CN107080752A - 减少或防止腹膜透析治疗期间血管钙化的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了减少或防止腹膜透析治疗期间血管钙化的方法和组合物。在具体实施方式中，本公开提供一种方法，所述方法包括在腹膜透析治疗期间向患者施用包含范围在约30μM和约400μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液。根据本公开中要求保护的剂量范围配制透析溶液，允许将治疗量的焦磷酸盐递送至腹膜透析患者。

Description

减少或防止腹膜透析治疗期间血管钙化的方法和组合物
本申请为国际申请PCT/US2011/033571于2012年10月23日进入中国国家阶段、申请号为201180020505.9、发明名称为“减少或防止腹膜透析治疗期间血管钙化的方法和组合物”的分案申请。
技术领域
本公开总体涉及医学治疗。更具体地说，本公开涉及用于与腹膜透析治疗和焦磷酸盐水平不足替代治疗联合减少、防止患者内的血管钙化或降低血管钙化的进展的方法和组合物。
背景技术
由于疾病、损伤或其他原因，人的肾脏系统可能会衰竭。在任何原因的肾衰竭中，都有若干生理紊乱。水、矿物质的平衡和每日代谢负荷的排泄在肾衰竭中不再是可能的。在肾衰竭期间，氮代谢的毒性终产物(例如尿素、肌酸酐、尿酸等)可以蓄积在血液和组织中。
肾衰竭和肾功能降低已经用透析来治疗。透析从身体中去除本应通过功能正常的肾去除的废物、毒素和多余的水。代替肾功能的透析治疗对许多人来说是至关重要的，因为这种治疗是挽救生命的。肾衰的人没有最低限度的肾过滤功能的替代的话，将不能继续存活。
过去的研究已经显示，终末期肾病(“ESRD”)患者缺乏焦磷酸盐。焦磷酸盐可能有助于防止软组织钙化，并且焦磷酸盐缺乏可能是血管钙化和钙化防御中的危险因素。然而，尚未明确证明或积极推行外源递送的焦磷酸盐作为治疗或预防的潜在用途，或者真正证实它在防止体内血管钙化中的作用。
焦磷酸盐的稳定性使得口服递送该分子不是优选的，因为通过这种给药途径的生物利用度低。已经研究过皮下注射焦磷酸盐，但是发生皮肤坏死使得这种给药途径不是优选的。
已经研究过化学上更稳定的焦磷酸盐类似物双膦酸盐用于治疗血管钙化。因为它们的主要消除途径是通过肾脏，并且它们是相当稳定的化合物，因此双膦酸盐可以在肾功能受损或没有肾功能的患者中蓄积到毒性水平。虽然许多这样的类似物目前被用来治疗骨质疏松症，但它们在终末期肾病中的应用是禁忌的，因为患者不能排泄所述药物，并且与焦磷酸盐不同，它们不能被普遍存在的循环焦磷酸盐降解酶例如碱性磷酸酶分解。它们的蓄积被认为导致骨软化，从而降低了它们的适用性。
发明内容
本公开涉及减少、防止患者内的血管钙化或者降低血管钙化进展的方法和组合物。在一般的实施方式中，所述方法包括在腹膜透析治疗期间向患者施用包含范围在约30μM和约400μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液。根据本公开中要求保护的剂量范围配制透析溶液，允许将治疗有效量的焦磷酸盐递送至腹膜透析治疗患者。所述治疗有效量的焦磷酸盐足以被保留在患者身体中，以减少、防止血管钙化或者降低血管钙化的进展，而且对患者没有不良影响。腹膜透析治疗可以是例如自动腹膜透析、持续性不卧床腹膜透析或持续流动腹膜透析。
在所述方法的实施方式中，透析溶液中的焦磷酸盐范围在约30μM和约300μM之间。该透析溶液可以是单个溶液、后续稀释的浓缩液、或多部分透析产品的形式。所述焦磷酸盐可以是焦磷酸、焦磷酸的盐或其组合。在实施方式中，焦磷酸盐是焦磷酸四钠。
在所述方法的实施方式中，透析溶液包含一种或多种透析组分，所述透析组分包括渗透剂、缓冲剂、电解质或其组合。渗透剂可以是葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰基葡萄糖胺或其组合。缓冲剂可以是碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、tris、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体或其组合。
