o,6- Harnstoff, i o ccm n/ i o-Salzsäure, 5o ccm o,2 n-Kaliummonophosphatlösung in ioo ccm Lösung werden in 5-ccm-Ampullen gefüllt und in siedendem Wasser 26 Minuten erhitzt. Hierauf werden sie vorsichtig auf Zimmertemperatur abgekühlt.
• pii vor dem Sterilisieren . . 311 i, PH nach dem Sterilisieren . . 51301 Verseifungsgrad . . . . . . . . . . 0,520/0.
• Zum Vergleich wurde eine Lösung von.2 % p-Aminobei-izoyldiäthylaminoäthanolhydrocblorid und o, i 5 0l0 Harnstoff nur 2o Minuten sterilisiert. Sie zeigte vor dem Sterilisieren einen pii-Wert von 6,07, nach - - - - - 6,46 und einen Verseifungsgrad - I,55°/0.
• Der Vorteil des Salzsäurezusatzes ist hieraus ohne weiteres ersichtlich.
• 4. Aus einer Lösung von o, i g i-o-Dioxyphenyläthanolmethylanvn und 5, 5 ccm n/ i o-Salzsäure in 945 ccm Wässer wurden io ccm entnommen, diesem Lösungsanteil o,6 g Harnstoff, ioccm n/io-Salzsäure zugegeben und auf iooccm mit Wasser aufgefüllt; die so entstandene Endlösung hatte somit einen Gehalt von o,oi o/o an i-o-Dioxyphenyläthailolmethylamin. Hierauf wurde 22 Minuten lang bei ioo° sterilisiert. Die Lösung zeigt nur eine schwache Rosafärbung.
• PH vor dem Sterilisieren .. 2,o6, pH nach dem Sterilisieren . . 5,79. Demgegenüber zeigt eine ohne Harnstoff und Salzsäure, aber sonst i.10 gleicher Weise hergestellte Lösung bei gleicher Sterilisierzeit eine starke rotbraune Verfärbung.
• PH vor dem Sterilisieren .. 6,7o, PH nach dem Sterilisieren . . 3,90.
• 5. 2,5mg 6, 7-Dimethyl-9-(i'-d-ribityl)-isoalloxazin werden mit 5 ccm einer Lösung, die in i oo Teilen o,6 g Harnstoff und 5 ccm n/ i o-Salzsäure enthält, i/.. Stunde bei Zimmertemperatur geschüttelt. Das Filtrat wird in Ampullen von i ccm eingegossen und 35 Minuten in siedendem Wasser erhitzt.
• PH vor demsSterilisieren .. 2,37, pH nach dem Sterilisieren . . 7,14.
• Eine Zersetzung der Verbindung war nicht festzustellen. Dagegen zeigte eine ebenso bereitete Lösung, welche ohne Harnstoff- und Salzsäurezusatz mit Hilfe eines Phosphatpulfers von vornherein auf PH 7,o6 eingestellt worden war, bei gleich langem Erhitzen auf i oo° einen Verlust von etwa 2o % der Verbindung.
• 6. 89 mg kristallisiertes blutzuckersenkendes Hormon (zooo I. E.) werden in 5o ccm Wasser unter Zusatz von Salzsäure gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 17,6m- Zinksulfat und 3oomg Protamin. Die schwach opalisierende Lösung `wird mit Salzsäure auf PH 3,6 eingestellt, mit 7,2 g Harnstoff versetzt und anschließend 41/'.Stunden auf 6o bis 65@' C erhitzt.
• pi-i vor dem Erhitzen-. . 3,5 bis 3,6, pii nach dem Erhitzen .. 7,0. Die Erreichung des pH-Wertes 7,0 verursacht dabei neben der Stabilisierung auch die Ausfällung der Inselhormonprotaminverbindung in Form einer flockigen Suspension, die den bekannten Effekt der länger anhaltenden Inselhormonwirkung zeigt. Mit gleichem Erfolg können an Stelle von Protamin auch andere eine Verzögerung der Inselhormon-,A2rkung herbeiführende Substanzen, beispielsweise Histon, Proton oder Bis - z - methyl-4-aminochinolyl-6-carbamidhydrochlorid, angewandt werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH. Verfahren zur Verhinderung der Zersetzung hitzeempfindlicher Lösungen oder Suspensionen beim Sterilisieren durch Zusatz von Harnstoff, dadurch gekennzeichn8t, daß man den Lösungen oder Suspensionen vor dem Erhitzen Harnstoff und eine Säure in solchen Mengen zusetzt, daß die hierdurch erzielte saure Reaktion erst nach Ablauf der gewünschten Sterilisierzeit auf einen PH-Wert von etwa 5 bis etwa 7 zurückgeht.