BRPI1100863A2

BRPI1100863A2 - composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI1100863A2
Application number: BRPI1100863-6A
Authority: BR
Inventors: Lucio Nu Ez; Jose Iturraspe; Nora Moyano; Jose Castillo
Original assignee: Eriochem Sa
Priority date: 2010-03-05
Filing date: 2011-03-09
Publication date: 2012-10-16
Also published as: WO2011107646A1; AR075721A1; US20130040915A1

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA. Descreve-se uma composição farmacêutica injetável contida em um recipiente, para ser injetada em um ser humano, compreendendo uma solução de ácido zoledrónico ou seus sais, um solvente e um regulador de pH.

Description

Composição farmacêutica.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção está relacionada a drogas injetáveis que contêm bisfosfonatos para o tratamento de reabsorção óssea normal e patológica, em particular para o tratamento de certos tipos de câncer. De especial interesse são as composições para injeção subcutânea de ácido zoledrônico. ESTADO DA TÉCNICA

Os bisfofonatos tornaram-se uma importante terapia no tratamento de pacientes com câncer (D. Bloomfield, J. Clin. Oncol., 1998; 16:1218-25, Should bisphosphonates be part of the standard therapy of patients with multiple myeloma or bone metastases from other cancers? An evidence-based review. - Os bisfosfonatos devem ser parte da terapia padrão de pacientes com mieloma múltiplo ou metástases ósseas de outros cânceres? Uma revisão baseada em evidências.), entre os quais podemos citar o clodronato, ibandronato, tiludronato, etidronato, alendronato, risedronato e zoledronato. Apesar de sua ação biológica ser complexa e não totalmente compreendida, eles têm se mostrado potentes inibidores da reabsorção óssea normal e patológica (H. Fleisch, 3a ed., New York, The Parthenon Publishing Group, 1997, Bisphosphonates in Bone Disease - Os bisfosfonatos nas doenças ósseas), particularmente para controlar os danos causados pelo tumor na reabsorção óssea causada por osteoclastos (J. Body et ai., J. Clin. Oncoi 1998; 16:3890-9, Currenfuse of bisphosphonates in oncology - International Bone and Câncer Study Group - Uso atual dos bisfosfonatos na oncologia - Grupo de Estudo Internacional do Câncer e dos Ossos), tornando-se o tratamento preferido da hipercalcemia induzida por tumor (O. Purohit, et al., Br. J. Câncer 1995, 72:1289-1293, A randomised double-blind comparison of intravenous pamidronate and clodronate in the hypercalcaemia of malignancy - Uma comparação aleatória duplamente cega de pamidronato e clodronato intravenosos na hipercalcemia de malignidades), com indicações clínicas adicionais para o tratamento de metástase óssea aguda cuja dor não responde aos opióides, para prevenção de eventos ósseos mórbidos e na prevenção da osteoporose induzida por esteróides.

As vias de administração de bisfosfonatos para o tratamento da hipercalcemia induzida por tumor e dor óssea aguda em doentes terminais que são usados atualmente têm desvantagens significativas. A administração intravenosa convencional é um problema real para os pacientes ambulatoriais e não hospitalizados, pela necessidade de canalização e conseqüente internação. Além disso, a biodisponibilidade oral de bisfosfonatos é muito baixa e errática (menos de 1%), e os efeitos colaterais gastrointestinais da sua administração oral, tais como esofagite e úlceras esofágicas, podem impedir o bom desempenho dos regimes de administração oral, que seriam a escolha preferencialmente natural (P. Major et al., Câncer, 2000, 88:6- .14, Oral bisphosphonates: A review of clinicai use in patients with bone metastases - Bisfosfonatos orais: Uma revisão do uso clínico em pacientes com metástase óssea). Em pacientes com náuseas, a via oral não é adequada.

A administração subcutânea de bolus de sais de bisfosfonatos em doses clinicamente ativas é problemática, porque eles causam dor, inflamações e necrose no local da injeção, o que não ocorre com a administração intravenosa, tal como mencionado na patente US 4.446.052A, col. 1, parágrafo 25. Esta patente aborda a questão de um sal de bisfosfonato que não é ácido zoledrônico, formulando uma injeção subcutânea em forma de gel. A administração por infusão subcutânea do clodronato, um bisfosfonato conhecido, provou ser bem tolerada e eficaz no controle da hipercalcemia induzida por tumor, e por causa de sua nova administração por infusão subcutânea, tem permitido solucionar os inconvenientes acima mencionados (C. Roemer-Bécuwe et al., J. Pain Symtom Manage, 2003; 26:843-8, Safety of subcutaneous clodronate and efficacy in hypercalcemia of malignancy: a novel route of administration - Segurança do clodronato subcutâneo e eficácia em hipercalcemia de malignidades: uma nova via de administração). Roemer-Bécuwe administrou 1500 mg de clodronato dissolvido entre 50 e 1000 ml de dextrose a 5% ou solução salina normal, em um tempo de infusão de 2 a 24 horas, com uma agulha de 23G χ 3/4, através de pressão gravitacional (sem bomba de infusão), em pacientes com dor óssea ou osteoporose. Neste trabalho científico original, apesar de não estar em total consenso com o tempo, volume e local de administração da infusão subcutânea, a terapia se mostrou eficaz na redução do nível de cálcio dos 149 pacientes tratados com 254 infusões subcutâneas.

O ácido zoledrônico é um dos bisfosfonatos atualmente escolhidos, devido a sua segurança e ação terapêutica (J. Green, et al., Drug Development Research, 2002, 55:210-224, Pharmacologic profile of zoledronic acid, a highly potent inhibitor of bone resorption - Perfil farmacológico do ácido zoledrônico, um inibidor muito potente da reabsorção óssea).