在另一种实施方式中，本公开提供了包含范围在约30μM和约400μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液。在可选的实施方式中，焦磷酸盐的范围在约30μM和约300μM之间。所述透析溶液可以是单个溶液、浓缩液或多部分透析产品的形式。所述焦磷酸盐可以是焦磷酸、焦磷酸的盐或其组合。在实施方式中，焦磷酸盐是焦磷酸四钠。
在所述透析溶液的实施方式中，该溶液还包含一种或多种透析组分例如渗透剂、缓冲剂、电解质或其组合。渗透剂可以是葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰基葡萄糖胺或其组合。缓冲剂可以是碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、tris、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体或其组合。
在所述透析溶液的实施方式中，该透析溶液可以是分开封装的至少两个透析部分的形式，并且所述焦磷酸盐与至少一个透析部分一起存在并与所述透析部分一起灭菌。
在可选的实施方式中，本公开提供了多部分透析产品，其包括具有浓缩焦磷酸盐溶液和/或焦磷酸盐粉末的第一部分、和具有透析溶液的第二部分。第一部分和第二部分合并形成具有范围在约30μM和约400μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的混合溶液。
在另一种实施方式中，本公开提供了包含范围在约30μM和约400μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的溶液。
在又一种实施方式中，本公开提供了减少、防止患者内的血管钙化或降低血管钙化进展的方法。所述方法包括在腹膜透析治疗期间向患者施用在施用之前或在施用期间稀释的浓缩焦磷酸盐溶液和/或焦磷酸盐粉末，以向所述患者提供范围在约30μM和约400μM之间的治疗有效量焦磷酸盐。所述浓缩焦磷酸盐溶液可以在施用之前或在施用期间用独立的透析溶液稀释。
本公开的优点是提供改进的腹膜透析治疗。
本公开的另一个优点是提供包含治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液，用于减少、防止患者内的血管钙化或降低血管钙化的进展。
本公开的又一个优点是提供向患者提供透析的改进方法。
本公开的再一个优点是提供减少、防止患者内的血管钙化或降低血管钙化进展的改进治疗作为腹膜透析治疗的一部分。
本公开的另一个优点是替代焦磷酸盐的“生理正常”水平，所述正常生理水平是由于慢性肾病、肾衰竭和/或透析而丧失的，并且所述正常生理水平不仅是防止或治疗血管钙化所需要的，而且也是防止或治疗当前未下定义但是需要该正常生理水平的其他病症所需要的。
本文中描述了其他特征和优点，并且根据以下详细描述和附图，其他特征和优点将是显而易见的。
附图说明
图1显示了在静脉内施用4ml/kg的2.25mM焦磷酸盐溶液(空心正方形)或腹膜内施用60ml/kg的0.150μM焦磷酸盐溶液(空心圆)之后的血浆焦磷酸盐浓度。
图2以定量方式显示了ApoE KO/CRF模型：用焦磷酸盐添加剂每日“腹膜透析”对钙化(主动脉总钙)发展的影响。
图3A和3B以定量方式显示了ApoE/CRF模型：用焦磷酸盐添加剂每日“腹膜透析”对钙化(主动脉瓣钙化)发展的影响。
图4以定量方式显示了在含焦磷酸盐的溶液中的受试剂量阻止血管钙化发展的能力。
详细描述
本公开涉及减少、防止患者内的血管钙化或者降低血管钙化进展的方法和组合物。例如，配制本公开的实施方式中的透析溶液，以减少、防止患有慢性肾病、肾衰竭和/或经受腹膜透析治疗的患者内由于焦磷酸盐缺乏或不足引起的血管钙化或降低所述血管钙化的进展。在所述透析溶液中提供治疗有效量的焦磷酸盐，使其以有效水平保留在所述患者内并且不会不利地影响患者的健康。
在一般的实施方式中，本公开提供了减少、防止患者内的血管钙化或降低血管钙化进展的方法。所述方法包括在腹膜透析治疗期间向患者施用包含范围在约30μM和约400μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液。所述患者可能患有或易患有血管钙化或患有焦磷酸盐缺乏。根据本公开中要求保护的剂量范围配制透析溶液，允许将治疗量的焦磷酸盐递送至腹膜透析患者。
