AT217029B - Verfahren zur Herstellung des neuen Cholinsalicylats - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung des neuen Cholinsalicylats 
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 Das Molekulargewicht derVerbindung beträgt 241, 28, und sie kann als das   2-Oxyäthyl-trimethylammonium-   salz der o-Oxybenzoesäure bezeichnet werden. 



   Ein Hinweis auf eine mögliche Verbindung zwischen Salicylsäure (unter vielen andern) und Cholin findet sich in der Literatur (brit. Patentschrift   Nr. 803l [19l4]).   Abgesehen von einer vagen Vermutung, 

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 dass man diese Säuren zur Abwandlung oder Abschwächung einiger angenommenerweise toxischer Erscheinungen des Cholins verwenden könne, das nach der gegebenen Beschreibung Herzschwäche, Schweissausbruch u. dgl. verursachen soll, enthält die genannte Patentschrift keine Angaben über die Verbindung und ihre chemischen und physikalischen Eigenschaften. Das Cholinsalicylat ist gar nicht erwähnt. Der einzige Hinweis auf die chemische Natur der grossen Zahl in Betracht gezogener Substanzen besteht in der Feststellung, dass es sich dabei wahrscheinlich um Salze handelt.

   Die in der genannten Patentschrift enthaltene Angabe, dass alle vorgenannten   erfindungsgemäss   hergestellten Salze oder Verbindungen eine alkalische Reaktion zeigen", lässt erkennen, dass Cholinsalicylat weder hergestellt noch untersucht wurde, da der pH-Wert dieser Verbindung unter 7 liegt. 



   Ein Verfahren zur Herstellung von Cholinsalicylat besteht in der Umsetzung eines Säuresalzes des Cholins, z. B. von Cholinchlorid oder Cholinbromid, mit einem Alkalisalz der Salicylsäure, z. B. Natriumsalicylat, Kaliumsalicylat oder Magnesiumsalicylat, in alkoholischen Medien. Als alkoholische Medien kommen wasserfreie flüssige Alkohole der Klasse ROH, wobei R eine aliphatische Gruppe bedeutet, die eine Kohlenstoffkette mit 2-6 Kohlenstoffatomen enthält, in Frage. Sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkohole sind geeignet. Bei Verwendung der höhersiedenden Alkohole ist es zweckmässig, zur Erleichterung der Entfernung des Lösungsmittels eine Vakuumdestillation (unter 0, 2 mm Hg) anzuwenden. 



  An Stelle der genannten Alkohole kann man ausserdem jedes beliebige für die Umsetzung inerte Lösungsmittel verwenden, in welchem Cholinsalicylat löslich, das gebildete Salz, z. B. Natriumchlorid, jedoch verhältnismässig unlöslich ist und deshalb ausfällt und abfiltriert werden kann. Dieses Verfahren hat den Vorteil, dass es nicht nötig ist, die   Cholinverbindungin der Weise vorzubehandeln, wie sie in der USA-Patent-   schrift   2, 589, 707   für die Herstellung von Cholingallat beschrieben ist. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzielte Ausbeute an Cholinsalicylat ist ungefähr doppelt so hoch wie die nach dem Verfahren der genannten Patentschrift erhältliche Ausbeute an Cholingallat.

   Der Unterschied im Reaktionsvermögen beruht auf den gegenüber Gallensäure verschiedenen Eigenschaften der Salicylsäure, die eine aromatische Monooxysäure ist, während Gallensäure eine symmetrische aromatische Trioxysäure darstellt. Der Unterschied im Reaktionsvermögen kann auf den Verschiedenheiten in den Strukturisomerien beruhen, die bekanntlich bei phenolischen Säuren auftreten. Die nach dem   erfindungsgemässen   Verfahren erhältliche 
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 weitergereinigt werden. 



   Eine zweckmässige Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass ein Cholinsalz verwendet wird, welches bei seiner Umsetzung mit Salicylsäure in wässerigem Medium neben Cholinsalicylat ein gegenüber den Reaktionskomponenten inertes Gas bildet. Hiebei kann beispielsweise so vorgegangen werden, dass Cholinbikarbonat in wässeriger Lösung mit Salicylsäure umgesetzt wird. 



   Cholinsalicylat kann in der klinischen Human- und Veterinärmedizin als Mittel zur Erhöhung der Salicylsäureblutspiegel verwendet werden. Es wird rascher als Acetylsalicylsäure aus dem Gastrointestinaltrakt in das Blut absorbiert. Daraus ergeben sich verhältnismässig höhere Salicylsäureblutspiegel in geringerer Zeit als bei Verwendung der bisherigen Mittel. Darüber hinaus treten Störungen der Verdauungsorgane nur in minimalem Umfang auf und die Verbindung kann, da sie kein Natriumion enthält, auch dann angewendet werden, wenn ein niedriger Natriumspiegel erwünscht ist. 