O ácido zoledrônico na formulação de Zometa® de 4 mg/5 ml em uma solução aquosa de pH 6,5 possui 24 mg de citrato de sódio USP como agente tamponante e 220 mg de manitol USP como excipiente neutro, adequado para completar sua isotonicidade. Esta é uma formulação projetada para administração por infusão intravenosa, e deve ser aplicada diluída em dextrose ou solução salina normal, de modo que a administração via gotejamento por gravidade pode ser concluída pelo menos em 15 minutos. No caso de Aclasta®, que possui 5 mg diluídos em 100 ml de uma solução para infusão intravenosa, pronta para ser usada, sua formulação e tempo de infusão recomendados são semelhantes aos do Zometa® com diluição equivalente.

Zometa® informa, em seu prospecto, que tem sido utilizado por via subcutânea em ratos fêmea, ratos fêmea prenhes e coelhos fêmea prenhes, sem especificar a formulação utilizada. O volume da formulação de Zometa em 5 ml, a elevada concentração de citrato (4,8 mg/ml) e um pH de 6,5 são fatores que desencorajariam o uso desta formulação por via subcutânea em bolus em seres humanos, considerando a perspectiva farmacotécnica.

A presença de citrato de sódio em altas concentrações, da ordem de 4,8 mg/ml, conforme apresentado na formulação de Zometa®, causa mais dor após a injeção subcutânea do que uma solução contendo histidina (T. Laursen et al., Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 2006, 98:218-21, Pain perception after subcutaneous injections of media containing different buffers - Percepção da dor após injeções subcutâneas de meios contendo diferentes tamponantes). Apesar do citrato ser utilizado em formulações subcutâneas, as concentrações usuais são muito menores do que aquelas presentes na formulação de Zometa®.

As formulações de Zometa® e Aclasta® são esterilizadas em sua forma final em autoclave, para conferir maior segurança microbiológica do que a fabricação somente asséptica, já que o zoledronato é quimicamente muito estável nestas condições de esterilização por autoclave. O ácido zoledrônico com pH 6,5, quando em solução aquosa e condições de temperatura e pressão típicas de esterilização (faixa de temperatura 121 a 135° C, faixa de pressão de 2 a 3 atm, e faixa de tempo de esterilização de 20 a 45 min), mostrou-se incompatível com o borosilicato de tipo I, porque ele reage com metais alcalino-terrosos divalentes, tais como cálcio, magnésio, bário e ferro, e trivalentes, como alumínio e ferro, que formam a composição natural do vidro tipo I, formando assim, com a água, sais muito insolúveis com o ácido zoledrônico, obscurecendo a superfície interna do vidro em contato com a solução aquosa ativa durante a esterilização, indicando que este tipo de vidro é inadequado.

.O pedido de patente WO 2005.025.551, de Novartis, reivindica a solução do problema de incompatibilidade dos bisfosfonatos com o vidro, usando frascos de material plástico. Estes frascos são lavados e esterilizados em autoclave, antes do seu uso. Os frascos plásticos para injetáveis esterilizados em autoclave têm dois problemas específicos: em primeiro lugar, eles têm um alto nível de extraíveis orgânicos permitidos, e em segundo lugar, a deformação do plástico na temperatura de esterilização do produto em autoclave, devido à presença de ar dentro do frasco, apresentando uma alta pressão interna em relação ao exterior (nas soluções aquosas sem solventes orgânicos, isto ocorre pela expansão térmica do ar contido no frasco), faz com que após serem autoclavados, os lacres de alumínio, em um proporção que pode ultrapassar 10% dos frascos de um lote de produção, fiquem frouxos e não herméticos quando resfriados à temperatura ambiente, e por isso os frascos têm que ser descartados quando passam pelo controle de qualidade para aprovação final. Os frascos de vidro têm propriedades mecânicas superiores aos dos feitos de plástico, apropriados para a fabricação de produtos injetáveis. O frasco de vidro, fechado com uma tampa e lacrado com alumínio, após o processo de autoclavagem, apresenta hermeticidade comprovada. Por outro lado, o nível de extraíveis orgânicos é menor, em comparação com o plástico.

O pedido de patente WO 0.222.136 A1, de Faulding, reivindica a solução do problema acima mencionado, com o uso de frascos de vidro tipo I, especialmente aqueles tratados com silicone para obter um filme interno de polímero.

Já existem várias tentativas de obtenção de uma formulação subcutânea de bisfosfonatos. A seguir estão algumas delas:

A patente ES 2.254.410 reivindica uma composição de gel farmacêutico para a administração subcutânea de bisfosfonatos, caracterizando um composto que reduz a difusão de bisfosfonato no tecido, que é um polímero natural (derivado de celulose, derivado de ácido algínico, derivado de ácido algínico-dextrano, gelatinas, colágeno, ácido hialurônico, dermatano e sulfato de heparano) e íons de cálcio.

A patente PCT/US2009/002353 reivindica o uso de uma formulação subcutânea de bisfosfonatos, que contém hialuronidase para diminuir os danos no local da injeção, uma enzima de uso terapêutico conhecido, que hidrolisa o ácido hialurônico do tecido conjuntivo subcutâneo, para ajudar a promover sua difusão passiva no tecido subcutâneo e melhorar a absorção pela pele.

A patente DE 4.244.422 reivindica o uso de sais insolúveis de zinco e magnésio dos bisfosfonatos, para serem usados como uma suspensão de liberação prolongada, por via subcutânea ou intramuscular.

A patente EP 0.449.405 reivindica uma suspensão aquosa de sal monocálcico de ácido alendrônico, que reduz o dano do tecido, a dor e a irritação após a administração intramuscular ou subcutânea.

A patente US 4.446.052 reivindica um gel aquoso contendo o sal tricálcico de ácido di(1-hidróxi-3-aminopropano-1,1 -ácido difosfônico), que provê uma liberação lenta do ativo, o que diminui os danos no local da injeção.

A patente JP 5.238.929 é uma preparação farmacêutica capaz de liberar substâncias medicinais a uma velocidade constante, incluindo os bisfosfonatos, adequada para implantação subcutânea, de preferência como uma cápsula oca.

A patente US 5.662.918 reivindica o uso de polietilenoglicol para evitar que os bisfosfonatos reajam com os metais do vidro, com um pH entre 3 e 4,5.