在另一种实施方式中，本公开提供了包含范围在约30μM和约400μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液。更具体地说，所述焦磷酸盐的量可以是约30μM、35μM、40μM、45μM、50μM、55μM、60μM、65μM、70μM、75μM、80μM、85μM、90μM、95μM、100μM、110μM、120μM、130μM、140μM、150μM、160μM、170μM、180μM、190μM、200μM、225μM、250μM、275μM、300μM、325μM、350μM、375μM、400μM等。应该理解，在此叙述的焦磷酸盐的任何两个量都可以进一步表示焦磷酸盐的治疗优选范围中的端点。例如，40μM和150μM的量可以表示焦磷酸盐的单个量以及焦磷酸盐在透析溶液中约40μM和约150μM之间的优选范围。
设计药代动力学实验以研究这样的可能性，即，当通过腹膜透析溶液递送时，外源焦磷酸盐可以缓慢进入循环而不是在腹膜中迅速降解并为连续施用提供每日评价血浆和软组织水平的潜力。关于通过腹膜内或静脉内途径施用的研究显示，静脉内递送的剂量在循环血浆中可用的是它的几乎全部量；然而，它迅速消失，半衰期为5-10分钟。相反，作为腹膜透析溶液通过腹膜内途径施用的相同的总量，更缓慢地出现在血浆中，峰值水平较低，生物利用度约40％，并表现出超过两个小时的血浆半衰期。采用腹膜内施用，可测到的焦磷酸盐水平持续超过几个小时。这提示了用本文中描述的方法或制剂，通过腹膜内途径进行优异递送来替代和维持焦磷酸盐的可能性。
出人意料地发现，本文中描述的焦磷酸盐治疗有效范围的低端比技术人员根据以前的文献所了解到的低端高。本公开的实施方式中的焦磷酸盐治疗范围的下限源自于从一系列研究收集的数据的组合。例如，利用专一表现出与慢性肾病和终末期肾病在透析中发展的疾病相似的疾病的动物模型，发现含有150μM焦磷酸盐的溶液产生了血管钙化的完全阻止。当焦磷酸盐浓度降低到30μM焦磷酸盐时，观察到有效性的减退，表明30μM焦磷酸盐产生一定的治疗效应。本发明人得出结论，因为30μM和更高的焦磷酸盐浓度是治疗有效的，而低于30μM的浓度将可能不再有效，所以焦磷酸盐治疗范围的下限是约30μM焦磷酸盐。
还意外发现，焦磷酸盐的治疗有效和安全范围的上端比技术人员根据以前的文献所了解到的要低得多。这是从动物功效和剂量发现研究的组合以及动物毒性研究中确定的。确定了适合施用的最大耐受剂量。在高于约400μM焦磷酸盐的剂量下，患者可能由于毒理效应而出现健康不良。慢性毒性研究显示，虽然直至焦磷酸盐给药到较高的毫摩尔浓度都没有发生全身毒性(如文献中报告)，但在剂量发现中，在600μM和更高的焦磷酸盐下观察到局部效应，而且未观察到效应的水平(“NOEL”)是300μM焦磷酸盐。根据在300μM焦磷酸盐下不存在观察到的毒性效应并且在600μM焦磷酸盐下存在观察到的毒性效应，本发明人得出结论，治疗范围的上限是约400μM焦磷酸盐。
在可选的实施方式中，本公开的方法和透析溶液可用于代替患者因慢性肾病、肾衰竭和/或透析而丧失的焦磷酸盐的“生理正常”水平。生理正常水平的焦磷酸盐不仅是防止或治疗血管钙化所需要的，而且是防止或治疗当前未定义但是需要该正常生理水平的其他病症所需要的。
本公开的任何实施方式中的透析溶液可以利用任何适合的消毒技术例如高压蒸汽灭菌器、蒸汽、高压、紫外线、过滤或其组合来灭菌。所述透析溶液也可以在一种或多种透析组分与一种或多种焦磷酸盐合并之前、期间或之后进行灭菌。
所述焦磷酸盐可以是例如焦磷酸、焦磷酸的盐或其组合。焦磷酸的盐包括焦磷酸钠、焦磷酸钾、焦磷酸钙、焦磷酸镁等等。在实施方式中，焦磷酸盐是焦磷酸四钠。
在另一种实施方式中，本公开提供了包含治疗有效量焦磷酸盐和一种或多种透析组分例如渗透剂、缓冲剂和电解质的透析溶液。所述透析溶液可以优选含有其量能保持该溶液的渗透压大于生理渗透压(例如，大于约285mOsmol/kg)的透析组分。
