Verfahren zur Verhinderung der Zersetzung hitzeempfindlicher Lösungen. Lösungen oder Suspensionen physiologisch wirksamer Stoffe zersetzen sich häufig, sei es durch Oxydation oder Verseifung oder in sonstiger Weise, vielfach leichter in einem pg-Bereich über 5 als im stärker sauren Ge biet. Dies ist insbesondere bei Temperatur erhöhungen der Fall, wie sie zum Beispiel beider Hitzesterilisation angewandt werden. Es kommt hinzu, dass die Lösungen vielfach in der Hitze eine PH-Verschiebung nach der alkalischen Seite hin zeigen, die zwar in der gälte wieder zurückgeht, die jedoch.. die Zer setzung der Lösungen fördert.
Es wurde nun gefunden, dass man diesem Nachteil dadurch entgehen kann, dass man den Lösungen oder Suspensionen vor dem Sterilisieren Harnstoff und eine Säure in solchen Mengen zusetzt, dass der für die In jektion günstige PH-Bereich zwischen etwa 5 und etwa 7 erst nach Ablauf der im Einzel falle gewünschten Sterilisierzeit erreicht wird.
Das System Harnstoff-Säure, beispielsweise Harnstoff-Salzsäure beeinflusst nämlich den pH-Wert der Lösung in der Weise, dass infolge der Zersetzung des Harnstoffes durch die Säure der p11-Wert nach der alkalischen Seite hin verschoben wird.
Diese Verschiebung geht jedoch nicht gleichmässig vor sich, sondern der pH-Wert steigt gegen Ende der Sterilisierzeit, d. h. erst nach Ab lauf einer gewissen Erhitzungsdauer, sprung haft von der ursprünglich vorhandenen Kon zentration auf in der Nähe des NeutraIpunk- tes liegendeWerte. Die jeweils anzuwendende Menge an Harnstoff und Säure ist im Ein zelfall durch Vornahme eines einfachen Ver suches leicht zu ermitteln und auf die ge wünschte Sterilisierzeit abzustimmen.
In der Regel sind geringe Mengen an Harnstoff und Säure in,der Grössenordnung von weniger als je 1 % des Lösungsvolumens ausreichend. Als untere Grenze wird etwa 0,05% anzusehen sein. Nur in seltenen Fällen kommt eine Menge von mehreren Prozenten in Betracht; doch wird der Betrag von etwa 10 % prak tisch nie überschritten.
Als anzuwendende Säuren kommen ausser Salzsäure noch andere physiologisch verträg liche Säuren, beispielsweise Milcbsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Phosphorsäure oder auch Fettsäuren in Betracht.
Die hier beschriebenen Systeme lassen sich innerhalb sehr weiter Grenzen regulieren, so dass es möglich ist, durch geeignete Ab wandlung der Harnstoff- oder Salzsäure- Konzentration Lösungen herzustellen, die einen p11-Wert zwischen 2 und 4 für eine ganz bestimmte, gewünschte Sterilisierzeit, zum Beispiel für 10 oder 30 oder für 50 Mi nuten behalten;
gegen Ende der Sterilisierzeit regelt sich der pH-Wert in der zugeschmol- zenen Ampulle selbsttätig auf 5,5 bis 7, je nach der zugesetzten Harnstoff- und Säure menge ein.
Diese Art der Stabilisierung kann auch so ausgenützt werden, da.ss man saure Lösun gen oder Suspensionen von Arzneistoffen aller Art von einem pH-Wert von etwa 2 her stellt, die sich bei gewöhnlicher Temperatur jahrelang sauer halten und die erst kurz vor dem Gebrauch eine vorgeschriebene Zeit sterilisiert werden, um dann einen für die Injektion geeigneten p11-Wert zu erreichen.
Beispiele: la. 0,8 g salzsaures p-Butylaminobenzoyl- dimethylaminoäthanol, 0,6 g Harnstoff, 20 cm' n/10 Salzsäure und 50 cm' 0,2-n Monokaliumphosphatlösung werden mit N@'as- ser zu 100 cm' aufgefüllt in Ampullen 48 Minuten sterilisiert und hierauf vorsichtig auf Zimmertemperatur abgekühlt.
