AT201240B - Verfahren zur Herstellung von physiologisch wirksamen Elektrolytlösungen - Google Patents

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Elektrolytlösungen auf der Grundlage einer biologischen Invertzuckerlösung, als welche eine pyrogenfreie, allergenfreie, sterile, enteiweisste Honiglösung verwendet wird. und welche insbesondere zur Verwendung als   Injektions- bzw.   Infusionslösung geeignet ist. 



   Bisher wurden für diesen Zweck hauptsächlich Glukoselösungen mit einem Zusatz von Natriumchlorid verwendet, deren Darstellung keinerlei Schwierigkeiten bereitet. Derartige Lösungen sind aber nicht imstande, verschiedene Elektrolytdefizite zu decken und sind sogar in vielen Fällen ausgesprochen kontraindiziert. 



  Die ebenfalls bekannten isotonen Salzlösungen, beispielsweise nach Ringer, Buttler, Darrow, sind auch in Kombination mit Glukose gleichfalls einfach herzustellen ; es besteht bei der Herstellung dieser Lösung keinerlei Gefahr einer Instabilität, welche sich durch Trübungen oder im Extremfall durch Ausfällungen bemerkbar machen könnte. Jedoch sind auch diese Lösungen nicht in allen Fällen anwendbar ; so können beispielsweise mit ihnen lediglich leichte Acidosen bekämpft werden, nicht aber starke Acidosen, und vor allem sind die bisher bekannten Lösungen dann nicht anwendbar bzw. nicht wirksam, wenn es auf einen sofortigen Wirkungseintritt, beispielsweise bei teilweiser Leberinsuffizienz ankommt. Ebenso sind die bisher bekannten Lösungen zur Bekämpfung starker Alkalosen ungeeignet. 



   Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren gestattet es nun, Lösungen herzustellen, welche die Nachteile der bisher bekannten Lösungen nicht aufweisen, und im Gegensatz hiezu noch beträchtliche Vorteile bezüglich ihrer Anwendbarkeit bieten. 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Elektrolytlösungen mit einem Gehalt an Zucker, welches darin besteht, dass in einer durch Hitzekoagulation enteiweissten Honiglösung physiologisch wirksame Salze gelöst werden. Diese Lösung wird, wenn sie zu   Injektions-bzw.   



  Infusionslösungen verwendet werden soll, selbstverständlich unter den für derartige Lösungen üblichen Kautelen (Verwendung von pyrogenfreiem Wasser, keimfreies Arbeiten etc. ) hergestellt und schliesslich in Ampullen abgefüllt und sterilisiert. 



   Wie aus den obigen Ausführungen zu ersehen ist, ist für das   erfindungsgemässe   Verfahren zunächst die Herstellung einer sterilen, pyrogenfreien, enteiweissten Honiglösung von Bedeutung. Hiebei sind zunächst von vorneherein alle Verfahren auszuschliessen, die wohl eine Enteiweissung der Honiglösung gestatten, bei welchen aber entweder das enteiweisste Reagenz physiologisch untragbar, d. h. toxisch, ist, oder anderseits die Gefahr besteht, dass Reste des eiweissfällenden Reagenz noch in der schliesslich erhaltenen enteiweissten Honiglösung zurückbleiben. Des weiteren ist hiebei auch die Gefahr zu berücksichtigen, dass das enteiweissende Reagenz auf die Bestandteile des Honigs eine physiologisch nachteilige, zersetzende Wirkung ausüben kann. 



   Das erfindungsgemässe Enteiweissungsverfahren trägt nun all diesen Punkten Rechnung und liefert eine enteiweisste Honiglösung, die allen therapeutischen Anforderungen gerecht wird, da bei einer Enteiweissung durch Hitzekoagulation des Eiweisses die oben angeführten Gefahren von vorneherein ausgeschaltet werden können. 



   Des weiteren ist die Wahl des zu verwendenden Honigs ebenfalls von grosser Bedeutung für die therapeutsichen Eigenschaften des Endproduktes. So hat der Honig allen Anforderungen des DAB 6 zu entsprechen, wobei ausserdem Blütenhonige wegen ihres relativ hohen Eiweissgehaltes und dem relativ geringen Gehalt an Spurenelementen für das erfindungsgemässe Verfahren weniger geeignet sind. Es sollen nur reinste, vollkommen ausgereifte Waldhonige zur Verwendung gelangen. 