渗透剂可以是葡萄糖、葡萄糖聚合物(例如麦芽糖糊精，艾考糊精)、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇(例如木糖醇)、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰基葡萄糖胺或其组合。缓冲剂可以包括碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、tris(即三羟甲基氨基甲烷)、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体或其组合。电解质可以包括适用于透析治疗的钠、钾、镁、钙、氯化物等。
碳酸氢盐缓冲剂可以是一种碱性溶液，致使所述碳酸氢盐无需使用气体阻隔性外袋(gas barrier overpouch)等就能保持稳定。碳酸氢盐溶液部分的pH可以用任何适合类型的成分例如氢氧化钠等来调整。本公开的碳酸氢盐溶液的说明性实例可见于2001年10月30日授权的美国专利No.6,309,673，题为“用于腹膜透析或持续性肾脏替代治疗中的代替物的两部分的碳酸氢盐基溶液(BICARBONATE-BASED SOLUTION IN TWO PARTS FORPERITONEAL DIALYSIS OR SUBSTITUTION IN CONTINUOUS RENAL REPLACEMENTTHERAPY)”，所述专利的公开内容在此通过参考并入。
可以利用多种不同的和适合的酸性和/或碱性剂来调节渗透剂、缓冲剂和/或电解质溶液或浓缩液的pH。酸可以包括一种或多种生理可接受的酸，例如乳酸、丙酮酸、乙酸、柠檬酸、盐酸等。所述酸可以在pH范围为约5或更低、约4或更低、约3或更低、约2或更低、约1或更低和任何其他适合的酸性pH的单独的溶液中。根据实施方式，在酸溶液中单独或与另一种适合的酸例如适合的无机酸包括盐酸、另一种适合的有机酸(例如乳酸/乳酸盐，丙酮酸/丙酮酸盐，乙酸/乙酸盐，柠檬酸/柠檬酸盐)等组合使用有机酸例如乳酸，可以使所述溶液更加生理可耐受。
在可选的实施方式中，所述透析溶液/浓缩液可以是单个腹膜透析溶液或包括两个或更多个透析部分(例如当混合时构成最终透析溶液的单独的溶液/浓缩液)的多部分透析产品的形式，其中每个透析部分包含一种或多种透析组分。焦磷酸盐的量可以被添加到所述单个腹膜透析溶液或多部分透析产品的一个或多个透析部分中，并与所述透析部分一起灭菌。所述两个或更多个透析部分可以在例如分开的容器或多腔室的容器中分别储存和灭菌。当混合时，由此产生的透析溶液具有治疗有效量的焦磷酸盐。
在可选的实施方式中，本公开提供了多部分透析产品，所述多部分透析产品包括具有浓缩焦磷酸盐溶液或焦磷酸盐粉末中至少一种的第一部分、和具有腹膜透析溶液的第二部分。在实施方式中，所述多部分透析产品是具有两个分开的部分的单个容器，破坏所述多部分透析产品的两部分之间的阻挡层或可剥离密封件，可以使最终的混合溶液具有范围在约30μM和约400μM之间的治疗有效量焦磷酸盐。所述透析溶液可以包含一种或多种透析组分，例如渗透剂、缓冲剂、电解质或其组合。
在另一种实施方式中，所述具有浓缩焦磷酸盐溶液或焦磷酸盐粉末的第一部分可以被保存在与具有腹膜透析溶液的第二部分分开的单独容器或套筒中(例如被储存在第二容器中)，以待后续在透析治疗时利用任何适合的混合技术例如自动腹膜透析循环仪与腹膜透析溶液混合。在这种情况下，第一部分与第二部分合并能够形成包含范围在约30μM和约400μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的混合溶液，所述溶液可以施用于患者。
应该理解，可以用任何适合的方式封装或包含所述多部分透析溶液的各个透析部分，使得可以有效地制备和施用透析溶液。多种容器可用于封装两个或更多个透析部分，例如通过适合的流体连通机构连接的分开的容器(例如小瓶和袋子)。透析溶液的两个或更多个分开的部分可以在所述容器中分别灭菌和储存。在实施方式中，焦磷酸盐可以被添加到至少一个透析部分中并与该透析部分一起灭菌。不含焦磷酸盐的透析部分也可以灭菌。
在实施方式中，所述透析部分可以被分别储存在例如同一容器(例如多腔室或双腔室的袋子)的分开的室或腔室中并在透析治疗之前或期间合并。启用所述腔室之间的阻挡层例如剥离密封件或易碎件，可允许混合两个腔室的内容物。所述容器可以用不透气的外容器覆盖。或者，灭菌的透析部分可以分开储存，并在任何时候合并，以形成如前面论述的完整的即用型透析溶液。