   Cholinsalicylat wird vorzugsweise in wässerigen Medien als Flüssigkeit oral verabreicht. Es kann ferner in einer Salbengrundlage dispergiert und dann örtlich angewandt werden, wobei eine rasche Adsorption in den Blutstrom durch die Haut erfolgt und die gewünschte therapeutische Wirkung erreicht wird. 



   Cholinsalicylat in flüssiger Zubereitung kann als Träger für andere Arzneimittel dienen, die mit Vorteil mit Salicylaten kombiniert werden, z. B. Hustenmittel, Hypnotika, Antibiotika und andere Chemotherapeutika. 



   Eine Untersuchung zum Nachweis der Tatsache,   dass   Cholinsalicylat rascher als Acetylsalicylsäure absorbiert wird, wurde in der Weise durchgeführt, dass man die Verbindungen mit 120 ml Wasser 12 normalen fastenden Versuchspersonen verabreichte. Es wurden angewandt : 2 Tabletten eines Präparates mit einem Gehalt von 650 mg Acetylsalicylsäure und 8, 6 ml einer aromaverbesserten Lösung mit einem Gehalt von 101, 9 mg Cholinsalicylat/ml (dem Salicylsäuregehalt des vorgenannten Präparates äquivalent). 



  Trotzdem erschien bei der Analyse die Salicylsäurekonzentration in   demCholinsalicylatpräparatum 6  ,   höher als diejenige in den Tabletten des Vergleichspräparates, was vielleicht darauf schliessen lässt, dass Cholinsalicylat auf Grund stärkerer Extraktion etwas höhere Spiegel ergibt. Blutproben wurden 10, 20,60, 120 und 360 Minuten nach der Verabreichung entnommen. Das Blut wurde oxalatiert und durch Zentrifugieren von Plasma befreit, und danach wurden die Gesamtsalicylsäurespiegel bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle auf S. 3 wiedergegeben. 



   Aus der   nachstehenden Tabelle geht eindeutig hervor, dass in den ersten 10 Minuten nach der Verabreichung   die durch Cholinsalicylat hervorgerufenen Salicylsäureblutspiegel nahezu das Fünffache der durch die Verabreichung von Acetylsalicylsäure verursachten betrugen, dass nach 20 Minuten das Verhältnis immer noch grösser als   2 : 1   war und dass nach 1 Stunde die durch die Cholinsalicylatverabreichung hervorgerufenen Salicylsäurespiegel bereits ihren Spitzenwert überschritten hatten, wo hingegen die durch die Verabreichung von Acetylsalicylsäure hervorgerufenen Salicylsäurespiegel ihren Spitzenwert noch gar nicht erreicht hatten. 

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 Relative Plasmaspiegel von Salicylsäure nach der oralen Verabreichung von Acetylsalicylsäure bzw. 



   Cholinsalicylat 
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<tb> I <SEP> 10 <SEP> Minuten <SEP> 20 <SEP> Minuten <SEP> 60 <SEP> Minuten <SEP> 120 <SEP> Minuten <SEP> 360 <SEP> Minuten
<tb> Versuchs- <SEP> Acetyl- <SEP> Cholin- <SEP> Acetyl- <SEP> Cholin- <SEP> Acetyl- <SEP> Cholin- <SEP> Acetyl- <SEP> Cholin- <SEP> Acetyl- <SEP> Cholinperson <SEP> salicylsäure <SEP> salicylat <SEP> salicylsäure <SEP> salicylat <SEP> salicylsäure <SEP> salicylat <SEP> salicylsäure <SEP> salicylat <SEP> salicylsäure <SEP> salicylat
<tb> A <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> 26, <SEP> 7 <SEP> 6, <SEP> 7 <SEP> 23, <SEP> 7 <SEP> 19, <SEP> 7 <SEP> 26, <SEP> 8 <SEP> 28, <SEP> 6 <SEP> 14, <SEP> 2 <SEP> 18, <SEP> 3 <SEP> 13, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> B <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> 8, <SEP> 6 <SEP> 20, <SEP> 9 <SEP> 22, <SEP> 8 <SEP> 24, <SEP> 3 <SEP> 25, <SEP> 3 <SEP> 18, <SEP> 1 <SEP> 14, <SEP> 7 <SEP> 10,