   Ausserdem hat es sich als zweckmässig herausgestellt, während der Hitzekoagulation des Eiweisses im Honig, welche vorteilhafterweise in einer verdünnten Honiglösung durchgeführt wird, in diese Lösung Stickstoff einzuleiten, um so die Hitzebehandlung in einer Stickstoffatmosphäre durchzuführen und dadurch eventuell mögliche Zersetzungen durch den Luftsauer- 

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1stoff zu vermeiden. 



   Die so gewonnene Honiglösung weist nun in ihrem therapeutischen und physiologischen Ver- 
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 So bietet die Honiglösung infolge ihres hohen Gehaltes an Fruktose, deren Menge rund 50% des gesamten Honigzuckers ausmacht, einerseits alle Vorteile der Fruktose und zusätzlich noch den besonderen therapeutischen Effekt der spezifischen Wirkstoffe des Honigs. Diesbezüglich seien vor allem der cholinerge Faktor sowie die Spurenelemente genannt. Der cholinerge Faktor wirkt gefässerweiternd, erhöht die Durchblutung und hat eine besondere Wirksamkeit auf das Myocard ; die Spurenelemente wiederum wirken als   Vitamin- und Fermentstimulatoren.   Die Fruktose selbst wird gegenüber der Glukose wesentlich leichter phosphoryliert und aus diesem Grunde wird sie auch wesentlich rascher und in grösserem Masse für den Körper nutzbar. 



   Aus den obigen Gründen ist auch die Anwendung einer Honiglösung bei einem teilweise stoffwechselinsuffizienten Patienten durchaus gegeben, wo bereits Glukose kontraindiziert sein könnte, wobei gegenüber einer reinen Fruktoselösung noch die Vorteile der spezifischen Honigwirkstoffe ausgenützt werden können. Die therapeutischen Vorteile der Fruktose an sich gegenüber der Glukose werden somit von der Honiglösung noch übertroffen, da hier ein natürliches Invertzuckergemisch in Kombination mit den natürlichen Wirkstoffen des Honigs vorliegt. 



   Die Zweckmässigkeit der therapeutischen Kombination von Elektrolyten mit Zuckern ist nun ganz allgemein darin begründet, dass die Ausnützung der Elektrolyte durch die Zucker unterstützt wird, was am sinnfälligsten am Beispiel des Kaliums zu ersehen ist, dessen hohes intrazelluläres Potential aus der Energie der Kohlehydratverbrennung bestritten wird. Es sollen nun im folgenden einige Salzmischungen, welche in Verbindung mit der oben erwähnten Honiglösung zweckmässigerweise Verwendung finden, mit ihrer besonderen Wirksamkeit bzw.   hren   Anwendungsgebieten besprochen werden, ohne dass jedoch der Gegenstand der vorliegenden Erfindung hierauf beschränkt sein soll. 



   1. Es sind in der enteiweissten Honiglösung Kalium-, Natrium-, Magnesium-, Chlor-, Phos-   phat-und   Laktat-Ionen vorhanden. Die Lösung wird nach Beispiel 1 hergestellt. Sie ist besonlers wirksam bei allgemeinem Elekrolytmangel, wenn keine einseitigen Verluste an Elektrolyten vorliegen. In dieser Lösung besonders wertvoll ind die Spurenelemente des Meersalzes. Ihr Anwendungsgebiet liegt bei Dehydration vor, während oder nach der Operation, und insbeondere dort, wo es zu grossen Blut- und Flüsigkeitsverlusten gekommen ist. 



   2. In der obigen Honiglösung sind Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Magnesium-, Chlor- und Laktat-Ionen vorhanden. Herstellung siehe Beispiel 2. Diese Elektrolytlösung dient vor allem zur Ergänzung allgemeiner Elektrolytdefizite sowie zur Kompensation schwacher Acidosen und zur Substitution alkalischer Sekrete (Galle, Pankreas und Duodenum). 



