CN105232451A - 一种含有唑来膦酸的注射用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明申请提供一种处方和工艺简单，稳定性和重现性更好的含有唑来膦酸的注射用组合物。并给出制备工艺将其制备成注射液。从而达到显著增强唑来膦酸注射液存储稳定性的目的。该药物组合物的制备方法，方法简单，稳定好，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有唑来膦酸的注射用组合物及其制备方法和用途。
背景技术
恶性肿瘤骨转移是晚期恶性肿瘤最为常见的并发症之，多见于乳腺癌、前列腺癌等。恶性肿瘤骨转移的主要机制在于红骨髓血供丰富，有利于肿瘤细胞到达局部，并产生粘附分子，与骨小梁和骨基质相结合，产生骨吸收因子促使破骨细胞的活化，引起骨吸收，引起骨相关事件如疼痛加重、高钙血症、长骨的病理性骨折或骨盆骨折，脊髓压迫导致瘫痪。骨转移也是导致癌症患者死亡的常见原因之一。由于加速的骨质溶解和炎症反应是骨相关事件发生和发展的关键因素，因此双膦酸盐类药物作为破骨细胞活性的抑制剂，通过抑制骨矿化或骨吸收的作用，在缓解骨痛等方面发挥作用，并且能够产生一定的抗炎作用。
骨质疏松作为最常见的代谢性骨病，会使骨变脆变弱，进而提高骨折，特别是椎骨、髂骨、腕骨、盆骨和上臂的骨折风险。美国国家卫生研究所估计，每2个50岁以上妇女中就将有1人在其余生中至少遭遇1次骨质疏松性骨折，由此大大提高损伤率、致残率甚至死亡率。据推算，绝经后骨质疏松症在全球影响到2亿人。不但如此，骨质疏松症也是影响老年男子健康的高发疾病，估计约有五分之一的50岁以上男子至少经历1次骨质疏松骨折，且骨折后死亡率比女性还高。尽管骨质疏松后果严重，但其可以用双膦酸盐类药物等疗法给予治疗，由此有效减少骨质疏松性骨折的风险。双膦酸盐类药物能通过改变破骨细胞活性及其功能而抑制骨再吸收提高骨矿物密度，从而预防骨质疏松。
无论是恶性肿瘤骨转移还是骨质疏松，均可应用双膦酸盐药物给予治疗。双磷酸盐自20世纪80年代被开发以来，已成功地用于骨钙代谢疾病和一些骨相关疾病的治疗，目前已开发了3代，在其临床应用中，发现双磷酸盐主要的不良反应除胃肠道症状外，还可引起骨的过度抑制作用，引起低钙血症。
唑来膦酸为瑞士诺华公司研发的含氮杂环双膦酸盐，为第3代双膦酸盐类药物，体内外的试验显示，唑来膦酸是迄今为止药理活性最强的双膦酸盐类药物。该药物于2000年10月首次上市，用于治疗恶性肿瘤骨转移。2007年8月，FDA又批准了唑来膦酸的新的适应症，用于治疗绝经后妇女和处在骨折风险中的男子骨质疏松症。
唑来膦酸(Zoledronicacid)，化学名称为1-羟基-2-(咪唑-1-yl)-亚乙基-1，1-二磷酸,结构式如下式所示：
诺华公司在唑来膦酸注射液产品说明书中公开了其处方，如下：
| 成分 | 用量 | 作用 |
| 唑来膦酸 | 5mg | 活性成分 |
| 甘露醇 | 4.95g | 渗透压调节剂 |
| 枸橼酸钠 | 30mg | pH调节剂 |
| 注射用水 | 100ml | 溶剂 |
对上述处方制备的唑来膦酸注射液进行研究发现：在生产过程中，易产生降解产物咪唑乙酸及其他杂质，且随着存储时间的延长，降解产物咪唑乙酸又有进一步降解为咪唑和乙酸的现象。此种降解，严重影响药物的稳定性，故应尽可能的将其降到最低水平。
中国专利201310709854.2提供了一种唑来膦酸注射液及其制备方法，通过在唑来膦酸注射液处方中添加唑来膦酸的降解产物咪唑乙酸、咪唑其中的一种或两种，来达到稳定注射液的目的。但向注射液中添加杂质，无疑对注射液的安全性提出了挑战。
发明内容
针对上述现有技术的缺陷，发明人经过深入研究，得到一种处方和工艺简单，稳定性和重现性更好的含有唑来膦酸的注射用组合物。并给出制备工艺将其制备成注射液。从而达到显著增强唑来膦酸注射液存储稳定性的目的。
该药物组合物的制备方法，方法简单，稳定好，易于工业化生产。
本发明所述组合物以唑来膦酸为主药成分，由渗透压调节剂，pH调节剂，注射用水组成。可经过如下步骤进一步制备成注射剂：
1)取唑来膦酸原料药，粉碎，备用；
2)取总体积80％的注射用水，依次溶解pH调节剂，渗透压调节剂；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得唑来膦酸原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，调节pH值，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.2％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；
6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得唑来膦酸注射液半成品；
7)取步骤6)所得唑来膦酸注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得唑来膦酸注射液成品。
其特征在于，所述pH调节剂为醋酸钠，所述pH值为6.0-6.5。
进一步的，所述粉碎的操作，为将原料药粉碎至细粉，即所得粉末能全部通过80目筛，并含能通过100目筛不少于95％的粉末。
所述渗透压调节剂为甘油，同时甘油可以起到稳定剂的作用，避免在长期存放过程中，原料药的析出等原因引起的可见异物不合格。
本专利所述注射液处方如下：
