JP3118258B2 - ジホスホン酸およびその塩を含有する医薬品 - Google Patents
ジホスホン酸およびその塩を含有する医薬品Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ガラス製の一次容器に保存したときに安定
であって、少なくとも一つのジホスホン酸または少なく
とも一つの生理学的に許容されるジホスホン酸塩を含有
する、十分な耐性を有する注射剤溶液、上記溶液を生産
するための方法、及び上記溶液を安定化するためのポリ
エチレングリコールの使用に関する。
であって、少なくとも一つのジホスホン酸または少なく
とも一つの生理学的に許容されるジホスホン酸塩を含有
する、十分な耐性を有する注射剤溶液、上記溶液を生産
するための方法、及び上記溶液を安定化するためのポリ
エチレングリコールの使用に関する。
本発明の意義の範囲内のジホスホン酸は、しばらく前
にすでにカルシウム代謝疾患の治療のために、治療実践
に取り入れられている化合物である。
にすでにカルシウム代謝疾患の治療のために、治療実践
に取り入れられている化合物である。
このような化合物は、高カルシウム血症の治療に関し
て特に関心が持たれており、骨粗鬆症、および腫瘍によ
る骨溶解を処置するための治療薬において、活性物質と
して使用される。ジホスホン酸塩（エチドロン酸ナトリ
ウム、ジクロロメチレンジホスホン酸塩、アミノヒドロ
キシプロパン−、アミノヒドロキシブタン−、アミノヒ
ドロキシペンタン−、アミノヒドロキシヘキサン−ジホ
スホン酸塩、他）の、例えば、パジェット病（Morbus
Paget）、骨腫瘍、骨転移部、骨粗鬆症又は上皮小体機
能抗勧症のような多くの骨疾患における異常な態様にお
いて増加する骨再吸収（bone−readsorption）を抑制す
ることに関する有効性は、かなり以前からすでに知られ
ている。
て特に関心が持たれており、骨粗鬆症、および腫瘍によ
る骨溶解を処置するための治療薬において、活性物質と
して使用される。ジホスホン酸塩（エチドロン酸ナトリ
ウム、ジクロロメチレンジホスホン酸塩、アミノヒドロ
キシプロパン−、アミノヒドロキシブタン−、アミノヒ
ドロキシペンタン−、アミノヒドロキシヘキサン−ジホ
スホン酸塩、他）の、例えば、パジェット病（Morbus
Paget）、骨腫瘍、骨転移部、骨粗鬆症又は上皮小体機
能抗勧症のような多くの骨疾患における異常な態様にお
いて増加する骨再吸収（bone−readsorption）を抑制す
ることに関する有効性は、かなり以前からすでに知られ
ている。
医薬品としてのジホスホン酸塩は、例えばEP ０ 17
0 228;EP ０ 197 478;EP ０ 224 751;EP ０ 2
52 504;EP ０ 252 505;EP ０ 258 618;EP ０
350 002;EP ０ 273 190;WO 90/00798に記載されて
いる。
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ジホスホン酸を含有する医薬品について、発泡剤を含
有する製剤の形での固体の投与は、DE ３ 500 670に
記載されている。
有する製剤の形での固体の投与は、DE ３ 500 670に
記載されている。
ジホスホン酸およびその塩は、基本的に、水に容易に
溶解し、温度の影響に関しては通常きわめて安定であ
る。血液のpH値（pH7.4）に調整した注射剤溶液を調製
すると、その溶液は、活性物質の高い溶解性にも関わら
ず予想に反して、長期保存した場合濁りを生じた。さら
に、ガラス容器内の注射剤溶液中の活性物質の含量は、
長期にわたる保存において、溶液がまだまったく濁りを
生じない段階でも、徐々に減少していることが判明し
た。活性物質の含量のこうした減少の原因は、不明であ
る。
溶解し、温度の影響に関しては通常きわめて安定であ
る。血液のpH値（pH7.4）に調整した注射剤溶液を調製
すると、その溶液は、活性物質の高い溶解性にも関わら
ず予想に反して、長期保存した場合濁りを生じた。さら
に、ガラス容器内の注射剤溶液中の活性物質の含量は、
長期にわたる保存において、溶液がまだまったく濁りを