A patente US 7.090.865 é uma composição e um método para o tratamento de anemia, com uma composição compreendendo bisfosfonatos e um carreador adequado.

Os bisfosfonatos são usados no estado da técnica para o tratamento da osteoporose, e eles atuam biologicamente logo após serem absorvidos pelos ossos, onde se acumulam por muito tempo enquanto agem para inibir a reabsorção óssea e prevenir a ação dos osteoclastos, sendo em seguida liberados muito lentamente do osso, para serem finalmente eliminados por via renal. Algumas das desvantagens que a atual administração intravenosa de ácido zoledrônico apresentam são:

- Exigência de internação provisória dos pacientes;

- Exigência de uma equipe de enfermagem treinada especificamente para essa administração;

- Aumento do custo por hora do sistema Médico - de Enfermagem - Administrativo;

- Aumento do custo por utilização de insumos (guias de soro, catéteres, soro, seringas);

- Aumento do custo de faturamento para a obra social.

Apesar destes inconvenientes, não existem no mercado formulações de injeções subcutâneas ácido zoledrônico. Algumas das tentativas tecnológicas para obtê-las foram mencionadas acima, embora nenhuma tenha alcançado o sucesso desejado.

A presente invenção resolve os problemas técnicos apresentados

pelo estado da técnica.

A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica contida em um recipiente, para ser injetada em um ser humano, sendo injetada por via subcutânea, apresentando uma farmacocinética equivalente à que origina uma infusão intravenosa, tal como a que se utiliza como prescrição habitual atualmente.

A composição farmacêutica da presente invenção permite que:

- Não seja necessária a internação temporária dos pacientes;

- Não seja necessária uma equipe de enfermagem treinada especificamente para essa forma de administração.;

- Não haja aumento de custo por hora do sistema Médico - de Enfermagem - Administrativo;

- Não haja aumento do custo por utilização de insumos (guias de soro, catéteres, soro, seringas);

- Não haja aumento do custo de faturamento para a obra social.

- Uma via de administração menos agressiva seja usada para o paciente;

- A administração seja fácil, com probabilidade de auto-administração;

- Haja a possibilidade de administração de doses escalonadas.

BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica contida em um recipiente, para ser injetada em um ser humano, que compreende uma solução de ácido zoledrônico ou seus sais, um solvente e um regulador de pH. De preferência, a referida composição farmacêutica compreende o dito ácido zoledrônico em uma concentração entre 0,05 e 50 mg/ml, de preferência entre 0,5 e 25 mg/ml, e mais preferivelmente entre 4 e 16 mg/ml.

Em uma forma de incorporação preferida, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica contida em um recipiente, para ser injetada em um ser humano, que compreende uma solução isotônica de ácido zoledrônico ou seus sais, um solvente, um regulador de pH, e também compreende um espessante selecionado do grupo composto por albumina e PEG.

Em uma forma de incorporação preferida, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica contida em um recipiente, para ser injetada em um ser humano, que compreende uma solução isotônica de ácido zoledrônico ou seus sais, um solvente, um regulador de pH, e compreende ainda um tensoativo selecionado do grupo composto por taurodeoxicolato de sódio, taurocolato de sódio, colato de sódio, e deoxicolato de sódio, macrogol 15 hidróxiestearato (Solutol SH-15), o sorbitano monolaurato, e tween ou suas misturas, de preferência em uma concentração entre 0,01 e 1% p/v.

Em uma forma de incorporação preferida, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica contida em um recipiente, para ser injetada em um ser humano, que compreende uma solução de ácido zoledrônico ou seus sais, um solvente, um regulador de pH, e compreende ainda um vasodilatador selecionado do grupo composto por cloreto de acetilcolina e trifosfato de adenosina, ou suas misturas, de preferência em uma concentração entre 0,01 e 2% p/v.

Em uma forma de incorporação preferida, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica contida em um recipiente, para ser injetada em um ser humano, compreendendo uma solução de ácido zoledrônico ou seus sais, um solvente, um regulador de pH, e também inclui um excipiente neutro selecionado do grupo composto por lactose, sorbitol, sacarose, manitol e suas misturas, de preferência

em uma concentração entre 0,01 e 8% p/v.

Em uma forma de incorporação preferida, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica contida em um recipiente, para ser injetada em um ser humano, que compreende uma solução de ácido zoledrônico ou seus sais, um solvente, um regulador de pH, e compreende ainda um adjuvante selecionado do grupo composto por hidróxido de alumínio, acetato de zinco e suas misturas, de preferência em

uma concentração entre 0,01 e 1,8% p/v. Em uma forma de incorporação preferida, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica contida em um recipiente, para ser injetada em um ser humano, que compreende uma solução de ácido zoledrônico ou seus sais, um solvente, um regulador de pH, um espessante selecionado do grupo composto por albumina e PEG1 e um vasodilatador selecionado do grupo composto por cloreto de acetilcolina e trifosfato de adenosina, ou suas misturas.

Em uma forma de incorporação preferida, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica contida em um recipiente, para ser injetada em um ser humano, que compreende uma solução de ácido zoledrônico ou seus sais, um solvente, um regulador de pH, um espessante selecionado do grupo composto por albumina e PEG1 e um tensoativo selecionado do grupo composto por taurodeoxicolato de sódio, taurocolato de sódio, colato de sódio, deoxicolato de sódio, macrogol 15 hidróxiestearato (Solutol SH-15), sorbitano monolaurato, e tween ou suas misturas, e um excipiente neutro selecionado do grupo composto por lactose, sorbitol, sacarose, manitol e suas misturas.

Em uma forma de incorporação preferida, a dita composição farmacêutica é injetada por via subcutânea, o que significa que é uma composição para injeção subcutânea. Além do mais, a referida composição farmacêutica compreende um pH que está entre 6 e 7,4. O dito solvente é selecionado do grupo incluindo água, etanol, propilenoglicol, glicerina, glicofurol, álcool isopropílico, dimetilsulfóxido e suas misturas.

