CH358433A

CH358433A - Verfahren zur Herstellung von Cholinsalicylat

Info

Publication number: CH358433A
Authority: CH
Inventors: Henry Broh-Kahn Robert; Jackson Sasmor Ernest; Francis Cleary Thomas
Original assignee: Mundipharma Ag
Priority date: 1958-03-03
Filing date: 1959-01-07
Publication date: 1961-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung von Cholinsalicylat
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cholinsalicylat, einem neuen therapeutisch wertvollen Salz, mit dessen Hilfe es möglich ist, einen hohen Salicylatblutspiegel zu erzielen.

Es sind zwar schon viele Salicylatpräparate für die klinische Verwendung beschrieben worden, doch weisen die meisten von ihnen Nachteile auf, durch welche ihre Anwendbarkeit in starkem Masse beschränkt wird. So ist beispielsweise Acetylsalicylsäure, das am meisten angewandte Salicylatpräparat, in wässrigen Zubereitungen nicht stabil. Ausserdem verursacht es bei vielen damit behandelten Personen eine Magenverstimmung. Eine derartige Erscheinung wird ziemlich häufig nach Verabreichung der meisten Salicylatverbindungen beobachtet und macht es erforderlich, entweder die angewandte Dosis zu erniedrigen oder die Verabreichung einzustellen. Dieser Umstand stellt in den Fällen ein ernstes Problem dar, wo zur Erzielung eines optimalen therapeutischen Effekts hohe Dosen erforderlich sind.

So erhält beispielsweise der Patient bei rheumatischem Fieber häufig Dosen von 4=8 g je Tag.

Auf Grund der Unlöslichkeit von Salicylsäureverbindungen ist es ferner nötig, die Alkalisalze zu verwenden. So ist Natriumsalicylat wesentlich löslicher als Acetylsalicylsäure und ruft unter Umständen gastrointestinale Störungen in geringerem Ausmass hervor. Durch die Gegenwart von Natriumionen besteht jedoch eine Kontraindikation für Patienten mit durch Wasserretention erschwerten Herzgefäss- krankheiten.

Durch Herstellung organischer Derivate der Salicylsäure wurde ein geringer Erfolg bezüglich der Behebung dieser grundlegenden Schwierigkeiten erzielt, die der Stammverbindung anhaften. Wegen der erforderlichen hohen Salicylatdosierung und der über lange Zeiträume indizierten Therapie kommt der Wahl der löslichmachenden organischen Verbindung grosse Bedeutung zu.

Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Cholinsalicylat kann ohne Nachteil Patienten verabreicht werden, die unter Wasserretention leiden und gleichzeitig-eine Salicylatbehandlung benötigen. Da es in flüssiger Zubereitung stabil ist, eignet es sich sehr gut für die Verwendung in der Kinderheilkunde und kann in all den Fällen angewandt werden, wo eine flüssige Darreichungsform vorteilhaft ist.

Cholinsalicylat ist eine wohldefinierte kristalline Verbindung vom F = 49,5-50,5" C. Die gefundenen Analysenwerte für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff stimmen mit den theoretischen Werten überein. Eine 100/aige wässrige Lösung (Gewicht/Volumen) weist einen pH-Wert von 6,75 auf, und der isoeiektrische Punkt liegt bei pH 4,05. Cholinsalicylat ist sehr gut löslich in Wasser, Alkohol, Aceton und Glycerin, unlöslich in wasserfreiem Äther, Benzolaromaten und Petroläther. Die Verbindung ist hygroskopisch und verfärbt sich am Licht. Mit Säuren, Eisensalzen und starken Alkalien ist sie unverträglich.

Die Strukturformel des Cholinsalicylats kann folgendermassen wiedergegeben werden:
EMI1.1

Das Molekulargewicht der Verbindung beträgt 241,28 und sie kann als das 2-Oxyäthyl-trimethylammoniumsalz der o-Oxybenzoesäure bezeichnet werden.