EMI0002.0025
pg <SEP> vor <SEP> dem <SEP> Sterilisieren <SEP> : <SEP> 2,54
<tb> " <SEP> nach <SEP> " <SEP> <B>11</B> <SEP> : <SEP> 5,32
<tb> Verseifungsgrad <SEP> : <SEP> 0,47 <SEP> 7o. 1 b.
Eine wässerige Lösung,, die in 100 cm' 0,8 g sadzsaures p-Butylaminobenzoyldime- thylaminoäthanol, 0,6 g Harnstoff, 10 cm' n/10 Salzsäure und 50 cm' 0,2-n Monokalium phosphatlösung enthält, wird in Ampullen gefüllt, 27 Minuten sterilisiert und hierauf vorsichtig auf Zimmertemperatur abgekühlt.
EMI0002.0030
PH <SEP> vor <SEP> dem <SEP> Sterilisieren <SEP> : <SEP> 2,81
<tb> " <SEP> nach <SEP> " <SEP> <B>11</B> <SEP> : <SEP> 5,34
<tb> Verseif <SEP> ungsgrad <SEP> : <SEP> 0,4775.
Dem gegenüber zeigte eine wässerige Lö sung von<B>0,8%</B> salzsaurem p-Butylamino- benzoyl-dimethylaminoäthanol und 0,15<B>70</B> Harnstoff vor dem Sterilisieren einen pH- Wert von 6,08, nach dem Sterilisieren von 6,73 und einen Verseifungsgrad von 1,42 %.
2. Eine wässerige Lösung, die in 100 cm' <B>0,01</B> g salzsaures o-Diogyphenyl-propanolamin, 0,6 g Harnstoff und 10 cm' n/10 Salzsäure enthält, wird in Ampullen abgefüllt, in denen etwa 1/, des Raumes mit Luft gefüllt bleibt. Hierauf wird 25 Minuten sterilisiert. Die Lösung zeigt nur eine ganz schwach rosa Verfärbung.
EMI0002.0038
p$ <SEP> vor <SEP> dem <SEP> Sterilisieren <SEP> : <SEP> 1,93
<tb> " <SEP> nach <SEP> " <SEP> : <SEP> 5,80.
Demgegenüber zeigt eine ohne Zusatz von Harnstoff und Salzsäure hergestellte Lösung von 0,01 g der genannten Verbindung in 100 cm' Wasser nach der gleichen Sterili- sierzeit eine kräftig rötlichbraune Verfärbung und ein Absinken des pH-Wertes von 6,48 vor dem Sterilisieren auf 4,35 nach dem Sterilisieren.
3. 2 g p-Aminobenzoyldiäthylamino-ätha- nolhydrochlorid, 0,6g Harnstoff, 10 cm' n/10 Salzsäure, 50 cm' 0,2 n-Kaliummonophosphat- lösung in 100 cm' Lösung werden in 5 ein- Ampullen gefüllt und in siedendem Wasser 26 Minuten erhitzt. Hierauf werden sie vor sichtig auf Zimmertemperatur abgekühlt..
EMI0002.0052
p$ <SEP> vor <SEP> dem <SEP> Sterilisieren <SEP> : <SEP> 3,11
<tb> " <SEP> nach <SEP> " <SEP> : <SEP> 5,30
<tb> Verseifungsgrad <SEP> : <SEP> 0,52%.
Zum Vergleich wurde eine Lösung von 2% p-Aininobenzoyldiäthylamino-äthanol- hydrochlorid und 0,15% Harnstoff nur 20 Minuten sterilisiert. Sie zeigte vor dem Sterilisieren einen p11-Wert von 6,07 und nach dem Sterilisieren einen pH-Wert von 6,46 und einen Verseifungsgrad von 1,55%. Der Vorteil des Salzsäurezusatzes ist hieraus ohne weiteres ersichtlich.