Em uma forma de incorporação preferida, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica isotônica.

Em uma forma de incorporação preferida da presente invenção, o dito recipiente é feito de vidro com uma película na sua superfície interior feita de dióxido de silício, e de preferência o recipiente é feito de vidro tipo I melhorado, lacrado com uma tampa de bromobutílo teflonado, esterilizada em autoclave.

Em outra forma de incorporação da invenção, o dito recipiente é uma seringa.

A dita composição farmacêutica da invenção compreende um volume total de líquido entre 0,1 e 100 ml, de preferência entre 0,2 e 5 ml, e mais preferencialmente entre 0,25 e 2 ml.

De preferência, o ácido zoledrônico da composição da invenção encontra-se dissolvido, e não na forma de precipitado, ou como um material depositado dentro de uma microcápsula ou implante de um biopolímero biocompatível.

A composição farmacêutica da presente invenção está contida em um recipiente, para ser injetada, o dito recipiente sendo feito de vidro com uma película na sua superfície interior feita de dióxido de silício, lacrado hermeticamente com uma tampa após ser esterilizado, estando essencialmente livre de extraíveis, com a dita tampa permanecendo hermeticamente fechada.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção resolve os problemas farmacotécnicos apresentados por uma composição para injeção subcutânea em bolus de ácido zoledrônico, sem a necessidade de que seja um gel.

A presente invenção, em uma forma de incorporação preferida, é uma composição farmacêutica que é injetada por baixo da derme e antes do músculo, sendo estéril, livre de pirogênios, e que tem um volume igual ou superior a 0,2 ml e não maior que 2 ml, especialmente entre 0,25 e 1,0 ml, já que a dor de uma injeção subcutânea está relacionada com o volume da injeção e com o local de aplicação. O estudo de J. Jorgensen et al., Ann. Pharmacother., 1996, 30:729-32, Pain assessment of subcutaneous injections - Avaliação da dor de injeções subcutâneas, indica que um aumento de volume de 0,5 a 1,0 ml provoca um aumento significativo da dor. Além disso, os excipientes e solventes não interferem com a eficácia do ácido zoledrônico. A presente invenção é uma composição farmacêutica, de preferência aquosa, a qual é fabricada enchendo-se, fechando-se e esterilizando-se os frascos em autoclave. Também é possível elaborá-la em condições de processamento asséptico sem esterilização final, onde a solução é esterilizada por filtração e o frasco é fabricado em condições assépticas. Esta composição farmacêutica em solução aquosa é mais conveniente do que uma emulsão ou suspensão, pronta para uso, ou preparada pela reconstituição de um sólido estéril ou Iiofilizado1 ou de uma mistura de duas soluções estéreis, e que deve satisfazer os requisitos de reprodutibilidade, homogeneidade, estabilidade e injetividade da ressuspensão ou da emulsão, uma vez que a estabilidade físico-química das soluções é menos complicada e mais previsível do que a das suspensões e emulsões. Além disso, a composição farmacêutica da presente invenção é biocompatível e isotônica.

A albumina humana atua como um co-solvente espessante (W. Olson et al„ J. Parenter. Sei. Technol., 1988, 42:82-5, Human serum albumin as a cosolvent for parenteral drugs - Albumina de soro humano como um co-solvente para drogas parenterais).

A albumina humana se obtém a partir do sangue humano, que tenha sido previamente heparinizado e analisado individualmente para os vírus recomendado pelas diretrizes internacionais, tratada termicamente por dez horas a 60 0C para desativar os vírus das hepatites A, B e C e de HIV, com a agregação prévia de caprilato de sódio ou de N-acetiltriptofano sódico, como estabilizadores, para evitar sua desnaturação ou, de preferência, é possível usar albumina humana recombinante, como se faz no produto Recombumin® da Novozymes Biopharma, ou da GTC Biotherapeutics, ou da Prospect, para evitar o risco de transmissão de novos e conhecidos agentes infecciosos (tal como o vírus do Nilo Ocidental e o da doença de Creutzfeldt-Jacob). A nova composição farmacêutica subcutânea injetável em bolus de ácido zoledrônico da invenção, em uma versão preferida, contém albumina humana, e é biocompatível, de acordo com estudos realizados em animais.

Esta nova composição farmacêutica da invenção, em uma forma de incorporação alternativa preferida, tem um pH entre 6,0 e 7,4, com concentrações de fosfato de sódio como agente tamponante entre 5 a 50 mm, de preferência 25 mm.

Outro aspecto inventivo da composição farmacêutica reivindicada neste documento é o de incluir um agente vasodilatador, tal como cloreto de acetilcolina (como agente parasimpatomimético: Martindale, The Extra Pharmacopoieia - A extra- farmacopéia, 29a edição, The Pharmaceutical Press, 1989, pág. 1328) ou trifosfato de adenosina (Bojórn Folkow Acta Phisiologic Scandinavica, 1949, 17:311-316, The vasodilator action of adenosine triphosphate - A ação vasodilatadora do trifosfato de adenosina, J. Agteresch Hendrik et al., Drugs, 1999, 58:211-232, Adenosine triphosphate: Established and Potential Clinicai Applications - Trifosfato de adenosina: Aplicações Clínicas Estabelecidas e Potenciais, Martindale, The Extra Pharmacopoieia - A extra- farmacopéia, 29a edição, The Pharmaceutical Press, 1989, pág. 1392), em sua forma sódica, em uma pequena proporção de massa, o suficiente para agir localmente como vasodilatador no local e momento da injeção, mas insuficiente para causar uma ação clínica vasodilatadora sistêmica. Isto irá melhorar a absorção subcutânea de ácido zoledrônico e sua formulação fica mais biocompatível, diminuindo os conhecidos problemas.de necrose cutânea.