| 原辅料 | 用量 |
| 唑来膦酸 | 0.05mg/ml-1.0mg/ml |
| 醋酸钠 | 0.164mg/ml |
| 甘油 | 49.5mg/ml |
| 注射用水 | 定容至全量 |
| 0.1M醋酸钠水溶液 | 适量 |
| pH | 调节至6.0-6.5 |
制备方法如下：
1)取唑来膦酸原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的注射用水，依次溶解醋酸钠，甘油；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得唑来膦酸原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0.1M醋酸钠水溶液调节pH值至6.0-6.5，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.2％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；
6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得唑来膦酸注射液半成品；
7)取步骤6)所得唑来膦酸注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得唑来膦酸注射液成品。
本专利所述注射液进一步优选的处方如下：
| 原辅料 | 规格1 | 规格2 | 规格3 |
| 唑来膦酸 | 4.0g | 4.0g | 5.0g |
| 醋酸钠 | 0.656g | 0.820g | 16.4g |
| 甘油 | 198.0g | 247.5g | 4950.0g |
| 注射用水 | 定容至4000ml | 定容至5000ml | 定容至100000ml |
| 0.1M醋酸钠水溶液 | 适量 | 适量 | 适量 |
| pH | 调节至6.0-6.5 | 调节至6.0-6.5 | 调节至6.0-6.5 |
| 共制成 | 1000支 | 1000支 | 1000支 |
制备方法如下：
1)取唑来膦酸原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的注射用水，依次溶解醋酸钠，甘油；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得唑来膦酸原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0.1M醋酸钠水溶液调节pH值至6.0-6.5，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.2％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；
6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得唑来膦酸注射液半成品；
7)取步骤6)所得唑来膦酸注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得唑来膦酸注射液成品。
本发明为增加唑来膦酸注射液在长期存储过程中的稳定性，降低原料药唑来膦酸在存储过程中降解，生成咪唑乙酸，咪唑乙酸进一步降解生成咪唑和乙酸。通过在注射液中添加醋酸钠，醋酸钠在酸性pH6.0-6.5环境下，解离为乙酸和钠离子，游离的乙酸，有效抑制了咪唑乙酸的降解，进而抑制唑来膦酸的降解。
同时，由于唑来膦酸水溶性较差，配制成注射液后，在长期存储过程过，原料药容易析出，生成不溶性微粒，造成可见异物不合格，通过在注射液中应用结晶抑制剂甘油，有效地解决了这一问题。同时甘油作为小分子，还起到渗透压调节的作用。
所得唑来膦酸注射液制备方法简单，可采用常规制备方法生产，具有容易产业化、生产效率高、稳定性好、质量可控等显著优点。通过如下实验进一步说明本发明专利申请。
实验一：处方筛选
根据本发明专利申请的设计初衷，即向唑来膦酸注射液中加入醋酸钠，以在维持注射液pH值的同时，增强溶液的存储稳定性。加入甘油，在维持溶液渗透压的同时，抑制原料药结晶析出，形成不溶性颗粒。
据此甘油浓度设定为4.95％，用以提供绝大部分渗透压。唑来膦酸及醋酸钠用以提供其余部分的渗透压，维持溶液等渗或偏高渗。
同时原料药唑来膦酸水溶性一般，需以减小粒径的方式增加其在水溶液中的溶解度。
为了增加病人的顺应性，在保证注射液稳定性的前体下，尽量减小对注射部位的刺激，同时考虑醋酸钠溶液的缓冲范围，将注射液pH值设定为6.0-6.5。
通过如下处方及工艺对注射液处方进行筛选：
表1唑来膦酸注射液处方筛选
制备工艺：
1)取唑来膦酸原料药，分别粉碎至中粉，细粉，最细粉，备用；
2)取总体积80％的注射用水，依次溶解处方量醋酸钠，甘油；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得唑来膦酸原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0.1M醋酸钠水溶液调节pH值至6.0-6.5，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.2％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；