生じない段階でも、徐々に減少していることが判明し
た。活性物質の含量のこうした減少の原因は、不明であ
る。
注射剤溶液は通常ガラス製の一次容器（例えば、アン
プル、バイアル、そのまま使用できる注射器、カルプル
（carpules））に充填されるが、このような場合、製薬
目的で使用されるガラスアンプルは通常、加水分解クラ
スＩのガラスからなる。製薬に使用するガラス容器の化
学的安定性は、標準化条件のもとで水中に放出される可
溶性の無機物質を測定することによって評価される。こ
の方法において、水が容器の内部表面または粉砕された
ガラスと接触することが、条件として要求される。加水
分解抵抗性は、溶液中に生じた水酸化物イオンを滴定す
ることによって決定される。ガラス容器は、その加水分
解抵抗性によって４種類のガラスに分類される。クラス
Ｉのガラスは、ガラスそれ自体の化学的組成により、高
い加水分解抵抗性を有する中性ガラスからなる。クラス
IIのガラスは、通常、ソーダ石灰−ケイ酸塩ガラスから
なり、適当な表面処理により、高い加水分解抵抗性を有
する。クラスIIIのガラスは、通常、ソーダ石灰−ケイ
酸塩ガラスからなり、中程度の加水分解抵抗性を有す
る。クラスIVのガラスは、ソーダ石灰−ケイ酸塩ガラス
からなり、低い加水分解抵抗性を有する。
プル、バイアル、そのまま使用できる注射器、カルプル
（carpules））に充填されるが、このような場合、製薬
目的で使用されるガラスアンプルは通常、加水分解クラ
スＩのガラスからなる。製薬に使用するガラス容器の化
学的安定性は、標準化条件のもとで水中に放出される可
溶性の無機物質を測定することによって評価される。こ
の方法において、水が容器の内部表面または粉砕された
ガラスと接触することが、条件として要求される。加水
分解抵抗性は、溶液中に生じた水酸化物イオンを滴定す
ることによって決定される。ガラス容器は、その加水分
解抵抗性によって４種類のガラスに分類される。クラス
Ｉのガラスは、ガラスそれ自体の化学的組成により、高
い加水分解抵抗性を有する中性ガラスからなる。クラス
IIのガラスは、通常、ソーダ石灰−ケイ酸塩ガラスから
なり、適当な表面処理により、高い加水分解抵抗性を有
する。クラスIIIのガラスは、通常、ソーダ石灰−ケイ
酸塩ガラスからなり、中程度の加水分解抵抗性を有す
る。クラスIVのガラスは、ソーダ石灰−ケイ酸塩ガラス
からなり、低い加水分解抵抗性を有する。
加水分解クラスＩのガラス容器の使用にも関わらず、
長期にわたる保存の場合、注射剤溶液のアルミニウムイ
オン含量が徐々に増加することが明らかになった。
長期にわたる保存の場合、注射剤溶液のアルミニウムイ
オン含量が徐々に増加することが明らかになった。
溶液の長期保存に関するこれら三点の不都合−−濁
り、活性物質含量の減少、およびアルミニウム含量の増
加−−が明らかになったことにより、このような溶液
は、所期の医薬品としての公的認可および登録に関し
て、物理的に不安定であるとみなされるに違いない。さ
らに、アルミニウム含量が増加した場合に、そうした溶
液を投与することは、医学的な見地からも望ましくな
い。
り、活性物質含量の減少、およびアルミニウム含量の増
加−−が明らかになったことにより、このような溶液
は、所期の医薬品としての公的認可および登録に関し
て、物理的に不安定であるとみなされるに違いない。さ
らに、アルミニウム含量が増加した場合に、そうした溶
液を投与することは、医学的な見地からも望ましくな
い。
したがって、本発明の目的は、ガラス容器に保存した
ときに５年まで安定であって、ヒトに投与したときに十
分耐性のあるジホスホン酸又はその塩の注射剤溶液を提
供することである。
ときに５年まで安定であって、ヒトに投与したときに十
分耐性のあるジホスホン酸又はその塩の注射剤溶液を提
供することである。
少なくとも一つのジホスホン酸、または少なくとも一
つのジホスホン酸の許容される塩もしくはエステルを含
有し、ガラス容器中で安定であるような注射剤溶液は、
こうした溶液が3.0から4.5までのpH値を有する場合、お
よび／またはポリエチレングリコールを含有し、任意に
表面処理を施したガラス容器に充填される場合に、調製