Esta nova composição farmacêutica subcutânea injetável em bolus de ácido zoledrônico da invenção compreende um pH entre 6,0 e 7,4, possui uma concentração de ácido zoledrônico entre 0,05 e 50 mg/ml, de preferência entre 0,5 e 25 mg, e mais preferivelmente de 4 a 16 mg/ml, opcionalmente, agentes tensoativos iônicos em concentrações de 0,01 a 1% p/v, tal como taurocolato de sódio, taurodeoxicolato de sódio, colato de sódio, deoxicolato de sódio, e agentes tensoativos não iônicos em concentrações de 0,01 a 1% p/v, tal como o hidróxiestearato 15 macrogol (Solutol SH- 15), sorbitano monolaurato, agentes reguladores de pH em concentrações de 0,01 a 0,5% p/v, hidróxido de sódio, fosfato de sódio, citrato de sódio, Iactato de sódio; opcionalmente, excipientes neutros em concentrações de 0,01 a 8% p/v, tal como lactose, sorbitol, sacarose, manitol, solventes como a água, etanol, propilenoglicol, glicerina, glicofurol, álcool isopropílico, dimetilsulfóxido e suas misturas, opcionalmente, agentes espessantes em concentrações de 0,01 a 5% p/v, tal como albumina humana, polietilenoglicol (PEG 3350); opcionalmente, excipientes adjuvantes em concentrações de 0,01 a 8% p/v, tal como hidróxido de alumínio, acetato de zinco, opcionalmente, vasodilatadores de ação subcutânea em concentrações de 0,01 a 2% p/v, tal como cloreto de acetilcolina e trifosfato de adenosina, em seus sais de sódio ou ácidos, em todas as combinações possíveis para obter uma formulação aquosa isotônica biocompatível com a epiderme e a derme humanas, com um volume total final de 0,1 a ml, de preferência de 0,2 a 5 ml, e mais preferivelmente de 0,25 a 2 ml, e o uso de um frasco com volume adequado, de vidro tipo I melhorado, e uma seringa plástica que não interfira com o ácido zoledrônico.

O deoxicolato de sódio em concentrações de 1% funciona como um tensoativo que causa a quebra não-específica das membranas celulares do tecido adiposo (Dermatol. Surg., 2004, 30:1001-8 Detergent effects of sodium deoxycholate are a major feature of an injectable phosphatidylcholine formulation used for Iocalized fat disolution - Os efeitos detergentes de deoxicolato de sódio são uma característica importante de uma formulação injetável de fosfatidilcolina usada para dissolução de gordura localizada, A.M. Rotunda, et ai.)·

A nova composição farmacêutica subcutânea injetável de bolus de ácido zoledrônico da invenção pode incluir a presença de taurocolato de sódio (pKa 1,4) ou de taurodeoxicolato de sódio, como um tensoativo iônico adequado para promover a difusão passiva do ativo, que é mais conveniente do que o deoxicolato de sódio (pKa 6,58), uma vez que este carboxilato (deoxicolato) requer um pH superior a 7,4 ao da pele (que é pouco solúvel neste pH), para funcionar corretamente como tensoativo, enquanto que a ação detergente do taurocólico ou do taurodeoxicólico, que são ácidos sulfônicos, ao pH biológico, é ótima.

A presente invenção pode ser convenientemente administrada por via subcutânea em bolus, sendo biocompatível em estudos com animais.

O frasco contendo essa nova composição farmacêutica é um frasco de borosilicato tipo I melhorado, que tem uma película na sua superfície interna feita de dióxido de silício. É preferível o frasco produzido por um processo de deposição química de vapor por plasma, usando deposição em fase gasosa de dióxido de silício sobre o vidro a alta temperatura, produzindo uma fina camada de dióxido de silício (100 a 200 nm), que impede a difusão normal dos metais alcalinos e permite que esta nova composição farmacêutica aquosa fique estável, mesmo sob condições de autoclavagem, devido à ausência de metais alcalinos nas paredes em contato com a solução de ácido zoledrônico, durante o período de sua vida útil estendida. O frasco de tipo I melhorado dessa nova forma permite a aplicação de técnicas padronizadas de lavagem, despirogenação e esterilização do material, sem a necessidade de equipamentos nem de processos especiais para seu acondicionamento e uso, tal como na fabricação de produtos injetáveis em frascos plásticos.

O polietilenoglicol da presente invenção é utilizado como um agente espessante, com um pH compreendido entre 6,0 e 7,4 em um frasco de vidro tipo melhorado. Não é utilizado para evitar que os bisfosfonatos reajam com os metais do vidro a um pH entre 3 e 4,5, conforme descrito na patente US 5.662.918, uma vez que o frasco de borosilicato de tipo I melhorado não apresenta esse problema.

Em uma forma de incorporação preferida da invenção, a dita composição farmacêutica para injeção de ácido zoledrônico é envasada em um recipiente conformado por uma seringa. De preferência, em uma seringa de plástico já conhecida no estado da arte. Para envasar a composição farmacêutica da invenção em seringas de plástico prontas para sua aplicação, é necessário que ela seja preparada em condições assépticas, realizando-se a esterilização por filtração, já que essas seringas não podem suportar esterilização por calor. Esta alternativa tem a vantagem de evitar a manipulação, reduzir os erros de dosagem na preparação da injeção de 0,25 a 0,5 ml com agulhas finas 27 a 32 G, para diminuir a dor no local da aplicação.

Exemplos de aplicação: Exemplo n° 1

Foram pesados 2,13 g de ácido zoledrônico mono-hidrato correspondente a 2,00 g de ácido zoledrônico anidro (PM 272,09 g/mol; C5H10N2O7P2); transferiu-se para um vaso de precipitado de 500 ml e dissolveu-se em 200 ml de água, para uma injeção alcalinizada com 12,3 mmol de hidróxido de sódio, para obter uma solução de zoledronato de sódio com pH de 6,5, que foi controlado por um medidor de pH a 20 0C1 obtendo-se um valor de 6,44. Adicionou-se 85 mg de fosfato de sódio monobásico dihidrato com PM 155,98, e 1015 mg de fosfato de sódio dibásico dodecahidrato com PM 177,96, que foi dissolvido com agitação. Adicionou-se 4,5 g de albumina humana, onde o pH aumentou para 7,0 com uma solução de 1 N de hidróxido de sódio, e completou-se com água para injeção, com um volume total de 250 ml.