6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得唑来膦酸注射液半成品；
7)取步骤6)所得唑来膦酸注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得唑来膦酸注射液成品。
实验结果分析：
此处方筛选实验，以原料药粒度及醋酸钠用量为变量，分别取中粉，细粉，最细粉三个水平的原料药粒度和0.001M，0.002M和0.004M的醋酸钠浓度考察处方的可行性，实验中发现，当原料药粒度为细粉和最细粉时，在相同搅拌速度下，溶解时间明显缩短，由中粉溶解所需的约10分钟左右，缩短为约6分钟和约4分钟，考虑到由细粉粉碎至最细粉需要耗费较多的能量，但是从溶解时间看，溶解度增加并不明显，故选择将原料药粉碎至细粉。当醋酸钠浓度为0.001M时，调整pH值所需0.1M醋酸钠水溶液较多，而当醋酸钠浓度升高至0.002M或0.004M后，所需0.1M醋酸钠水溶液适当，从节约物料的角度考虑，故选择0.002M醋酸钠为最终的浓度。综上，选择原料药粉碎至细粉，醋酸钠浓度为0.001M的处方一为最优处方。
将处方一进行推广，降低原料药浓度为0.8mg/ml和0.05mg/ml，得到另外两个规格的注射液，三个规格注射液的处方如下：
| 原辅料 | 规格1 | 规格2 | 规格3 |
| 唑来膦酸 | 4.0g | 4.0g | 5.0g |
| 醋酸钠 | 0.656g | 0.820g | 16.4g |
| 甘油 | 198.0g | 247.5g | 4950.0g |
| 注射用水 | 定容至4000ml | 定容至5000ml | 定容至100000ml |
| 0.1M醋酸钠水溶液 | 适量 | 适量 | 适量 |
| pH | 调节至6.0-6.5 | 调节至6.0-6.5 | 调节至6.0-6.5 |
| 共制成 | 1000支 | 1000支 | 1000支 |
实验二低温实验
分别取三个规格注射液溶液适量，分别于2～8℃放置2天，再在40℃放置2天，如此循环三次，取样检测可见异物，判断是否有原料药析出。经检测，此三个规格的注射液，经过三个循环的低温试验，均未见可见异物异常。
实验三6个月加速稳定性实验
分别取4ml：4mg，5ml：4mg，100ml：5mg三个规格唑来膦酸注射液及市售三个规格注射液六组样品分别编号A-F分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储6个月，分别于0月，1月，2月，3月，6月，取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示：
表6三个规格唑来膦酸注射液与市售注射液加速稳定性比较
由上表数据可以看出，依本发明所述处方和工艺制备的三个规格唑来膦酸注射液，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，6个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过99.6％，咪唑乙酸含量均小于0.045％，总杂质均低于0.1％，可见异物均合格；与之相对应，市售三个规格唑来膦酸注射液经过加速6个月存储后，其含量，咪唑乙酸含量以及总杂质含量均发生较大程度的变化。
基于如上分析，依本发明所述处方和工艺制备的三个规格唑来膦酸注射液在加速条件下，存储6个月后的数据显示，其稳定性优于市售注射液，尤其是咪唑乙酸的含量得到有效控制，从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。
具体实施方式
通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。
实施例14ml：4mg规格唑来膦酸注射液的制备(单位：g)
处方：
| 原辅料 | 用量 |
| 唑来膦酸 | 4.0g |
| 醋酸钠 | 0.656g |
| 甘油 | 198.0g |
| 注射用水 | 定容至4000ml |
| 0.1M醋酸钠水溶液 | 适量 |
| pH | 调节至6.0-6.5 |
| 共制成 | 1000支 |
制备方法如下：
1)取唑来膦酸原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的注射用水，依次溶解醋酸钠，甘油；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得唑来膦酸原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0.1M醋酸钠水溶液调节pH值至6.0-6.5，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.2％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；
6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得唑来膦酸注射液半成品；
7)取步骤6)所得唑来膦酸注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得唑来膦酸注射液成品。
实施例25ml：4mg规格唑来膦酸注射液的制备(单位：g)
处方：
| 原辅料 | 用量 |