可能であることが今や明らかになった。
つのジホスホン酸の許容される塩もしくはエステルを含
有し、ガラス容器中で安定であるような注射剤溶液は、
こうした溶液が3.0から4.5までのpH値を有する場合、お
よび／またはポリエチレングリコールを含有し、任意に
表面処理を施したガラス容器に充填される場合に、調製
可能であることが今や明らかになった。
驚くべきことに、アルミニウム濃度を2ppm未満にする
ことが達成され、溶液中の活性物質含量は一定を保ち、
濁りは生じない。溶液のpH値は約4.0が好ましい。この
溶液は室温での保存において５年間まで安定である。さ
らに、この薬剤溶液は低いpHにも関わらず静脈注射で投
与する場合に十分耐性であること、このためヒトへの投
与によく適していることが明らかになった。
ことが達成され、溶液中の活性物質含量は一定を保ち、
濁りは生じない。溶液のpH値は約4.0が好ましい。この
溶液は室温での保存において５年間まで安定である。さ
らに、この薬剤溶液は低いpHにも関わらず静脈注射で投
与する場合に十分耐性であること、このためヒトへの投
与によく適していることが明らかになった。
この溶液へのポリエチレングリコールの添加は、pHを
下げることと同様の効果を示す。使用可能なポリエチレ
ングリコールの分子量は、通常、100から1500の間、特
に200から600の間である。好ましくはマクロゴール（Ma
crogol、商標）が使用される。図１は、マクロゴール
（Macrogol、商標）を添加したときの、溶液のアルミニ
ウム含量の減少を示す。添加するポリエチレングリコー
ルの量は、20容量パーセントまで可能である。好ましく
は５−10％のポリエチレングリコールが用いられる。詳
細には、注射剤溶液1mlは、0.05から約0.2mlまでのマク
ロゴール（Macrogol、商標）を含有する。
下げることと同様の効果を示す。使用可能なポリエチレ
ングリコールの分子量は、通常、100から1500の間、特
に200から600の間である。好ましくはマクロゴール（Ma
crogol、商標）が使用される。図１は、マクロゴール
（Macrogol、商標）を添加したときの、溶液のアルミニ
ウム含量の減少を示す。添加するポリエチレングリコー
ルの量は、20容量パーセントまで可能である。好ましく
は５−10％のポリエチレングリコールが用いられる。詳
細には、注射剤溶液1mlは、0.05から約0.2mlまでのマク
ロゴール（Macrogol、商標）を含有する。
pH値を約3.0−4.5まで下げること、およびポリエチレ
ングリコールの添加という両方の手段を組み合わせるこ
とによって、アルミニウム含量のさらに大きな低下が達
成される（第２図参照）。
ングリコールの添加という両方の手段を組み合わせるこ
とによって、アルミニウム含量のさらに大きな低下が達
成される（第２図参照）。
注射剤溶液をガラスアンプルに、必要に応じて不活性
ガス雰囲気下で充填することによっても、アルミニウム
イオン濃度を減少させることができる。例えば、溶液を
製造する時に窒素ガスで処理することによって、上記に
匹敵する結果が得られる。アルミニウム含量を減少させ
るさらなる手段として、ガラス容器の表面を処理するこ
とも選択可能である。この処理において、例えば、硫酸
アンモニウム、二酸化硫黄、三酸化硫黄、または塩化ア
ンモニウムを用いた蒸着によって、薄い表層がアンプル
ガラスの内側につくられる。
ガス雰囲気下で充填することによっても、アルミニウム
イオン濃度を減少させることができる。例えば、溶液を
製造する時に窒素ガスで処理することによって、上記に
匹敵する結果が得られる。アルミニウム含量を減少させ
るさらなる手段として、ガラス容器の表面を処理するこ
とも選択可能である。この処理において、例えば、硫酸
アンモニウム、二酸化硫黄、三酸化硫黄、または塩化ア
ンモニウムを用いた蒸着によって、薄い表層がアンプル
ガラスの内側につくられる。
実施例に基づいて、下記に、本発明を説明する。実施
例の一部は図表によって説明される。１−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノプロピル−1,