Ein Hinweis auf eine mögliche Verbindung zwischen Salicylsäure (unter vielen andern) und Cholin findet sich in der Literatur (Britische Patentschrift Nr. 8031). Abgesehen von der Vermutung, dass man diese Säuren zur Abschwächung einiger vermuteten toxischer Erscheinungen des Cholins verwenden könnte, das nach der gegebenen Beschreibung Herzschwäche, Schweiss ausbruch und dergleichen verursachen soll, enthält die genannte Patentschrift keine Angaben über die Verbindung und ihre chemischen oder physikalischen Eigenschaften. Das Cholinsalicylat ist gar nicht erwähnt. Der einzige Hinweis auf die chemische Natur der grossen Zahl in Betracht gezogener Substanzen besteht in der Feststellung, dass es sich dabei wahrscheinlich um Salze handelt.

Die in der genannten Patentschrift enthaltene Angabe, dass alle vorgenannten erfindungsgemäss hergestellten Salze oder Verbindung eine alkalische Reaktion zeigen , lässt erkennen, dass Cholinsalicylat weder hergestellt noch untersucht wurde, da der pH-Wert dieser Verbindung unter 7 liegt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säuresalz des Cholins mit Salicylsäure oder einem Salz derselben in einem flüssigen Medium, in dem das Cholinsalicylat löslich ist, umsetzt. Als Säuresalz des Cholins kann man z. B. Cholinchlorid oder Cholinbromid und als Alkalisalz der Salicylsäure, z. B. Natriumsalicylat oder Kaliumsalicylat, ferner auch Magnesiumsalicylat verwenden und die Umsetzung z. B. in einem Alkohol lischen Medium durchführen. Diese Arbeitsweise hat den Vorteil, dass es nicht nötig ist, die Cholinverbindung in der Weise vorzubehandeln, wie sie in der USA-Patentschrift Nr. 2 589 707 für die Herstellung von Cholingallat beschrieben ist.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzielte Ausbeute an Cholinsalicylat ist ungefähr doppelt so hoch, wie die nach dem Verfahren der genannten Patentschrift erhältliche. Der Unterschied im Reaktionsvermögen beruht auf den gegenüber Gallensäure verschiedenen Eigenschaften der Salicylsäure, die eine aromatische Monooxysäure ist, während Gallensäure eine symmetrische aromatische Trioxysäure darstellt. Der Unterschied im Reaktionsvermögen kann auch auf den Verschiedenheiten in den Strukturisomerien beruhen, die bekanntlich bei phenolischen Säuren auftreten.

Die bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erhältlichen Ausbeuten an Cholins alicylat betragen etwa 65 0/o, wobei das Produkt in einem hohen Reinheitsgrad erhalten wird. Falls erwünscht, kann das Cholinsalicylat durch Umkristallisieren aus Aceton-Ather-Gemischen weiter gereinigt werden.

Cholinsalicylat kann in der klinischen Humanund Veterinärmedizin als Mittel zur Erhöhung des Salicylatblutspiegels verwendet werden. Es wird rascher als Acetylsalicylsäure vom Gastrointestinaltrakt resorbiert. Daraus ergeben sich verhältnismässig höhere Salicylatblutspiegel in geringerer Zeit als bei Verwendung der bisherigen Mittel. Darüber hinaus treten Störungen der Verdauungsorgane nur in minimalem Umfang auf, und die Verbindung kann, da sie kein Natriumion enthält, auch dann angewandt werden, wenn ein niedriger Natriumspiegel erwünscht ist.

Cholinsalicylat wird vorzugsweise in wässrigen Medien gelöst oral verabreicht. Es kann ferner in einer Salbengrundlage dispergiert und dann örtlich angewandt werden, wobei eine rasche Resorption durch die Haut erfolgt.