如前面所论述，能够在透析溶液中起到渗透剂作用的适合的化合物家族是葡萄糖聚合物或其衍生物的家族，例如艾考糊精、麦芽糊精、羟乙基淀粉等。虽然这些化合物适合用作渗透剂，但它们可能对低和高pH敏感，尤其是在灭菌和长时间储存期间。葡萄糖聚合物例如艾考糊精可被用于与葡萄糖一起添加到腹膜透析溶液中或代替所述葡萄糖。通常，艾考糊精是由玉米淀粉水解得来的葡萄糖聚合物。它的分子量为12-20,000道尔顿。艾考糊精中的大部分葡萄糖分子是以α(1-4)糖苷键线性连接的(>90％)，而小部分(<10％)是通过α(1-6)键连接的。
本公开的灭菌透析溶液可用于多种适合的腹膜透析治疗中。例如，可以在腹膜透析治疗例如自动腹膜透析、持续性不卧床腹膜透析、持续流动腹膜透析等期间使用所述透析溶液。
应该理解，除了上面描述的那些组分之外，本公开的透析溶液还可以包含用于透析治疗的任何其他适合的组分/成分。在实施方式中，单个(例如混合的)透析溶液可以具有宽范围的pH，优选在约4到约9之间。在另一种实施方式中，(混合的)透析溶液可以具有宽范围的pH，优选在约5到约8之间。
在又一种实施方式中，本公开提供了减少、防止患者内的血管钙化或降低血管钙化进展的方法。所述方法包括在腹膜透析治疗期间向患者施用在施用之前或在施用期间稀释的浓缩焦磷酸盐溶液或焦磷酸盐粉末中的至少一种，以向患者提供范围在约30μM和约400μM之间的治疗有效量的焦磷酸盐。所述浓缩焦磷酸盐溶液可以在施用之前或在施用期间用独立的透析溶液稀释。所述浓缩焦磷酸盐溶液可以使用适合的透析机自动或手动地用透析溶液稀释。
本公开的透析溶液可以通过任何适合的方法制备。在实施方式中，所述方法包括提供两个或更多个溶液部分，其中至少一个部分包含一种或多种透析组分例如渗透剂、缓冲剂或电解质，另一个部分包含浓缩焦磷酸盐溶液或焦磷酸盐粉末中的至少一种。或者，在如以上讨论的治疗有效范围中的焦磷酸盐可以被添加到多部分透析产品的一个或多个分开的透析部分中并与所述透析部分一起灭菌。透析部分后续混合形成最终的透析溶液。
所述灭菌可以通过例如高压蒸汽灭菌器、蒸汽、高压、紫外线、过滤或其组合而执行。所述灭菌可以在不造成所述透析溶液中的焦磷酸盐明显破坏的温度和pH下执行。例如，可以使用适合的缓冲剂将pH保持在使焦磷酸盐降解最小化的水平上。在可选的实施方式中，所述方法包括制备包含渗透剂、电解质和缓冲剂中的一种或多种以及治疗有效量的焦磷酸盐的单个透析溶液，并将所述透析溶液灭菌。
具体实施方式
作为实例而不是限制，以下实施例说明本公开的各种实施方式，并进一步说明用包含焦磷酸盐的透析溶液实施的实验性测试。
实施例1
药代动力学/生物利用度研究
54只各约250g的雄性Sprague Dawley大鼠随机分为两组，静脉内(“IV”)施用和腹膜内(“IP”)施用。两组都接受2.0mg/kg的焦磷酸盐(“PPi”)剂量。作为单剂推注，经尾静脉输注对组1施用包含PPi 2.25mM和P-32标记的PPi(50μCi，比活度84.5Ci/mmol)的pH调整的(7.4)、剂量为4mL/kg的盐水溶液，然后施用0.2mL盐水冲洗。经单剂腹膜内注射对组2施用PPi和P-32标记的PPi(50μCi，比活度84.5Ci/mmol)在40透析溶液中的0.15mM溶液，剂量为60mL/kg。在直至给药后8小时的不同时间点收集血液(IV)以及血液(IP)和腹膜液(IP)。
通过两种方法分析血浆和腹膜液：液体闪烁方法用于分析总放射量，具有放射性检测的HPLC方法用于将焦磷酸盐与磷酸盐及其他含磷酸盐的化合物分开。
利用非房室模型从血浆和腹膜液浓度获得药代动力学参数。参数包括确定最高浓度(“Cmax”)、达到Cmax的时间(“Tmax”)、血浆半衰期(“t1/2”)和从0到最后可测量时间点的浓度时间曲线下面积(AUC0-t)。利用F％＝(AUCIP/剂量IP)/(AUCIV/剂量IV)X 100计算IP剂量在血浆中的生物利用度(“F”)。药代动力学数据显示在表1-2中。
表1：从静脉内或腹膜内施用后焦磷酸盐的平均血浆浓度确定的药代动力学参数
参数 静脉内 腹膜内
剂量(μg/kg) 2035.15 2002.10
Cmax(μg/mL) 7.50 0.248