A solução de zoledronato de sódio foi esterilizada por filtração através de uma membrana de nylon de 0,22 mícrons, mediante uma técnica usual (controlando-se a integridade da membrana por um método de teste de borbulhamento, depois da filtragem).

Em condições assépticas, a solução de zoledronato foi dosada em 0,6 ml em frascos de vidro tipo I melhorado, que foram fechados com uma tampa de bromobutilo teflonado, e foram lacrados com um lacre de alumínio e uma tampa plástica.

Desta forma, foi obtida a seguinte composição farmacêutica: Ácido zoledrônico - 4 mg Albumina humana - 9 mg

Fosfato de sódio monobásico dihidrato - 0,17 mg Fosfato de sódio dibásico dodecahidrato - 2,03 mg NaOH para obter um pH de 7,0 WFI em csp - 0,5 ml

Foram determinados, do injetável obtido, o título, a pureza, o pH, a

hermeticidade do frasco, a aparência, (clareza e cor da solução), a esterilidade e as

endotoxinas bacterianas.

Os frascos passaram no teste de hermeticidade, não foi

observada turvação ou opalescência em nenhum frasco, o pH (7,0) manteve-se inalterado em comparação com o valor encontrado na solução antes da sua esterilização em autoclave, e todos os outros ensaios atingiram as especificações do produto.

Exemplo n° 2:

Foram pesados 2,13 g de ácido zoledrônico monohidrato, correspondendo a 2,00 g ácido zoledrônico anidro (PM 272,09 g/mol; C5H10N2O7P2), transferindo-se para um vaso de 1000 ml e dissolvendo-se em 200 ml de água para injeção, tendo 12,3 mmol de hidróxido de sódio, para obter uma solução de zoledronato de sódio com pH de 6,5, que foi controlado por um medidor de pH a 20 °C, obtendo-se um valor de 6,44. Adicionaram-se 85 mg de fosfato de sódio dihidrato com PM 155,98 e .1015 mg de fosfato de sódio dibásico dodecahidrato com PM 177,96, que foram dissolvidos com agitação. Adicionaram-se 4,0 g de albumina humana, e foi adicionado .0,28 g de trifosfato dissódico de adenosina (98% de base seca e umidade de 9,4% por KF1 originário da China); o pH subiu para 7,0 com uma solução de 1 N de hidróxido de sódio, e completou-se com água para injeção a um volume total de 250 ml.

A solução de zoledronato de sódio foi esterilizada por filtração através de membrana de nylon de 0,22 mícrons mediante uma técnica usual (controlando-se a integridade da membrana por um método de teste de borbulhamento depois da filtragem).

Em condição asséptica, a solução de zoledronato foi dosada em .0,6 ml em frascos de vidro tipo I melhorado, que foram fechados com uma tampa dè bromobutilo teflonado, e foram lacrados com um lacre de alumínio e uma tampa plástica.

Desta forma, foi obtida a seguinte composição farmacêutica:

Ácido zoledrônico - 4 mg

Trifosfato de adenosina (como sal dissódico) - 0,5 mg

Albumina humana - 8 mg

Fosfato de sódio monobásico dihidrato - 0,17 mg

Fosfato de sódio dibásico dodecahidrato - 2,03 mg

NaOH para obter um pH de 7,0

WFI em csp - 0,5 ml

Foram determinados, do injetável obtido, o título, a pureza, o pH, a hermeticidade do frasco, a aparência, (clareza e cor da solução), a esterilidade e as endotoxinas bacterianas.

Os frascos passaram no teste de hermeticidade, não foi observada turvação ou opalescência em nenhum frasco, o pH (7,0) manteve-se inalterado em comparação com o valor encontrado na solução antes da sua esterilização em autoclave, e todos os outros ensaios atingiram as especificações do produto.

Exemplo n° 3:

Foi preparada uma solução contendo 50 mg de taurodeoxicolato de sódio com PM 503,69 (procedente de www.nzp.co.nz), 125 mg de PEG 3350, 750 mg de manitol (PM 182,17 g/mol), 213 mg de ácido zoledrônico monohidrato (equivalente a .200 mg de ácido zoledrônico), em 20 ml de água para injeção, atingindo-se um pH de 6,5 com uma solução de 1 N de hidróxido de sódio, e tudo foi dissolvido por aquecimento em banho-maria com agitação, completando-se com água para injeção, de modo a obter um volume total de 25 ml; filtrou-se através de membrana de nylon de 0,22 mícrons, e a solução estéril foi dosada em 0,6 ml para frascos de vidro tipo I melhorado de 2 ml, com boca de 13 mm. Uma vez preenchidos com a solução, os frascos foram tampados com tampas de bromobutilo teflonado, esterilizados em autoclave, e foram lacrados com lacres de alumínio com tampa plástica e esterilizados em autoclave por 40 minutos a 121 0C.

Desta forma, foi obtida a seguinte composição farmacêutica:

Ácido zoledrônico - 4 mg

Taurodeoxicolato de sódio - 1 mg

Polietilenoglicol 3350 - 2,5 mg

Manitol - 15 mg

NaOH para obter um pH de 6,5

WFI em csp - 0,5 ml

Os frascos passaram no teste de hermeticidade, não foi observada turvação ou opalescência em nenhum frasco, o pH (6,5) manteve-se inalterado em comparação com o valor encontrado na solução antes da sua esterilização em autoclave, e todos os outros ensaios atingiram as especificações do produto.