Cholinsalicylat in flüssiger Zubereitung kann mit andern Arzneimitteln kombiniert werden, z. B. mit Hustenmitteln, Hypnotika, Antibiotika und andern Chemotherapeutika.

Zum Nachweis, dass Cholinsalicylat rascher als Acetylsalicylsäure resorbiert wird, werden die Verbindungen mit 120 ml Wasser 12 normalen fastenden Versuchspersonen verabreicht. Es wurden angewandt 2 Tabletten mit einem Gehalt von 650 mg Acetylsalicylsäure und 8,6 ml einer aromaverbesserten Lösung mit einem Gehalt von 101,9 mg Cholinsalicylat/ml. Blutproben wurden 1U, 20, 60, 120 und 360 Minuten nach der Verabreichung entnommen. Das Oxalatblut wurde zentrifugiert und das Salicylat im Serum bestimmt.

Die erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle wiedergegeben:
Tabelle I
Relative Plasmaspiegel von Salicylat nach der oralen Verabreichung von Acetylsalicylsäure und von Cholinsalicylat
10 Minuten 20 Minuten 60 Minuten 120 Minuten 360 Minuten Versuchs- Acetyl- Chol - Acetyl- Chol - Acetyl- Chol.- Acetyl- Chol.- Acetyl- Chol.- personen salicyl- Sal. salicyl-Sal salicyl- Sal. salicyl- Sal. salicyl-Sal. säure säure säure saure saure
A 4,2 26,7 6,7 23,7 19,7 26,8 28,6 14,2 18,3 13,4
B 2,8 25,5 8,6 20,9 22,8 24,3 25,3 18,1 14,7 10,3
C 1,9 3,9 10,5 10,3 17,8 33,0 24,4 27,4 14,2 12,3
D 7,8 26,7 13,7 32,8 22,0 30,5 27,6 22,8 12,3 16,9
E 4,7 61,1 18,1 73,7 27,9 44,1 36,8 41,6 24,0 40,8
F 21,8 45,9 41,6 52,8 42,4 36,9 10,1 36,1 13,

4 21,1
G 16,1 45,0 32,5 41,4 50,0 38,6 51,4 27,9 25,8 18,7
H 10,6 38,9 11,4 55,6 26,5 38,1 32,1 30,6 7,0 15,0
I 12,5 35,8 28,1 35,8 38,6 30,2 42,3 29,6 25,5 14,2
K 2,0 52,3 5,0 47,3 17,9 34,7 15,9 35,6 10,9 18,6
L 2,2 50,0 7,3 50,3 26,5 36,1 23,2 27,2 11,4 11,4
M 8,4 27,6 11,9 27,9 36,4 32,4 68,1 15,6 13,3 10,9 Mittel 7,5 36,6 16,3 39,4 29,0 33,8 32,2 27,2 15,9 17,0
Aus der vorstehenden Tabelle geht eindeutig hervor, dass in den ersten 10 Minuten nach der Verabreichung der durch Cholinsalicylat hervorgerufene Salicylatblutspiegel nahezu das Sfache des durch die Verabreichung von Acetylsalicylsäure verursachten betrug, dass nach 20 Minuten das Verhältnis immer noch grösser als 2 :

1 war, und dass nach 1 Stunde der durch Cholinsalicylat hervorgerufene Salicylatspiegel bereits den Spitzenwert überschritten hatte, wogegen der durch Acetylsalicylsäure hervorgerufene Salicylatspiegel den Spitzenwert noch gar nicht erreicht hatte.

Beispiel 1
In einem mit einem Rührer und einem Rückflusskühler ausgestatteten Rundkolben gibt man eine Lö sung von 160 g Natriumsalicylat in 1 Liter 99 igem Isopropylalkohol. In die zum Sieden erhitzte Lösung werden langsam 140 g Cholinchlorid unter Rühren eingeführt. Nach vollständiger Zugabe des Cholinchlorids wird das Gemisch 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluss erhitzt und auf 25 C abgekühlt. Das gebildete Natriumchlorid wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 350 ml trockenem Aceton und 650 ml wasserfreiem Äther gelöst. Die Aceton-Xther-Lösung wird über Nacht in einem Eisschrank zur Kristallisation stehengelassen. Die Kristallmasse wird abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet.