Tmax(hr) 0.05 0.44
t1/2(hr) 0.12 2.19
AUC0-t(hr*μg/mL) 1.40 0.529
F％ NA 38.34％
表2：利用放射性标记的焦磷酸盐测量的静脉内和腹膜内施用焦磷酸盐的药代动力学。
表1-2和图1中的数据提供了腹膜内递送焦磷酸盐导致与静脉内递送焦磷酸盐获得的结果相比焦磷酸盐的递送延长的证据。通过IP递送获得的血浆PPi半衰期较长(2.19小时)，而与此相反，由IV递送得到的血浆PPi半衰期较短(0.12小时)，证明了递送延长。由AUC0-t(hr*μg/mL)得出的焦磷酸盐总递送剂量在腹膜内施用中比静脉内施用中低。同样，腹膜内递送的焦磷酸盐的生物利用度小于100％，在此观察到是38％。通过腹膜内施用递送的焦磷酸盐的生物利用度构成了新的发现。在这些研究中收集的药代动力学数据，特别是焦磷酸盐生物利用度，证明了人们如何能够成功地将药物给药和这种给药的局限性。
实施例2
建立血管钙化作为透析人群中的人类疾病模型
将纯合的载脂蛋白E敲除(apoE-/-)小鼠装在没有病原体、温度受控(25℃)并具有严格的12-小时明/暗周期的房间中的聚碳酸酯笼中，并自由摄取实验室饲料和水。全部程序都依照国立卫生研究院(National Institutes of Health，“NIH”)的实验动物护理和使用准则(NIH出版号85-23)。
在8-周龄雌性apoE-/-小鼠中建立慢性肾衰竭(“CRF”)，然后将它们随机分配到如下的4个组中：
1)非CRF-EKO(ApoE敲除)动物(对照组，6只小鼠)；
2)只用没有PPi的透析溶液处理的CRF/EKO动物(CRF安慰剂组，8只小鼠)；
3)用在透析溶液中的低剂量PPi(30μM，约0.21mg PPi/kg体重/天)处理的CRF/EKO动物(CRF PPi低剂量组，8只小鼠)；和
4)用在透析溶液中的高剂量PPi(150μM，约1.10mg PPi/kg体重/天)处理的CRF/EKO动物(CRF PPi高剂量组，8只小鼠)。
使用2-步骤程序在10周龄小鼠中建立CRF。简单说，在8周龄时，通过2cm肋腹切口向右肾施加皮质电烙术，并在2周后通过类似的切口执行对侧全肾切除术。其他小鼠经历对两肾采取被膜剥脱术的假手术的2-步骤程序，两次手术之间距离14-天。在肾切除术后2周抽取血样，并在此时植入腹膜内导管。
尿素水平>20mM(证实肾脏损伤[正常小鼠血清尿素≤12mM])的CRF组动物随后被随机分到3个CRF亚组中：两个CRF亚组用2种不同剂量的PPi处理(1次腹膜内注射/天，为期6天)，并且一个CRF亚组只接受透析溶液，为期8周。然后，在研究结束时，将带有主动脉根的心脏与升主动脉分开。主动脉根组织的低温切片用于定量血管钙化并用于评估在所述根部位的动脉粥样硬化病变。将主动脉的胸段储存在-80℃下，并用于定量钙含量。
具有高LDL的小鼠将产生动脉粥样硬化。具有额外的部分肾切除术的那些小鼠将发生肾损伤并预计产生心脏和主动脉的明显血管钙化，因此模拟了在许多透析患者中见到的疾病。所有组都以模拟腹膜透析治疗的方式用腹膜透析溶液进行处理，所述腹膜透析溶液或者不含PPi(假手术和CRF安慰剂对照组)或包含两种不同剂量的PPi(如上所述)。
为了确定每日经腹膜递送PPi处理对血管钙化(“VC”)的作用，首先测量总主动脉钙含量。图2显示了与假手术组相比，CRF的建立引起了主动脉钙化含量的显著的平均升高值(约65％)。以前的研究显示，Apo-E KO小鼠具有比非KO背景种系稍高的水平(即，当两者都不是CRF时)。用最高剂量(150μM)PPi处理，完全阻止了CRF对主动脉钙升高的效应，产生稍低于假手术组的平均值。观察到了剂量效应，因为较低剂量的PPi(30μM)产生没有统计学显著性的中等降低(图2)。
接着，采用一种方法，由此用形态学图象处理算法从利用von Kossa硝酸银程序染色的主动脉切片上半自动测量钙化(图3A和3B)。这些是在彩色图像上在低放大倍率下获得的。所述方法分为两个顺次阶段：1)分割，以分离钙化结构并划分在该组织内的动脉粥样硬化病变区域；和2)定量。利用粒度曲线测量在病变内部和外部的钙化结构，所述粒度曲线允许计算尺寸的统计参数。
