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Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch wirksamen Produktes
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die Hyperkoagulabilität (Thromboembolien) und Störungen des Lipoid-Protein-Gleichgewichtes (Arterio- sklerose). Bei denGefässfaktoren spielen die Verletzungen des Endothels bei Thromboembolien eine Rolle, welche als Folge der Bildung einer angegriffenen Zone, auf deren Höhe sich Blutkörperchen agglutinieren, die Bildung des Thrombus begünstigen. Bei der Arteriosklerose gehen der Lipoidinfiltration der Gefässwand
Verletzungen der Intima voraus.
Heparin wirkt therapeutisch nur auf die Blutfaktoren von Thromboembolien und der Arteriosklerose, während die Jodide spezifisch trophische Eigenschaften auf die Gefässe ausüben. Bei der Arteriosklerose wirken die Jodide ausserdem synergisch auf das Heparin, da sie Aktivatoren des Fettstoffwechsels und ins- besondere des Cholesterinstoffwechsels sind.
Man sieht also, dass die Kombination Heparin-Jodid gegenüber der Anwendung von Heparin allein therapeutische Vorteile bietet, welche auf den physiopathologischen und pathogenen Gegebenheiten be- ruhen, deren Wichtigkeit offensichtlich ist.
Diese Vorteile wurden durch pharmakologische Untersuchungen und klinische Experimente bestätigt.
Die Kombination Heparin-Jodid ist nicht toxisch und man konnte insbesondere feststellen, dass bei Ver- abreichung üblicher Dosen keine nachteiligen Reaktionen auftreten. Es sei auch darauf hingewiesen, dass keine Veränderung der spezifischen Eigenschaften der beiden Komponenten auftritt. Insbesondere bleiben das Antikoagulationsvermögen des Heparins in der Kombination sowie seine andern biologischen Eigen- schaften vollständig erhalten.
Klinisch hat man festgestellt, dass die Kombination Heparin-Jodid wegen ihrer spezifisch trophischen
Wirkungen auf die Gefässe ein gewisses Interesse bietet. Es ergibt sich daraus, dass diese Kombination in der therapeutischen Anwendung des Heparins einen Fortschritt bringt und eine wertvolle Verbesserung der
Behandlung von Thromboembolien und der Arteriosklerose ermöglichen.
Zur Herstellung der Kombination Heparin-Jodid kann man einer Lösung von Heparin bestimmte Men- gen von Jodid beifügen. Die Reaktion kann durch Erhitzen auf 1000 beschleunigt werden. Sie soll in neutralem Milieu durchgeführt werden. Das erhaltene Produkt kann in Ampullen abgefüllt werden. Es ist stabil.
Man kann die erhaltene Lösung zur Entfernung des Wassers im Vakuum eindampfen, wodurch man ein trockenes Produkt erhält. Dieses ist ein leicht gelbliches Pulver von kristallischem Aussehen, welches sehr stabil ist.
Anstatt ein Halogenid, insbesondere ein Jodid zu verwenden, kann man auch von mehreren Verbin- dungen ausgehen, welche unter den Reaktionsbedingungen ein Halogenid bilden.
Man kann auch die halogenidhältige wässerige Reaktionslösung zur Trockne eindampfen und den Rückstand mit Alkohol behandeln, um überschüssiges freies Metallhalogenid zu entfemen.
Wenn manHeparin in wässeriger Lösung mit einem Kobalt-, Mangan- oder Kupferhalogenid umsetzt und die erhaltene Lösung mit Alkohol versetzt, kann man auch ein praktisch halogenfreies Produkt ausfällen.
Beispiel 1 : Man löst 20 mg des Natriumsalzes von Heparin in 100 cm Wasser und stellt das PH der Losung durch Zugabe vonNatronlauge auf 7. Man fügt im ganzen 40 cm einerNatrium- oder Kalium- jodidlösung zu, welche 10 mg Jodid pro crn enthält. Die Mischung wird während einer halben Stunde auf 1000 erhitzt. Die erhaltene Flüssigkeit kann als solche verwendet werden.
Beispiel 2 : Man stellt die gleiche wässerige Lösung aus dem Natriumsalz des Heparins und Natriumjodid her, die in Beispiel 1 beschrieben worden ist.
Man dampft diese Lösung im Vakuum, beispielsweise in einem Craig-Verdampfer, zur Trockene ein. Man erhält eine Substanz von kristallinem Aussehen. Für ihre Verwendung, beispielsweise durch Injektion, löst man sie in Wasser auf.
Beispiel 3 : Man mischt 20 Gew.-Teile kristallisiertes Natriumjodid und 100 Gew.-Teile festes Heparin, löst diese Mischung in Wasser und erhitzt die Lösung während einer halben Stunde auf 1000.
Die erhaltene Flüssigkeit kann als solche verwendet werden.