Man erhält das Cholinsalicylat in einer Ausbeute von etwa 65 0/o und in hohem Reinheitsgrad, wie sich aus dem Ergebnis der Stickstoffanalyse ergibt, das in guter Übereinstimmung mit dem theoretischen Wert steht (Stickstoff berechnet 5,8; gefunden 5,57). Das Cholinsalicylat schnzilzt bei 49,5-50,5" C und eine 100/oige wässrige Lösung (Gewicht/Volumen) weist einen pH-Wert von 6,75 auf.

Beispiel 2
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch anstelle von Cholinchlorid äquimolare Mengen von Cholinbromid, Cholincarbonat oder Cholinnitrat. Das erhaltene Cholinsalicylat schmilzt ebenfalls bei 49,5-50,5" C.

Beispiel 3
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch anstelle von Natriumsalicylat äquimolare Mengen von Kaliumsalicylat, Magnesiumsalicylat, Calciumsalicylat oder Aluminiumsalicylat. Das gebildete Cholinsalicylat ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.

Beispiel 4
Anstelle des in Beispiel 1 beschriebenen Isopropylalkohols wurden äquivalente Volumina wasserfreier flüssiger Alkohole der Klasse ROH, wobei R eine aliphatische Gruppe bedeutet, die eine Kohlen stoffkette mit 2-6 Kohlenstoffatomen enthält, verwendet. Sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkohole sind geeignet. Bei Verwendung der höhersiedenden Alkohole ist es zweckmässig, zur Entfernung des Lösungsmittels eine Vakuumdestillation (unter 0,2 mm Hg) anzuwenden. Anstelle der genannten Alkohole kann man ausserdem jedes beliebige für die Umsetzung inerte Lösungsmittel verwenden, in welchem Cholinsalicylat löslich, das gebildete Salz, z. B. Natriumchlorid, jedoch verhältnismässig unlöslich ist.

Beispiel 5 äquimolare Mengen Salicylsäure (USP) und Cholinbicarbonat (in 46 0/oiger wässriger Lösung) werden vermischt, indem man die Säure in kleinen Anteilen unter starkem Rühren zu der Lösung gibt, wobei man mit dem Zusatz eines Anteils so lange wartet, bis das durch die Einführung des vorhergehenden Anteils hervorgerufene Aufschäumen abgeklungen ist. Die Umsetzung zum Cholinsalicylat vollzieht sich hier unter CO2-Entwicklung.

Anstelle des Cholinbicarbonats kann selbstverständlich jedes andere Salz des Cholins verwendet werden, aus dem bei der Umsetzung mit Salicylsäure ein Gas freigesetzt wird, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert ist.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Cholinsalicylat, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säuresalz des Cholins mit Salicylsäure oder einem Salz derselben in einem flüssigen Medium, in dem das Cholinsalicylat löslich ist, umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem flüssigen Medium durchführt, in dem das als Nebenprodukt einer doppelten Umsetzung gebildete zweite Salz schwer löslich ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Cholinsalz ein Salz des Cholins mit einer Säure verwendet, die bei der Umsetzung des Salzes mit Salicylsäure als ein gegenüber den Reaktionsteilnehmer inertes Gas freigesetzt wird.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Cholinsalz das Chlorid, Bromid, Carbonat oder Nitrat und Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumsalicylat verwendet.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem flüssigen Alkohol der Formel ROH, in der R einen aliphatischen Rest mit gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, durchführt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Cholinsalz Cholinbicarbonat verwendet und die Umsetzung in Wasser durchführt.