   3. In der obigen Honiglösung sind Natrium-, Kalium-, Bicarbonat-, Laktat- und GlutamatIonen vorhanden. Die Herstellung wird in Beispiel 3 beschrieben. Diese Lösung eignet sich zur Therapie aller Fälle schwerer und schwerster Acidosen (z. B. diabetische und urämische Acidose). Das Präparat ist dadurch besonders ausgezeichnet, dass es sowohl über einen spontanen Wirkungseintritt verfügt als auch über eine nachhaltige protrahierte Wirkung. Dies ist bedingt durch die Kombination von   NaHCOs   und Natriumlaktat ; das   NAHCOS   bedingt den spontanen Wirkungseintritt, das Natriumlaktat die protrahierte Wirkung. 



   4. Die obige Honiglösung enthält Kaliumund Chlor-Ionen. Herstellung s. Beispiel 4. Es ist dies das Therapeutikum des einseitigen Kaliumverlustes. Die Honig-Zucker-Lösung stellt assimilatorisch die Energie zur Verfügung, um das Kalium in den intrazellulären Raum zu bringen und dort zu halten. 



   Gastroenteritis, Colitis, Sprue, wiederholtes Erbrechen, hoher   Ileus,   Pylorusstenose, Leber- 
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 gebiete. 



   5. Die Honiglösung enthält Natrium-, Ka- lium-, Chlor- und Aminosäure-Ionen. Herstel- lung s. Beispiel 5. Diese Lösung dient zur Bekämpfung starker Alkalosen und Ersatz saurer Sekrete (Magensaft). Natrium, Kalium und Chlor decken gleichzeitig das Defizit dieser Ionen, welches bei Alkalosen praktisch immer gegeben ist. Weitere Anwendungsgebiete sind z. B. hypochlorämische Alkalosen, schweres Erbrechen, Darmverschluss, schwere Durchfälle, Verluste bei   Pleura- und Ascitespunktionen   Drainage von Hautödemen und schwere Salzverluste bei Fisteln. 



   Die folgenden Beispiele beziehen sich auf die im vorhergehenden angeführten Elektrolytlösungen. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass auch andere Kombinationen von physiologisch wirksamen Salzen mit der Honiglösung möglich sind, ohne dass hiebei der Grundgedanke der vorliegenden Erfindung verlassen wird. Die Beispiele stellen Arbeitsvorschriften dar, wobei sich die jeweiligen verwendeten Mengen an Honiglösung bzw. Salzen nach dem Verwendungszweck richten. 



   Beispiel 1 : Es wird zunächst die zur Herstellung einer Honiglösung mit einem bestimmten Prozentgehalt notwendige Menge an Honig (unter Einkalkulierung des natürlichen Wasser- 

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 gehaltes des Honigs) unter langsamem Erwärmen in pyrogenfreiem, frischem Aqua bidest. gelöst. 



  Der Lösungsvorgang wird durch vorsichtiges Rühren und langsame Temperatursteigerung unterstützt. Ist der Honig vollständig in Lösung gegangen, wird die Temperatur bis zum Siedepunkt gebracht und gleichzeitig Stickstoff eingeleitet. Ist der Siedepunkt der Lösung erreicht, wird durch 10 Minuten im Kochen gehalten, um eine totale Fällung bzw. Koagulation aller im Honig enthaltenen Eiweissstoffe zu erreichen. 



  Durch eine Stichprobe überzeugt man sich von der bereits erzielten Eiweissfreiheit der Honig- 
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 und weiters noch   59'o   Carbo animalis (Reinheit nach DAB 6 erforderlich) zugesetzt, wieder geschüttelt und 15 Minuten lang absitzen gelassen. 



   (Die Prozentzahlen beziehen sich auf das Gesamtgewicht der Honiglösung. ) Nach dem Ab- sitzen wird die Honiglösung über ein Hartfilter abgesaugt, im Anschluss daran durch ein Bak-   terienfilter   gepresst. 



   Diese   Honiglösung   erfüllt nun, nicht nur in Hinsicht auf ihre Eiweissfreiheit, alle Anforderungen, die man an eine Lösung für Injektionsund Infusionszwecke stellen muss. 



   Nun wird zunächst eine Natriumlaktat-Lösung wie folgt hergestellt : Die erforderliche Menge an NaHCO3 wird mit der entsprechenden Menge Milchsäure neutralisiert. Das zur Reaktion notwendige Wasser muss frisches pyrogenfreies, steriles Aqua bidest. sein. Nach beendeter Neutralisation wird die NatriumlaktatLösung zum Sieden erhitzt, um den Rest des gelösten   CO2 auszutreiben   und zur Erreichung einer Sterilität durch 10 Minuten im Sieden gehalten. Der pH-Wert der Natriumlaktat-Lösung wird zum Schluss mit einigen Tropfen Milchsäure auf schwachsauer, d. i. auf ungefähr 6, eingestellt. Die nun fertige NatriumlaktatLösung wird vorerst bedeckt zur Seite gestellt. 



