CH460746A - Verfahren zur Herstellung von neuen Menadoniumbisulfitderivaten mit Vitamin-K-Aktivität - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Menadoniumbisulfitderivaten mit Vitamin-K-AktivitätInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Menadoniumbisulfitderivaten mit Vitamin-K-Aktivität Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Menadoniumbisulfitderivaten mit Vitamin-K-Aktivität, die eine erhöhte Stabilität gegen Wärme und Feuchtigkeit aufweisen, der Formel EMI1.1 in der X eine schwache organische Base darstellt, die die Gruppe EMI1.2 oder eine damit tautomere Gruppe enthält, worin Rt -OH, -NH, oder -SH bedeutet. Es ist bekannt, wasserlösliche Derivate von Menadonium (2-Methyl-naphthoehinon- 1,4) durch Anlage, rung von Bisulfiten, in besonderem Natriumbisulfit, in wässriger Lösung an Menadonium herzustellen. Diese Derivate zeigen eine starke Vitamin-K-Aktivität wie sich aus ihren antihämorrhagischen Eigenschaften ergibt. Das Menadonium-natlriumbisulfitaddukt ist besonders in der Veterinärpraxis viel angewendet worden; seine Verwendung hat jedoch durch seine beschränkte Stabilität, besonders wenn Feuchtigkeit vorhanden ist, Nachteile. Durch die Forschungen von Baker, Davies, McElroy und Carlson, veröffentlicht in J. Am. Chem. Soc., Band 64, s. 1096 und ff. wurde festgestellt, dass bei der Zersetzung von Menadonium-natriumbisulfit in wässriger Lösung hauptsächlich eine Isomerisierung zu dem inaktiven 2-Methylnaphthohydroehinon-3-natri- umsulfonat stattfindet, wobei die Geschwindigkeit der Isomerisierung mit steigendem pH zunimmt, bis hei einem pH von ungefähr 8,5 eine andere Art der Zersetzung vorherrscht, nämlich die Aufspaltung von einem Molekülmenadonium-natriumbisulfit in ein Molekül Menadonium und ein Molekül Natriumsulfit. Es stimmt, dass früher die Bisulfitaddukte von Menadonium als auch in Lösung stabil beschrieben worden sind. Aber die Forschungen von Baker und anderen haben überzeugend bewiesen, dass diese Feststellung vollkommen ungerechtfertigt ist. Versuche haben gezeigt, dass selbst unter günstigen Umständen, wie bei niedriger Temperatur und niedrigem pH-Wert, eine Lösung von Menadonium-natriumsulfit ihre antihämorrhagische Wirksamkeit durch fortlaufende Isomerisierung verliert. Die früheren Angaben, dass Lösungen von Menadonium-natriumbisulfit ihre ursprüngliche Stärke beibehalten, wenn sie 15 Tage bei 60 in einem Ofen gelagert werden ist in offenkundigem Gegensatz zu den experimentellen Tatsachen, dass unter diesen Bedingungen, selbst bei einem günstigen pH von 4,0, die Abnahme der Stärke pro 24 Stunden ungefähr 16 O/o ist, mit anderen Worten, nach 7 Tagen ist die Wirksamkeit schon 0 geworden. Da die Zersetzung in Gegenwart von Wasser auf alle Bisulfitaddukte von Menadonium zutrifft, ist es wichtig, in die Addukte selbst kein Wasser einzuschliessen und solche Derivate zu finden, welche ohne Kristallwasser hergestellt und gelagert werden können, im Gegensatz zu Menadonium-natriumbisulfit, welches 2-3 Moleküle Kristallwasser besitzt. Da in der Praxis die Menadoniumderivate sehr oft mit grossen Mengen feuchter Materialien gemischt werden, ist es klar, dass in diesem Falle ein Derivat mit herabgesetzter Löslichkeit in Wasser dem sehr leicht löslichen Menadonium-natriumbisulfit vorzuziehen ist. Denn wenn lokal ein Wasserüberschuss vorhanden sein sollte, kann sich ein Teil des Menadonium-natriumbisulfit-adduktes auflösen, und dann ist die Menge des Menadoniumdezivates, die der Zersetzung ausgesetzt ist, umso höher, je konzentrierter seine Lösung wird. Eng mit den obigen Betrachtungen verbunden ist eine dritte Forderung für erhöhte Stabilität, nämlich, dass die gesättigte wässrige Lösung des Menadoniumnatriumbisulfit-adduktes einen niedrigen pH-Wert besitzen muss, vorzugsweise weniger als 4,5. In diesem Fall wird die Geschwindigkeit der Isomerisierung um ein Vielfaches niedriger sein, als bei einem pH-Wert von annähernd 6,5, den das Menadonium-natriumbisulfit hat. Überraschend wurde nun