1−ジホスホン酸（＝Ａ）、ジクロロメタン−ジホスホ
ンサン（＝Ｂ、クロドロネート）および３−アミノ−１
−ヒドロキシプロピリデン−ジホスホン酸（＝Ｃ、パミ
ドロネート）を、注射に適した溶液において、ジホスホ
ン酸塩群を代表する活性物質として使用する。活性物質
Ａは、欧州出願EP ０ 252 505に記載されている。原
則的に、他のホスホン酸、またはその生理学的に許容さ
れる塩もしくはその生理学的に許容されるエステルを、
対応する方法に於て使用することも可能である。
例の一部は図表によって説明される。１−ヒドロキシ−
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノプロピル−1,
1−ジホスホン酸（＝Ａ）、ジクロロメタン−ジホスホ
ンサン（＝Ｂ、クロドロネート）および３−アミノ−１
−ヒドロキシプロピリデン−ジホスホン酸（＝Ｃ、パミ
ドロネート）を、注射に適した溶液において、ジホスホ
ン酸塩群を代表する活性物質として使用する。活性物質
Ａは、欧州出願EP ０ 252 505に記載されている。原
則的に、他のホスホン酸、またはその生理学的に許容さ
れる塩もしくはその生理学的に許容されるエステルを、
対応する方法に於て使用することも可能である。
第１図および第２図は、実施例９から15において説明
される注射剤溶液のアルミニウム含量と、pH値、補助的
な物質の添加、および保存期間といった要素との相関関
係を図解によって示す。
される注射剤溶液のアルミニウム含量と、pH値、補助的
な物質の添加、および保存期間といった要素との相関関
係を図解によって示す。
実施例１〜９ 実施例１から９に記載された注射剤溶液は、いずれの
場合も、水溶液ml当り1,069mgの１−ヒドロキシ−３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノプロピル−1,1−
ジホスホン酸のナトリウム塩、および8.6mgのNaClを含
有した。全ての溶液において同一でない成分または特性
を表１に示す。pH値は、適当量のNaOHまたはHClの添加
によって調整した。加水分解クラスＩのガラス製アンプ
ルに溶液を充填した。溶液は、保存前に、121℃で20分
間滅菌した。滅菌の前後、および50℃で６週間の保存期
間の後、溶液中のアルミニウム含量をAAS（原子吸光分
析）によって測定した。各々の場合において、実施例毎
に10の溶液試料を平均したアルミニウム値を表１に示
す。
場合も、水溶液ml当り1,069mgの１−ヒドロキシ−３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノプロピル−1,1−
ジホスホン酸のナトリウム塩、および8.6mgのNaClを含
有した。全ての溶液において同一でない成分または特性
を表１に示す。pH値は、適当量のNaOHまたはHClの添加
によって調整した。加水分解クラスＩのガラス製アンプ
ルに溶液を充填した。溶液は、保存前に、121℃で20分
間滅菌した。滅菌の前後、および50℃で６週間の保存期
間の後、溶液中のアルミニウム含量をAAS（原子吸光分
析）によって測定した。各々の場合において、実施例毎
に10の溶液試料を平均したアルミニウム値を表１に示
す。
低いpH値、および／または例えばマクロゴールのよう
なポリエチレングリコールの添加によって（実施例７参
照）、アルミニウム含量を特に低く保つことができるこ
と、溶液を製造する間の窒素ガス処理は、少なくとも初
期には溶液のアルミニウム含量の低下に寄与すること、
さらに有機ヒドロキシル基を有する他の溶剤の添加も溶
液のアルミニウム含量を低下させるが（実施例８参
照）、しかしその低下はポリエチレングリコールの場合
よりもはるかに少ないこと、結果は示す。
なポリエチレングリコールの添加によって（実施例７参
照）、アルミニウム含量を特に低く保つことができるこ
と、溶液を製造する間の窒素ガス処理は、少なくとも初
期には溶液のアルミニウム含量の低下に寄与すること、
さらに有機ヒドロキシル基を有する他の溶剤の添加も溶
液のアルミニウム含量を低下させるが（実施例８参
照）、しかしその低下はポリエチレングリコールの場合
よりもはるかに少ないこと、結果は示す。