Exemplo n° 4

Foi preparada uma solução contendo 50 mg de taurodeoxicolato de sódio com PM 503,69 (procedente de www.nzp.co.nz), 125 mg de PEG 3350, 750 mg de manitol (PM 182,17 g/mol), 213 mg de ácido zoledrônico monohidrato (equivalente a .200 mg de ácido zoledrônico), em 20 ml de água para injeção, atingindo-se um pH de 7,0 com uma solução de 1 N de hidróxido de sódio, e tudo foi dissolvido por aquecimento em banho-maria com agitação, completando-se com água para injeção, de modo a obter um volume total de 25 ml; filtrou-se através de membrana de nylon de 0,22 mícrons, e a solução estéril foi dosada em 0,6 ml para frascos de vidro tipo I melhorado de 2 ml, com boca de 13 mm. Uma vez preenchidos com a solução, os frascos foram tampados com tampas de bromobutilo teflonado, esterilizados em autoclave, e foram lacrados com lacres de alumínio com tampa plástica e esterilizados em autoclave por 40 minutos a 121 0C. Desta forma, foi obtida a seguinte composição farmacêutica: Ácido zoledrônico - 4 mg Cloreto de acetilcolina -1 mg Taurodeoxicolato de sódio -1 mg Polietilenoglicol 3350 - 2,5 mg

Manitol -15 mg

NaOH para obter um pH de 7,0 WFI em csp - 0,5 ml

Exemplo n° 5

Em um recipiente de aço inoxidável de volume apropriado e equipado com agitação, foram colocados 0,7 litros de água para o injetável a 35 °C, e adicionaram-se 3,6 g de citrato de sódio USP e 32,6 g de manitol USP1 com agitação constante. Manteve-se a agitação até a dissolução completa, durante cerca de 30 minutos. Isto foi resfriado à temperatura ambiente. Foram adicionados 633 mg de ácido zoledrônico monohidrato, dispersando-se com agitação contínua durante 30 minutos, em ambiente de nitrogênio, até sua dissolução. Um pH de 6,3 foi verificado e medido, e foi adicionada a quantidade de água necessária ao injetável para completar o volume final em 0,742 litros, agitando-se por 5 minutos para homogeneizar. A solução foi filtrada em membrana de 0,22 mícrons, para esterilizá-la e liberar a solução da presença de qualquer corpo estranho. A solução estéril foi dosada em 5,3 ±0,1 ml em frascos de vidro tipo I melhorado, que após preenchidos com a solução foram vedados com tampas de bromobutilo teflonado, esterilizados, lacrados com lacre de alumínio com tampa plástica, e esterilizados em autoclave por 40 minutos a 121 °C. O produto obtido foi analisado para determinar seu título, pureza, pH, hermeticidade do frasco, aparência, (clareza e cor da solução), esterilidade e endotoxinas bacterianas. Os frascos passaram no teste de hermeticidade, não foi observada turvação ou opalescência em nenhum frasco, o pH (6,3) manteve-se inalterado em comparação com o valor encontrado na solução antes da sua esterilização em autoclave, e todos os outros ensaios atingiram as especificações do produto.

Desta maneira, foi obtida a seguinte composição farmacêutica: Ácido zoledrônico - 4 mg Citrato de sódio - 24 mg

Manitol - 220 mg

WFI em csp - 0,5 ml

Exemplo n° 6

Em um vaso de precipitado de 250 ml, equipado com agitador magnético, foram colocados 80 ml de água para injeção a 35 °C, e foram acrescentados 110 mg de trifosfato de adenosina de sódio (98% de base seca e umidade de 9,4% por KF1 originário da China), 309 mg de citrato de sódio USP1 3012 mg de manitol USP e 2,4 ml de uma solução de 1 N de NaOH1 com agitação constante. Manteve-se a agitação até a dissolução completa, durante cerca de 30 minutos. Isto foi resfriado à temperatura ambiente. Foram adicionados 430 mg de ácido zoledrônico monohidrato (equivalente a 404 mg de ácido zoledrônico anidro), havendo dispersão com agitação contínua durante 30 minutos em nitrogênio borbulhante, até sua dissolução. O pH subiu para 6,9 com uma solução de 1 N de NaOH, transferindo-se para um frasco de 100 ml, onde foi adicionada a quantidade de água necessária ao injetável para completar o seu volume total, agitando-se para homogeneizar. A solução foi filtrada em membrana de 0,22 mícrons, para esterilizar e liberar.a solução da presença de qualquer corpo estranho. A solução estéril foi dosada em 1,1 ml para frascos de 2 ml de vidro tipo I melhorado. Uma vez preenchidos com a solução, os frascos foram tampados com tampas West de bromobutilo teflonado de 13 mm, esterilizados, lacrados com lacre de alumínio com tampa plástica, e esterilizados em autoclave por 40 minutos a 121 0C. O produto obtido foi analisado para determinar o seu título, pureza, pH, hermeticidade do frasco, esterilidade e endotoxinas bacterianas. Os frascos passaram no teste de hermeticidade, não foi observada turvação ou opalescência em nenhum frasco, o pH (6,9) manteve-se 2inalterado em comparação com o valor encontrado na solução antes da sua esterilização em autoclave, e todos os outros ensaios atingiram as especificações do produto.

Desta maneira, foi obtida a seguinte composição farmacêutica:

Ácido zoledrônico - 4 mg

Trifosfato de sódio adenosina -1 mg

Citrato de sódio (dihidrato trissódico) - 3 mg

Manitol - 30 mg

NaOH para obter um pH de 6,9

WFI em csp -1,0 ml

Nos exemplos 1 a 6, as tampas West de bromobutilo teflonado de 13 mm utilizadas nos experimentos foram esterilizadas em autoclave por 40 minutos a 121 °C.

Os frascos de vidro tipo I melhorado de 2 ml com boca de 13 mm foram lavados de acordo com procedimentos padronizados e validados, em lavadora automática com água para injetáveis a 70-75 °C, e em seguida foram despirogenados e esterilizados por calor seco em estufa, durante 180 minutos a 220 °C.

A albumina humana foi usada conforme o volume necessário, a partir de uma solução aquosa a 20% p/v do Laboratório de Hemoderivados Presidente Illia1 UNC1 Córdoba, Argentina.

