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Der Magen arbeitet nur richtig, wenn der Säuregrad des Mageninhaltes den für die Wirkung des
Pepsins erforderlichen Minimalwert (PH = 4) übersteigt, aber die den Magen angreifende Konzentration (PH = 1'5) nicht erreicht. Zur Regelung des Säuregehaltes des Magens, sollte im Falle einer Hyperazi- dität entweder die Säureausscheidung selbst durch kleine Gaben starker Gifte (z. B. Atropin) gelähmt oder die bereits ausgeschiedene Säure, beispielsweise durch verhältnismässig stark alkalische Stoffe (Natriumbikarbonat, Magnesiumoxyd, Magnesiumkarbonat oder Kalziumkarbonat) neutralisiert, oder aber mittels schwächer wirkender aluminium-und siliziumoxydhaltigen Verbindungen teilweise gebunden werden.
Die stark alkalischen Mittel rufen wohl in den meisten Fällen eine augenblickliche Erleichterung herbei, der alkalisch gewordene Magen kann aber ohne Säure nicht verdauen und reagiert mit gesteigerter Säureausscheidung, so dass ein dauernder Gebrauch derartiger Mittel zu einer Zunahme der Hyperazidität des Magens führt.
Die Schaulinie der Fig. 1 zeigt die Änderung des pH in 50 cm3 einer 01 normalen Salzsäurelösung durch Zufügung von Natriumbikarbonat bzw. Magnesiumoxyd. Die Ordinaten bedeuten die PH Werte.
PH=7 entspricht der neutralen Lösung, so dass oberhalb der Linie Z der alkalische, unterhalb dieser Linie aber der saure Bereich liegt. Die Linien X bzw. Y bedeuten die zulässige niedrigste Grenze (1-5) bzw. höchste Grenze (4. 0) des PH des Magensaftes. Das PH des Mageninhaltes muss also in dem Bereich zwischen den Linien X und Y liegen. Die Linien A bzw. B zeigen die Änderungen des PH durch einen Zusatz von Natriumbikarbonat bzw. Magnesiumoxyd. Die Schaulinien zeigen, dass mit 0. 08 g Magnesiumoxyd das PH die Linie X noch nicht erreicht hat, wogegen eine minimale Steigerung des Magnesiumoxyds, also schon bis 0. 1-0. 12 g zur Überschreitung der oberen Grenze Y der normalen Azidität führt, wodurch die Lösung neutral und sogar alkalisch wird.
Etwas günstiger gestalten sich die Verhältnisse mit Natriumbikarbonat, weil die Azidität im Anfang etwas langsamer abnimmt, als mit Magnesiumoxyd und nur mit 0. 3 g der Bereich der normalen Azidität erreicht wird. Aber auch in diesem Falle bewirkt bereits eine ganz geringe Erhöhung des Zusatzes ein plötzliches Anwachsen des PH, so dass schon 0. 43 g genÜgen, damit der Bereich der normalen Azidität überschritten wird. Schon ganz geringe Übermengen derartiger alkalisierender Mittel drücken also die Azidität unter die zulässige unterste Grenze, weil ja die Über- mengen den pH Wert gegen das eigene pn der MgO bzw. NaHCO-Losung heranzurücken trachten, der für Natriumbicarbonat über 7-5 und für Magnesiumoxyd sogar über 10 liegt.
Es ist also klar, dass man selbst mit genau gemessenen Mengen derartiger alkalisierender Mittel nur dann den Säuregrad des Mageninhaltes auf den Normalwert einstellen kann, wenn vorher die Menge des Mageninhaltes, sowie dessen Säuregrad in dem Augenblick der Einführung des Mittels genau festgestellt würde. Doch auch dies genügt nicht, weil beispielsweise bei nervösen Magenleiden die Hyperazidität mit der Anazidität innerhalb verhältnismässig kurzer Perioden wechselt, während die Symptome in beiden Fällen eine starke Ähnlichkeit aufweisen, weshalb der Kranke stets die gleiche Arznei gegen sie einnimmt, selbst wenn inzwischen der Säurezustand des Magens sich geändert hätte. Eine derartige verkehrte Behandlung kann selbstverständlich schwere Folgen haben.