実施例10〜16 実施例10から16で述べる注射剤溶液はいずれも、水溶
液ml当り1.12mgの１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−ペンチル）アミノプロピル−1,1−ジホスホン酸の
ナトリウム塩および8.6mgのNaClを含有した。溶液を調
製する間、溶液を窒素ガスで処理した。全ての溶液にお
いて同一でない成分または特性を表２に示す。実施例16
のpH値は適当量のNaOHの添加によって調整した。実施例
10から13の溶液は加水分解クラスＩのガラス製アンプル
に充填され、実施例14から16の溶液は、表面が硫酸アン
モニウムで処理されたOPCアンプルに充填された。保存
の前に、121℃で20分間、溶液を滅菌した。滅菌後およ
び50℃で６および13週間の保存期間後、溶液中のアルミ
ニウム含量をAASによって測定した。各々の場合におい
て、実施例毎に10の溶液試料を平均したアルミニウム値
を、表２に示す。
液ml当り1.12mgの１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−ペンチル）アミノプロピル−1,1−ジホスホン酸の
ナトリウム塩および8.6mgのNaClを含有した。溶液を調
製する間、溶液を窒素ガスで処理した。全ての溶液にお
いて同一でない成分または特性を表２に示す。実施例16
のpH値は適当量のNaOHの添加によって調整した。実施例
10から13の溶液は加水分解クラスＩのガラス製アンプル
に充填され、実施例14から16の溶液は、表面が硫酸アン
モニウムで処理されたOPCアンプルに充填された。保存
の前に、121℃で20分間、溶液を滅菌した。滅菌後およ
び50℃で６および13週間の保存期間後、溶液中のアルミ
ニウム含量をAASによって測定した。各々の場合におい
て、実施例毎に10の溶液試料を平均したアルミニウム値
を、表２に示す。
実施例11から13、および実施例14から16に記載された
本発明の溶液の保存期間中のアルミニウム値、およびこ
のアルミニウム値に比較して、注射剤溶液中のアルミニ
ウム含量を減少させるために第２群の全実施例で使用さ
れる発明的特徴として窒素ガス処理のみを有する実施例
10記載の溶液のアルミニウム値を、第１図および第２図
にプロットする。
本発明の溶液の保存期間中のアルミニウム値、およびこ
のアルミニウム値に比較して、注射剤溶液中のアルミニ
ウム含量を減少させるために第２群の全実施例で使用さ
れる発明的特徴として窒素ガス処理のみを有する実施例
10記載の溶液のアルミニウム値を、第１図および第２図
にプロットする。
この結果は、第１の実施例群で得られた結果と同様
に、マクロゴール（Macrogol）がアルミニウム含量を相
当に減少させる（実施例11−13参照）ことを示し、さら
に量が少ない方が多いよりももっと有効であると思われ
る。また、この結果は、表面処理ガラスは、それだけで
（実施例14参照）またはマクロゴールと組合せて（実施
例15参照）アルミニウムの溶解に対する障壁となるが、
高いpH値の影響を処理ガラスによって防ぐことはできな
いことを示す（実施例16参照）。
に、マクロゴール（Macrogol）がアルミニウム含量を相
当に減少させる（実施例11−13参照）ことを示し、さら
に量が少ない方が多いよりももっと有効であると思われ
る。また、この結果は、表面処理ガラスは、それだけで
（実施例14参照）またはマクロゴールと組合せて（実施
例15参照）アルミニウムの溶解に対する障壁となるが、
高いpH値の影響を処理ガラスによって防ぐことはできな
いことを示す（実施例16参照）。
実施例17 溶液のpH値との関係における溶液の安定性に関する研究 以下の活性物質を、注射剤溶液を調製するために使用
した。
した。
Ａ＝１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチ
ル）アミノプロピル−1,1−ジホスホン酸；濃度:1mg/ml Ｂ＝1,1−ジクロロ−1,1−ジホスホン酸、Na塩x4H2O;濃
度:300mg/10ml Ｃ＝３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−ジホス