gefunden, dass Verbindungen, die die drei Forderungen der Abwesenheit von Kristallwasser der geringen Löslichkeit in Wasser und der niedrigen pH-Werte in wässriger Lösung erfüllen, auf einfache und wirtschaftliche Weise erhalten werden können, wenn das Natrium im Menadonium-natriumbisulfit durch bestimmte schwach basische organische Gruppen ersetzt wird. Die gewünschten Verbindungen werden in hohen Ausbeuten erhalten, wenn eine konzentrierte wässrige Lösung von Menadonium-natriumbisulfit oder einem anderen leicht löslichen Menadonium-bisulfit-addukt mit einer konzentrierten Lösung eines wasserlöslichen Salzes der organischen Base gemischt wird, wodurch das schwerer lösliche Menadonium-bisulfitsalz der fraglichen Base ausgefällt wird. Man kann die gewünschten Verbindungen auch erhalten, indem Menadonium mit einer wässrigen Lösung des Bisulfitsalzes einer der in Frage kommenden Basen umgesetzt wird; leider ist in diesem Fall das pH der Reaktionsmischung durch den schwach basischen Charakter der organischen Base so hoch, dass die Reaktionsgeschwindigkeit merklich abnimmt; ausserdem wird so eine zunehmende Menge des enthaltenen Menadoniums zu dem entsprechenden Hydrochinonderivat reduziert. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass 2-Methyl-1 ,4-naphthochinon oder eine Lösung eines leicht löslichen Salzes seines Bisulfitderivats mit einer Lösung eines Salzes, das im Falle von 2-Methyl-1,4-naphthochinon ein Bisulfitsalz ist, einer schwachen organischen Base der Formel X umgesetzt wird. Wenn ein Pyriminderivat als hererocyclische Base verwendet wird, sind die Derivate, die durch Alkylund/oder Aminogruppen oder durch eine Amino- und eine Hydroxylgruppe in der 4- und 6-Stellung substituiert sind, besonders geeignet. Wegen dem sauren Charakter des 1,3,5-Triazin- rings sind nur die Trianiino-triazinderivate genügend basisch, um als Komponenten für die gewünschten Verbindungen zu dienen. Von den nicht-cyclischlen schwachen Basen mit der Gruppe EMI2.1 kommt hauptsächlich das N-Carboxamidoguanidin EMI2.2 in Betracht, welches auch Dicyanodiamidin genannt wird. Die Menadonium-bisulfitsalze der oben erwähnten Basen sind kristalline, wenig wasserlösliche Verbindungen, die kein Kristallwasser enthalten. Ihre gesättigte wässrige Lösung zeigt ein pH, welches niedriger als 4,5 ist. Bei einem höheren pH als 8,5 werden sie in das freie Menadonium und das Sulfit der in Frage kommenden Base gespalten, so dass ihr Menadoniumgehalt bestimmt werden kann, wie es für Menadonium-natriumbisulfit in U. S. Pharmacopeia, 15. Ausgabe, S. 394, beschrieben ist. Beispiel 1 Eine Lösung von 5 g Dicyano-diamidiniumsulfat in 100 ml Wasser wird mit einer Lösung von 9,3 g Mena donium-natriumbisullit in 15 ml Wasser gemischt. Es kristallisiert fast sofort das ganze Menadonium-dicya nodiamidinlumbisulfit aus; nachdem man dies eine Weile stehengelassen hat, werden die Kristalle abge- saugt, mit Wasser gewaschen und bei einer Tempteratur von 60 C getrocknet. Die Ausbeute ist 8,5 g an weissen Kristallen, die nur wenig in Wasser löslich sind. Die gesättigte wässrige Lösung zeigt ein pH von wem- ger als 4,5 und der Feuchtigkeitsgehalt ist weniger als 1 O/o. Beispiel 2 Eine lauwarme Lösung von 2,5 g 2,4,6-Triamino- 1,3,5-triazin in 110 ml 0,4 n-Chlorwasserstoffsäure wird mit einer Lösung von 9 g Menadonium-natriumbisulfit in 20 ml Wasser gemischt. Es bildet sich sofort ein dicker Niederschlag, der nachdem er einige Zeit stehengelassen wurde, abgesaugt wird, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 600 C getrocknet wird. Es werden 75 g weisse Kristalle erhalten, die in Wasser fast unlöslich sind. Ihr Feuchtigkeitsgehalt ist weniger als 1 o/o und die gesättigte wässrige Lösung hat ein pH von weniger als 4,5. Beispiel 3 Eine Lösung von 1, 26 g 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin in 15 ml 1,3 n-HC1 wird mit einer Lösung von 3,5 g Menadonium-natriumbisullit in 10 ml 0,5 n HC1 gemischt. Es bildet sich fast sofort ein Niederschlag des Menadonium-2, 