Diesen letzteren Nachteil beseitigen auch die an Stelle der stark
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noch den Nachteil, dass sowohl bezüglich der eingenommenen Mengen weniger empfindlich, sie zur Herstellung der nornalen Azidität ausserordentlich grosse, bis zu 10 g reichende Gaben erfordern. Natürlich
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können auch alle diese Mittel, da sie alkalisch sind, (PH etwa 8) den Säuregrad des Magensaftes unter die zulässige Grenze drucken.
Die Erfindung betrifft demgegenüber die Herstellung eines Mittels, das sowohl bei hyperazidem, als bei anazidem Magen den Säuregrad des Mageninl'altes unabhängig von dessen Anfangswert und von etwaigen Übermengen des Mittels unter allen Umständen auf die normale Azidität einstellt.
Das Wesen der Erfindung besteht darin, dass aus salzartigen und säureartig wirkenden Verbindungen ein Puffergemisch hergestellt wird, dessen pH-Wert sowohl in konzentrierter Lösung, als in der im Magen eintretenden grössten Verdünnung in dem Bereich der normalen Azidität des Magensaftes, also innerhalb der Werte 1-5 und 4 liegt. Da der pH-Wert des Puffergemisches sowohl von dem Grad der Verdünnung, wie von der Menge der in die Lösung gelangenden Säure in verhältnismässig hohem Grade unabhängig ist, also innerhalb der Grenzen der normalen Azidität des Magens bleibt, wird ein den obigen Bedingungen entsprechendes Puffergemisch den Säuregrad des Mageninhaltes auf den Eigenwert des PH des Puffergemisches, d. h. auf die normale Azidität einstellen.
Als Säurebestandteil kann für die Puffermischung gemäss der Erfindung eine beliebige Säure, oder Säuremischung benutzt werden, die physiologisch ungiftig ist und deren Dissoziationskonstante zwischen 10-1-5 und 10-4 liegt, während der andere Bestandteil der Puffermisehung entweder ein Salz dieser Säuren, oder ein anderes Salz sein kann. Statt Säuren oder Salzen kann man auch saure Salze benutzen.
Die durch Substitution einer geringeren oder grösseren Zahl von Wasserstoffionen mehrwertiger Säuren durch Basen erzielten Salze, können sowohl die Säure, als auch die Salzkomponente der Puffergemische bilden. Als Salzbestandteil des Puffergemisches können ferner amphotere Elektrolyte, Aminosäuren oder Polypeptide Verwendung finden. Da die 101ekel dieser Verbindungen sowohl saure als basische Gruppen enthält, verhalten sie sich vom Gesichtspunkte des Pa als Salze. Die mit Säure gebildeten Salze dieser Verbindungen wirken aber bereits als stark saure Salze und können in den Puffergemischen als Säuren wirken.
Es können also zweckentsprechend Puffergemische wie folgt gebildet werden : Ortophosphorsäure und primäre Phosphate ; Pyrophosphorsäure oder primäre Pyrophosphate und sekundäre Pyrophosphate, Dithionsäure und primäre Dithionate ; Bisulphate und Sulphate, Bithiosulphate und Thiosulphate ; Aminophosphorsäure und primäre Aminophosphate ; Zitronensäure und primäre Zitrate ; Milchsäure, Apfelsäure, Glykolsäure, Glyzerinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Weinsteinsäure, Orto-AzetoxyBenzoe-Säure, Mandelsäure, Adenosinphosphorsäure, Inosinsäure, Kreatininphosphorsäure und die Salze bzw. primären Salze dieser Säuren ; die oben erwähnten Aminosäuren und deren saure Salze. z. B.
Glykokoll und dessen Hydrochlorid oder Sulphate, ferner Phenylglykokoll, Alanin, Leuzin. Asparaginsäure, Alanylglyzin, Glyzilglyzin, Leuzylglyzin und deren saure Salze usw. Es wird bemerkt, dass es nicht nötig ist, in jedem Falle die Säurekomponente mit dem eigenen Salz zu mischen ; so z. B. muss ein primäres Phosphat nicht mit der flüssigen Phosphorsäure gemischt werden, sondern man kann an Stelle derselben eine stärker als Phosphorsäure dissoziierende Säure oder saure Salze, z. B. Bisulphate, Glyzinhydrochloride oder Betainhydrochloride verwenden, die nach Lösen der Mischung Phosphorsäure freisetzen.