   <SEP> 3 <SEP> 
<tb> C <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP> 10, <SEP> 3 <SEP> 17, <SEP> 8 <SEP> 33, <SEP> 0 <SEP> 24, <SEP> 4 <SEP> 27, <SEP> 4 <SEP> 14, <SEP> 2 <SEP> 12, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> D <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 26, <SEP> 7 <SEP> 13, <SEP> 7 <SEP> 32, <SEP> 8 <SEP> 22, <SEP> 0 <SEP> 30, <SEP> 5 <SEP> 27, <SEP> 6 <SEP> 22, <SEP> 8 <SEP> 12, <SEP> 3 <SEP> 16, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> E <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP> 61, <SEP> 1 <SEP> 18, <SEP> 1 <SEP> 73, <SEP> 7 <SEP> 27, <SEP> 9 <SEP> 44, <SEP> 1 <SEP> 36, <SEP> 8 <SEP> 41, <SEP> 6 <SEP> 24, <SEP> 0 <SEP> 40, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> F <SEP> 21, <SEP> 8 <SEP> 45, <SEP> 9 <SEP> 41, <SEP> 6 <SEP> 52, <SEP> 8 <SEP> 42, <SEP> 4 <SEP> 36, <SEP> 9 <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> 36, <SEP> 1 <SEP> 13, <SEP> 4 <SEP> 21, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> G <SEP> 16, <SEP> 1 <SEP> 45, <SEP> 0 <SEP> 32, <SEP> 5 <SEP> 41, <SEP> 4 <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> 38,

   <SEP> 6 <SEP> 51, <SEP> 4 <SEP> 27, <SEP> 9 <SEP> 25, <SEP> 8 <SEP> 18, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> H <SEP> 10, <SEP> 6 <SEP> 38, <SEP> 9 <SEP> 11, <SEP> 4 <SEP> 55, <SEP> 6 <SEP> 26, <SEP> 5 <SEP> 38, <SEP> 1 <SEP> 32, <SEP> 1 <SEP> 30, <SEP> 6 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> I <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 35, <SEP> 8 <SEP> 28, <SEP> 1 <SEP> 35, <SEP> 8 <SEP> 38, <SEP> 6 <SEP> 30, <SEP> 2 <SEP> 42, <SEP> 3 <SEP> 29, <SEP> 6 <SEP> 25, <SEP> 5 <SEP> 14, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> K <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 52, <SEP> 3 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 47, <SEP> 3 <SEP> 17, <SEP> 9 <SEP> 34, <SEP> 7 <SEP> 15, <SEP> 9 <SEP> 35, <SEP> 6 <SEP> 10, <SEP> 9 <SEP> 18, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> L <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 50, <SEP> 3 <SEP> 26, <SEP> 5 <SEP> 36, <SEP> 1 <SEP> 23, <SEP> 2 <SEP> 27, <SEP> 2 <SEP> 11, <SEP> 4 <SEP> 11, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> M <SEP> 8, <SEP> 4 <SEP> 27,

   <SEP> 6 <SEP> 11, <SEP> 9 <SEP> 27, <SEP> 9 <SEP> 36, <SEP> 4 <SEP> 32, <SEP> 4 <SEP> I <SEP> 68, <SEP> l <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP> l3, <SEP> 3 <SEP> 10, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> Mittel <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 36, <SEP> 6 <SEP> l6, <SEP> 3 <SEP> 39, <SEP> 4 <SEP> 29, <SEP> 0 <SEP> 33, <SEP> 8 <SEP> 32, <SEP> 2 <SEP> 27, <SEP> 2 <SEP> l5, <SEP> 9 <SEP> l7, <SEP> 0 <SEP> 
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Damit ist der Nachweis erbracht, dass Cholinsalicylat sehr viel rascher absorbiert wird und dass in der sich unmittelbar an die Verabreichung der Dosis anschliessenden Zeitspanne hohe Salicylsäureblutspiegel sehr schnell nach der Verabreichung erreicht werden. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 



   Beispiel 1 : In einem mit einem Rührer und einem Rückflusskühler ausgestatteten Rundkolben gibt man eine Lösung von 160 g Natriumsalicylat in 1 1 99%igem Isopropylalkohol. In die zum Sieden erhitzte Lösung werden langsam 140 g Cholinchlorid unter Rühren eingeführt. Nach vollständiger Zugabe des Cholinchlorids wird das Gemisch 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluss erhitzt und auf 25   C abgekühlt. 



  Das gebildete Natriumchlorid wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 350 ml trockenem Aceton und 650 ml wasserfreiem Äther gelöst. Die Aceton-Äther-Lösung wird über Nacht in einem Eisschrank zur Kristallisation stehen- 
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 analyse ergibt,schen Wert steht (Stickstoff berechnet 5, 8 ; gefunden 5, 57). Das Cholinsalicylat schmilzt bei 49, 5-50, 5   C und eine   10% ige   wässerige Lösung (Gewicht/Volumen) weist einen pH-Wert von 6, 75 auf. 