Beispiel 4 : Man löst 100 mg Natriumsalz des Heparins in 6 cm3 destilliertem Wasser auf. Zu dieser Lösung fügt man 4 cm einer wässerigen Lösung, welche 20 mg Natriumjodid enthält. Hierauf erwärmt man während 2 Stunden auf 100 . Man erhält eine Lösung von Heparin-Natriumjodid.
Beispiel 5 : Man löst 100 mg Natriumsalz von Heparin in 6 cm destilliertem Wasser, fügt der Lösung 46, 5 mg CoI. 2H Oin4cm3 destilliertem Wasser gelöst zu und erhitzt auf 100 . Man erhält
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eine Lösung von Heparin-Kobaltjodid.
Beispiel 6 : Man löst 200 mg Natriumsalz von Heparin in 20 cm* destilliertem Wasser und fügt 92, 8 mg CoL.2H 0 bei. Man dampft die Lösung bei 30 - 400C im Vakuum zur Trockene ein, wobei man einen blaugrünen Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird während 3 Stunden im Soxhletapparat mit Ali kohol zur Entfernung des freien Kobaltjodides extrahiert. Das erhaltene feste Produkt enthält 5, 8% Co- balt und 16, 8% Jod.
Beispiel 7 : Man löst 200 mg Natriumsalz von Heparin in 20 cm* destilliertem Wasser und fügt der Lösung 80 mg Natriumjodid bei. Hierauf wird die Lösung im Vakuum bei 30 - 400C eingedampft ;.
Man erhält einen gelblich-weissen Rückstand. Dieser wird während 31/2 Stunden im Soxhletapparat mit Alkohol extrahiert, um das freie Natriumjodid zu entfernen.
Beispiel 8 : Man löst 200 mg Natriumsalz von Heparin in 20 cm 3destilliertem Wasser, fügt der erhaltenen Lösung 74,7 mg CORSO 7H20 bei und dampft die Lösung bei 30 - 400C im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wird während 3 1/2 Stunden mit Alkohol im Soxhletapparat extrahiert. Das erhaltene feste Produkt enthält 6,62% Kobalt und 3,5% Sulfat.
Beispiel 9: Man lässt eine Lösung des Natriumsalzes von Heparin über ein Dowex-Harz fliessen, um die freie Heparinsäure herzustellen. Man löst 0, 5 g der freien Heparinsäure in 50 cm* destilliertem Wasser. Die erhaltene Lösung wird mit Kobaltcarbonat neutralisiert. Das überschüssige Cobaltcarbonat wird abzentrifugiert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Man erhält ein festes Produkt, welches 6% Kobalt und ausser dem Heparin kein anderes Anion enthält.
Beispiel 10 : Man löst 100 mg des Natriumsalzes von Heparin und 46 mg CoI. 2H 0 in 10 cm* destilliertem Wasser. Zur erhaltenen Lösung gibt man 40 cm absoluten Alkohol, worauf sich ein Niederschlag bildet, den man abzentrifugiert. Das erhaltene feste Produkt enthält 4,04% Kobalt. Es ist praktisch frei von andern Anionen.
Beispiel 11 : Man löst 200 mg Heparin und 63, 3 mg CoCIz. 6H20 in 20 ems destilliertem Wasser.
Man lässt die Lösung einige Stunden stehen. Man dampft sie dann bei niedriger Temperatur Im Vakuum ein. Man erhält einen stark blauen Rückstand, welchen man im'5oxhletappaTat mit Alkohol extrahiert.
Das entstandene feste Produkt enthält 7% Kobalt und 17,3% Chlorid. Es ist löslich in Wasser.
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Man lässt die erhaltene Lösung einige Stunden stehen und dampft sie dann bei niedriger Temperatur im Vakuum ein. Man erhält einen braunen Rückstand, welchen man im Soxhletapparat mit Alkohol extra-
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Man lässt die Lösung einige Stunden stehen und dampft sie dann bei niedriger Temperatur im Vakuum ein. Der blaugelbe Niederschlag wird im Soxhletapparat mit Alkohol extrahiert. Das erhaltene HeparinKupferchlorid ist wasserlöslich.
Beispiel 14 : Man löst 100 mg Dextransulfat und 60 mg Natriumjodid in 100 mg destilliertem Wasser, lässt die erhaltene Lösung während einigen Stunden stehen und erwärmt sie dann 2 Stundenim Wasserbad. Man dampft sie bei niedriger Temperatur im Vakuum ein. Der erhaltene gelbliche Rückstand wird imSoxhletapparat mit Alkohol extrahiert. Man erhält so ein wasserlösliches Produkt, welches 5% Jod enthält.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Produkte, dadurch gekennzeichnet, dass man Heparin oder Dextran in gelöstem Zustand mit einem Natrium-, Kalium-, Kobalt-, Mangan- oder Kupferhalogenid oder-sulfat bzw. Heparin mit Kobalt-, Zink-, Mangan- oder Kupferhydroxyf1 oder -carbo- nat umsetzt.