| 唑来膦酸 | 4.0g |
| 醋酸钠 | 0.820g |
| 甘油 | 247.5g |
| 注射用水 | 定容至5000ml |
| 0.1M醋酸钠水溶液 | 适量 |
| pH | 调节至6.0-6.5 |
| 共制成 | 1000支 |
制备方法如下：
1)取唑来膦酸原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的注射用水，依次溶解醋酸钠，甘油；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得唑来膦酸原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0.1M醋酸钠水溶液调节pH值至6.0-6.5，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.2％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；
6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得唑来膦酸注射液半成品；
7)取步骤6)所得唑来膦酸注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得唑来膦酸注射液成品。
实施例3100ml：5mg规格唑来膦酸注射液的制备(单位：g)
处方：
| 原辅料 | 用量 |
| 唑来膦酸 | 5.0g |
| 醋酸钠 | 16.4g |
| 甘油 | 4950.0g |
| 注射用水 | 定容至100000ml |
| 0.1M醋酸钠水溶液 | 适量 |
| pH | 调节至6.0-6.5 |
| 共制成 | 1000支 |
制备方法如下：
1)取唑来膦酸原料药，粉碎至细粉，备用；
2)取总体积80％的注射用水，依次溶解醋酸钠，甘油；
3)取步骤2)所得溶液，加入步骤1)所得唑来膦酸原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4)取步骤3)所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0.1M醋酸钠水溶液调节pH值至6.0-6.5，得含药溶液②；
5)取步骤4)所得含药溶液②，以0.2％活性炭吸附热原，并过滤，得含药溶液③；
6)取步骤5)所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得唑来膦酸注射液半成品；
7)取步骤6)所得唑来膦酸注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得唑来膦酸注射液成品。
Claims (7)
1.一种含有唑来膦酸的注射用组合物，以唑来膦酸为主药成分，由渗透压调节剂，pH调节剂，注射用水组成，经过如下步骤进一步制备成注射剂：
1）取唑来膦酸原料药，粉碎，备用；
2）取总体积80%的注射用水，依次溶解pH调节剂，渗透压调节剂；
3）取步骤2）所得溶液，加入步骤1）所得唑来膦酸原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4）取步骤3）所得含药溶液①，添加注射用水至全量，调节pH值，得含药溶液②；
5）取步骤4）所得含药溶液②，以0.2%活性炭吸附热源，并过滤，得含药溶液③；
6）取步骤5）所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得唑来膦酸注射液半成品；
7）取步骤6）所得唑来膦酸注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得唑来膦酸注射液成品；
其特征在于，所述渗透压调节剂为甘油，pH调节剂为醋酸钠，所述pH值为6.0-6.5。
2.如权利要求1所述一种含有唑来膦酸的注射用组合物，其特征在于所述粉碎的操作，为将原料药粉碎至细粉。
3.如权利要求2所述一种含有唑来膦酸的注射用组合物，其特征在于，所述组合物处方组成如下：
。
4.如权利要求3所述一种含有唑来膦酸的注射用组合物，其特征在于，所述组合物处方组成如下：
。
5.如权利要求4所述一种含有唑来膦酸的注射用组合物，其特征在于，所述组合物处方组成如下：
。
6.如权利要求4所述一种含有唑来膦酸的注射用组合物，其特征在于，所述组合物处方组成如下：
。
7.如权利要求1-6所述一种含有唑来膦酸的注射用组合物，其特征在于，所述组合物可以通过如下步骤制备成注射液：
1）取唑来膦酸原料药，粉碎至细粉，备用；
2）取总体积80%的注射用水，依次溶解醋酸钠，甘油；
3）取步骤2）所得溶液，加入步骤1）所得唑来膦酸原料药粉末，搅拌，使溶解，得含药溶液①；
4）取步骤3）所得含药溶液①，添加注射用水至全量，以0.1M醋酸钠水溶液调节pH值至6.0-6.5，得含药溶液②；
5）取步骤4）所得含药溶液②，以0.2%活性炭吸附热源，并过滤，得含药溶液③；
6）取步骤5）所得含药溶液③，灌装于中硼硅玻璃注射剂瓶中，加塞，扎铝盖，得唑来膦酸注射液半成品；
7）取步骤6）所得唑来膦酸注射液半成品，在121℃条件下，以流通蒸汽灭菌法，灭菌，使F0值大于8.0，得唑来膦酸注射液成品。
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