4-diamino-6-hydroxy-pyrimi- diniumbisulfits. Das letztere wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 600 C getrocknet. Die Asubeute ist 3,5 g an weissen Kristallen, die nur wenig in Wasser löslich sind. Ihr Feuchtigkeitsgehalt ist weniger als 1 O/o. Beispiel 4 Eine Lösung von 5 g 2-Hydroxy-4,6-dimethyl-pyri- midiniusulfat in 20 ml Wasser wird mit einer lauwarmen Lösung von 9,3 g Menadonium-natriumbisulfit in 25 ml Wasser gemischt. Es wird fast sofort ein weisser Niederschlag gebildet, welcher nach einigem Stehen abgesaugt und dann bei einer Temperatur von 600 C getrocknet wird. Die Ausbeute ist 9,1 g an weissen Kri stauen, die nur wenig in Wasser löslich sind. Ihre gesättigte wässrige Lösung zeigt ein pH von weniger als 4,5, die Kristalle besitzen einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 1 0/o. Beispiel 5 Eine Lösung von 6g 2-Amino-4, 6-dimethyl-pyri- midin in 50 ml 2-n-Chlorwasserstoffsäure wird mit einer Lösung von 15 g Menadonium-natriumbisulfit in 30 ml lauwarmem Wasser gelöst. Es wird fast sofort ein dicker, kristalliner Niederschlag gebildet. Nachdem man diesen Niederschlag einige Zeit stehengelassen hat, wird er abgesaugt, gewaschen und bei einer Temperatur von 60 C getrocknet. Es werden 16,9 g weisse Kristalle erhalten, die nur wenig in Wasser löslich sind. Ihre gesättigte wässrige Lösung zeigt ein pH von weniger als 4,5 und ihr Feuchtigkeitsgehalt ist geringer als 1 O/o. Versuch Eine Menge von 3,0 g 2-Hydroxy-4,6-dimethylpyri- midinium-Menadonium-bisulfit (Herstellung, s. Beispiel 4) wird mit 100 g eines indifferenten amorphen Aluminiumsilikats innig gemischt, wobei das letztere 9,5 O/o Feuchtigkeit enthält, bestimmt durch das Verfahren von Karl Fischer. Eine Probe dieser Mischung wird in einem hermetisch geschlossenen halbgefüllten Behälter 90 Stunden auf eine konstante Temperatur von 500 C erwärmt. Nach dieser Erwärmungsperiode wird der Menadoniumgehalt wieder durch das Verfahren von U. S.-Pharmacopeia, 15. Ausgabe bestimmt und es zeigt sich, dass 84 O/o des ursprünglichen Geh altes an Menadonium noch vorhanden sinF Wenn dieser Versuch unter den gleichen Bedingungen mit reinem Menadonium-natriumbisulfit anstelle von 2-Hydroxy-4,6-dimethyl-pyrimidinium-Menadoniumbisulfit wiederholt wird, dann ist die Menge an Menadonium, die nach dem Erwärmen gefunden wird, nur 11 O/o des ursprünglichen Menadoniumgehaltes.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Menadoniumbisulfitderivaten mit Vitamin-K-Aktivität, die eine erhöhte Stabilität gegen Wärme und Feuchtigkeit aufweisen, der Formel: EMI3.1 in der X eine schwache organische Base darstellt, die die Gruppe C=N-C=N- Ri oder eine damit tautomere Gruppe enthält, worin Rt -OH, -NH2 oder ZH bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Methyl-1,4-naphthochinon oder eine Lösung eines leicht löslichen Salzes seines Bisulfitderivats mit einer Lösung eines Salzes, das im Falle von 2-Methyl 1,4-naphthochinon ein Bisulfitsalz ist, einer schwachen organischen Base der Formel X umgesetzt wird.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Base schwach basische Pyrimidinderivate verwendet werden, die in der 2-Stellung einen der Substituenten OH, NH2 oder SH haben.2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Pyrimidinderivat verwendet wird, welches zusätzlich in den 4- und 6-Stellungen Alkyl und/oder Aminogruppen oder gegebenenfalls eine Amino-und eine Hydroxylgruppe aufweist.3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Pyrimidinderivat verwendet wird, das in der 4- und 6Stellung je eine Methylgruppe aufweist.4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Hydroxy-4, 6-dimethyl-pyrimidin verwendet wird.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als schwache Base Dicyano-diamidin (N-carboxamidoguanidin) der Formel EMI3.2 verwendet wird.6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als schwache Base 2,4,6-Triamino- 1,3,5-triazin verwendet wird.
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