4. Aus einer Lösung von 0,1 g 1-o-Di- oxyphenyläthanolmethylamin und 5,5 em3 n/10 Salzsäure in 94,5 emg Wasser wurden 10 em3 entnommen, diesem Lösungsanteil 0,6 g Harnstoff, 10 em3 n/10 Salzsäure zu gegeben und auf 100 cm3 mit Wasser auf gefüllt;
die so entstandene Endlösung hatte somit einen Gehalt von 0,01 % an 1-o-Dioxy- phenyläthanolmethylamin. Hierauf wurde 22 Minuten dang bei<B>100'</B> sterilisiert. Die Lösung zeigt nur eine schwache Rosafärbung.
EMI0003.0015
p$ <SEP> vor <SEP> dem <SEP> Sterilisieren <SEP> : <SEP> 2,06
<tb> " <SEP> nach <SEP> " <SEP> : <SEP> 5,79. Demgegenüber zeigt eine ohne Harnstoff und Salzsäure, aber sonst in gleicher Weise hergestellte Lösung bei gleicher Sterilisierzeit eine starke rotbraune Verfärbung.
p$ vor dem Sterilisieren : 6,20 " nach " 35 : 3,90. 5. 2.5 mg 6,7-Dimethyl-9-(1'-d-ribityl-) isoalloxazin werden mit 5 cm' einer Lösung, die in 100 Teilen 0,6g Harnstoff und 5 em3 n,110 Salzsäure enthält, eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur geschüttelt. Das Filtrat wird in Ampullen von 1 cm' eingegossen und 35 Minuten in siedendem Wasser erhitzt.
EMI0003.0026
pg <SEP> vor <SEP> dem <SEP> Sterilisieren <SEP> : <SEP> 2,37
<tb> " <SEP> nach <SEP> " <SEP> : <SEP> 7,14. Eine Zersetzung der Verbindung war nicht festzustellen.
Dagegen zeigte eine ebenso bereitete Lösung, welche, ohne Harn stoff- und Salzsäurezusatz, mit Hilfe eines Phosphatpuffers von vornherein auf PH 7,06 eingestellt worden war, bei gleich langem Erhitzen auf<B>100'</B> einen Verlust von etwa 20% der Verbindung.
6. 89 mg. kristallisiertes blutzuckersen- kendes Hormon (2000 I. E.) werden in 50 cm3 Wasser unter Zusatz von Salzsäure gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 17,6 mg Zink- sulfat und $00 mg Protamin. Die schwach opalisierende Lösung wird mit Salzsäure auf p$ 3,6 eingestellt, mit 7,2g Harnstoff ver setzt und anschliessend 41/2 Stunden auf 60 bis 65 C erhitzt.
EMI0003.0037
p$ <SEP> vor <SEP> dem <SEP> Erhitzen <SEP> : <SEP> 3,5-ä,6
<tb> <B>32</B> <SEP> nach <SEP> <B>33 <SEP> 39</B> <SEP> . <SEP> 7,0.
Die Erreichung des pH-Wertes 7,0 verur sacht dabei neben der Sabilisierung auch die Ausfällung der Inselhormon-Protaminverbin- dung in Form einer flockigen Suspension, die den bekannten Effekt der Sänger anhaltenden Inselhormonwirkung zeigt. Mit gleichem Er- folg können an Stelle von Protamin auch andere, eine Verzögerung der Inselhormon wirkung herbeiführende Substanzen, bei spielsweise Histon, Proton oder Bis-2-methyl- 4-aminochinolyl-6-carbamidhydrochlorid an gewandt werden.
7. 0,8 g salzsaures p-Butylaminobenzoyl- dimethylaminoäthanol, 0,6 g Harnstoff, 20 cm' n/10 Propionsäure und Wasser ad 100 cm' werden in Ampullen gefühlt, ca. li2 Stunde sterilisiert und hierauf vorsichtig auf Zimmertemperatur abgekühlt.
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p$ <SEP> vor <SEP> dem <SEP> Sterilisieren <SEP> : <SEP> ca. <SEP> 3,5
<tb> " <SEP> nach <SEP> " <SEP> <B>52</B> <SEP> : <SEP> ca. <SEP> 5,0
<tb> Verseifungsgrad <SEP> etwa <SEP> 1%.