Bei Wahl der Komponenten der Puffergemische kann man auch die spezifische Wirkung der Anionen der Bestandteile des Gemisches in Betracht ziehen, wenn die spezifische Wirkung dieser Anionen ausser der Pufferwirkung des Gemisches zur Geltung kommen soll.
Das Mischungsverhältnis der Bestandteile des Puffergemisches muss derart bestimmt werden, dass der pH-Wert der Lösung des Gemisches sowohl in konzentriertem Zustande, als auch bei der im Wagen erreichbaren höchsten Verdünnung in den Bereich der normalen Azidität des Magens fällt. Soll z. B. das Mittel aus einem festen Gemisch von Natriumbisulphat (NaHSO) und aus Mononatriumphosphat (NaUPO. ILO) hergestellt werden, so lässt sich das Mischungsverhältnis aus der Schaulinie Fig. 2 feststellen. Die Abszissen bedeuten das perzentuelle Verhältnis des in dem Puffergemiseh vorhandenen Natriumbisulphats und Mononatriumphosphats, während die Ordinaten die pH-Werte der Lösungen der betreffenden Gemische angeben. Die Kurve C zeigt für die konzentrierte und die Kurve D für die O a Óige Lösung den Zusammenhang zwischen dem Mischungsverhältnis und den pH-Werten.
Die Linien X und Y begrenzen den Bereich der zulässigen Magenazidität.
Aus diesen Sehaulinien ergibt sich, dass zur Regelung des Magensäuregehaltes ein jedes Mischungverhältnis geeignet ist, dessen PH innerhalb der durch die Linien X, Y, C, D begrenzten Fläche fällt.
Die 0-5% ige Lösung entspricht dabei der im Magen zustande kommenden grössten Verdünnung ; das PH darf dabei nicht über 4-0 steigen, d. h. das Puffergemisch kann dem Schnittpunkt der Linien D und Y entsprechend nicht weniger als 3 % Natriumbisulphat enthalten. Da aber auch damit gerechnet werden muss, dass das im festen Zustande eingenommene Mittel im Magen anfänglich eine konzentrierte Lösung bildet und das pa auch unter diesen Verhältnissen nicht unter 1'5 sinken darf. soll der Bisulphatgehalt des Puffergemisehes dem Schnittpunkt der Linien C und X entsprechend nicht 17 % übersteigen.
Reines Bisulphat hätte in konzentrierter Lösung das PH 0-0, die innige Mischung mit den mindestens 83 Biphosphat bewirkt aber, dass das PH über 1. 5 steigt und dass hiemit die ätzende Wirkung des Bisulphats beseitigt ist. Je mehr Bisulphat das Puffergemisch enthält, d. h. je mehr dessen Säurecharakter in den Vordergrund tritt, desto grössere Mengen sind zur Abstumpfung einer gegebenen Hyperazidität
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erforderlich, wogegen ein anazider Magen umso leichter angesäuert wird. Innerhalb der beiden Grenzen kann man demnach das Mischungsverhältnis frei wählen, je nach dem die angestrebte Wirkung mit geringeren oder grösseren Mengen erreicht werden soll und je nach der gewünschten Grösse des durch das Mittel zu erreichenden Endwertes des PH innerhalb der Grenzen 1-5 und 4-0.
Fig. 3 zeigt beispielsweise die durch den Zusatz eines 14 % Bisulphat bzw. 17 % Bisulphat enthaltenden Gemisches zu 50 cm3 einer einem stark aziden Magengehalt entsprechenden Salzsäurelösung mit l'l pH erzielte Wirkung. Die Linien X und Y sind die Grenzen der normalen Azidität des Magens. Die Kurven B und F entsprechen den Puffergemisehen mit 14 % Natriumbisulphat bzw. mit 17 % Na. triumbisulphat."Ne"und"Nf"bezeichnen die eigenen PH Werte der 20% igen Lösungen eines Puffergemisches das 14 % bzw. 17 % Natriumbisulphat enthält. Aus den Schaulinien ist zu ersehen, dass bei Zusatz der Pufferlösung das PH anfänglich gleichmässig wächst, d. h. der Säuregrad nimmt entsprechend ab.