A hermeticidade dos frascos preenchidos com a composição da invenção foi determinada com azul de metileno segundo o método 3.2.9 da European Pharmacopeia 6.0, pág. 386-7.

Exemplo n° 7

A análise por HPLC das formulações de ácido zoledrônico (método baseado na obra de Oscar Quattrocchi et al., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001, 24, 1011-1018, Ion exchange chromatographic determination of olpadronate, phosphate, phosphite, chloride and methanesulfonic acid - Determinação cromatográfica da troca de íons de olpadronato, fosfato, fosfito, cloreto e ácido metanossulfônico) usou um equipamento Waters HPLC, com bomba binária modelo .1525, detetor de arranjo de diodos Waters 2996, injetor automático modelo 717 plus, com software Empower, com uma coluna C18 (Zorbax SB da Agilent Technologies, Inc., Palo Alto, CA) de 5 Dm com 25 cm χ 4,6 mm, colocada em uma estufa a 40 °C, injetando 10 μΙ de uma solução de ácido zoledrônico a 1 mg/ml, com uma mistura a 75:25 de tamponante:acetonitrila, a uma taxa de 1 ml/min, com um detetor de UV a 220 nm (tamponante: 3 g de Iaurilsulfato de sódio em um litro de água destilada, com a adição de .40 ml de ácido fosfórico concentrado, com pH ajustado para 1 com uma solução aquosa de ácido perclórico a 70%), com eluição de zoledrônico em 2,7 min, de imidazol entre 10 e 15 min, e de imidazol ácido acético entre 6 e 10 min.

Segundo os trabalhos realizados, cujos resultados são relatados, as formulações esterilizadas dos exemplos 1 a 6 têm um grau de pureza similar ao da matéria prima utilizada, e seu título original não se alterou.

Composição farmacêutica do exemplo n° 1

Ácido zoledrônico - 4 mg

Albumina humana - 9 mg

Fosfato de sódio monobásico dihidrato - 0,17 mg

Fosfato de sódio dibásico dodecahidrato - 2,03 mg

NaOH para obter um pH de 7,0

WFI em csp - 0,5 ml > Branco da composição farmacêutica do exemplo n° 1

Albumina humana - 9 mg

Fosfato de sódio monobásico dihidrato - 0,17 mg Fosfato de sódio dibásico dodecahidrato - 2,03 mg NaOH para obter um pH de 7,0

WFI em csp - 0,5 ml Tabela I

<table>table see original document page 18</column></row><table> <table>table see original document page 19</column></row><table>

NA: Não Aplicável

Composição farmacêutica do exemplo n° 3

Ácido zoledrônico - 4 mg

Taurodeoxicolato de sódio -1 mg

Polietilenoglicol 3350 - 2,5 mg

Manitol - 15 mg

NaOH para obter um pH de 7,0

WFI em csp - 0,5 ml

Branco da composição farmacêutica do exemplo n° 3

Taurodeoxicolato de sódio - 1 mg

Polietilenoglicol 3350 - 2,5 mg

Manitol -15 mg

NaOH para obter um pH de 7,0

WFI em csp - 0,5 ml

Tabela II _

<table>table see original document page 19</column></row><table> <table>table see original document page 20</column></row><table> <table>table see original document page 21</column></row><table>

NA: Não Aplicável

A natureza da presente invenção e a forma como ela pode ser colocada em prática foram, assim, especialmente descritas e determinadas, com as reivindicações abaixo reivindicando sua propriedade e direito exclusivo.

Claims

1. Composição farmacêutica , injetável, contida em um recipiente, caracterizada pelo fato de compreender uma solução de ácido zoledrônico ou seus sais, um solvente e um regulador de pH.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é injetável por via subcutânea.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender o dito ácido zoledrônico em uma concentração entre 0,05 e 50 mg/ml.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender o dito ácido zoledrônico em uma concentração entre 0,5 e 25 mg/ml.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender o dito ácido zoledrônico em uma concentração entre 4 e 16 mg/ml.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um espessante selecionado do grupo composto por albumina e PEG.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender ainda um tensoativo selecionado do grupo composto por taurodeoxicolato de sódio, taurocolato de sódio, colato de sódio, deoxicolato de sódio, macrogol 15 hidróxiestearato, sorbitano monolaurato, tween, e suas misturas.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 71, 25 caracterizada pelo fato de compreender o dito tensoativo em uma concentração entre 0,01 e 1% p/v.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito regulador de pH é selecionado do grupo composto por hidróxido de sódio, fosfato de sódio, citrato de sódio, Iactato de sódio, e suas misturas.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um vasodilatador selecionado do grupo composto por cloreto de acetilcolina e trifosfato de adenosina, e suas misturas.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, 35 caracterizada pelo fato de compreender o dito vasodilatador em uma concentração entre 0,01 e 2% p/v.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender ainda um excipiente neutro selecionado do grupo composto por lactose, sorbitol, sacarose, manitol, e suas misturas.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de compreender o dito excipiente em uma concentração entre -0,01 e 8% p/v.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um excipiente adjuvante selecionado do grupo composto por hidróxido de alumínio, acetato de zinco, e suas misturas.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de compreender o dito excipiente adjuvante em uma concentração entre 0,01 e 1,8% p/v.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de possuir um pH entre 6 e 7,4.

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito solvente é selecionado do grupo composto por água, etanol, propilenoglicol, glicerina, glicofurol, álcool isopropílico, dimetilsulfóxido, e suas misturas.

18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito recipiente é de vidro com uma película na sua superfície interior feita de dióxido de silício.

19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito recipiente é feito de vidro tipo I melhorado, lacrado com uma tampa de bromobutilo teflonado, esterilizável em autoclave.

20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito recipiente é uma seringa.

21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender um volume de líquido total entre 0,1 e 100 ml.

22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que seu volume total final está entre 0,2 e 5 ml.

23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que seu volume total final está entre 0,25 e 2 ml.

24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que, depois de ser esterilizada, ela está essencialmente livre de extraíveis e as ditas tampas permanecem lacradas hermeticamente.