ホン酸；濃度:3mg/ml アルミニウム定量はAASによって行なった。表示のデ
ータは、５または10回の定量の平均である。以下のプロ
トコールにしたがって注射剤溶液を調製した：活性物質
を注射用の水に溶解し、NaOHまたはHClで所望のpH値に
調整する。活性物質Ｂの場合には、炭酸水素ナトリウム
を用いて所望のpHに調整する。アンプルへの充填は、孔
径0.2μｍの滅菌済みメンブランフィルターで濾過した
後、無菌条件下で行なう。活性物質ＡおよびＣを含有す
る溶液は、さらに121℃で滅菌した。加水分解クラスＩ
のガラスアンプルを用いた。
ル）アミノプロピル−1,1−ジホスホン酸；濃度:1mg/ml Ｂ＝1,1−ジクロロ−1,1−ジホスホン酸、Na塩x4H2O;濃
度:300mg/10ml Ｃ＝３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−ジホス
ホン酸；濃度:3mg/ml アルミニウム定量はAASによって行なった。表示のデ
ータは、５または10回の定量の平均である。以下のプロ
トコールにしたがって注射剤溶液を調製した：活性物質
を注射用の水に溶解し、NaOHまたはHClで所望のpH値に
調整する。活性物質Ｂの場合には、炭酸水素ナトリウム
を用いて所望のpHに調整する。アンプルへの充填は、孔
径0.2μｍの滅菌済みメンブランフィルターで濾過した
後、無菌条件下で行なう。活性物質ＡおよびＣを含有す
る溶液は、さらに121℃で滅菌した。加水分解クラスＩ
のガラスアンプルを用いた。
上記の表から明らかなように、注射剤溶液のアルミニ
ウム含量は、その溶液が血液のpH値に近いpH値を有する
場合、およびその溶液をストレスのかかる状況下で保存
する場合に増加する。室温で、より長く保存すること、
または相対的に短期間、温度を上げて保存することによ
って、試料にかかるストレスを強くすることができる。
５未満のpH値を有する溶液は、比較的低いアルミニウム
含量を示す。
ウム含量は、その溶液が血液のpH値に近いpH値を有する
場合、およびその溶液をストレスのかかる状況下で保存
する場合に増加する。室温で、より長く保存すること、
または相対的に短期間、温度を上げて保存することによ
って、試料にかかるストレスを強くすることができる。
５未満のpH値を有する溶液は、比較的低いアルミニウム
含量を示す。
実施例18 実施例18に記載された注射剤溶液は、いずれの場合
も、水溶液ml当り3mgのパミドロネート（Pamidronate）
＝APD＝３−アミノ−ヒドロキシプロピリデン−ビスホ
スホン酸を含有する。この溶液の製造に際しては、小量
のNaOHでpH値を4,5,6に調整する。いずれの場合も、溶
液1mlを、加水分解クラスＩの1mlガラスアンプルに充填
した。アンプルを室温（21−25℃）または50℃で保存
し、その後溶液中のアルミニウム含量をAASによって測
定した。各々の場合について測定５回の平均を、保存温
度およびpHとの関連において表４に示す。pH値を６から
５または４へ低下させることによってアルミニウム含量
が約50％まで減少することが、データから明らかであ
る。
も、水溶液ml当り3mgのパミドロネート（Pamidronate）
＝APD＝３−アミノ−ヒドロキシプロピリデン−ビスホ
スホン酸を含有する。この溶液の製造に際しては、小量
のNaOHでpH値を4,5,6に調整する。いずれの場合も、溶
液1mlを、加水分解クラスＩの1mlガラスアンプルに充填
した。アンプルを室温（21−25℃）または50℃で保存
し、その後溶液中のアルミニウム含量をAASによって測
定した。各々の場合について測定５回の平均を、保存温
度およびpHとの関連において表４に示す。pH値を６から
５または４へ低下させることによってアルミニウム含量
が約50％まで減少することが、データから明らかであ
る。
実施例19 実施例19に記載される注射剤溶液はいずれも、水溶液
ml当り1.069mgの１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−ペンチル）アミノプロピル−1,1−ジホスホン酸の