Oberhalb der Linie X, d. h. sobald die Kurven in den Bereich des normalen Säuregehaltes gelangt sind, nimmt der Säuregrad nicht mehr proportional der zugegebenen Menge der Pufferlösung ab, sondern die Kurve des PH nähert sich allmählich dem Eigenwert"Ne"bzw."Nf"des pH der Pufferlösung, bleibt also innerhalb des Bereiches des normalen Säuregrades.
Die physiologische Wirkung des Puffergemisches mit 14 % Bisulphat ist in einer Serie von sogenannten fraktionierten Probemahlzeiten festgelegt worden. Der Patient erhielt nüchtern einen sekretionserregenden Probetrunk, wonach sein Mageninhalt in kurzen Intervallen mittels einer Dauersonde und anschliessendenden Messung untersucht wurde. Nach 60 Minuten wurde durch die Sonde 20 ccm einer 10 % igen Pufferlösung eingeführt und der pH-Wert des Mageninhaltes sofort und auch später in gewissen Zeitabständen wieder bestimmt. Fig. 4 zeigt den Effekt an einem hyperaciden, Fig. 5 den an einem anaciden Kranken. Im ersten
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den Grenzen der normalen Aeidität verbleibt.
Die entgegengesetzte Wirkung desselben Puffergemisches zeigt Fig. 5, wo der vollständig anacide Mageninhalt (PH = 7) nun angesäuert wird und wieder eine Zeit lang innerhalb den Grenzen der normalen Magenacidität verweilt. Die erwartete physiologische Wirkung lässt sich somit auch in vivo exact nachweisen.
Bekannt war die Anwendung neutraler oder alkalischer Mittel gegen Säureübersehuss des Magens einerseits, die Anwendung sauerer Mittel gegen Säuremangel anderseits. Es war jedoch nicht bekannt und ist auch für den Fachmann überraschend, dass es möglich ist mit einem und demselben, an sich sauer reagierende Mittel nicht nur den Säuremangel, sondern auch den Säureüberschuss wirksam zu bekämpfen und dass gerade diese saueren Mittel den grossen Vorzug bieten, dass sie in keinem Fall überdosiert werden können. Bekannt waren auch Puffermischungen im allgemeinen und in verschiedenen technischen Anwendungen.
Es war jedoch nicht bekannt, dass spezielle Puffermischungen die durch pH-Grenzen bei verschiedenen Verdünnungen gekennzeichnet und physiologisch ungiftig sind, die Verdauung im Magen in jedem Falle der Säureanomalien tatsächlich sicherstellen. Dies ist durch klinische Untersuchungen sowohl objektiv, als auch subjektiv erwiesen. Es war keinesfalls vorauszusehen, dass durch die Darstellung des an sich nicht vorbeschriebenen Bisulphat-Biphosphat-Puffergemisches ein Universalmittel der Magensäuretherapie gewonnen wird.
Das Gemisch gemäss der Erfindung kann in festem Zustande oder als Lösung erzeugt werden. Im letzteren Falle muss nicht der pH-Wert der konzentrierten, sondern derjenige der zu verwendeten Lösung dieser Bestandteile innerhalb der Grenzen von 1-5 fallen, weil diese letztere Konzentration die im Magen zustande kommende Höchstkonzentration bildet.
Dem Mittel können indifferente Stoffe, die den Geschmack verbessern, ferner Nährstoffe oder andere Arzneimittel, z. B. Pepsin, zugefügt werden, da die durch das Puffergemisch gesicherte normale Azidität des Magens die gleichzeitig eingeführten weiteren Mittel in ihrer Wirkung unterstützt.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Regelung des Säuregrades des Magens bestehend aus einem Puffergemisch aus salzartig und säureartig wirkenden Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechend gewählten Komponenten in solchen Mengenverhältnissen zu einem Puffergemisch vereinigt werden, dass dessen pH-Wert bei der im Magen zustande kommenden höchsten Konzentration und Verdünnung in den Bereich der normalen Aeidität des Magensaftes, d. h. zwischen 1. 5 und 4 fällt.