   Cholinsalicylat ist stark löslich in Wasser, Alkohol, Aceton und Glycerin und unlöslich in wasserfreiem Äther, Benzol und Petroläther. 



   Verwendet man an Stelle von Cholinchlorid äquimolare Mengen von Cholinbromid, Cholincarbonat bzw. Cholinnitrat, so schmilzt das als Endprodukt erhaltene Cholinsalicylat ebenfalls bei   49, 5-50, 5' C,   ebenso wenn man an Stelle von Natriumsalicylat äquimolare Mengen von Kaliumsalicylat, Magnesiumsalicylat, Calciumsalicylat bzw. Aluminiumsalicylat verwendet. 



   Beispiel2 :Zu1/10NolChlolin,welchesineinemKochkolbenmitrundemBodenin500cm3Isopropylalkohol aufgelöst wurde, wird   1/10 Mol   Salicylsäure in 500 cm3 Isoprophylalkohol gelöst, zugesetzt. 



  Dieses Gemisch wird zwei Stunden lang auf 70  C erwärmt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, bis eine dickflüssige Masse zurückbleibt. Der Rückstand wird in einer Mischung von 350 cm3 trockenen Acetons und 650 cm3 wasserfreien Äthers aufgelöst. 



  Die Aceton-Ätherlösung wird in einem Eisschrank über Nacht auskristallisieren gelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet. Die erhaltene Substanz entspricht im wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt. 



   Beispiel 3 : Äquimolare Mengen Salicylsäure (USP) und Cholinbicarbonat (in 46% iger wässeriger Lösung) werden vermischt, indem man die Säure in kleinen Anteilen unter starkem Rühren zu der Lösung gibt, wobei man mit dem Zusatz eines Anteils solange wartet, bis das durch die Einführung des vorhergehenden Anteils hervorgerufene Aufschäumen (infolge   CO-Entwicklung)   abgeklungen ist. Die so erhaltene Lösung von Cholinsalicylat kann weiter verdünnt oder konzentriert werden. 



   Bei diesem Punkt stellt diese Primärlösung   l61/2   Vol.-% des Gesamtvolumens des optimalen Produktes dar. Man kann daher entionisiertes Wasser bis zu einem Betrag von   831/2%   des Gesamtvolumens zugeben, um eine fertige Lösung zu erhalten. Dabei ist es jedoch zweckmässig, gemeinsam mit dem Wasser Farb-,   Süss- und Aromastoffe   sowie Konservierungsmittel zuzugeben. Das Gesamtvolumen der zur Verdünnung verwendeten Flüssigkeit und der Zusatzstoffe beträgt daher in diesem Falle   831/2%   des Gesamtvolumens der endgültigen Lösung. Das Mischgefäss kann dann verschlossen und 24-48 Stunden stehengelassen 

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 werden, während welcher Zeit ein-oder zweimal vermischt wird.

   Die Lösung wird schliesslich durch ein 20-Mikron-Filter aus rostfreiem Stahl filtriert, wodurch man das schliessliche flüssige Produkt erhält. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen Cholinsalicylats, dadurch gekennzeichnet, dass man eine einen Cholinrest enthaltende Verbindung, insbesondere ein Cholinsalz, mit einer einen Salicylsäurerest enthaltenden Verbindung, insbesondere Salicylsäure selbst oder deren alkalisch reagierenden Salzen, zur Reaktion bringt und gegebenenfalls das Cholinsalicylat aus der Reaktionsmischung abtrennt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein saures Cholinsalz, beispielsweise Cholinchlorid, Cholinbromid, Cholincarbonat oder Cholinnitrat, mit Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalzium- oder Aluminiumsalicylat in einem Medium zur Reaktion bringt, in welchem das Cholinsalicylat löslich ist, das bei der Umsetzung entstehende anorganische Salz jedoch unlöslich ist, worauf das anorganische Salz von der Lösung des Cholinsalicylats abgetrennt und aus der verbleibenden Lösung gewonnen wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktionsmedium ein Alkohol der Formel ROH, in welcher R eine aliphatische Gruppe mit 2-6 C-Atomen ist, verwendet wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Cholinsalz verwendet wird, welches bei seiner Umsetzung mit Salicylsäure in wässerigem Medium neben Cholinsalicylat ein gegenüber den Reaktionskomponenten inertes Gas bildet.

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Cholinbicarbonat in wässeriger Lösung mit Salicylsäure umgesetzt wird.