   Die für die Darstellung der Elektrolytlösung notwendige frisch bereitete noch warme enteiweisste Honiglösung wird nun mit feinst gepulvertem Meersalz versetzt und dieses unter Schütteln nahezu gelöst. Danach wird das primäre Natriumphosphat zugefügt und gelöst. 



  Dieses bewirkt gleichzeitig die Lösung der restlichen schwerlöslichen Anteile des Meersalzes. 



  Anschliessend werden Kaliumchlorid und Magnesiumchlorid zugefügt und in Lösung gebracht. Der fertigen Lösung dieser Salze in der Honiglösung wird nun die vorhin bereitete Natriumlaktat-Lösung zugefügt, und mit pyrogenfreie Wasser auf das Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird nun mit einigen Tropfen Milchsäure auf den erforderlichen endgültigen pH-Wert von 4, 7 bis 4. 9 eingestellt. Danach wird durch eine Glassinternutsche filtriert und die nunmehr fertige Lösung in Ampullen gefüllt und sterilisiert. Die Steril- sation (Tyndallisation) erfolgt durch jeweils
3 X 30 Minuten bei   750 C.   



   Beispiel 2 : In der nach Beispiel 1 hergestellten Honiglösung werden folgende Salze in nachstehender Reihenfolge   gelöst : Kalziumaktat,   Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Magnesium- chlorid. Dieser Lösung wird die nach Beispiel 1 hergestellte Natriumaktat-Lösung beigefügt, die Gesamtlösung hierauf auf das zur Einstellung der gewünschten Konzentration notwendige Volumen gebracht und schliesslich der pH-Wert mit einigen Tropfen Milchsäure wieder auf den Wert von   2, 5 bis 5, 4   eingestellt. Die weitere Verarbeitung erfolgt wie im vorhergehenden Beispiel. 



   Beispiel 3 : Bei der Herstellung dieses Präparates ist auf folgendes zu achten :
1. Auf die Zersetzlichkeit des   NaHCO : ;   im sauren Bereich unter Freiwerden von CO.,. 



   Um dies zu vermeiden, muss die NatriumLaktat-Lösung genau auf den pH-Wert von 7. 5 eingestellt sein. Ein niedrigerer pH-Wert (im schwach sauren Bereich) hätte zur Folge, dass das dadurch freiwerdende CO.., welches in der Flüssigkeit aber gelöst bleibt, nach dem Tyndallisieren zu Überdruckerscheinungen in den fertigen Ampullen führt. 



   2. Auf die Zersetzlichkeit des   NaHCO : ;   bei Erhitzen auf über   750 C.   



   Es muss deshalb genau bei   750 C   tyndallisiert werden, weil sich bei höherer Temperatur   NaHCO ; ; in Na CO und CO zersetzt.   Durch   NaCO   würde aus dem Ampullenglas Kieselsäure herausgelöst, welche das Präparat verunreinigen und dadurch unbrauchbar machen würde. Es muss daher wie folgt vorgegangen werden :
Die für die Lösung notwendige Menge an Natriumlaktat wird, wie im Beispiel 1 geschildert, dargestellt, aber die Neutralisation wird bis zum Aquivalenzpunkt durchgeführt. Dies ist der pH-Wert von 7, 5. In diesem Falle muss besonders auf das Freisein von CO., geachtet werden. Da frisch bereitete, selbst heisse   Natriumlaktat-Lösungen   noch   hartnäckig CO   festhalten, muss die Na-Laktatlösung durch Evakuieren vom CO., befreit werden.

   Diese nun ganz schwach alkalische   Natriumlaktat-Lösung   wird mit Monokaliumglutamat und Kohle versetzt und durch 10 Minuten im Sieden gehalten. 



  Nach dem Kochen wird die Lösung auf   500 C   abgekühlt und dann die Einwaage an   NaHCO : ;   zugegeben und solange geschüttelt, bis alles 
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 tion zuerst über ein Papierfilrer und dann noch einmal durch die Glassinternutsche. Diese Lösung wird nun der gemäss Beispiel 1 hergestellten Honiglösung zugefügt. Der End-pHWert des Präparates hat 7, 5 bis 7, 6 zu betragen. 