通过利用这种方法，确定主动脉根处的钙化定量并显示在图3A和3B中。观察到，在假手术(非CRF)组的动脉粥样硬化病变内部测量到的主动脉根钙化面积在有CRF的动物中大幅增加(约5-倍)(图3A)。在用PPi处理后，产生这种钙化的强烈的剂量依赖性阻止。包含高剂量PPi的溶液完全防止由CRF引起的升高，而低剂量的溶液抑制了约50％的病变内部的钙化。检查被假定为主要是中层钙化的病变外部的钙化，病变外部的钙化在CRF组中大幅升高并被两个剂量的PPi完全阻止。在两个处理组中，平均钙化水平呈现出降低至低于假手术安慰剂组的水平。与假手术安慰剂的差异没有统计学显著性(图3B)。
典型的染色摄影以定性形式显示在图4中。这再次证明了所述处理不仅有阻止钙化的能力，而且较高的150μM剂量完全阻止了钙化，而较低的30μM浓度产生降低的阻止效应但产生明显的钙化减少。
APOe-KO/CRF小鼠的血管钙化模型中的数据证明，当在腹膜透析溶液中每日施用时，150μM的浓度足以阻止所有血管钙化的形成。该效应在30μM的浓度下降低，但仍然是显著的。因此，这个功效研究的数据显示，治疗范围的下限为约30μM焦磷酸盐，因为30μM和更高浓度的焦磷酸盐提供疗效，而低于30μM浓度的焦磷酸盐将可能不再有效。
实施例3
按照表3中的研究设计进行最大耐受剂量研究。施用的溶液由右旋糖浓缩液或改性右旋糖浓缩液和缓冲剂浓缩液或改性缓冲剂浓缩液以3:1比率(右旋糖:缓冲剂)混合而组成。所述浓缩液的组成显示在表4–7中。PPi被包含在表5和7所示的缓冲剂或改性缓冲剂溶液中。作为推注，通过蝴蝶针将每种试验品或对照品向五只不同的雌性大鼠中的每一只以40mL/kg的体积每日腹膜内施用一次，连续施用7天。在最后一剂后一天时执行尸检。
对所有大鼠的隔膜组织样品进行修整、处理、包埋在石蜡中、并切片。制备苏木精和伊红染色的玻片并通过光学显微镜进行检查。根据变化的相对严重程度对显微镜观察结果进行主观分级：1级＝极轻微，2级＝轻度，3级＝中度，4等＝显著。在给予≥600μM焦磷酸盐制剂的大鼠中，隔膜切片中与处理相关的组织病理改变仅限于腹膜表面的慢性炎症。
表8总结了大鼠腹膜内施用七天焦磷酸二钠之后的临床观察结果。在给予600μM浓度的大鼠中，隔膜的炎症等级为轻度(2级)，并且特征在于浆膜下区域富含成纤维细胞并且切片厚度的约5-25％包含中等数量的单核炎性细胞。在900μM浓度下，5只大鼠中1只大鼠是轻度反应，4只是中度反应，并且反应涉及高达切片厚度的50％。所述反应包括少数嗜酸性粒细胞和肥大细胞，然而在别的方面却与600μM时的反应在性质上相似。对照和处理大鼠隔膜中的其余组织病理观察结果被认为是非特异性的炎性或退行性改变，与施用对照品或试验品无关。
表3
表4：右旋糖浓缩液
n/a：不适用
表5：缓冲剂浓缩液
n/a：不适用
表6：改性右旋糖浓缩液
n/a：不适用
*在需要的情况下用额外的HCl调节pH
表7：改性缓冲剂浓缩液
n/a：不适用
*在需要的情况下用额外的HCl调节pH
表8：大鼠腹膜内施用七天焦磷酸二钠之后的临床观察结果
结论
大鼠连续7天腹膜内施用包含浓度为150、300、600或900μM焦磷酸二钠的腹膜透析溶液40mL/kg/天，在≥600μM焦磷酸盐的浓度下产生膈膜的腹膜表面的慢性炎症。在该研究条件下，连续7天腹膜内施用包含焦磷酸二钠的腹膜透析溶液，未观察到效应的水平在40mL/kg/day下是300μM。
其他人对全身毒性的在先研究指出，直至毫摩尔范围的剂量都是安全的。以前的研究以IV给药证实了这一点，但是当通过腹膜透析给药时，意外发现当长期输注时，低得多的剂量(600μM)就能引起腹膜内刺激与炎症，表明在600μM浓度下有其他的限制。根据在300μM焦磷酸盐时不存在观察到的毒性效应并且在600μM焦磷酸盐时存在观察到的毒性效应，本发明人得出结论，治疗范围的上限是约400μM焦磷酸盐。
应该理解，对本文中描述的目前优选的实施方式的各种改变和修改，对本领域技术人员来说将是显而易见的。在不背离本发明主题内容的精神和范围并且不减少它的预期优点的情况下就能作出这样的改变和修改。因此，意欲由权利要求涵盖这样的改变和修改。

Claims (24)

1.包含范围在30μM和75μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液在制备用于减少、防止患者的血管钙化进展的药物中的应用，包括：