ナトリウム塩および8.6mgNaClを含有する。0.5mg酢酸お
よび0.2mg酢酸ナトリウム（3H2O）でpHを調整した。加
水分解クラスＩのガラスアンプルに溶液を充填し保存前
に121℃で20分間滅菌した。
ml当り1.069mgの１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−ペンチル）アミノプロピル−1,1−ジホスホン酸の
ナトリウム塩および8.6mgNaClを含有する。0.5mg酢酸お
よび0.2mg酢酸ナトリウム（3H2O）でpHを調整した。加
水分解クラスＩのガラスアンプルに溶液を充填し保存前
に121℃で20分間滅菌した。
適当な保存期間の為、AASにより溶液中のアルミニウ
ム含量を測定した。結果を表５に示す。保存後、全ての
溶液は透明であり、活性物質の全量を有していた。静脈
注射後のこれらの製剤の耐性は非常に良好であった。
ム含量を測定した。結果を表５に示す。保存後、全ての
溶液は透明であり、活性物質の全量を有していた。静脈
注射後のこれらの製剤の耐性は非常に良好であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 3/14 Ａ６１Ｐ 9/10 9/10 Ａ６１Ｊ 1/00 ３１１ (72)発明者 ピッヒレー，ベルンハルト ドイツ連邦共和国 ディー―68775 ケ ッシュ ベートガーシュトラーセ 10エ イ番地 (72)発明者 ヴォーク，ハインリッヒ ドイツ連邦共和国 ディー―69514 ラ オデンバッハ リンデンシュトラーセ ６番地 (72)発明者 ヘラー，ヴェルナー ドイツ連邦共和国 ディー―67269 グ リュンスタット ホッホゲヴァーン ９ 番地 (56)参考文献 特開 昭59−5125（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−23889（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/665 A61K 9/08 A61K 47/08 A61P 3/14 A61P 9/10 A61J 1/00 A61J 1/05 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (16)
- 【請求項１】注射剤溶液のpH値が３−4.5であって、少
なくとも１種のジホスホン酸またはその生理学的に許容
される塩もしくはエステルの少なくとも１種を活性物質
として含有する、保存に安定な注射剤溶液であって、還
元剤を含有しない前記溶液。 - 【請求項２】注射剤溶液のpH値が３−4.5であって、注
射剤溶液がポリエチレングリコールを含有する、請求項
１記載の注射剤溶液。 - 【請求項３】注射剤溶液がガラス容器に保存される、請
求項１または２記載の注射剤溶液。 - 【請求項４】pH値が約４である、請求項１〜３のいずれ
か１項に記載の注射剤溶液。 - 【請求項５】注射剤溶液が200−1500の分子量を有する
ポリエチレングリコールを20％まで含有する、請求項１
〜４のいずれか１項に記載の注射剤溶液。 - 【請求項６】注射剤溶液が注射剤溶液1ml当たり約0.05
から約0.2mlのポリエチレングリコールを含有する、請
求項１〜５のいずれか１項に記載の注射剤溶液。 - 【請求項７】注射剤溶液が少なくとも１種の１−ヒドロ
キシ−アミノアルキル−1,1−ジホスホン酸またはその
生理学的に許容される塩もしくはエステルを含有する、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の注射剤溶液。 - 【請求項８】注射剤溶液が１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−
メチル−Ｎ−ペンチル）アミノプロピル−1,1−ジホス
ホン酸を含有する、請求項７記載の注射剤溶液。 - 【請求項９】注射剤溶液が0.1から1000mgまでの量の活
性物質を含有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載
の注射剤溶液。 - 【請求項１０】活性物質を含有する薬剤溶液のpH値がガ
