AT237625B - Verfahren zur Stabilisierung von Harnstofflösungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Stabilisierung von Harnstofflösungen 
Die parenterale Anwendung von Harnstoff hat infolge-der geradezu dramatischen Wirkung bei Gehirn- ödemen in letzter Zeit stark zugenommen. Bei der klinischen Verwendung wirkte sich jedoch der Umstand störend aus, dass eine   Hitzesterilisation   der Harnstofflösungen infolge ihrer relativ leichten Zersetzlichkeit nicht möglich ist, Lösungen von Harnstoff aber auch bei Zimmertemperatur nicht beständig sind. Der in Wasser gelöste Harnstoff geht nämlich bei längerem Stehen allmählich in Ammonkarbonat über nach der Gleichung : 
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Die Lösungen bekommen dabei einen Geruch nach Ammoniak und wenn auch die innerhalb einiger
Monate gebildeten Ammoniakmengen gering sind, zögern doch viele Ärtze, die Lösungen, die einen pH-Wert von zirka 9 besitzen, dem Patienten zu injizieren.

   Man ist deshalb allgemein dazu übergegan- gen, den Harnstoff ohne Lösungsmittel in einem sterilen Gefäss aufzubewahren und ihn erst unmittelbar vor der Injektion in einem ebenfalls sterilen Lösungsmittel, z B.   Invertzuckerlösung,   aufzulösen. Diese Manipulation ist zeitraubend und wird in Anbetracht der personellen Schwierigkeiten in den meisten Krankenhäusern als besonders störend empfunden. Ein weiterer Nachteil liegt in der starken Abkühlung, die beim Lösen des Harnstoffes in Wasser eintritt. Die Lösung muss vor der Injektion erst wieder auf Körpertemperatur gebracht werden. Eine Herstellung solcher Lösungen auf Vorrat verbietet sich aus den oben angeführten Gründen.

   Die Herstellung einer ammoniakfreien, sterilen und injektionsfertigen   Harnstofflö-   sung bedeutet also einen wirklichen Fortschritt bei der Verwendung dieses so brauchbaren Heilmittels
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Stabilisierung von Harnstofflösungen mit oder ohne Zusatz von z. B. Invertose, Glucose, Sorbit und beruht auf der Beobachtung, dass die beim Lagern oder auch beim Erhitzen auftretende Ammoniakbildung ganz oder   grösstenteils   ausbleibt, wenn der zu stabilisierenden Lösung eine zumindest eine freie Aminogruppe tragende Verbindung zugesetzt wird. Für das erfindungs-   gefässe   Verfahren als Zusatz geeignet sind z. B. Aminosäuren, besonders solche mit amphoteren Eigenschaften, wie Glykokoll, Alanin, Serin usw., aber auch Säureamide wie Asparagin, Glutamin oder Nikotinamid.

   Alle diese Stoffe vermögen die NH,-Bildung in Harnstofflösungen wesentlich zu verzögern bzw. zu unterbinden. 



   Als besonders zweckmässig hat sich der Zusatz des billigen und ungiftigen Glykokolls erwiesen.
Beispiel 1 : In einer   30"gen   Harnstofflösung, die 20 h auf   600C   erwärmt wurde, werden in 10 ml 27 mg Ammoniak titriert. Sind gleichzeitig   5%   Glycin anwesend, tritt überhaupt keine NH3-Bildung auf. 



   Beispiel 2 : In einer   zuigen   Harnstofflösung entstehen in Gegenwart von   3'lo   Glykokoll bei   60 WC   nach 70 h 9 mg NH3/10   ml   gegenüber 90 mg   NHa/10 ml   in einer Harnstofflösung ohne Zusatz. 



   In Gegenwart anderer amphoterer Aminosäuren tritt eine ähnliche Hemmung der Ammoniakbildung ein. Sie ist auf gleiche Mengen bezogen etwas geringer als beim Glykokoll, berücksichtigt man jedoch das höhere Molekulargewicht dieser Substanzen, so ist die beobachtete Wirkung annähernd gleich. Nachstehend sind die in je 100 ml 30% iger Harnstofflösung nach 14stündigem Erwärmen auf zirka   800C   gefundenen Mengen Ammoniak ohne und mit Zusatz von je   l%   nachstehender Substanzen angegeben :

   

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<tb> 
<tb> 0 <SEP> Glycin <SEP> Alanin <SEP> Serin <SEP> Biuret <SEP> Asparagin <SEP> 
<tb> 170 <SEP> mg <SEP> 35 <SEP> mg <SEP> 60 <SEP> mg <SEP> 60 <SEP> mg <SEP> 75 <SEP> mg <SEP> 70 <SEP> mg
<tb> 
 
Bei niedrigerer Temperatur liegen die Verhältnisse noch günstiger, da die durch Aminosäuren ver- zögerte Reaktion augenscheinlich einen grösseren Temperaturkoeffizienten besitzt als die Reaktion ohne
Zusatz. So wurden bei 370C nach 10 Wochen in der mit 5% Glykokoll versetzten Lösung 2 mg NH3/100 ml gegenüber 50 mg NH3/100 ml bei der Kontrollösung gefunden. 



   Bei Zimmertemperatur wurden nach 3monatigem Stehen 5 mg   NH3/100   ml und 0 mg   NH,   bei der durch   5%   Glykokoll gebremsten Reaktion gefunden. 



   Wie ersichtlich, ist es also durch den Zusatz der im gegenständlichen Verfahren angegebenen Sub- stanzen möglich, die   NH3-Abspaltung   des Harnstoffes praktisch zu unterbinden bzw. auf eine so geringe
Menge zu reduzieren, dass Harnstofflösungen bei entsprechend kühler Lagerung auch durch Jahre aufbe- wahrt werden können, ohne dass ihre klinische Verwendbarkeit eine Einbusse erleidet. 



   Diese mit Aminosäuren   versetzten Harnstofflosungen   können selbstverständlich auch mit Zuckern, wie
Glucose, Invertose oder Sorbit, versetzt werden. Prinzipiell gilt für solche Lösungen das für reine Harn- stofflösungen Gesagte. 



    PATENTANSPRÜCHE :      j 1.   Verfahren zur Stabilisierung von Harnstofflösungen mit oder ohne Zusatz von z. B. Invertose, Glucose, Sorbit, dadurch gekennzeichnet, dass der zu stabilisierenden Lösung eine zumindest eine freie
Aminogruppe tragende Verbindung zugesetzt wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Zusatz Aminosäuren, z. B. Glykokoll in einer Menge von etwa 30/0 verwendet werden.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Zusatz Nikotinamid in einer Menge von etwa 2% verwendet wird.