   Da bei der Tyndallisation aus der Zersetzlichkeit des NaHCO3, die in einem gewissen Ausmass schon bei 800 C gegeben ist, immer etwas CO., entsteht, welches einen Überdruck in den 

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 Ampullen verursacht, werden Ampullen mit gewölbten Böden verwendet. Dadurch wird ein Abspringen   der AmpuI1enböden,   wie dies bei Ampullen mit ebenen Böden gegeben ist, verhindert. Um eine totale Rückresorption (Rückbindung) des CO2 in die Lösung zu bewirken, werden die fertig sterilisierten Ampullen in den Eisschrank gestellt und zwischendurch zweimal geschüttelt. Damit ist das gesamte CO2 restlos vom Ampulleninhalt reückresorbiert. Die Tyndallisation erfolgt wie vorhin 3 X 30 Minuten bei 750 C. 



   Beispiel 4 : In der nach Beispiel 1 hergestellten Honiglösung wird die gewünschte Menge Kaliumchlorid gelöst. Die weitere Aufarbeitung geschieht wie in Beispiel 1 beschrieben. 



   Beispiel 5 : In der gemäss Beispiel 1 dargestellten Honiglösung werden die zur Bildung von Natrium-, Kalium-, Chlor- und Aminosäure-Ionen nötigen Salze, beispielsweise Kaliumchlorid, Natriumchlorid und AminosäureHydrochlorid gelöst. Die weitere Auflösung geschieht ebenfalls wie in Beispiel 1 angegeben. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von physiologisch wirksamen Elektrolytlösungen mit einem Gehalt an Zucker, dadurch gekennzeichnet, dass in einer durch Hitzekoagulation enteiweissten Honiglösung physiologisch wirksame Salze gelöst werden, die Lösung hierauf auf einen für den gewünschten Zweck geeigneten pH-Wert eingestellt wird und hierauf gegebenenfalls, wie an sich bekannt, in Ampullen abgefüllt und sterilisiert wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Honiglösung durch Verdünnen von reinstem, ausgereiftem Waldhonig mit Aqua bidestillata, anschliessendes Erhitzen bis zum Sieden unter Stickstoffeinleitung, und Abtrennen des derart ausgefällten Eiweisses hergestellt wird. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, da- durch gekennzeichnet, dass in der Honiglösung Kaliumchlorid gelöst wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Honiglösung die zur Bildung von Na+, K+, Cl-, und Aminosäure-Ionen notwendigen Salze gelöst werden.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Honiglösung die zur Bildung von K+, Na+, Mg++, Cl-, HPO und Laktat-Ionen notwendigen Salze zweckmässig in folgender Reihenfolge gelöst werden : Meersalz, NaH2P04, KC1, MgC12, Na-Laktat (letzteres vorzugsweise als Lösung mit einem pH von zirka 6) und der endgültige pH-Wert der Lösung durch Zusatz von Milchsäure auf schwach sauer, vorzugsweise 4, 7 bis 4, 9, eingestellt wird.

   6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Honiglösung die zur Bildung von Na+, K+,'Ca++, Mg++, Cl-, Laktat-Ionen notwendigen Salze zweckmässig in folgender Reihenfolge gelöst werden : Ca-Laktat, NaCl, KCI, MgCl2, Na-Laktat (letzteres vorzugsweise als Lösung mit einem pH von zirka 6) und der endgültige pH-Wert der Lösung durch Zusatz von Milchsäure auf schwach sauer, vorzugsweise 5, 2 bis 5, 4, eingestellt wird.

   7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Honiglösung die zur Bildung von Na+, K+, Hog", Laktatund Glutamat-Ionen notwendigen Salze zweckmässig derart gelöst werden, dass einer schwach alkalischen Na-Laktatlösung mit einem pH von vorzugsweise zirka 7, 5 zunächst Monokaliumglutamat und dann NaHC03 zugesetzt werden und diese Lösung der Honiglösung zugesetzt wird, wobei der endgültige pH-Wert der Lösung schwach alkalisch ist, vorzugsweise bei zirka 7, 5 bis 7, 6.