ラス製の一次容器に充填される前に３−4.5に調整され
る、少なくとも１種のジホスホン酸またはその生理学的
に許容される塩もしくはエステルの少なくとも１種を活
性物質として含有する、保存に安定な注射剤溶液を製造
する方法であって、注射剤溶液に還元剤を添加しない前
記方法。 - 【請求項１１】注射剤溶液にポリエチレングリコールが
添加される、請求項10記載の方法。 - 【請求項１２】注射剤溶液がガラス容器に充填される、
請求項11記載の方法。 - 【請求項１３】注射剤溶液が、硫酸アンモニウム、二酸
化硫黄、三酸化硫黄または塩化アンモニウムによって処
理された表面処理ガラス容器に充填される、請求項11ま
たは12に記載の方法。 - 【請求項１４】注射剤溶液にポリエチレングリコールを
添加することを特徴とする、少なくとも１種のジホスホ
ン酸またはその生理学的に許容される塩もしくはエステ
ルの少なくとも１種を含有するガラス容器中の注射剤溶
液の安定化方法。 - 【請求項１５】注射剤溶液が少なくとも１種の１−ヒド
ロキシ−アミノアルキル−1,1−ジホスホン酸またはそ
の生理学的に許容される塩もしくはエステルを含有す
る、請求項14記載の方法。 - 【請求項１６】注射剤溶液が１−ヒドロキシ−３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノプロピル−1,1−ジホ
スホン酸を含有する、請求項15記載の方法。
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|---|---|---|---|
| DE4228552.6 | 1992-08-27 | ||
| DE4228552A DE4228552A1 (de) | 1992-08-27 | 1992-08-27 | Diphosphonsäuren und deren Salze enthaltende Arzneimittel |
| PCT/EP1993/002217 WO1994005297A1 (de) | 1992-08-27 | 1993-08-19 | Diphosphonsäuren und deren salze enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08500830A JPH08500830A (ja) | 1996-01-30 |
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Family
ID=6466588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06506803A Expired - Lifetime JP3118258B2 (ja) | 1992-08-27 | 1993-08-19 | ジホスホン酸およびその塩を含有する医薬品 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5662918A (ja) |
| EP (1) | EP0656780B1 (ja) |
| JP (1) | JP3118258B2 (ja) |
| AT (1) | ATE151636T1 (ja) |
| AU (1) | AU4949993A (ja) |
| CA (1) | CA2141964C (ja) |
| DE (2) | DE4228552A1 (ja) |
| DK (1) | DK0656780T3 (ja) |
| ES (1) | ES2103486T3 (ja) |
| GR (1) | GR3023962T3 (ja) |
| WO (1) | WO1994005297A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
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|---|---|---|---|---|
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