在腹膜透析治疗期间向患者施用包含范围在30μM和75μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液。
2.权利要求1的应用，其中透析溶液包括浓缩液。
3.权利要求1的应用，其中焦磷酸盐选自焦磷酸、焦磷酸的盐及其组合。
4.权利要求1的应用，其中焦磷酸盐是焦磷酸四钠。
5.权利要求1的应用，其中透析溶液包含选自渗透剂、缓冲剂、电解质及其组合的透析组分。
6.权利要求5的应用，其中渗透剂选自葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰基葡萄糖胺及其组合。
7.权利要求5的应用，其中缓冲剂选自碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、tris、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体及其组合。
8.权利要求1的应用，其中腹膜透析治疗选自自动腹膜透析、持续性不卧床腹膜透析和持续流动腹膜透析。
9.透析溶液，其包含范围在30μM和75μM之间的治疗有效量的焦磷酸盐。
10.权利要求9的透析溶液，其中透析溶液包括浓缩液。
11.权利要求9的透析溶液，其中焦磷酸盐选自焦磷酸、焦磷酸的盐及其组合。
12.权利要求9的透析溶液，其中焦磷酸盐是焦磷酸四钠。
13.权利要求9的透析溶液，其包含选自渗透剂、缓冲剂、电解质及其组合的透析组分。
14.权利要求13的透析溶液，其中渗透剂选自葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰基葡萄糖胺及其组合。
15.权利要求13的透析溶液，其中缓冲剂选自碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、tris、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体及其组合。
16.权利要求9的透析溶液，其包含分开封装的至少两个透析部分，并且焦磷酸盐与至少一个透析部分一起存在并与所述透析部分一起灭菌。
17.多部分透析产品，其包括：
包含浓缩焦磷酸盐溶液或焦磷酸盐粉末中至少一种的第一部分；和
包含透析溶液的第二部分，第一部分与第二部分合并形成包含范围在30μM和75μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的混合溶液。
18.权利要求17的多部分透析产品，其中透析溶液包含选自渗透剂、缓冲剂、电解质及其组合的透析组分。
19.权利要求18的多部分透析产品，其中渗透剂选自葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰基葡萄糖胺及其组合。
20.权利要求18的多部分透析产品，其中缓冲剂选自碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、tris、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体及其组合。
21.溶液，其包含范围在30μM和75μM之间的治疗有效量的焦磷酸盐。
22.多部分透析产品，其包括：
包含浓缩焦磷酸盐溶液或焦磷酸盐粉末中至少一种的第一部分；和
包含透析溶液的第二部分，其中第一部分储存在与第二部分分开的容器中，第一部分与第二部分合并能够形成包含范围在30μM和75μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的混合溶液。
23.范围在30μM和75μM之间的治疗有效量的焦磷酸盐在制备用于减少、防止患者的血管钙化进展的药物中的应用，包括：
在腹膜透析治疗期间向患者施用在施用之前或在施用期间稀释的浓缩焦磷酸盐溶液或焦磷酸盐粉末中的至少一种，以向患者提供范围在30μM和75μM之间的治疗有效量的焦磷酸盐。
24.权利要求23的应用，其中浓缩焦磷酸盐溶液在施用之前或在施用期间用独立的透析溶液稀释。
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